Textbook Cortical Development Neural Diversity and Neocortical Organization 1St Edition Hiromi Shimojo Ebook All Chapter PDF

Cortical Development Neural Diversity
and Neocortical Organization 1st

Edition Hiromi Shimojo
Visit to download the full and correct content document:
https://textbookfull.com/product/cortical-development-neural-diversity-and-neocortical-
organization-1st-edition-hiromi-shimojo/
More products digital (pdf, epub, mobi) instant
download maybe you interests ...
Management for Sustainable and Inclusive Development in

a Transforming Asia Hiromi Shioji
https://textbookfull.com/product/management-for-sustainable-and-
inclusive-development-in-a-transforming-asia-hiromi-shioji/
Semi empirical Neural Network Modeling and Digital

Twins Development 1st Edition Dmitriy Tarkhov
https://textbookfull.com/product/semi-empirical-neural-network-
modeling-and-digital-twins-development-1st-edition-dmitriy-
tarkhov/
Self organizing Neural Maps The Retinotectal Map and

Mechanisms of Neural Development From Retina to Tectum
1st Edition John T. Schmidt
https://textbookfull.com/product/self-organizing-neural-maps-the-
retinotectal-map-and-mechanisms-of-neural-development-from-
retina-to-tectum-1st-edition-john-t-schmidt/
Diversity Intelligence: Integrating Diversity

Intelligence alongside Intellectual, Emotional, and
Cultural Intelligence for Leadership and Career
Development 1st Edition Claretha Hughes (Auth.)
https://textbookfull.com/product/diversity-intelligence-
integrating-diversity-intelligence-alongside-intellectual-
emotional-and-cultural-intelligence-for-leadership-and-career-
Neural Circuit and Cognitive Development: Comprehensive
Developmental Neuroscience 2nd Edition Bin Chen
(Editor)
https://textbookfull.com/product/neural-circuit-and-cognitive-
development-comprehensive-developmental-neuroscience-2nd-edition-
bin-chen-editor/
Enacting Values-Based Change: Organization Development

in Action 1st Edition David W. Jamieson
https://textbookfull.com/product/enacting-values-based-change-
organization-development-in-action-1st-edition-david-w-jamieson/
A System of Health Accounts 2011 Organization For

Economic Cooperation And Development
https://textbookfull.com/product/a-system-of-health-
accounts-2011-organization-for-economic-cooperation-and-
development/
Evaluating organization development : how to ensure and

sustain the successful transformation 1st Edition
Maureen Connelly Jones
https://textbookfull.com/product/evaluating-organization-
development-how-to-ensure-and-sustain-the-successful-
transformation-1st-edition-maureen-connelly-jones/
Marketing organization development consulting : a how-

to guide for OD consultants 1st Edition Park
https://textbookfull.com/product/marketing-organization-
development-consulting-a-how-to-guide-for-od-consultants-1st-
edition-park/
Ryoichiro Kageyama · Tetsuo Yamamori
Editors
Cortical
Development
Neural Diversity and Neocortical
Organization
Cortical Development
Ryoichiro Kageyama • Tetsuo Yamamori
Editors
Cortical Development
Neural Diversity and Neocortical
Organization
Editors
Ryoichiro Kageyama Tetsuo Yamamori
Kyoto University National Institute for Basic Biology
Kyoto, Japan Okazaki, Japan
ISBN 978-4-431-54495-1 ISBN 978-4-431-54496-8 (eBook)

DOI 10.1007/978-4-431-54496-8
Springer Tokyo Heidelberg New York Dordrecht London
Library of Congress Control Number: 2013945765
© Springer Japan 2013

This work is subject to copyright. All rights are reserved by the Publisher, whether the whole or part of
the material is concerned, specifically the rights of translation, reprinting, reuse of illustrations, recitation,
broadcasting, reproduction on microfilms or in any other physical way, and transmission or information
storage and retrieval, electronic adaptation, computer software, or by similar or dissimilar methodology
now known or hereafter developed. Exempted from this legal reservation are brief excerpts in connection
with reviews or scholarly analysis or material supplied specifically for the purpose of being entered and
executed on a computer system, for exclusive use by the purchaser of the work. Duplication of this
publication or parts thereof is permitted only under the provisions of the Copyright Law of the Publisher’s
location, in its current version, and permission for use must always be obtained from Springer.
Permissions for use may be obtained through RightsLink at the Copyright Clearance Center. Violations
are liable to prosecution under the respective Copyright Law.
The use of general descriptive names, registered names, trademarks, service marks, etc. in this publication
does not imply, even in the absence of a specific statement, that such names are exempt from the relevant
protective laws and regulations and therefore free for general use.
While the advice and information in this book are believed to be true and accurate at the date of
publication, neither the authors nor the editors nor the publisher can accept any legal responsibility for
any errors or omissions that may be made. The publisher makes no warranty, express or implied, with
respect to the material contained herein.
Printed on acid-free paper
Springer is part of Springer Science+Business Media (www.springer.com)

