Discovery and Development of

Anti-Breast Cancer Agents from Natural

Products Goutam Brahmachari
Visit to download the full and correct content document:
https://ebookmass.com/product/discovery-and-development-of-anti-breast-cancer-ag
ents-from-natural-products-goutam-brahmachari/
Discovery and Development of
Anti-Breast Cancer Agents from
Natural Products
Page left intentionally blank
Natural Product Drug Discovery

Discovery and
Development of
Anti-Breast Cancer
Agents from Natural
Products
Edited by

Goutam Brahmachari
Laboratory of Natural Products & Organic Synthesis, Department
of Chemistry, Visva-Bharati (A Central University), Santiniketan,
West Bengal, India

Series Editor

Goutam Brahmachari
Elsevier
Radarweg 29, PO Box 211, 1000 AE Amsterdam, Netherlands
The Boulevard, Langford Lane, Kidlington, Oxford OX5 1GB, United Kingdom
50 Hampshire Street, 5th Floor, Cambridge, MA 02139, United States

Copyright © 2021 Elsevier Inc. All rights reserved.

No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means, elec-
tronic or mechanical, including photocopying, recording, or any information storage and retrieval
system, without permission in writing from the publisher. Details on how to seek permission,
further information about the Publisher’s permissions policies and our arrangements with organi-
zations such as the Copyright Clearance Center and the Copyright Licensing Agency, can be found
at our website: www.elsevier.com/permissions.

This book and the individual contributions contained in it are protected under copyright by the
Publisher (other than as may be noted herein).

Notices
Knowledge and best practice in this field are constantly changing. As new research and experi-
ence broaden our understanding, changes in research methods, professional practices, or medical
treatment may become necessary.

Practitioners and researchers must always rely on their own experience and knowledge in evaluat-
ing and using any information, methods, compounds, or experiments described herein. In using
such information or methods they should be mindful of their own safety and the safety of others,
including parties for whom they have a professional responsibility.

To the fullest extent of the law, neither the Publisher nor the authors, contributors, or editors,
assume any liability for any injury and/or damage to persons or property as a matter of products
liability, negligence or otherwise, or from any use or operation of any methods, products, instruc-
tions, or ideas contained in the material herein.

Library of Congress Cataloging-in-Publication Data

A catalog record for this book is available from the Library of Congress

British Library Cataloguing-in-Publication Data

A catalogue record for this book is available from the British Library

ISBN: 978-0-12-821277-6

For information on all Elsevier publications

visit our website at https://www.elsevier.com/books-and-journals

Publisher: Susan Dennis

Acquisitions Editor: Anneka Hess
Editorial Project Manager: Liz Heijkoop
Production Project Manager: Sojan P. Pazhayattil
Designer: Greg Harris

Typeset by Thomson Digital

 Dedication

Professor (Dr.) Ganesh Prasad Pandey,

Banaras Hindu University, India
Page left intentionally blank
Contents

Contributors xiii
Editor’s Biography xv
Forewords xix
Preface xxi

1. Discovery and Development of Anti-Breast Cancer

Agents From Natural Products: An Overview
Goutam Brahmachari
1. Introduction 1
2. An overview of the book 3
2.1. Chapter 2 3
2.2. Chapter 3 3
2.3. Chapter 4 3
2.4. Chapter 5 4
2.5. Chapter 6 4
2.6. Chapter 7 4
2.7. Chapter 8 5
2.8. Chapter 9 5
2.9. Chapter 10 5
2.10. Chapter 11 6
3. Concluding remarks 6

2. Epothilones A and B: The 16-Membered Natural Macrolides

as a Fascinating Template for Antibreast Cancer Drug
Discovery
Goutam Brahmachari
1. Introduction 7
2. Epothilones A and B: production and isolation, physical
and spectral properties, anticancer potential, and mechanism
of drug action 9
2.1. Production and isolation 9
2.2. Physical and spectral properties 12
2.3. Anticancer potential and mechanism of drug action 13
3. The epothilone template: role in anticancer drug discovery 18
4. Concluding remarks 19
References 20

vii
viii Contents

3. Anti-Breast Cancer Terpenoids of Natural Origins

Arvind Singh Negi
1. Introduction 29
1.1. Causes of breast cancer 29
1.2. Types of breast cancers 30
1.3. Breast cancer biomarkers 30
1.4. Clinical diagnosis 32
1.5. Stages of breast cancer 32
1.6. Treatment options 32
2. Role of natural products in breast cancer treatment 33
2.1. Terpenes as anti-breast cancer agents 34
2.2. Sesquiterpenoids as anti-breast cancer agents 34
2.3. Diterpenoids as anti-breast cancer agents 37
2.4. Triterpenoids as anti-breast cancer agents 43
3. Future prospects 54
4. Concluding remarks 60
Abbreviations 60
References 61

4. Vinca Alkaloids as Chemotherapeutic Agents

Against Breast Cancer
Elena González-Burgos and M. Pilar Gómez-Serranillos
1. Introduction: an overview of breast cancer 69
2. Vinca alkaloids: general features, sources, and
ethnopharmacological relevance 71
2.1. Vinblastine (originally known as vincaleucoblastine) 72
2.2. Vincristine (originally known as leurocristine) 73
2.3. Vinorelbine 74
2.4. Vindesine 75
2.5. Vinflunine 76
3. Isolation and characterization of vinca alkaloids 76
4. Mechanism of action of vinca alkaloids cytotoxicity 78
5. Preclinical studies: in vitro and animal research on
the anti-breast activities of vinca alkaloids and its derivatives 79
6. Breast cancer clinical trials: the role of vinca alkaloids
and derivatives 82
7. Commercial vinca alkaloids: pharmacokinetics, toxicity/adverse
reactions and interactions 90
7.1. Pharmacokinetics 90
7.2. Toxicity/Adverse reactions 91
7.3. Interactions 92
8. Concluding remarks 92
References 96
 Contents ix

5. Cannabinoids and Breast Cancer

María Soledad Belingeri and Laura Romina Caltana
1. Introduction 103
2. Cannabinoid system 103
2.1. Cannabinoids receptors 104
2.2. Endocannabinoids, phytocannabinoids, and synthetic
cannabinoids 105
3. Cannabinoids and therapeutics 108
4. Cannabinoids and cancer 108
4.1. Cannabinoid and cancer metabolism 108
4.2. Cannabinoids in cancer management 111
5. Cannabinoids and breast cancer 111
5.1. Cannabinoid system and breast cancer 111
5.2. Cannabinoids for breast cancer therapy 113
6. Concluding remarks 115
Abbreviations 115
References 116

6. Carotenoids as Tools in Breast Cancer Therapy

Monica R. Loizzo, Giuseppe A. Malfa, Rosaria Acquaviva,
Rosa Tundis and Marco Bonesi
1. Introduction 123
2. Carotenoids 124
2.1. Natural sources of carotenoids 125
2.2. Carotenoids extraction from natural sources 127
3. Carotenoids and cancer 129
4. Natural carotenoids: promising role against breast cancer 129
4.1. Lycopene 130
4.2. β-Carotene 131
4.3. Crocetin and crocin 133
4.4. Lutein 134
4.5. Fucoxanthin 135
4.6. Astaxanthin 136
4.7. Canthaxanthin 137
5. Concluding remarks 138
Abbreviations 138
References 139

7. Flavonoids as Inducers of Apoptosis and Autophagy

in Breast Cancer
Didem Şöhretoğlu, Randolph Arroo, Suat Sari and Shile Huang
1. Introduction 147
1.1. Flavonoids 147
1.2. Apoptosis and autophagy 148
2. Natural flavonoids with anti–breast cancer potential 149
2.1. Flavones 149
2.2. Flavanones 160
x Contents

2.3. Flavanonols 162

2.4. Flavonol 164
2.5. Isoflavonoids 166
2.6. Chalcones 171
3. Extraction and isolation of flavonoids 176
4. Biosynthesis, synthesis of flavonoids, and computational
applications 177
4.1. Biosynthesis of flavonoids 177
4.2. Synthesis of anti–breast cancer flavonoid derivatives 177
4.3. Synthetic and computational applications for anti–breast
cancer flavonoids 179
5. Concluding remarks 182
Abbreviations 183
References 184

8. Phytoestrogens as Novel Therapeutic Molecules Against

Breast Cancer
Sayanta Dutta, Sushweta Mahalanobish and Parames C. Sil
1. Introduction 197
2. Classification of phytoestrogens 199
2.1. Isoflavones 201
2.2. Lignans 202
2.3. Stilbenes 202
2.4. Coumestans 203
3. Mechanism of action of phytoestrogens 204
3.1. Estrogen receptor modulation 205
3.2. Aromatase inhibition 206
3.3. Cell cycle arrest and apoptosis 207
3.4. Inhibitors of estrogen synthesis 208
3.5. Antiangiogenesis 210
3.6. Epigenetic modulation 211
4. Nutritional consumption, metabolism, and bioavailability of
phytoestrogens 214
5. Safety concerns on phytoestrogen use 216
6. Future perspective 216
7. Concluding remarks 217
Abbreviations 217
References 218

9. Chemopreventive and Therapeutic Potential of Natural

Agents and Their Combinations for Breast Cancer
Nupur Shrivastava, Babar Iqbal, Javed Ali and Sanjula Baboota
1. Introduction 231
1.1. Stages and types of breast cancer 231
1.2. Signs and symptoms of breast cancer 232
1.3. Factors responsible for breast cancer 232
1.4. Chemoprevention and prophylactic surgery 233
 Contents xi

2. Currently available treatments and their side effects 233

2.1. Chemotherapy 234
2.2. Combination therapy 234
2.3. Hormone therapy 235
2.4. Targeted therapy 235
3. The potential role of natural agents in the treatment
of breast cancer 236
4. Combinatorial approach 238
4.1. Advantages of combination therapy for breast cancer 238
4.2. Nanotechnology-based combinations 238
5. Natural products for the treatment of breast cancer 240
5.1. General 240
5.2. Discussion 266
6. Concluding remarks 266
Abbreviations 267
References 267

10. Nanoparticles for Delivering Natural Product

Chemotherapeutics to Breast Cancer Cells
Jessica E. Pullan, Babak Mamnoon, Narendra Kale and Sanku Mallik
1. Introduction 283
2. Natural product chemotherapeutics and the need
for nanoparticles 283
2.1. Liposomes 285
2.2. Polymersomes 287
2.3. Exosomes 289
2.4. Magnetic nanoparticles 289
2.5. Protein-based nanoparticles 290
3. Concluding remarks 291
References 291