Preface
Development of the cerebral cortex, the center for higher brain functions such as
cognition, memory, and decision making, is one of the major targets of current
research. This book reviews recent progress in cortical development research,
focusing on the mechanisms of neural stem cell regulation, neuronal diversity and
connectivity formation, and neocortical organization. The cerebral cortex is
divided into many areas, including motor, sensory, and visual cortices, each of
which consists of six layers containing a variety of neurons with different activities
and connections. Such diversity of neuronal types and connections is generated at
various levels. First, the competency of neural stem cells changes over time, giving
sequential rise to distinct types of neurons and glial cells: initially deep layer neu-
rons, then superficial layer neurons, and lastly astrocytes. The activities and con-
nections of neurons are further modulated via interactions with other brain regions,
such as the thalamocortical circuit, and via input from the environment. Extensive
studies are gradually elucidating the mechanisms by which the diversity in such
neuronal types and connections is formed. To accelerate exchanges of the most
recent findings and interactions among leading researchers, we organized a sympo-
sium titled “Cortical Development” in Okazaki, Japan, held March 10–13, 2012,
which was supported by a Grant-in-Aid for Scientific Research on the Innovative
Area “Neural Diversity and Neocortical Organization” from the Ministry of
Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT) of Japan. The sym-
posium was very timely and attracted many young researchers, who were eager to
interact with leading researchers and learn about the most recent hot topics.
Because the symposium was so successful, we decided to publish a book on corti-
cal development and asked the researchers in this field to contribute chapters. We
were happy that many of them responded positively and, although they were very
busy, contributed chapters that review hot topics in this field. Many of the topics
discussed in the symposium are included in this book.
v
vi Preface
We are pleased to be able to publish this book, and we would like to thank all the
authors who contributed state-of-the-art reviews to it. We also thank our editorial
partners, Mr. Kaoru Hashimoto and Ms. Mari Hata at Springer Japan, for their ini-
tial suggestion and continued promotion of the project.
Ryoichiro Kageyama
Tetsuo Yamamori
Contents
1 Dynamic Notch Signaling in Neural Progenitor Cells ......................... 1

Hiromi Shimojo, Yuki Maeda, Toshiyuki Ohtsuka,
and Ryoichiro Kageyama
2 Proneural Proteins and the Development of the
Cerebral Cortex....................................................................................... 19
Julian Heng and François Guillemot
3 The Role of the Transcription Factor Pax6 in Brain
Development and Evolution: Evidence and Hypothesis ...................... 43
Noriko Osumi and Takako Kikkawa
4 Regulatory Mechanisms Underlying the
Neurogenesis-to-Gliogenesis Switch by Neural Stem Cells ................. 63
Takuya Shimazaki
5 Specification of GABAergic Neocortical Interneurons ........................ 89
Goichi Miyoshi, Robert P. Machold, and Gord Fishell
6 Regulation of Cortical Circuit Formation ............................................ 127
Fernanda M. Rodríguez-Tornos, Beatriz Cubelos,
and Marta Nieto
7 Neocortical Neurogenesis and Circuit Assembly ................................. 153
Peng Gao, Khadeejah T. Sultan, Xin-Jun Zhang,
and Song-Hai Shi
8 Hierarchical Organization of Neocortical Neuron Types.................... 181
Yasuo Kawaguchi
9 Emerging Roles of Heparan Sulfate in Axon
Guidance Signaling ................................................................................. 203
Masayuki Masu
vii
viii Contents
10 The Roles of RECK, a Membrane-Anchored Regulator

of Pericellular Proteolysis, in Neural Development ............................. 215
Makoto Noda
11 Synapse Formation in the Brain ............................................................ 229
Masayoshi Mishina, Tomoyuki Yoshida, Misato Yasumura,
and Takeshi Uemura
12 Genomic Imprinting in the Mammalian Brain .................................... 249
Wei-Chao Huang and Christopher Gregg
13 Genes Selectively Expressed in the Visual Cortex
of the Old World Monkey....................................................................... 263
Yusuke Komatsu, Shigeko Toita, Masanari Ohtsuka,
Toru Takahata, Shiro Tochitani, and Tetsuo Yamamori
Index ................................................................................................................. 277

Chapter 1
Dynamic Notch Signaling in Neural
Progenitor Cells
Hiromi Shimojo, Yuki Maeda, Toshiyuki Ohtsuka, and Ryoichiro Kageyama
Abstract Notch signaling plays an essential role in maintenance of neural

progenitor cells. Differentiating neurons express Notch ligands such as Delta-like1
(Dll1), which activate Notch signaling in neighboring cells. Activation of Notch
signaling induces the expression of Hes1 and Hes5, which repress proneural gene
expression, thereby maintaining neural progenitor cells. Thus, differentiating neurons
keep their neighbors undifferentiated. Interestingly, Hes1 expression oscillates with
a period of 2–3 h by negative feedback, and Hes1 oscillations drive the oscillatory
expression of Dll1 and the proneural gene Neurogenin2 (Neurog2). Neurog2 oscil-
lation cannot induce neuronal differentiation, and Dll1 oscillation leads to the
mutual activation of Notch signaling between neighboring cells. Thus, neural pro-
genitor cells also keep each other undifferentiated via oscillation in Notch signaling.
Not all cells express Hes1 in an oscillatory manner: cells in boundary regions such
H. Shimojo • R. Kageyama (*)

Institute for Virus Research, Kyoto University, Shogoin-Kawahara, Sakyo-ku,
Kyoto 606-8507, Japan
Japan Science and Technology Agency, CREST, Shogoin-Kawahara, Sakyo-ku,
World Premier International Research Initiative–Institute for Integrated Cell-Material
Sciences (WPI-iCeMS), Kyoto University, Kyoto 606-8501, Japan
e-mail: rkageyam@virus.kyoto-u.ac.jp
Y. Maeda
Graduate School of Biostudies, Kyoto University, Kyoto 606-8502, Japan
T. Ohtsuka
Japan Science and Technology Agency, CREST, Shogoin-Kawahara, Sakyo-ku,
R. Kageyama and T. Yamamori (eds.), Cortical Development: Neural Diversity 1

and Neocortical Organization, DOI 10.1007/978-4-431-54496-8_1, © Springer Japan 2013
2 H. Shimojo et al.
as the isthmus express Hes1 in a sustained manner, and this sustained Hes1 expres-
sion seems to be important for the maintenance of boundary regions. Thus, Notch
signaling molecules regulate various aspects of neural development by changing the
expression dynamics.
Keywords Basal progenitor • Neuroepithelial cell • Oscillatory expression • OSVZ

progenitor • Proneural gene • Radial glia
1.1 Introduction
Neuroepithelial cells, which extend from the ventricular surface to the pial surface
of the neural tube, repeat symmetric cell division, where each neuroepithelial cell
divides into two neuroepithelial cells (Fig. 1.1) (Alvarez-Buylla et al. 2001; Fishell
and Kriegstein 2003; Fujita 2003; Götz and Huttner 2005; Miller and Gauthier
2007). As the wall of the neural tube becomes thicker, neuroepithelial cells gradu-
ally elongate and become radial glial cells, which have cell bodies in the ventricular
zone and radial fibers reaching the pial surface (Fig. 1.1). Radial glial cells undergo
asymmetric cell division, where each radial glial cell divides into two distinct cell
types, a radial glial cell and an immature neuron or a progenitor (Fig. 1.1) (Malatesta
et al. 2000; Miyata et al. 2001; Noctor et al. 2001). Immature neurons migrate
Fig. 1.1 Neural progenitor cells and their differentiation in the embryonic brain. Initially, neuro-
epithelial cells undergo self-renewal by symmetric division and expand. As development proceeds,
neuroepithelial cells elongate to become radial glial cells, which have cell bodies in the inner
region (the ventricular zone) of the neural tube and radial fibers that reach the pial surface. Radial
glial cells give rise to neurons or basal progenitors. After the production of neurons, some radial
glial cells give rise to oligodendrocytes and ependymal cells. Radial glial cells finally differentiate
into astrocytes. Both neuroepithelial cells and radial glial cells are considered embryonic neural
progenitor cells
1 Dynamic Notch Signaling 3
outside of the ventricular zone along radial fibers into the cortical plate, where these
cells become mature neurons. Progenitors migrate out of the ventricular zone into the
subventricular zone (SVZ), proliferate further, and give rise to more neurons, which
then migrate into the cortical plate (see Fig. 1.6). Radial glial cells give rise to different
types of neurons, initially deep layer neurons and then superficial layer neurons, by
repeating asymmetric cell division (Fig. 1.1). Radial glial cells also give rise to oligo-
dendrocytes and ependymal cells and finally differentiate into astrocytes (Fig. 1.1).
Both neuroepithelial and radial glial cells are considered neural progenitor cells.
As described above, neural progenitor cells produce a variety of cell types
sequentially during development by gradually changing their competency over
time. Thus, it is very important to maintain neural progenitor cells until the final
point of development in order to generate the proper number of cells and the full
diversity of cell types. It has been shown that Notch signaling plays an essential role
in the maintenance of neural progenitor cells (Kopan and Ilagan 2009; Fortini 2009;
Pierfelice et al. 2011). Here, we review the recent progress on the mechanism and
role of Notch signaling in neural development.
1.2 The Core Pathway of Notch Signaling
Notch signaling plays an important role in cell proliferation and differentiation by