11. Molecular Mechanisms Underlying Breast Cancer

and Role of Plant Products in Targeted Therapy
Sonu Singhal, Mala Singh, Rakesh K. Singh, Vinod K. Tiwari
and Surabhi Bajpai
1. Introduction 295
1.1. Breast cancer-the global burden 295
1.2. Breast cancer biology 296
2. Clinical classification and characteristics of breast cancer 296
2.1. Classification 296
3. Origin of cancer cell 297
4. Breast cancer signaling pathways 297
4.1. Notch pathway 298
4.2. Wnt/β-catenin pathway 299
4.3. Hedgehog pathway 302
4.4. NF-kB pathway 304
4.5. Receptor tyrosine kinase (RTK) pathway 307
xii Contents

4.6. Ras/MEK/Raf/ERK signaling pathway 307

4.7. AKT/PI3K pathway 308
4.8. c-JUN NH2-terminal kinase (JNK) pathway 311
4.9. HSP 90 signaling pathway 312
4.10. Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP-1) signaling
pathway 314
4.11. Angiogenesis pathway 314
4.12. Estrogen receptor signaling pathway 316
4.13. Glycolysis: metabolic pathway 316
4.14. Mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway 317
4.15. Protein kinase C pathway 318
4.16. HIF-1α signaling pathway 318
5. Breast cancer treatment with plant-based products 318
5.1. Plant species with anti-breast cancer potential 320
5.2. Plant flavonoids with anti-breast cancer property 324
5.3. Plant phenolics with anti-breast cancer property 336
5.4. Plant carotenoids with anti-breast cancer property 338
5.5. Miscellaneous phytochemicals with anti-breast cancer
property 339
6. Concluding remarks 340
Abbreviations 341
References 342

Index 353
Contributors
B978-01246./ElsevirInc

Didem Şöhretoğlu, Department of Pharmacognosy, Faculty of Pharmacy, Hacettepe

University, Ankara, Turkey
Rosaria Acquaviva, Biochemistry Section, Department of Drug Science, University of
Catania, Catania, Italy
Javed Ali, Department of Pharmaceutics, School of Pharmaceutical Education and Re-
search, Jamia Hamdard, New Delhi, India
Randolph Arroo, Leicester School of Pharmacy, De Montfort University, Leicester,
United Kingdom
Sanjula Baboota, Department of Pharmaceutics, School of Pharmaceutical Education
and Re­search, Jamia Hamdard, New Delhi, India
Surabhi Bajpai, Department of Bioscience and Biotechnology, Banasthali Vidyapith,
Banasthali, Rajasthan, India
María Soledad Belingeri, Departmento de Histología, Embriología, Biología Celular
y Genética. Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argen-
tina; Departamento de Endocrinología, Hospital de Agudos J.M. Penna, Buenos Aires,
Argentina
Marco Bonesi, Department of Pharmacy, Health and Nutritional Sciences, University
of Calabria, Rende, Italy
Goutam Brahmachari, Laboratory of Natural Products & Organic Synthesis, Depart-
ment of Chemistry, Visva-Bharati (a Central University), Santiniketan, West Bengal,
India
Laura Romina Caltana, Departmento de Histología, Embriología, Biología Celular y
Genética. Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina;
Instituto de Biología Celular y Neurociencia “Prof. E. De Robertis” (UBA-CONICET),
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Sayanta Dutta, Division of Molecular Medicine, Bose Institute, Kolkata, West Bengal,
India
M. Pilar Gómez-Serranillos, Department of Pharmacology, Pharmacognosy and Bota-
ny, Faculty of Pharmacy, University Complutense of Madrid, Madrid, Spain
Elena González-Burgos, Department of Pharmacology, Pharmacognosy and Botany,
Faculty of Pharmacy, University Complutense of Madrid, Madrid, Spain

xiii
xiv Contributors

Shile Huang, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Louisiana State

University Health Sciences Center, Shreveport, LA, United States; Feist-Weiller
Cancer Center, Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, LA,
United States
Babar Iqbal, Department of Pharmaceutics, School of Pharmaceutical Education and
Research, Jamia Hamdard, New Delhi, India
Narendra Kale, Department of Coatings and Polymeric Materials, North Dakota State
University, Fargo, ND, United States
Monica R. Loizzo, Department of Pharmacy, Health and Nutritional Sciences, Univer-
sity of Calabria, Rende, Italy
Sushweta Mahalanobish, Division of Molecular Medicine, Bose Institute, Kolkata,
West Bengal, India
Giuseppe A. Malfa, Biochemistry Section, Department of Drug Science, University of
Catania, Catania, Italy
Sanku Mallik, Department of Pharmaceutical Sciences, North Dakota State University,
Fargo, ND, United States
Babak Mamnoon, Department of Pharmaceutical Sciences, North Dakota State Univer-
sity, Fargo, ND, United States
Arvind Singh Negi, Phytochemistry Division, CSIR-Central Institute of Medicinal and
Aromatic Plants, CSIR-CIMAP, Lucknow, Uttar Pradesh, India; Academy of Scientific
and Innovative Research (AcSIR), Ghaziabad, Uttar Pradesh, India
Jessica E. Pullan, Department of Pharmaceutical Sciences, North Dakota State Univer-
sity, Fargo, ND, United States
Suat Sari, Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Hacettepe
University, Ankara, Turkey
Nupur Shrivastava, Department of Pharmaceutics, School of Pharmaceutical Educa-
tion and Research, Jamia Hamdard, New Delhi, India
Parames C. Sil, Division of Molecular Medicine, Bose Institute, Kolkata, West Bengal,
India
Mala Singh, Department of Chemistry, Institute of Science, Banaras Hindu University,
Varanasi, Uttar Pradesh, India
Rakesh K. Singh, Department of Biochemistry, Institute of Science, Banaras Hindu
University, Varanasi, Uttar Pradesh, India
Sonu Singhal, Department of Bioscience and Biotechnology, Banasthali Vidyapith,
Banasthali, Rajasthan, India
Vinod K. Tiwari, Department of Chemistry, Institute of Science, Banaras Hindu Univer-
sity, Varanasi, Uttar Pradesh, India
Rosa Tundis, Department of Pharmacy, Health and Nutritional Sciences, University of
Calabria, Rende, Italy
Editor’s Biography

Prof. Goutam Brahmachari, FRSC currently

holds the position of full professor of chem-
istry at the Department of Chemistry, Visva-
Bharati (a Central University), Santiniketan,
India. He received his PhD (Organic Chem-
istry) in 1997 from the same University and
joined his alma mater as an assistant profes-
sor in 1998. He has been involved in teaching,
research, mentoring, advising, and adminis-
tration during the past 22 years. He has super-
vised 15 PhD students and about 50 MSc
students in their master’s dissertations so far.
Prof. Brahmachari’s research interests
include (1) green chemistry-directed synthe-
sis of natural product-inspired molecules; (2) natural products from tradition-
ally used medicinal plants; (3) semi-synthetic studies with natural products, and
(4) evaluation of biological activities and pharmacological potential of natural
and synthetic molecules. In addition to considering other usual greener aspects
in designing relatively benign protocols for useful organic molecules of bio-
logical promise, his research with a view “benign by design” is also very much
focused on energy-efficiency issues. Use of conventional energy sources (fos-
sil fuels) is one of the major causes toward environmental pollutions with all
kinds of subsequent outcomes including rapid depletion of the conventional
energy sources. In resonance with this view, his dedicated research program is
to attain energy-efficiency in performing a chemical reaction by the judicious
screening of reaction conditions capable to carry out the transformation only at
room temperature and pressure. Besides, a somewhat challenging concept of
designing catalyst-free synthetic processes is a step forward toward a safe, cost-
effective, waste-free, simple, and sustainable environment! His research group
has published a significant amount of research results based on designing of
room temperature-based and/or catalyst-free synthetic methods for biologically
relevant organic scaffolds without cooling and/or heating to making good use of
Nature’s spontaneous energy source to find out an effective way-out toward the
steps in protecting our environment and its sustainability from the perspective
of a chemical inventor. In the field of natural products chemistry, his research
group has unearthed chemical profiles of several important and traditionally

xv
xvi Editor’s Biography

used Indian medicinal plants, studied their chemistry and biology, and thus
presented novel naturally occurring leads and their derivatives for their further
exploration in the field of on-going research in drug discovery and development.
His researches received financial supports from all the leading sponsoring bod-
ies in India, such as UGC, CSIR, SERB-DST, and DBT.
With over 22 years of teaching experience, Prof. Brahmachari has produced
over 200 publications including original research papers, review articles, and
invited book chapters in edited books in the field of natural products and green
chemistry-directed organic synthesis from internationally reputed presses. He
has authored/edited 25 books that include Organic Name Reactions: A Uni-
fied Approach (Narosa Publishing House, New Delhi; Co-published by Alpha
Science International, Oxford, 2006), Chemistry of Natural Products: Recent
Trends & Developments (Research Signpost, 2006), Organic Chemistry
Through Solved Problems (Narosa Publishing House, New Delhi; Co-published
by Alpha Science International, Oxford, 2007), Natural Products: Chemistry,
Biochemistry and Pharmacology (Narosa Publishing House, New Delhi; Co-
published by Alpha Science International, Oxford, 2009), Handbook of Phar-
maceutical Natural Products − 2 volume-set (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.
KGaA, Weinheim, Germany, 2010), Bioactive Natural Products: Opportuni-
ties & Challenges in Medicinal Chemistry (World Scientific Publishing Co. Pte.
Ltd., Singapore, 2011), Chemistry and Pharmacology of Naturally Occurring
Bioactive Compounds (CRC Press, Taylor & Francis group, USA, 2013), Natu-
ral Bioactive Molecules: Impacts & Prospects (Narosa Publishing House, New
Delhi; Co-published by Alpha Science International, Oxford, 2014), Green Syn-
thetic Approaches for Biologically Relevant Heterocycles (Elsevier Inc., USA,
2014), Bioactive Natural Products − Chemistry & Biology (Wiley-VCH Verlag
GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany; 2015), Room Temperature Organic
Synthesis (Elsevier Inc., USA, 2015), Biotechnology of Microbial Enzymes:
Production, Biocatalysis and Industrial Applications (Academic Press, Lon-
don, 2016), Discovery and Development of Antidiabetic Agents from Natural
Products (Natural Product Drug Discovery Series; Elsevier Inc., USA, 2016),
Discovery and Development of Neuroprotective Agents from Natural Products
(Natural Product Drug Discovery Series; Elsevier Inc., USA, 2017), Neuro-
protective Natural Products − Clinical Aspects and Mode of Action (Wiley-
VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany; 2017), Catalyst-free
Organic Synthesis (Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 2018), Spec-
troscopic Properties of Natural Flavonoids (World Scientific Publishing Co.
Pte. Ltd., Singapore, 2018), Discovery and Development of Therapeutics from
Natural Products Against Neglected Tropical Diseases (Natural Product Drug
Discovery Series; Elsevier Inc., USA, 2019), Discovery and Development of
Anti-inflammatory Agents from Natural Products (Natural Product Drug Dis-
covery Series; Elsevier Inc., USA, 2019), Total Synthesis of Bioactive Natural
Products (Academic Press/Elsevier, 2019), Green Synthetic Approaches for
 Editor’s Biography xvii