communication between neighboring cells. Notch ligands such as the transmembrane
proteins Delta-like1 (Dll1) and Jagged1 activate Notch receptors such as the trans-
membrane protein Notch1 in neighboring cells. Notch is cleaved at the S1 site by
Furin into two fragments that remain associated to form the functional heterodimer
receptor consisting of the Notch extracellular domain and the transmembrane part
(Fig. 1.2). Upon Notch ligand binding, Notch receptors undergo successive cleavages:
the transmembrane part of Notch proteins is cleaved at the S2 site by TACE and then
at the S3 site by γ-secretase, releasing the Notch intracellular domain (NICD) from
the transmembrane domain (Fig. 1.2). NICD next moves to the nucleus and forms a
complex with the DNA-binding protein Rbpj and the transcriptional co-activator
Maml (Fig. 1.2). This ternary complex (NICD-Rbpj-Maml) activates target genes
such as the basic helix-loop-helix (bHLH) repressor genes Hes1 and Hes5, mamma-
lian homologues of Drosophila hairy and Enhancer of split (Jarriault et al. 1995;
Fortini 2009; Honjo 1996; Kageyama et al. 2008; Kopan and Ilagan 2009; Pierfelice
et al. 2011). Hes factors act as repressors by interacting with the corepressor TLE/Grg,
a homologue of Drosophila Groucho, through the C-terminal Trp-Arg-Pro-Trp
sequence called the WRPW domain (Akazawa et al. 1992; Sasai et al. 1992; Grbavec
and Stifani 1996). Groucho is known to modify the chromatin structure by recruiting
the histone deacetylase Rpd3 (Chen et al. 1999). Hes1 and Hes5 repress the proneural
genes such as the bHLH transcriptional activators Ascl1 and Neurogenin2 (Neurog2),
which induce neuronal differentiation (Bertrand et al. 2002; Ross et al. 2003). As a
result, Hes1 and Hes5 inhibit neuronal differentiation and maintain neural progenitor
cells (Ishibashi et al. 1994; Ohtsuka et al. 1999; Hatakeyama et al. 2004; Kageyama
4 H. Shimojo et al.
Fig. 1.2 The core pathway of Notch signaling. Proneural genes such as Ascl1 (also called Mash1)
and Neurog2 (Ngn2) promote neuronal differentiation and induce the expression of Dll1, which in
turn activates Notch signaling in neighboring cells. Notch is cleaved at the S1 site by Furin into two
fragments that remain associated to form the functional heterodimer receptor consisting of the
Notch extracellular domain and the transmembrane part. Upon activation of Notch, the Notch
intracellular domain (NICD) is released from the transmembrane domain and transferred to the
nucleus, where it forms a complex with the DNA-binding protein Rbpj and the transcriptional
co-activator Maml. The NICD-Rbpj-Maml ternary complex induces the expression of transcrip-
tional repressor genes such as Hes1 and Hes5. Hes1 and Hes5 repress the expression of proneural
genes and Dll1, thereby leading to the maintenance of neural progenitor cells
et al. 2007). Hes genes also repress the expression of Notch ligand genes. Notch
ligand expression is induced by proneural genes, and therefore neurons
express Notch ligands and inhibit neighboring cells to differentiate into neurons by
activating Notch signaling. This process, called lateral inhibition, is essential to main-
tain neural progenitor cells in the developing nervous system. In the absence of Notch
signaling, all cells express proneural genes and initiate neuronal differentiation, result-
ing in premature depletion of neural progenitor cells without generating later-born cell
types (Ishibashi et al. 1995; Hatakeyama et al. 2004; Imayoshi et al. 2010).
While the Notch signaling pathway is important for maintenance of neural progeni-
tor cells, this regulation also suggests that neurons expressing Notch ligands are
required to activate the Notch pathway, raising the question as to how neural progenitor
cells are maintained during early stages of development before neurons are born.
1.3 Oscillatory Expression of Notch Signaling Genes
In the developing mouse dorsal telencephalon, neural progenitor cells express the
proneural gene Neurog2, the Notch ligand gene Dll1, and Hes1 in a salt-and-pepper
pattern at early stages before neurons are born. It is likely that Neurog2 induces the
Fig. 1.3 Oscillatory expression of Hes1 by negative feedback. Hes1 expression oscillates with a
period of ~2–3 h in many cell types such as neural progenitor cells and fibroblasts. Hes1 represses
its own expression by directly binding to its promoter. This negative feedback leads to the disap-
pearance of Hes1 mRNA and protein, because they are extremely unstable, allowing the next
round of its expression. In this way, Hes1 autonomously starts oscillatory expression
expression of Dll1, which upregulates Hes1 expression in neighboring cells,

suggesting that Notch signaling is active before neurons are born. This observation
raises another question: why neurons are not formed during early stages, although
the proneural gene Neurog2 is expressed.
It was previously shown that Hes1 expression oscillates with a period of about
2–3 h in many cell types (Hirata et al. 2002). This oscillatory expression is regulated
by negative feedback with a delayed timing (Fig. 1.3 ) (Hirata et al. 2002 ).
6 H. Shimojo et al.
Fig. 1.4 Expression dynamics of Hes1, Neurog2 (Ngn2), and Dll1 in neural progenitor cells and
differentiating neurons. Hes1 expression oscillates with a period of ~2–3 h in neural progenitor
cells. In these cells, Hes1 oscillation drives the oscillatory expression of Neurog2 and Dll1 by
periodic repression. It is likely that Neurog2 cannot induce neuronal differentiation when the
expression is oscillatory because many of its downstream genes do not respond to Neurog2 oscil-
lation. In contrast, when Hes1 expression disappears, Neurog2 expression becomes sustained, pro-
moting neuronal differentiation. Thus, the oscillatory versus sustained expression dynamics of
Neurog2 may be important for the choice between neural progenitor cells and neurons
Hes1 represses its own expression by directly binding to multiple N box sequences
(CACNAG) of its promoter (Takebayashi et al. 1994). Once the promoter is
repressed, Hes1 mRNA and protein disappear rapidly because they are extremely
unstable, and the disappearance of Hes1 protein allows the next round of its expres-
sion. In this way, Hes1 expression autonomously oscillates with a period of ~2–3 h
(Hirata et al. 2002). Because this oscillation is unstable and nonsynchronous, Hes1
expression levels are variable between neighboring cells, suggesting that a salt-
and-pepper pattern of Hes1 expression is due to unstable and non-synchronous
oscillation. Indeed, time-lapse imaging analysis revealed that Hes1 expression
oscillates in neural progenitor cells (Fig. 1.4) (Masamizu et al. 2006; Shimojo et al.
2008). Hes1 expression exhibits an inverse correlation with Neurog2 protein and
Dll1 mRNA expression in neural progenitor cells, suggesting that Hes1 oscillation
induces the oscillatory expression of Neurog2 and Dll1 by periodic repression
(Shimojo et al. 2008). Time-lapse imaging analysis revealed that Neurog2 and Dll1
expression also oscillates in neural progenitor cells, where Hes1 expression oscil-
lates (Fig. 1.4) (Shimojo et al. 2008). However, in differentiating neurons, where
Hes1 expression disappears, Neurog2 and Dll1 expression becomes sustained
(Fig. 1.4) (Shimojo et al. 2008). It is likely that Neurog2 cannot induce neuronal
differentiation when its expression oscillates, probably because many of its down-
stream genes do not respond to Neurog2 oscillation, and that Neurog2 induces neu-
ronal differentiation only when its expression becomes sustained. When Neurog2
expression oscillates, only rapidly responding genes such as Dll1 may be selectively
induced, and Dll1 oscillations may lead to the mutual activation of Notch signaling
and the maintenance of neural progenitor cells. Indeed, it was recently demonstrated
that Neurog2 is phosphorylated by cyclin-dependent kinases in neural progenitor
Fig. 1.5 Maintenance of neural progenitor cells by the mutual activation of Notch signaling. When
Hes1 expression is low in a subset of cells (Cell 1 in the upper panel), Neurog2 (Ngn2) and Dll1
expression becomes high, leading to the activation of Notch signaling and the upregulation of Hes1 in
neighboring cells (Cell 2 in the upper panel). In the latter cells, high levels of Hes1 repress Neurog2
and Dll1 expression, but due to oscillations, Hes1 expression becomes low after ~1 h, while Neurog2
and Dll1 expression becomes high (Cell 2 in the lower panel), leading to the activation of Notch sig-
naling in the former cells (Cell 1 in the lower panel). In this way, Dll1 oscillations lead to the mutual
activation of Notch signaling between neural progenitor cells without the aid of neurons
cells and that phosphorylated Neurog2 can induce Dll1 expression efficiently but
not other gene expression (Ali et al. 2011; Hindley et al. 2012). These results sug-
gest that Neurog2 may lead to two opposite outcomes, depending on its expression
dynamics: when its expression oscillates, Neurog2 induces the maintenance of neu-
ral progenitor cells, but when its expression is sustained, Neurog2 induces neuronal
differentiation.
These observations suggest that salt-and-pepper patterns of Neurog2, Dll1, and
Hes1 expression during early stages of development are the result of oscillatory
expression. It is generally thought that Neurog2- or Dll1-positive cells are selected
to become neurons first, while negative cells remain neural progenitor cells.
However, time-lapse imaging analyses indicated that positive cells could become
negative, while negative cells could become positive a few hours later, suggesting
that positive and negative cells may be equivalent to each other. We speculate that
Neurog2 and Dll1 oscillations enable the maintenance of neural progenitor cells by
activation of Notch signaling without the aid of neurons. When Hes1 expression is
low in a subset of cells (Cell 1 in the upper panel of Fig. 1.5), Neurog2 and Dll1
8 H. Shimojo et al.
expression becomes high, leading to the activation of Notch signaling and the
upregulation of Hes1 in neighboring cells (Cell 2 in the upper panel of Fig. 1.5).
In the latter cells, high levels of Hes1 repress Neurog2 and Dll1 expression, but due
to oscillations, Hes1 expression becomes low after ~1 h, while Neurog2 and Dll1
expression becomes high (Cell 2 in the lower panel of Fig. 1.5), leading to the acti-
vation of Notch signaling in the former cells (Cell 1 in the lower panel of Fig. 1.5).
In this way, Dll1 oscillations lead to the mutual activation of Notch signaling
between neural progenitor cells (Shimojo et al. 2008). Thus, oscillatory expression
is advantageous for maintaining a group of cells undifferentiated without any input
from neurons. In agreement with this notion, when sustained Hes1 expression is
induced in neural progenitor cells, their neighboring cells prematurely initiate neu-
ronal differentiation (Shimojo et al. 2008). This is probably because sustained
Hes1 expression represses Neurog2 and Dll1 expression continuously, resulting in
inactivation of Notch signaling in the neighboring cells. These observations also
suggest that Notch signaling is not a one-way mechanism (neuron to neural pro-
genitor cell), but functions by reciprocal transmission (neural progenitor cell to
neural progenitor cell).
At later stages of development, many differentiating neurons express Dll1 in a
sustained manner and activate Notch signaling in neural progenitor cells. Thus,
Neurog2 and Dll1 expression mostly occurs in neurons but not in neural progenitor
cells, although Hes1 expression in neural progenitor cells oscillates even at later
stages (Shimojo et al. 2008).
1.4 The Mechanism of Oscillatory Expression:

Lessons from the Segmentation Clock
The negative feedback loop is important but not sufficient for oscillatory expres-
sion. Both the instability of gene products and negative feedback with delayed tim-
ing are required for sustained oscillations, which was initially predicted by
mathematical modeling (Lewis 2003; Monk 2003; Jensen et al. 2003; Kageyama
et al. 2012). The detailed mechanism for oscillatory expression has been analyzed
in the somite segmentation clock. Somites are transient metameric structures, which
later give rise to the vertebral column, ribs, skeletal muscles, and subcutaneous tis-
sues. A bilateral pair of somites is formed by segmentation of the anterior parts of
the presomitic mesoderm (PSM), which is located in the caudal part of embryos.
In mouse embryos, each pair of somites is formed every 2 h, and this process is
controlled by Hes7, a member of Hes gene family (Bessho et al. 2001). Like Hes1,
Hes7 is expressed in an oscillatory manner in the PSM. Both loss of expression and
sustained expression of Hes7 lead to severe somite fusion, suggesting that oscillatory
expression of Hes7 is important for periodic somite segmentation. Hes7 oscillations
drive cyclic expression of many downstream genes such as genes in Notch signaling
and Fgf signaling (Bessho et al. 2001; Niwa et al. 2007, 2011). Hes7 oscillation is
also regulated by negative feedback: Hes7 protein directly binds to its own promoter
and represses its expression (Bessho et al. 2003).
Hes7 protein is very unstable: the half-life is only ~22 min, and further analyses
revealed that this instability is very important for Hes7 oscillations. Introduction of a
K14R point mutation (the 14th lysine residue is mutated to arginine) stabilizes Hes7
protein (the half-life is ~30 min) without changing the transcriptional repressor activity.
This mutation was found to dampen the Hes7 oscillation rapidly in mouse embryos,
resulting in steady (non-oscillatory) Hes7 expression and disorganized somite seg-
mentation after a few normal cycles, which agreed well with the prediction by math-
ematical modeling (Hirata et al. 2004). Another feature required for sustained Hes7
oscillation is the intronic delays, which include transcription and splicing of intron
sequences. Hes7 gene has three introns, and intronic delays for Hes7 expression were
found to be about 19 min (Takashima et al. 2011). It was shown that Hes7 oscilla-
tions were abolished by deletion of all three introns, as predicted by mathematical
modeling, indicating that intronic delays are essential for Hes7 oscillation (Takashima
et al. 2011). Removal of two introns shortens the intronic delays by about 5 min, and
according to the mathematical modeling, this shortened delays would dampen but
accelerate the oscillation. Indeed, deletion of two introns accelerates Hes7 oscillation
and somite segmentation, increasing the number of somites and vertebrae in the
cervical and upper thoracic region (Harima et al. 2013).
Hes1 protein is also very unstable (about ~20 min half-life), and the gene has
three introns. Thus, point mutations that change the stability of Hes1 protein and
deletions of introns would affect the dynamics of Hes1 oscillations, as observed
with Hes7 oscillations. It would be interesting to see what effects on neural progeni-
tors are caused by such mutations in the Hes1 gene.
1.5 Basal Progenitors and Outer Subventricular Zone