Biologically Relevant Heterocycles – Vol-1 & 2 (Elsevier Inc., USA, 2nd Edn.,
2021), and couples are forthcoming.
Prof. Brahmachari guest-edited couples of thematic issues for internation-
ally reputed journals. He has also been serving as an associate editor for Current
Green Chemistry and as an editorial board member for several other journals.
He is regularly consulted as a referee by leading international journals includ-
ing Elsevier, Royal Society of Chemistry, American Chemical Society, Wiley,
Taylor & Francis, Springer, Bentham Science, Indian Chemical Society, Indian
Journal of Chemistry (Sec. B), Korean Chemical Society, Pakistan Chemical
Society, Brazilian Chemical Society, Bulgarian Academy of Sciences and so on,
and also by various financial commissions from India and abroad.
Prof. Brahmachari serves as the Series Editor of Elsevier Book Series “Natu-
ral Product Drug Discovery.” He is a Fellow of the Royal Society of Chemistry
(London), a Who’s Who in the World Listee, and also a recipient of Academic
Brilliance Award 2015 (Excellence in Research), Dr. Kalam Best Teaching Fac-
ulty Award-2017, INSA (Indian National Science Academy) Teachers Award-
2019, and CRSI (Chemical Research Society of India) Bronze Medal-2021 for
his contributions to research in chemistry. Prof. Brahmachari has been featured
in the recently published World Ranking of Top 2% Scientists (Organic Chem-
istry Category) based on an independent study done by Stanford University
scientists.
Goutam Brahmachari enjoys songs of Rabindranath Tagore and has an insa-
tiable interest in literature.
Page left intentionally blank
Forewords
Natural Product Drug Discovery — the Road Ahead
The book titled ‘Discovery and Development of Anti-Breast Cancer Agents
from Natural Products’ is the fifth volume of the Elsevier book series ‘Natural
Product Drug Discovery’ edited by Professor Goutam Brahmachari. For centu-
ries, natural products are playing a vital role in the treatment of a variety of hu-
man ailments. The use of opium, for example, as surgical anaesthetic dates back
to 4000 BCE. Subsequently, morphine was isolated and identified as its active
ingredient. Extracts of the willow tree and cinchona plants have been used as
a pain reliever (salicylates) and antimalarial (quinine), respectively, as early as
470 BCE and 1637 CE. Indeed, natural products with their rich structural and
functional group diversity provide a large percentage of present-day therapeutic
agents from antibiotics to anticancer drugs.
Cancer is a dreadful disease and a leading cause of a large number of deaths
globally. Presently, more than half of the clinically used anticancer agents have
their origin in nature. Vinblastine and vincristine, isolated from the Madagascar
periwinkle plant Catharanthus roseus, are the first natural products used clini-
cally as anticancer drugs. Taxol isolated from Taxus brevifolia (Pacific yew tree)
is a very effective drug for treating various forms of cancer. Marine natural
products also show great promise in cancer treatment. The polyether macro-
lide, halichondrin B isolated from the marine sponge Halichondria okadai, has
an extraordinarily high potency as an antitumor agent with a high therapeutic
index. However, its structural complexity limits its application as an anticancer
agent. Eribulin, a simpler analog of halichondrin B, has recently been approved
as a metastatic breast cancer drug.
The present volume covers recent advances in the development of anticancer
agents, especially on anti-breast cancer agents from natural products. With the
advancement of techniques in isolation and structural analysis coupled with in
vitro screening, natural products continue to remain at the forefront in drug
discovery research. The book summarizes chemistry, biochemistry, and phar-
macology of naturally occurring anticancer agents belonging to the family of
terpenoids, alkaloids, macrolides, flavonoids, carotenoids, cannabinoids, phy-
toestrogens, etc. The book also presents a discussion on the molecular mecha-
nism of action of chemotherapeutic agents and structure–activity relationship.
Besides, the use of certain nanoparticles to deliver natural products drugs to
cancer cells has been included. This book portrays an authoritative and informa-
tive account of the state-of-the-art knowledge in the field of anti-breast cancer
drug discovery. It is a valuable resource for practitioners engaged in natural

xix
xx Forewords

product chemistry, synthetic chemistry, medicinal chemistry, biochemistry, and

pharmacology. I am sure the present book would serve as a valuable reference
in the area of anti-cancer drug discovery from natural products.

Subrata Ghosh
School of Chemical Sciences
Indian Association for the Cultivation of Science
Jadavpur, Kolkata, India

Nature is the best source of drugs and throughout history, natural products have
played a dominant role in the treatment of human ailments. Natural products
comprise a large portion of currently used pharmaceutical agents, most nota-
bly in the area of cancer therapy such as Taxol, vinblastine, and camptothecin.
These structurally unique agents function by novel mechanisms of action. Can-
cer is the second leading cause of death globally and is known to be responsible
for approximately 9.6 million deaths in 2018 and this burden continues to in-
crease. Among all types of cancers, breast cancer is one of the most challeng-
ing diseases, which is responsible for a large number of cancer-related deaths.
Hormonal therapy, surgery, chemotherapy, and radiotherapy have been used as
a treatment of breast cancer, for a very long time. Due to severe side effects and
multidrug resistance, these treatment approaches become increasingly ineffec-
tive. Adoption of complementary treatment approach can be a big solution for
this situation, as it is evident that compounds derived from natural sources have
a great deal of anticancer activity with fewer side effects and are relatively safe.
Natural compounds can fight against the aggressiveness of breast cancer, inhibit
cancer cell proliferation, and modulate cancer-related pathways.
Given the significance of natural products as a source of drugs and leads,
the publication of the present book, ‘Discovery and Development of Anti-Breast
Cancer Agents from Natural Products’ edited by Professor Goutam Brahm-
achari and published by Elsevier, is a timely and welcome addition to the litera-
ture. This is a very useful book covering a detailed knowledge of the different
category of compounds including epothilones, terpenoids, vinca alkaloids, can-
nabinoids, carotenoids, flavonoids, phytoestrogens, chemopreventive as well as
the use of nanoparticles for delivering natural products to breast cancer cells
and the role of plant products in targeted therapy and chemoprevention of breast
cancer. This book will serve as a reference book for scientists and academicians
involved in breast cancer management and also to pharmaceuticals industries
in natural product-based drug development globally. I wish the series a grand
success and look forward to seeing additional volumes published in the future.

Rama Pati Tripathi

Ex-Chief Scientist
CSIR-Central Drug Research Institute
Lucknow, India
Preface
It is of great pleasure to place this book entitled “Discovery and Development of
Anti-Breast Cancer Agents from Natural Products” as the fifth volume of the
on-going book series “Natural Product Drug Discovery,” with an aim to offer
possible remedies against this dreadful disease. Carcinoma of the breast is the
most common malignancy in females worldwide and is the second overall cause
of death for them. It is estimated that globally more than one million women are
diagnosed with breast cancer annually, and about 40% affected women die out
of this disease. Besides, breast cancer causes a substantial psychological and
economic burden on the patients and their families. Fortunately, breast cancer
has good survival outcomes, but with the probability of costly treatment. At
the same time, development of drug resistance and major side effects dispose
of question marks to the efficacy of the currently available therapies. Hence,
the research of finding more effective prevention and treatment strategies with
fewer side effects for breast cancer is greatly warranted, although, the search
for effective therapies for breast cancer is much complicated by its heteroge-
neous pathologies and molecular profiles. Natural products with their inherent
drug-like properties always serve as inspiring templates in modern drug dis-
covery program. There is enough scientific documentation that various dietary
herbs and plant products, being less toxic, are quite efficient in preventing can-
cer. Phytochemicals usually impart their anticancer action through biological
pathways and modulating immune systems to lessen neoplastic growth. Such
natural agents, thus, can complement conventional chemotherapeutic drugs and
also counterbalance any repetitive resistance to hormonal and targeted therapy,
which eventually help reducing chances of various adverse events.
This book, which comprises a variety of 11 chapters written by active re-
searchers and leading experts working in the field of natural products against
cancerous diseases, brings together an overview of current discoveries and
trends in this field urging for dedicated and extended collaborative research.
Chapter 1 presents an overview of the book and summarizes the contents of the
other chapters to offer glimpses of the subject matter covered to the readers be-
fore they go in for a detailed study. Chapters 2–11 are devoted to exploring the
ongoing chemical, biological, and pharmacological advances in naturally oc-
curring therapeutic leads against breast cancer. This timely volume encourages
interdisciplinary work among chemists, biologists, pharmacologists, botanists,
and agronomists with an interest in bioactive natural products, for possible rem-
edies against such disease manifestations. It will serve not only as a valuable
resource for researchers in their fields to predict promising leads for developing

xxi
xxii Preface

pharmaceuticals to treat breast cancer, but also to motivate young scientists to

the dynamic field of bioactive natural products research.
Representation of facts and their discussions in each chapter are exhaustive,
authoritative, and deeply informative; hence, the book would serve as a key
reference for recent developments in the frontier research on bioactive natural
products to have leads against breast cancer, and would also be of much utility
to scientists working in this area. I would like to express my sincere thanks once
again to all the contributors for the excellent reviews they produced, and it is
their participation that makes my effort to organize such a book possible. Their
masterly accounts will surely provide the readers with a strong awareness of
current cutting-edge research approaches being followed in the promising field
of drug discovery and development against the manifestation of breast cancer.
I would like to express my sincere thanks and deep sense of gratitude to
Professor Subrata Ghosh (School of Chemical Sciences, Indian Association for
the Cultivation of Science, Kolkata, India) and Professor Rama Pati Tripathi
(CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow, India) for their keen interests
in the manuscript and writing valued forewords to the book.
I would also like to express my deep sense of appreciation to all of the edito-
rial and publishing staff members associated with Elsevier Inc. for their keen
interest in publishing the works as well as their all-round help to ensure that
the highest standards of publication have been maintained in bringing out this
volume.