(OSVZ) Progenitors
As stated above, radial glial cells not only generate neurons but also produce
progenitors, which migrate into the subventricular zone (SVZ). There are two types
of progenitors, basal progenitors and outer SVZ (OSVZ) progenitors. Basal pro-
genitors formed by Tbr2 migrate into the SVZ, retract their apical and basal pro-
cesses, and generally divide only once to generate two neurons (Sessa et al. 2008).
Thus, basal progenitors have a limited proliferation ability. In these cells, Hes1 and
Hes5 expression is downregulated, suggesting that Notch signaling is not active
(Fig. 1.6) (Mizutani et al. 2007; Kawaguchi et al. 2008). By contrast, OSVZ pro-
genitors divide multiple times in the OSVZ and generate a large number of neurons
(Hansen et al. 2010; Fietz et al. 2010). These cells have radial glia-like morphology
extending radial fibers to the pial surface but lack apical processes and therefore are
not in contact with the ventricular surface (Fig. 1.6). OSVZ progenitors undergo
asymmetric cell division, where each cell divides into a daughter cell that inherits
10 H. Shimojo et al.
Fig. 1.6 Basal progenitors and OSVZ progenitors. Basal progenitors retract apical and basal
processes and generally divide only once to generate two neurons. In these cells, Hes1 expression
is downregulated, suggesting that Notch signaling is not active. OSVZ progenitors have radial glia-
like morphology extending radial fibers to the pial surface but lack apical processes. These cells
repeatedly undergo asymmetric cell division, each dividing into a daughter cell that inherits the
radial fiber (OSVZ progenitor) and the other that does not (neuron). Neurons express Notch ligands
and activate Notch signaling in their sibling OSVZ progenitors
the radial fiber (OSVZ progenitor) and the other that does not. The one that inherits
the radial fiber seems to repeat asymmetric cell division multiple times, while the
other differentiates into postmitotic neurons. The former cells (OSVZ progenitors)
express Hes1, and inhibition of Notch signaling by treatment with a γ-secretase
inhibitor induces OSVZ progenitors to differentiate into neurons or Tbr2+ basal
progenitors (Hansen et al. 2010), suggesting that Notch signaling is required for
maintenance of OSVZ progenitors (Fig. 1.6). Interestingly, these daughter cells
(OSVZ progenitor and neuron) maintain contact with each other for several hours,
and neurons express Notch ligands and activate Notch signaling in their sibling
OSVZ progenitors (Fig. 1.6) (Shitamukai et al. 2011). These observations suggest
that asymmetric cell division is required to activate Notch signaling in OSVZ pro-
genitors by their sibling neurons.
OSVZ progenitors seem to play a major role in the increase of the neuronal num-
ber in the cortex, and indeed it was shown that the developing human neocortex has
an expanded outer region in the SVZ, suggesting that OSVZ progenitors are respon-
sible of the expansion of the cortex. It is possible that the cells that migrate into the
SVZ may become OSVZ progenitors when Notch signaling is active, whereas they
may become basal progenitors when Notch signaling is inactive. It remains to be
determined how Notch signaling is regulated in the SVZ and whether Hes1 expression
oscillates in OSVZ progenitors, as observed in radial glial cells.
1.6 Sustained Hes1 Expression in Boundary Cells
The developing nervous system is partitioned into many compartments by boundaries

such as the isthmus and the zona limitans intrathalamica (Fig. 1.7). The nervous
system is also partitioned into the right and left halves by the roof plate and the floor
plate (Fig. 1.7). These boundaries function as the signaling centers by expressing
signaling molecules such as Fgf8, Shh, and Wnt and regulate specification of neural
progenitor cells and neurons in neighboring compartments (Kiecker and Lumsden
2005). Cells in these boundaries do not proliferate actively or usually do not give
rise to neurons. Thus, the proliferation and differentiation characteristics are different
between boundary cells and neural progenitor cells.
Fig. 1.7 Different expression dynamics of Hes1 in the developing nervous system. The develop-
ing nervous system is partitioned into many compartments by boundaries such as the isthmus and
the zona limitans intrathalamica (Zli). The nervous system is also partitioned into the right and left
halves by the roof plate and the floor plate. Cells in boundary regions are mostly dormant with
regard to proliferation and differentiation, in contrast to neural progenitor cells present in compart-
ments. Boundary cells express Hes1 in a sustained manner, while neural progenitor cells present in
compartments express Hes1 in an oscillatory manner
Cells in boundary regions express Hes1 in a sustained manner, which suppresses