Goutam Brahmachari
Laboratory of Natural
Products & Organic Synthesis,
Department of Chemistry,
Visva-Bharati (A Central University),
Santiniketan, West Bengal, India
January 2021
Chapter 1

Discovery and Development

of Anti-Breast Cancer Agents
From Natural Products: An
Overview
Goutam Brahmachari
Laboratory of Natural Products & Organic Synthesis, Department of Chemistry, Visva-Bharati
(A Central University), Santiniketan, West Bengal, India

1 Introduction
This volume titled “Discovery and Development of Anti-breast Cancer Agents
from Natural Products” under the book series “Natural Product Drug Discov-
ery” is an endeavor to access the on-going developments and recent cutting-
edge research advances in the field of natural products against dreadfully breast
cancer concerning their identification, isolation, and overall chemistry and
pharmacology, as well as to underline how natural product research continues
to make significant contributions in the domain of discovery and development
of new medicinal entities. The reference is meant for phytochemists, synthetic
chemists, combinatorial chemists, biologists, pharmacologists, clinicians as
well as other practitioners and advanced students in related fields. This book
comprising of 10 technical chapters offers recent updates on these areas of natu-
ral product research intending to unravel their pharmaceutical applicability in
anti-breast cancerous drug discovery processes.
Breast cancer is the most common cancer among females worldwide and is
the second overall cause of death for them. It is estimated that globally more
than 1 million women are diagnosed with breast cancer annually, and about
4,10,000 affected women die out this dreadful disease. Besides, breast can-
cer causes a substantial psychological and economical burden on the patients
and their families. The major problem in treating breast cancer lies with its
multifaceted behavior against protein expressions. It is generally categorized
into estrogen receptor (ER)-positive and ER-negative breast cancer. Based on
other biomarkers such as progesterone receptor (PR), and human epidermal
growth factor receptor 2 (HER2), breast cancer is further divided into several

Discovery and Development of Anti-Breast Cancer Agents from Natural Products.

http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-821277-6.00001-5 1
Copyright © 2021 Elsevier Inc. All rights reserved.
2 Discovery and Development of Anti-Breast Cancer Agents from Natural Products

molecular subtypes, such as luminal A, luminal B, basal-like, and HER2-

positive ones. Basal-like breast cancer is also known as triple-negative breast
cancer (TNBC) because TNBC is characterized as lacking the expression of
these three biomarkers (ER, PR, and HER2). These distinct subtypes of breast
tumors would respond differently to a treatment, which made breast cancer
extremely intractable. Approximately, 80% of breast cancers are invasive and
their recurrence is problematic. Currently, surgical resection, adjuvant chemo-
therapy, radiotherapy, and hormone therapy are effective treatment options for
early-stage breast cancer. However, the development of drug resistance and
major side effects dispose of question marks to the efficacy of these therapies.
Besides, triple-negative breast cancer does not respond to hormone therapy and
thus the discovery of an effective anti-breast cancer agent that targets TNBC
has been a challenge in oncology. Under this purview, the research of finding
more effective prevention and treatment strategies with fewer side effects for
breast cancer is greatly warranted, although, the search for effective therapies
for breast cancers is much complicated by its heterogeneous pathologies and
molecular profiles.
Natural products have been used for centuries as the most potent remedies
to cure many diseases. Secondary metabolism has been evolved in nature in
response to the needs and challenges of the natural environment, and hence,
nature has been continually carrying out its own-version of combinatorial
chemistry. A major advantage of the fruitful use of natural products in drug
delivery programs is that they are capable of providing complex molecules not
accessible by other routes. Natural products, thus, continue to provide useful
drugs in their own right, and also by providing templates for the development of
other useful drug candidates. For over 50 years, natural products have served us
well in combating cancers. The main sources of these successful compounds are
microbes and plants from the terrestrial and marine environments. The microbes
serve as a major source of natural products with anti-tumor activity. Another
major contribution comes from plant alkaloids, taxoids, and podophyllotox-
ins. A vast array of biological metabolites can be obtained from the marine
world, which can be used for effective cancer treatment. Natural compounds
have shown anti-cancer potential acting via biological pathways and modulat-
ing immune systems to lessen neoplastic growth, and by this quality, they can be
promising alternate/adjuvant options for therapeutic or preventive strategies for
breast cancers. Apart from being effective and less toxic, they can complement
conventional chemotherapeutic drugs and also can counterbalance any repeti-
tive resistance to hormonal and targeted therapy. The search for novel drugs is
still a priority goal for cancer therapy, due to the rapid development of resis-
tance to chemotherapeutic drugs.
This introductory chapter (Chapter 1) presents an overview of the book and
summarizes the contents and subject matter of each chapter to offer certain
glimpses of the coverage of discussion to the readers before they go for detailed
study.
 Anti-Breast Cancer Agents from Natural Products: An Overview Chapter | 1 3

2 An overview of the book

The present book contains a total of 10 technical chapters—Chapters 2–11; this
section summarizes the contents and subject matter of each of these chapters.

2.1 Chapter 2
Epothilones, a novel class of myxobacterial 16-membered natural macrolides,
have proven to be a highly fascinating structural motif in the design, synthesis,
and development of drugs against breast and other dreadful cancerous diseases.
Since the discovery of epothilone A and B, commendable research work has
been accomplished so far in this direction. Epothilones exert their inhibitory
activity against human cancer cell growth through the stabilization of cellular
microtubules. However, in contrast to paclitaxel, epothilones retain much greater
toxicity against P-glycoprotein-expressing multiple drug-resistant cells, thereby
opening a promising avenue for anti-cancer drug discovery. A handful of semi-
synthetic and synthetic epothilone analogs have been found to exhibit potent
effects on human cancer cell growth and several of these have been advanced to
the stage of clinical development. This includes ixabepilone (aza-epothilone B,
Ixempra, BMS-247550), the semi-synthetic lactam derivative of epothilone B
developed by Bristol-Myers Squibb and approved by FDA in October 2007, for
the treatment of locally advanced and/or metastatic breast cancer. In Chapter 2,
Brahmachari offered an overview of epothilone A and B regarding their isola-
tion, structure, and bioactivity.

2.2 Chapter 3
Chapter 3 by Negi deals with anti-breast cancer terpenoids of natural origins.
Terpenes represent one of the largest and most diverse classes of secondary
metabolites, have been one of the most desirable classes in drug discovery.
Paclitaxel and its semi-synthetic analog docetaxel are success stories from this
class which are frontline drugs for the treatment of metastatic breast cancer.
Natural sources, anti-breast cancer potential, and structure-activity relationships
of diverse terpenoids are presented in detail. This chapter is anticipated to be
much useful to the chemists/pharmacologists working in the area of anti-breast
cancer drug discovery research.

2.3 Chapter 4
González-Burgos and Gómez-Serranillos offered a thorough account of the vinca
alkaloids as chemotherapeutic agents against breast cancer, in Chapter 4. It is
estimated that more than half of the anti-cancer drugs used in clinical uses have
presently a natural origin. In this context, vinca alkaloids (vinblastine and vincris-
tine), isolated from the Madagascar periwinkle plant Catharanthus roseus G. Don.
(Apocynaceae), were the first natural products with potent anti-tumor properties
4 Discovery and Development of Anti-Breast Cancer Agents from Natural Products

for clinical use. Their main mechanism of action is related to their ability to inter-
fere with the mitotic spindle apparatus and thus to trigger cellular arrest in meta-
phase during mitosis, and consequently to cause apoptosis and tumor cell death.
Since the discovery of vinca alkaloids, both natural and synthetic origin, there
are numerous clinical trials carried out to-date to evaluate the efficacy of these
compounds against breast cancer. These anti-cancer agents are commonly used
in combination chemotherapy regimens as well as they are a therapeutic option if
other chemotherapy agents fail. Under this purview, the authors tried their best to
offer a vivid discussion on the historical outcome of vinca alkaloids, from the dis-
covery of compounds of natural origin (vinblastine and vincristine) to the synthe-
sis of analogs with anti-cancer activity (vinorelbine and vinflunine), together with
a comprehensive review of the newest pre-clinical and clinical investigations on
these compounds against breast cancer. This illustrative review of such potentially
important natural products would create enthusiasm among the readers.

2.4 Chapter 5
Chapter 5 by Belingeri and Caltana, overviews impacts of cannabinoid on
breast-cancer therapy. This group of compounds has many medicinal proper-
ties. In cancer treatment, cannabinoids are usually prescribed to relieve nausea
as well as to increase appetite in palliative care, but in-depth studies have shown
that they are also involved in cell divisions, autophagy, and apoptosis, thereby
arising as the cannabinoid system, a target in therapeutic and tumors prevention.
Experimental evidence in animal models and studies in breast cancer cell lines
exposed to cannabinoid treatments showed a potential anti-tumoral effect and
their intervention in the invasion and metastasis. Cannabinoids thus appear to be
a future promise in the treatment of breast cancer. This exhaustive review would
offer a piece of huge relevant information to the researchers working in this field.

2.5 Chapter 6
The potential of natural carotenoids as tools in breast cancer therapy is delin-
eated in Chapter 6 by Tundis and his group. Carotenoids are widely distrib-
uted in nature and are important sources of antioxidants, anti-inflammatory, and
anti-tumor compounds. Epidemiological studies have shown a good correlation
between a high carotenoid intake in the diet with a reduced risk of colorec-
tal, cervical, ovarian, and breast cancers. The authors offered a comprehensive
overview of carotenoids with their natural distributions, extractions, and the
potential role for the treatment of breast cancer. This would attend many queries
of the readers interested in carotenoid chemistry.

2.6 Chapter 7
In Chapter 7, Şöhretoğlu and coauthors presented a comprehensive and focused
discussion on flavonoids as inducers of apoptosis and autophagy in breast can-
cer. Flavonoids are from the most common group of polyphenolic compounds
 Anti-Breast Cancer Agents from Natural Products: An Overview Chapter | 1 5

in human diets and found in fruits, vegetables, cereals, chocolate, and bever-
ages such as tea, coffee, and wine. This important family of naturally occurring
compounds is potential anti-cancer drug candidates with their promising apop-
tosis/autophagy-inducing effects. In this chapter, the authors offered the general
extraction and isolation techniques for natural flavonoids from fruits and veg-
etables, and the synthesis of some flavones, flavonols, flavanones, isoflavones in
detail. Besides, the apoptosis- and autophagy-inducing activities of certain flavo-
noids as well as the underlying molecular mechanisms are also addressed. This
informative review would act as a stimulus in the flavonoid research in the field.

2.7 Chapter 8
Phytoestrogens are natural estrogen-like substances having multiple targets
within cells including the epigenome, and hence this bioactive potential of
this group of compounds could be advantageous to the development of che-
mopreventive drugs. Phytoestrogens show anti-cancer activity via mechanisms
including modulation of estrogen receptors, redox homeostasis, cell signaling
pathways, regulation of the cell cycle, and inhibition of enzyme, angiogenesis,
and epigenetic alterations. In Chapter 8, Sil and coauthors overviewed all these
issues in a comprehensive manner exploring phytoestrogens as novel therapeu-
tic molecules against breast cancer.

2.8 Chapter 9
In Chapter 9, Baboota and coauthors delineated the chemopreventive and thera-
peutic potential of natural agents and their combinations for the prevention,
control, and treatment of breast cancer. Natural agents can potentiate the anti-
cancer activity of other chemotherapeutic drugs by numbers of pathways with-
out initiating the generation of any toxic effects. Several attempts have been
made to characterize the natural agents including epigallocatechin gallate,
sulforaphane, apigenin, resveratrol, curcumin, lycopene, gingerol, quercetin,
melatonin, thymoquinone, and many more for the potential treatment of breast
cancer. With the development of new technologies, these natural agents have
been combined with synthetic anti-cancer agents for targeting the specific breast
tumor. The authors offered a comprehensive account of effective combinatorial
approaches with various beneficial effects against breast cancer in this chap-
ter. Also, the authors emphasized the role of various nanocarriers developed
for potent natural agents alone or in combination for increasing their activity
against breast cancer. This illuminating review would boost ongoing research in
finding effective drugs against dreadfully breast cancers.

2.9 Chapter 10
Chapter 10 by Mallik is devoted to the role of certain nanoparticles for delivering
natural product chemotherapeutics to breast cancer cells. Although many natural
products, such as curcumin and artemisinin, have shown clinical improvement
6 Discovery and Development of Anti-Breast Cancer Agents from Natural Products

in breast cancer patients, the main challenge of these natural compounds is

their low-bioavailability. Nanoparticles formulation may sometimes become a
potential solution to this problem. Nanotechnology has revolutionized the cur-
rent century by providing an opportunity to explore new avenues for diagnosis,
prevention, and therapy for diseases. In their present chapter, the authors sys-
tematically underlined the major advantages, disadvantages, and future transla-
tional potential of some selected nanoparticles, such as exosomes, liposomes,
polymersomes, magnetic nanoparticles, and protein-based nanoparticles, for
delivering curcumin, epigallocatechin gallate, resveratrol, and artemisinin to
breast cancer cells. This well-organized presentation is highly interesting.

2.10 Chapter 11
The group of Singh and Tiwari offered a vivid discussion on the molecular
mechanisms underlying breast cancer and the role of plant products in targeted
therapy, in Chapter 11. The authors explored the role of the major signaling
pathways and downstream factors considered as promising molecular targets for
cancer therapy program. A diverse range of phytochemicals and plant extracts
are presented in this chapter as possible therapeutic agents against breast cancer.
This contribution would be greatly effective to the readers at large.

3 Concluding remarks
This introductory chapter summarizes each technical chapter of the book for
which representation of facts and their discussions are exhaustive, authoritative,
and deeply informative. The readers would find interest in each of the chap-
ters, which practically covers a broad spectrum of bioactive natural products in
the field of anti-breast cancer drug discovery, particularly on their chemistry,
identification, synthesis, and synthetic analogs, structure-activity relationships,
clinical aspects, and modes of action. The reference encourages interdisciplin-
ary works among chemists, pharmacologists, clinicians, biologists, botanists,
and agronomists with an interest in these anti-breast cancerous natural products.
Hence, the present book would surely serve as a key reference in this domain.
Another random document with
no related content on Scribd:
ei kohdellut heitä milloinkaan myötämielisesti eikä edes
ystävällisesti. Hänen rahanhimonsa näytti kiihtyvän vuosien
kuluessa, ja jonkunlainen kiintyminen yhteen asiaan oli vallannut
kokonaan hänen mielensä. Hän epäili vaimoaan ja poikaansa,
salaten rahansa ja liikeasiansa heiltä niin tarkasti kuin kaikilta
muiltakin. He tiesivät hänen rikastuvan rikastumistaan, sillä
Andráksesta oli jo kehittynyt niin kokenut maanviljelijä, että hän
ymmärsi noiden hedelmällisten peltojen, rehevien viinitarhojen ja
lukemattomien lampaiden arvon, mutta mitä noilla rikkauksilla olisi
voitu saada, kuten hyvää ruokaa, huveja, tanssia, mustalaisten
soittoa ja hyvää viiniä, niistä eivät he tienneet mitään. Ei äiti eikä
poika milloinkaan ajatellutkaan ruveta vastustamaan häntä, joka oli
aviopuoliso, isäntä ja isä, vaan alistuivat nurkumatta. Tuossa
maassa, missä sivistys on vielä aivan alkuasteillaan, kunnioitetaan ja
pelätään talon isäntää, jonka Jumala itse on asettanut tuohon
asemaan rajoittamattomin oikeuksin perheeseensä nähden. Sen
jäsenet eivät vastusta milloinkaan hänen päätöksiään, olivatpa ne
sitten kuinka hulluja tahansa, eivätkä kiellä häneltä kunnioitustaan,
vaikka hän käyttäytyykin niin, ettei hän sitä ollenkaan ansaitse.

Niin kului muutamia vuosia, ja András oli kahdenkolmattavuotias,

työn karkaisema, voimakas ja kokenut tasankojen peltojen kylväjä ja
elonkorjaaja. Kova harjoitus oli opettanut hänet työskentelemään
nurkumatta, tyytymään vähään, salaamaan aikeensa ja
halveksimaan raitaa, ja omasta sydämestään oli hän oppinut yhden
asian, mutta sen hän olikin oppinut kunnollisesti, nimittäin
rakastamaan äitiään. Kaikki kuvittelutkin rakkaudesta johonkin
toiseen olentoon, joka ei ollut hänen lihaansa eikä vertansa, mutta
joka kumminkin olisi voinut olla paljon rakkaampi, oli häneltä kielletty.
Joskus kohdistuivat kumminkin hänenkin ajatuksensa vaimoon ja
lapsiin, sillä haaveileehan erakkokin joskus paratiisista, mutta hän
tukahdutti tuollaiset mietteet heti. Vanha Kemény oli sanonut hänelle
viime vuonna:

»Menin naimisiin ollessani viisikymmenvuotias. Kun joudut tuohon

ikään, olen jo maan povessa ja silloin saat tehdä mitä haluat. Siihen
asti en suostu ottamaan lisää ruokittavia tämän katon alle».

Ja voiko András tässä paremmin kuin muissakaan asioissa tehdä

muuta kuin totella ja kartoittaa valoisamman tulevaisuuden unelmat
kauas tuleviin aikoihin?

Eräänä muistorikkaana päivänä kaatui vanha Kemény, joka näytti

olevan vielä täysissä voimissaan, kuin lahonnut tammi
tuulenpuuskan vaikutuksesta. Työskenneltyään kovasti koko päivän
viininkorjuussa, jonka lopussa András oli livahtanut pois puoleksi
tunniksi auttaakseen äitiään leipomisessa, kantoi pari voimakasta
nuorukaista tuon vanhan saiturin kotiin tilapäisesti kyhätyillä
paareilla. Hän ei näyttänyt tuntevan ketään, vaan puhua soperteli
epäselvästi vääntynein ja vinoon mennein kasvoin. Kylän lääkäri iski
hänestä suonta ja vaikka hänen käsivarrestaan vuosikin paljon
paksua mustaa verta, ei hän kumminkaan tullut ollenkaan tajuihinsa.
Hän eli sitten vielä pari päivää Andráksen ja hänen äitinsä hoitaessa
häntä uskollisesti loppuun asti. Joskus olivat he huomaavinaan
jonkun painavan hänen jo kuoleman kouristamia aivojaan, joskus
näyttivät taasen hänen elottomat silmänsä kirkastuvan ja katselevan
levottomasti kaikille suunnille. Mutta mitä hän sitten olisi halunnut
sanoa, millaisia ohjeita hän olisi antanut pojalleen erotessaan, ei
András saanut milloinkaan tietää. He eivät kummatkaan itkeneet,
kun he vihdoin ummistivat kovan isäntänsä silmät tämän poistuttua
iankaikkiseen lepoonsa. He käskivät tuon vanhan ystävällisen papin
lukea muutamia messuja kuolleen sielun rauhoittamiseksi, ja András
itse valmisti omin käsin tammilaudoista arkun, johon hänen isänsä
maalliset jäännökset sijoitettiin.

Vanha Kemény haudattiin Arokszállasin pieneen kirkkomaahan

muiden kyläläisten joukkoon. Hänen puolisonsa oli sitonut pari
seppelettä ruiskukista ja laski ne hänen haudalleen. Ne kuihtuivat jo
samana iltana, koska aurinko paistoi kuumasti, eikä niitä senjälkeen
milloinkaan uusittu.
VI

KISFALUN VUOKRAAJA.

Kylän ja maakunnan asukkaat eivät saaneet oikein milloinkaan

selville, paljonko rahoja András löysi isänsä kätköistä tämän
kuoleman jälkeen, vaikka kaikki olivat sitä hartaasti toivoneet. Ja
todellakin, vaikka vanha Kemény oli ollutkin omituinen eräässä
suhteessa, voitti hänen poikansa hänet kumminkin, sillä hänen
käyttäytymisensä isänsä kuoleman jälkeen oli mitä kummallisinta.
Vielä kolme vuotta asui hän äitineen Kisfalun luhistuvassa vanhassa
päärakennuksessa. András ei sallinut äidin tehdä mitään
raskaampaa työtä, vaan palkkasi pari kylän tyttöä pesemään ja
valmistamaan ruokaa heille molemmille. Muissa suhteissa oli heidän
elämänsä aivan entisenlaista. András valvoi itse kaikki työt ja käytti
Rosensteiniä välittäjänään, kuten hänen isänsäkin oli tehnyt, mutta
suurimman osan ajastaan vietti hän Arokszállasin hyvän papin
luona, joka, kuten pian saatiin selville, opetti häntä lukemaan ja
kirjoittamaan, ja neuvoi sitäpaitsi hänelle paljon muitakin asioita, joita
ei talonpoikaispoika tavallisesti tiedä. Mitkä sitten Keményn
Andráksen tarkoitukset lienevät olleetkaan, teki hän kumminkin tätä
henkistäkin työtä yhtä tarmokkaasti kuin ennen ruumiillista. Hän sai
pian selville, että hänen isänsä ahneudellaan ja kokoomishalullaan
oli jättänyt hänelle perinnöksi melko paljon rahaa, jopa niin paljon,
etteivät András ja hänen äitinsä alussa, tottuneita kun he olivat aina
tyhjiin taskuihinsa, käsittäneet sen arvoa eivätkä etuja, joita he sen
avulla voisivat hankkia itselleen. Heidän hitaasti toimiva
talonpoikaisjärkensä ei voinut ymmärtää, että kaikki nuo vanhat
viinitynnyrit, jotka tuo kummallinen vanha saituri oli täyttänyt kulta- ja
hopeakolikoilla, olivat heidän yksityistä omaisuuttaan ja soivat niin
paljon mukavuuksia ja ylellisyyksiä heille, jotka eivät tähän asti olleet
tienneet, millaista on nukkua mukavassa vuoteessa ja syödä vatsa
täyteen. Rahalla on niin vähän arvoa tuossa runsauden maassa, että
András ainakin vähän aikaa alussa suhtautui rikkauksiinsa melkein
vihaisesti. Hän ei itsekään oikein tiennyt, mitä hän oli toivonut, kun
hän omin käsin oli lyönyt viimeiset naulat lautoihin, joista oli
valmistettu viimeinen asunto Kisfalun entiselle mielivaltaiselle
isännälle, eikä hän käsittänyt, mitä hän oli ikävöinyt silloin, kun hän
kuumina kesäiltoina, tehtyään koko päivän raskasta työtä ja nuorten
hartioiden vielä kihelmöidessä isällisistä lyönneistä jonkun todellisen
tahi kuvitellun laiminlyönnin vuoksi, käveli kauas autiolle pustalle
katselemaan kaukaisen taivaanrannan äärettömyyttä ja
ihmettelemään epämääräisesti, mitä sana »onni» oikein
tarkoittikaan.

Ja nuo kilisevät ja kimaltelevat kulta- ja hopeakasat näyttivät niin

mitättömiltä ja kirjavilta verrattuina noihin valoisiin iltaunelmiin. Pian
kumminkin alkoi hänenkin ovela järkensä, luonteenomainen muuten
kaikille talonpojille, käsittää, tosin vielä epäselvästi ja hapuillen,
miten arvokas tällainen rikkaus oli monessa suhteessa. Hän muisti
isänsä sattumalta joskus pilkaten sanoneen kuin tahdottomasti,
miten suuria uhrauksia Bideskuty’n herra joskus sai tehdä
saadakseen kahmalollisen tätä kultaa, jolla hän sitten voi tyydyttää
kaikki oikkunsa. Ellei tuollainen uhraus — luovuttaa maata, jonka
esi-isät olivat omistaneet satoja vuosia — ollut liian suuri tällaisten
kultapalasten hankkimiseksi, niin miksi ei hän sitten kuin sellaisia oli
pudonnut hänen syliinsä kuin taivaasta koettaisi saada selville, mihin
tarkoitukseen sellaisia oli paras käyttää. Koska Bideskuty’n herra
luopui maastaan saadakseen kultaa, niin miksi ei hän, Keményn
András, talonpoika, tuon kummallisen vanhan Kisfalun saiturin
perillinen, luopuisi kullastaan saadakseen maata? Ah, kunpa hän
voisi sanoa omistavansa palasenkaan tuosta rakastetusta maasta,
jonka hän lapsuudestaan saakka oli nähnyt myöntyvän ahneen
isänsä tahtoon, kunpa hän voisi nimittää kaikkia sen sisältämiä
aarteita omakseen ja jakaa kaikki sen tuotteet äitinsä ja, kuka sen
tietää, tulevaisuudessa jonkun toisen kanssa, joka sanoo häntä
miehekseen, ja kolmannen pikkuruisen ja hyvin rakkaan, joka pian
oppii nimittämään häntä isäkseen. Ah, millainen ääretön onni se
olisikaan, jos hän saisi sanoa jokaista vehnänjyvää, jokaisen
lampaan villoja ja jokaista maitotippaa omakseen, tarvitsematta
luovuttaa ensimmäistä ja parasta Bideskuty’n herralle, joka ei
milloinkaan käynytkään Kisfalussa ja joka oli yhteistoiminnassa pirun
kanssa muokatakseen saatanan avulla maan, jonka olisi pitänyt olla
pyhä hänelle.

András, jonka parikymmentä vuotta kestänyt pakotettu

itsensähillitseminen oli opettanut salaamaan aikeensa ja kieltänyt
häntä kuiskaamasta sanaakaan suunnitelmistaan, ei neuvotellut
milloinkaan kenenkään kanssa. Kukaan ei tiennyt, millaisia aarteita
oli löytynyt vanhan Keményn arkuista, eikä kukaan saanut selville,
oliko vanhus ollut valehtelija vaiko tyhmeliini. Pelloilla työskenneltiin
jatkuvasti, ja Keményn Andráksen jauhot olivat yhtä hienoja ja
valkoisia kuin hänen isänsäkin eläessä, hänen kasvattamastaan
pellavasta kudotut kankaat olivat maakunnan pehmeimmät ja hänen
viininsä herkullisimmin maustetut. Ei ollut siis mikään ihme, että
Gyöngyösin kauppiaat tulivat aina silloin Kisfaluun, kun siellä oli
jotakin myytävää. Vaikka András ei milloinkaan elämässään ollut
ostanut, myynyt eikä vaihtanut, oppi hän kumminkin hyvin pian
tietämään lihavan maansa tuotteiden täyden arvon.

Kolme vuotta kävi hän koulua vanhan papin luona oppiakseen

lukemaan, kirjoittamaan ja laskemaan. Kärsivällisin tylsyyksin, jolla
hän oli hyväksynyt isänsä päivittäiset ankarat käskyt, teki hän nyt
työtä, jonka hänen ovela järkensä oli määrännyt hänelle. Hän oppi
pian huomaamaan, että juutalaiset luottivat talonpoikien
herkkäuskoisuuteen, ja sai selville, että he esittivät antamansa
mitättömät lainat väärässä valossa saadakseen niistä niin suuren
koron kuin suinkin. Saadakseen selville vaihtaneensa tavaroiden ja
maansa tuotteista saamiensa rahojen täyden arvon toimitti András
kaikki liikeasiansa itse. Unkarilainen talonpoika on iloinen, hän
rakastaa kauniita tyttöjä, iloista tanssia ja sointuvaa soittoa, mutta
hän on sitäpaitsi itsepäinen ja sitkeä, ja tätä sitkeyttä András, joka
tiesi niin vähän rakkaudesta ja huveista, käytti vain tarkoitustansa
saavuttamiseen.

Hän käytti osan rahoistaan vanhan päärakennuksen korjaamiseen

muuttaakseen äitinsä olon siellä mukavammaksi, ja lisäsi siihen,
tietämättä oikein itsekään, miksi, muutamia huoneita, jotka hän sitten
sisusti mukavasti Gyöngyösistä ostamillaan huonekaluilla. Sitten hän
paperoitti rakennuksen ennen valkoiseksi kalkitut seinät, ja kun työ
saatiin tehdyksi, tulivat kaikki läheisyydessä sijaitsevain kylien
asukkaat katsomaan tuota ylellisyyttä, jonka maine oli levinnyt
kauaksi.
 Kun hän tottui enemmän muuttuneeseen ympäristöönsä ja
huomasi äitinsä tulevan onnellisemmaksi ja iloisemmaksi, katosi
hänen luonteestaan tuo jurous, jonka hänen haavoitettu ylpeytensä
oli rakentanut kuin suojaksi hänen ympärilleen, ja hän rupesi
seurustelemaan vapaammasti läheisyydessä olevien kylien
asukkaiden kanssa. Pian tuo aurinkoinen luonne joka on
luonteenomainen kaikille unkarilaisille, haihdutti kaiken synkkyyden,
ja vähitellen rupesi hän käyttäytymään samoin kuin muutkin hänen
ikäisensä nuorukaiset. Hän meni jälleen kirkkoon äitinsä kanssa,
mutta nyt he molemmat pysähtyivät portille jumalanpalveluksen
jälkeen ja András uskalsi katsoa kauniisiin sunnuntaipukuisiin
tyttöihin ja pyytää heitä sitten illalla suuressa ladossa
toimeenpantaviin tanssiaisiin. Tytöt eivät karttaneet häntä ollenkaan,
sillä puhuttiin yleisesti, että vanha Kemény oli jättänyt Andráselle niin
paljon rahaa perinnöksi, että hän oli rikkaampi kuin moni seudulla
asuva juutalainen. Sanoivatpa muutamat, että hän oli melkein niin
rikas kuin Bideskuty’n herra itse.

Häntä ympäröi jonkunlainen romanttinen kehä, joka johtui hänen

yksinäisestä lapsuudestaan ja noista hänen salaperäisistä
opinnoistaan, joita hänen naapurinsa luulivat perinpohjaisimmiksi
kuin ne olivatkaan, ja ennen kaikkea hänen miehekkäästä ryhdistään
ja kirkkaista silmistään, joihin oli ilmestynyt jotakin uhmaavaa
tulisuutta, jonka kumminkin hänen alituinen iloinen hymynsä
jäähdytti. Pian olivat kaikki kylän kaunottaret rakastuneet häneen ja
usein sai hän sunnuntain tanssiaisten jälkeen otella mustasukkaisten
nuorukaisten kanssa heistä. Mutta nyt oli katkeruus haihtunut niin
kokonaan hänen luonteestaan, että nuo alussa niin uhkaavilta
näyttävät riidat loppuivat aina Andráksen hyväluontoiseen ja iloiseen
myöntyväisyyteen. Sitäpaitsi osti hän aina pari pulloa parasta Heven
maakunnan viiniä sovinnoksi, hukuttaakseen siihen jokaisen
salaisen mustasukkaisuuden tunteen tuota kaunista nuorukaista
kohtaan, joka oli niin antelias ja hauska toveri.

Mutta huolimatta hänen kiintymyksestään kauniimpaan

sukupuoleen ei hän kumminkaan mennyt naimisiin, vaan pysyi
samana jumaloituna varakkaana tilallisena, jollainen hän oli ollut
vaikeinakin aikoina. Hän hakkaili kaikkia ja oli rakastuvinaan useaan,
mutta ei kukaan noista kauniista tytöistä, jotka kävelivät reippaasti
kirkkoon sunnuntai-aamuisin, voinut kehua, että rikas Keményn
András oli ehdottanut avioliittoa hänelle. Kun vanhemmat naiset ja
miehet kujeillen sanoivat jotakin tyttöä Kisfalun tulevaksi emännäksi,
sanoi András nauraen:

»On hyvin surullista, että rakastan heitä kaikkia. En voi viedä heitä
kaikkia Kisfaluun, sillä siellä ei ole tilaa niin monelle eikä äitini
sellaista sitäpaitsi hyväksyisikään. Ja jos valitsen, niin voinko valita
satojen kaunottarien joukosta käyttäytymättä hyvin raa'asti muita
yhdeksääkymmentäyhdeksää kohtaan, joita myöskin rakastan»?

Kun hänen äitinsä joskus ystävällisesti huomautti, että hän joskus

tulevaisuudessa halusi nähdä pojanpoikiansa ympärillään, kietoi
András kätensä hänen kaulaansa ja suudeltuaan hänen ryppyisiä
poskiaan sanoi:

»Äiti, Heven maakunnassa ei ole muita pyhimyksiä kuin sinä. Kun

joku enkeli laskeutuu taivaasta, pyydän häntä vaimokseni, mutta
siihen asti aion vain rakastaa pyhimystäni».

Äiti huokaisi ja tytöt itkivät, ja viidenneljättävuotias András oli vielä

velvollisuutensa täyttävä naimaton poika.
VII

LAINAAJA JA KORKO.

Emäntä oli hakenut haarikallisen vanhinta viiniään ja asettanut sen

pöydälle, joka oli parhaiten piilossa auringolta. Hän pyyhki nopeasti
esiliinallaan pöydän ja penkin puhdistaakseen ne pienimmistäkin
tomuhiukkasista.

»Hei, mutta tehän kaunistutte kaunistumistanne joka päivä,

Zsuszi, te sieluni valo!» sanoi András sydämellisesti hänen
korvaansa samalla kun hän kiersi käsivartensa hänen solakan
vartalonsa ympärille ja suuteli hänen lumivalkoista niskaansa. »Jos
olisin teidän miehenne ja herranne, jona monesta syystä haluaisin
olla, ei minulla olisi hetkenkään rauhaa. Hänellä on kai täysi työ
estäessään vieraita kiertämästä käsivarsiaan tämän solakan vartalon
ympärille?»

Ja András veti kauniin emännän polvelleen istumaan ja katseli

häntä niin ihailevasti juodessaan maukasta viiniä, että emäntä
punastui hirveästi.
 »Ah, András, te ette tiedä, että tuo minua juuri surettaakin», sanoi
kaunis emäntä kyyneleen tahi parin kostuttaessa hänen silmiään ja
tehdessä ne vielä entistäkin kirkkaammiksi.

»Mikä teitä vaivaa, Lotti? Kertokaa minulle. Haluatteko uuden

lettinauhan, kyyhkyseni, vaiko uuden silkkipuvun sunnuntaiksi?
Kertokaa minulle vain mitä haluatte, lintuseni, niin saatte sen
varmasti. Älkää taivaan nimessä kumminkaan itkekö, sillä sellaista
en voi katsoa».

»Ei, ei, tässä ei ole kysymyksessä lettinauhat eikä uudet puvut,

András», vastasi emäntä purskahtaen nyt todellakin äänekkääseen
itkuun, »sillä kauneuteni ei ole enää minkään arvoinen, kun mieheni
on lakannut rakastamasta minua».

»Lakannutko rakastamasta teitä, ruususeni? Onko Kálmán tullut

sokeaksi, vai onko hän ruvennut katsomaan kieroon?»

»En tiedä, András, mikä häntä vaivaa, mutta sen tiedän varmasti,
ettei hän rakasta minua enää», vastasi emäntä värisevin äänin.
»Hän ei ole lyönyt minua kolmeen viikkoon».

András vihelsi pitkään.

»No mutta, tuohan kuulostaa vakavalta! Entä te»?

»Voi, hänellä olisi kyllä ollut syytä. Tanssin csárdásta Horty

Rezsön kanssa pari tuntia, kunnes olin vähältä pyörtyä ja todellakin
kaaduin hänen syliinsä, mutta tultuani kotiin, niin Kálmán, joka oli
siellä ja näki kaiken, senkin, että Reszö suuteli minua csárdáksen
jälkeen, meni vain tyynesti nukkumaan lyömättä minua edes
korvalle».
 Ja laiminlyöty vaimo itki yhä katkerammin.

»Se tuntuu niin nöyryyttävältä», lisäsi hän kyyneleittensä seasta.

»Panna esimerkiksi ei voinut viime sunnuntaina kumartuakaan eikä
liikuttaa kättään ja Lujzalla oli sininen mustelma olkapäässään.
Sellainen on oikeaa rakkautta, kai sen tiedätte. Heidän miehensä
rakastavat selvästi äärettömästi heitä, koska he ovat niin
mustasukkaiset, että he antavat vaimoilleen noin kovasti selkään.
Koska käsivarsissani ei ollut mustelman merkkiäkään, oli minun
pakko pukea pitkähihainen pusero ylleni kätkeäkseni häpeäni».

»Kas niin, kas niin, kaunokaiseni», sanoi András lohduttavasti,

»heretkää nyt itkemästä ja luvatkaa tulevana sunnuntaina tanssia
kaikki csárdákset kanssani, niin lupaan puristaa solakkaa
vartaloanne niin kovasti ja katsoa niin ihailevasti kirkkaihin silmiinne,
että Kálmán mustasukkaisessa raivossaan hakkaa keppinsä
säpäleiksi teidän selkäänne. Menkää nyt tuomaan hieman viiniä
tuolle vanhalle linnunpelätillekin, sillä hän näyttää olevan hyvin
kuumissaan ja väsynyt. Minun on pakko hieman jutella hänen
kanssaan, mutta en voi sitä tehdä, jos hänen suunsa on kuiva…
Antakaa minulle vielä suukkonen… toinen ja kolmaskin. Kas niin!
Jos Kálmán, vieköön hänet piru, olisi nähnyt minut nyt, ei teidän
lihaviin valkoisiin hartioihin jäisi valkoista paikkaakaan, sillä niistä
tulisi pian niin mustat ja siniset, että Panna, Lujza ja muut
muuttuisivat aivan viheriöiksi kateudesta».

Reipas emäntä juoksi nauraen ja täydellisesti lohdutettuna

ravintolaan, ja toi sieltä hieman vastahakoisesti suuren haarikallisen
viiniä juutalaiselle.

Rosenstein oli istunut hyvin kärsivällisesti nurkassaan välittämättä

laskeutuvan auringon kuumista säteistä, jotka sattuivat suoraan
hänen laihaan selkäänsä. Hän oli hyvin hullunkurisen näköinen
istuessaan siinä kuin mikäkin suuri taivasta vasten kuvastuva
linnunpelätti. Tyynesti oli hän odottanut, kun Keményn András
hakkaili emäntää, mutta hänen linnunnaamansa kirkastui, kun hän
kuuli nuoren talonpojan tilaavan mitallisen viiniä hänelle. Hän ei ollut
tottunut tällaisiin huomaavaisuuksiin kenenkään muun paitsi
Andráksen puolelta, sillä András tiesi aikaisempien kokemuksiensa
perusteella, miltä tuntuu olla kuumissaan ja janoissaan saamatta
virkistyksekseen pullollistakaan viiniä.

»Nyt, kaunis kyyhkyseni, on teidän mentävä sisälle», sanoi András

suudellen nuorta emäntää monta kertaa. »Mitä minulla on
sanottavaa tuolle vanhalle juutalaiselle ei sovi teidän
ruusunpunaisille korvillenne, jotka on luotu kuuntelemaan vain
rakkaudentunnustuksia».

»Lähetättekö minut pois»? sanoi emäntä nyrpeästi. »Aiotte siis

keskustella salaisuuksista ja liikeasioista tuon kauhean Rosensteinin
kanssa. Miksi en saa jäädä kuuntelemaan? Osaan kyllä säilyttää
salaisuudet. Ette suinkaan aio lainata rahaa häneltä?»

»En, kultaseni, siitä saatte olla aivan varma», sanoi András

nauraen, »joten voitte levollisesti poistua. Salaisuuksia, joista
Rosenstein ja minä aiomme keskustella, ei kannata salata eikä niitä
kannata muistellakaan».

Kauniin emännän oli pakko poistua, vaikkakin vastahakoisesti.

András oli elämänsä aikana oppinut tottelemisen taidon niin
täydellisesti, että hän osasi vastustamattomasti opettaa sen kaikille
muillekin, joiden kanssa hän joutui tekemisiin.
 Hän viittasi Rosensteinille, ja juutalainen tuli lopetettuaan viininsä
nopeasti lähemmäksi nöyrästi, matelevaisesti ja mielistelevästi
hymyillen, kuten hänen rotunsa jäsenet ovat oppineet vuosisatojen
kuluessa käyttäytymään.

»No, vanha linnunpelätti, pitkästyitkö odotukseen»? kysyi András

ystävällisesti. »Niin, niin, kauniit naiset kuluttavat niin paljon miesten
aikaa ja minä olen tuhlannut niin äärettömän vähän elämästäni
sellaiseen, että minun on rakastettava vielä paljon, ennenkuin olen
saanut tarpeekseni-nauttia maailman jaloimmasta tunteesta. Tule
istumaan tänne varjoon, mutta älä istu aivan viereeni», lisäsi hän
nauraen tehdessään tilaa Rosensteinille vieressään olevalle penkille.

Juutalainen oli melko hyvällä tuulella, sillä Andráksen iloinen nauru

oli tarttuvaa. Rosensteinin ohuitten huulien välistä kuului hiljaista
hörötystä, joka ehkä oli jonkunlaista naurua.

Nuori talonpoika työnsi haarikat ja pullot pöydän toiselle syrjälle.

Viini kiihdyttää ja kun on keskusteltava juutalaisen kanssa, on
ajatukset pidettävä selvinä. Piipullinen tupakkaa on kumminkin aina
hyvä ystävä ja neuvonantaja, ja András työnnettyään
pellavapaitansa leveät hihat ylemmäksi nojasi molemmat
kyynärpäänsä pöytään ja täytettyään pitkän kirsikkapuisen piippunsa
sanoi hän juutalaiselle:

»No, annahan kuulua»!

Rosenstein oli vetänyt taskustaan toisen noista papereista, joiden

alle Bideskuty’n kreivi oli aamulla kirjoittanut nimensä lukematta niitä
edes läpikään. Toinen oli hyvässä turvassa povitaskussa, eikä sitä
nähtävästi oltu tarkoitettukaan muiden katseltavaksi.
 »Bideskuty’n jalo kreivi halusi saada
kaksisataaviisikymmentätuhatta floriinia», aloitti hän, »koska hän
panee huomenna uuden höyrymyllynsä käyntiin ja hänen oli
maksettava palkat Budapestista tänne tulleille työmiehille, joihin
hänen oli pakko turvautua senvuoksi, etteivät näiden kylien miehet
uskalla lähestyä tuota rakennusta peninkulmankaan päähän pelosta,
että he tapaavat perkeleen».

»Tarkoitatko todellakin», sanoi András epäillen, »että tuo kirottu

mylly on todellakin valmis pantavaksi käyntiin»?

»Hän panee sen varmasti käyntiin huolimatta kaikista

tyytymättömistä alustalaisistaan ja välittämättä siitäkään, että isä
Ambrosius on lukenut erityisiä messuja tuon saatanan rakennuksen
taivaan tulella tuhoamiseksi. Se aloittaa todellakin työnsä huomenna
tahi ylihuomenna. Kreivin vilja on suovattu valmiiksi kauniisiin
aumoihin noiden yliluonnollisten puimakoneiden puitavaksi, ja kaikki
ennen puitu vilja jauhetaan niin hienoiksi jauhoiksi pirun ja hänen
apulaistensa käskystä, ettei Bámát ole vielä ikinä sellaisia
nähnytkään».

Juutalainen sanoi tämän hyvin ivallisesti, mutta András, joka

huolimatta saamistaan opetuksista ei ollut täydellisesti voinut
tukahduttaa talonpoikaista taikauskoaan, kuunteli hänen puhettaan
peläten ja epäillen.

»Mielestäni kreivi on aivan hullu», sanoi hän vihdoin. »Onko

sellaisesta nyt vähintäkään hyötyä tahi hyvää, että hän käyttää
kolmea miestä siinä, missä oikeastaan tarvitaan parikymmentä,
mutta maksaa kumminkin heille kahdensadan miehen palkan? En
voi ymmärtää sellaista, eivätkä hänen jauhonsa tule siitä sen
hienommiksi. Hän raivostuttaa vain siten kaikki alustalaisensa. Hän
on aivan hullu».

»Hän on saanut varmaankin päähänsä, että hänestä on tuleva

tämän maakunnan rikkain mies, ja sitä odottaessaan hävittää hän
ahkerasti omaisuuttaan tullakseen rikkaaksi. Noudatin kumminkin
tahtoanne ja annoin hänelle nuo kaksisataaviisikymmentätuhatta
floriinia seuraavaa panttia ja korkoa vastaan…»

»Ole vaiti, vanhus! Sanoin sinulle, etten halua lainata enää

enempää, vaan ainoastaan ostaa».

Rosenstein pudisti päätään.

»Tein voitavani. Tarjosin niin paljon kuin hän vain olisi halunnut,
mutta hän ei halunnut myydä».

Nuoren talonpojan kasvot muuttuivat hyvin pettyneen näköisiksi ja

käsi, jossa piippu oli, puristautui niin lujasti sen ohuen varren
ympärille, että se oli melkein katketa.

»Hän on aivan hullu», toisti hän hetken kuluttua. »Lainoja ei ole

annettu hyvinkään useiksi vuosiksi ja vaikka korko onkin mitätön, ei
hän kumminkaan voi milloinkaan maksaa takaisin pääomaa, jonka
hän on tuhlannut kokonaan noihin kirottuihin koneihin ja
rakennukseen. Ennemmin tahi myöhemmin on hänen luovuttava
maastaan, mutta haluan saada sen omakseni tänään. Olen niin
rikas, että voin maksaa hänelle niin paljon kuin hän vain haluaa. Hän
on todellakin tyhmä».

»Varmasti! Tuo jalo kreivi sanoo, ettei hän myy jalanleveyttäkään

maastaan kenellekään talonpojalle eikä juutalaiselle».
 »Silloin sanon Jumalan nimessä!» huudahti András lyöden suuren
nyrkkinsä jymähtäen pöytään.

Vasama, jonka juutalainen ihmeellisen viekkaasti oli suunnannut

suojattiinsa, oli sattunut. Loukkaus, jonka juutalainen sanoi kreivin
suunnanneen talonpoikaan vertaamalla häntä heidän halveksittuun
rotuunsa, pani Andráksen kasvot kalpenemaan raivosta, mutta
tottunut kun hän oli hillitsemään itsensä, pääsi hänen parempi
minänsä voitolle. Tämän miehen edessä, jota hän käytti
välittäjänään, pakotti hän itsensä pysymään rauhallisena ja toisti
hyvin tyynesti:

»Hän on todellakin tyhmä»!

»Kuulkaahan nyt», sanoi juutalainen innokkaasti, »teidän

asemanne paranee vuosi vuodelta. Bideskuty’n Guyri on kiinnittänyt
koko tilansa nyt-teille lukuunottamatta päärakennusta, puutarhaa ja
muutamia talleja. Muistakaa sanani, että tänään hänelle Zárdaa
vastaan lainaamanne rahat eivät riitä hänelle puoleksi vuodeksikaan,
jos hän aikoo tuhlata jokaisen floriinin yhtä nopeasti kuin tähänkin
asti. Kuuden kuukauden kuluttua haluaa hän jälleen lisää ja sitten
taasen. Teillä on paljon rahaa ja te voisitte antaakin hänelle paljon,
mutta hänellä ei ole enää antaa teille maata vastineeksi. Silloin voitte
kieltäytyä lainaamasta hänelle enempää ja maa on teidän».

»Silloin koettaa hän lainata rahaa maksaakseen velkansa noilta,

joita hän sanoo vertaisikseen», sanoi András synkästi.

»Noilla tasankojamme jaloilla kreiveillä ei ole milloinkaan niin

paljon rahaa, että he voisivat sitä lainata. He tuhlaavat jokaisen
kolikon syömiseen, juomiseen ja voittaakseen naapurinsa
ylellisyydessä ja komeudessa. Sitäpaitsi, jos suostutte lainaamaan
enemmän rahaa maata vastaan kuin sen arvo todellisuudessa on, ei
kukaan osta noita kiinnityksiä».

»Eivät ne osta niitä sen mieluummin, vaikka joku teikäläinen olisi

antanut rahat niin suurta korkoa vastaan, että tilanomistaja tekee
melkein vararikon voidakseen maksaa sen. Vaatimukseni ovat niin
mitättömät, että jokainen voi maksaa ne helposti ja vielä koota suuret
varat itselleen».

»Tiedän, tiedän», vastasi juutalainen nopeasti. »Olen usein

neuvonut teitä vaatimaan enemmän korkoa rahoillenne».

»En voi ruveta koronkiskuriksi. Minun on kyllä pakko sijoittaa

rahani, koska minulla sellaista on, ja haluan ostaa tuon maan, mutta
ei äitini enkä minäkään rupea likastamaan käsiäni
koronkiskomisella.. Kuinka suuren koron maksaa kreivi minulle tästä
viimeisestä kahdestasadastaviidestäkymmenestätuhannesta»?

»Viisituhatta mitallista vehnää, neljäkymmentä nautaa ja

viisikymmentä lammasta», vastasi Rosenstein ojentaen paperin
Andrákselle. Kun tämä luki, mitä paperissa oli, katseli juutalainen
häneen hyvin levottomasti.

»Niin, kyllä tämä näyttää olevan kunnossa», sanoi András, taivutti

paperin kokoon ja pisti sen taskuunsa.

»Arvailen nyt vain», lisäsi hän sitten, »kuinka suuren korvauksen

sinä olet kiristänyt itsellesi».

»Tiedättehän varmasti, etten saa muuta kuin mitä te

hyväntahtoisesti annatte minulle».

»Annoin sinulle jo parisataa floriinia vaivoistasi. Riittävätkö ne»?

 »Kyllä täydellisesti. Olen köyhä mies ja —»

»Jos joskus saan selville, että olet pettänyt minua näissä

kaupoissa, murskaan ryppyisen vanhan ruumiisi jokaisen luun».

»Suvaitsette laskea leikkiä. Miten voisin pettää teitä, vaikka

tahtoisinkin, mutta vannon Abrahamin nimessä, etten sellaista toki
ole milloinkaan ajatellutkaan. Olette nähnyt tuon Bideskuty’n
allekirjoittaman paperin. Luuletteko hänen tehneen sen lukematta
paperia ensin läpi»?

»En, en usko häntä kumminkaan sellaiseksi tyhmeliiniksi, mutta

olen varma, että hän on antanut sinulle kumminkin jotakin
vaivoistasi, eikö olekin»?

»Hän, hän lahjoitti minulle sata floriinia tänä aamuna, ja», lisäsi
juutalainen sähähtäen omituisesti hampaittensa välistä, »sitäpaitsi
hyvän päivällisen».

»No sittenhän on kaikki hyvin, sinä vanha linnunpelätti, eikö

olekin? Et kai usein saakaan hyvää päivällistä, sillä olet liian ahne
syödäksesi kyniksesi. Vai antoi hän sinulle hyvän päivällisen. Minua
ilahduttaa sellainen anteliaisuus. Kai kiittelit häntä nöyrästi»?

»Hänellä ei ollut tänään juuri ollenkaan aikaa kiitoksien

vastaanottamiseen», sanoi juutalainen, »mutta ennätän kai sanoa ne
vastakin. Toivon parissa vuodessa voivani korvata hänelle
täydellisesti tuon päivällisen, jonka hän antoi minulle tänään. Ha, ha,
ha,» nauroi hän hieroen laihoja käsiään hilpeästi yhteen. »Olen
syvässä kiitollisuuden velassa tuolle anteliaimmalle kaikista jaloista
kreiveistä, mutta Moses Rosenstein ei unhota milloinkaan. Parissa
vuodessa maksaa hän velkansa kokonaan korkoineen, he hee, niin
juuri — korkoineen.»

András ei kuunnellut hänen puhettaan enää, vaan otti Bideskuty’n

allekirjoittaman paperin jälleen taskustaan ja luki sen vielä kerran
tarkasti läpi. Selvästi oli hän hyvin tyytyväinen sen sisältöön, sillä
hän kääri sen jälleen kokoon ja pisti sen takkinsa povitaskuun.

Välittämättä Rosensteinista ollenkaan jatkoi hän haaveillen

tupakoimistaan katseen liukuessa tasangon poikki kaukaista
auringon laskeutumista kohti, jonka tuolla puolen oli tuo rakastettu
maa, jota hän lapsuudestaan saakka oli viljellyt ja kyntänyt surren ja
katkerin kyynelin tuon tyrannin vuoksi, joka nyt lepäsi mullassa.
Hankkia peruuttamaton omistusoikeus tuohon maahan oli unelma,
joka täytti hänen puolisivistyneen, muodostamattoman mielensä. Tuo
unelma oli syntynyt hänen aivoissaan heti, kun hän oli huomannut
olevansa rikas. Tuon päämäärän saavuttamiseksi työskenteli hän
päivisin ja luki öisin. Mikään työ ei ollut liian kovaa eikä mikään
vaikeus voittamaton. Hän tunsi aatelisten perityn halveksimisen
talonpoikia kohtaan ja tiesi, että olisi hyvin vaikea taivuttaa
Bideskuty’n kreiviä myymään osa maastaan halveksitulle ja
alhaissyntyiselle talonpojalle, sillä niin suuri oli säätyerotus heidän
välillään, mutta aikojen kuluessa toivoi András kumminkin
voittavansa, koska hän jo omisti suuria kiinnityksiä tuohon maahan,
jota hän rakasti niin suuresti. Se olikin jo melkein hänen
omaisuuttaan, ja Rosenstein oli luvannut, että hän saa sen pian
kokonaan omakseen. Ihaillen hän katseli tuota tasaista
taivaanrantaa koettaen nähdä auringonlaskeutumisen ja tuon kuivan
tasangon toiselle puolelle, joka näytti nyt kylmältä ja harmaalta
verrattuna laskeutuvan auringon viimeisten säteitten kirkkaaseen
kultaan. Tuolla oli Kisfalu hedelmällisille peltoineen ja viheriöine