proneural gene expression (Fig. 1.7) (Baek et al. 2006). It was found that the
retrovirus-mediated introduction of sustained Hes1 expression into neural progenitor
cells inhibits their proliferation and neuronal differentiation (Baek et al. 2006).
Sustained Hes1 expression downregulates not only Notch ligand and proneural
genes but also cell cycle regulators such as cyclin D1 and cyclin E2 (Shimojo et al.
2008). By contrast, when Hes genes are inactivated, boundaries are not properly
maintained, and cells in the boundary regions can express proneural genes and dif-
ferentiate into neurons (Hirata et al. 2001; Baek et al. 2006). These results suggest
that cells with sustained Hes1 expression are rather dormant with regard to prolif-
eration and differentiation and that oscillatory expression of Hes1 may be important
for proliferation and differentiation of neural progenitor cells. This feature is similar
to the one observed in fibroblasts, where sustained Hes1 overexpression leads to
reversible quiescence (Sang et al. 2008).
The mechanism by which oscillatory versus sustained Hes1 expression is regu-
lated remains to be determined. In fibroblasts, Jak-Stat signaling is involved in Hes1
oscillations. Jak2 activates Stat3 by phosphorylation, and phosphorylated Stat3
(pStat3) induces Socs3 expression, which in turn inhibits Jak2. Due to this negative
feedback, pStat3 and Socs3 levels oscillate in fibroblasts (Yoshiura et al. 2007).
Interestingly, blockade of this pathway with a Jak inhibitor inhibits Hes1 oscilla-
tions by stabilizing the Hes1 protein, and Hes1 expression becomes steady in fibro-
blasts (Yoshiura et al. 2007). Similarly, treatment with a Jak inhibitor inhibits Hes1
oscillations in neural progenitor cells, suggesting that Jak-Stat signaling is also
involved in the regulation of Hes1 oscillations in these cells (Shimojo et al. 2008).
It was shown that the Id-mediated regulation is involved in sustained expression
of Hes1. Id proteins, HLH factors without a basic region, form heterodimers with
Hes1 through their HLH domains and inhibit Hes1 from binding to the N box in the
Hes1 promoter (Bai et al. 2007), suggesting that Id factors prevent Hes1 from nega-
tive autoregulation. Thus, Id proteins could inhibit the oscillatory expression of
Hes1, although it remains to be determined whether Id factors lead to steady Hes1
expression in boundaries.
Another possible mechanism is microRNA-9 (miR-9), which interacts with the
3′-untranslated region (UTR) sequence of Hes1 mRNA. MiR-9 is important for the
short half-life of Hes1 mRNA and downregulation of Hes1 protein expression.
Interestingly, knockdown of miR-9 inhibits the oscillatory expression of Hes1
(Bonev et al. 2012; Tan et al. 2012b). Because it was previously shown that the
instability of gene products is essential for continuous oscillation of Hes7, another
member of the Hes family (Hirata et al. 2004), it is likely that miR-9-induced short
half-life of Hes1 mRNA may be required for Hes1 oscillation. Expression analyses
showed that miR-9 is highly expressed in the ventricular zone, where neural pro-
genitor cells reside, whereas it is absent in boundary regions (Tan et al. 2012b),
suggesting that the lack of miR-9 expression leads to sustained expression of Hes1
in boundaries.
1.7 Downstream Events of Hes1 and Neurog2 Oscillations
Some downstream genes such as Dll1 are expressed in an oscillatory manner via
periodic repression by Hes1 and periodic activation by Neurog2. Other downstream
genes could be gradually up- or downregulated over time in response to Hes1 and
Neurog2 oscillations, which could lead to changes in competency of neural progeni-
tor cells (Fig. 1.8). It was previously shown that sustained overexpression of Hes1
or Hes5 accelerates astrocyte formation (Ohtsuka et al. 2001), raising the possibility
that compared to Hes1 oscillation, sustained Hes1 expression accelerates the transi-
tion from neurogenesis to astrogenesis. Identification of downstream genes for Hes1
will be required to understand the mechanism of how such transition is controlled.
One candidate gene involved in the transition from neurogenesis to astrogenesis
is ESET/Setdb1/KMT1E, a histone H3 Lys-9 (H3K9) methyltransferase gene,
Fig. 1.8 Possible downstream events of Hes1 and Neurog2 oscillations. Some downstream genes
could be gradually up- or downregulated over time in response to Hes1 and Neurog2 oscillations,
which could lead to changes in competency of neural progenitor cells during development. ESET
expression in neural progenitor cells is gradually downregulated, and this gene expression could be
regulated by Hes1 and Neurog2 oscillations
because this gene has multiple Hes1-binding sites in the promoter, although it
remains to be determined whether Hes1 regulates ESET expression. ESET is highly
expressed by neural progenitor cells at early stages of development, but the expres-
sion is downregulated over time and becomes significantly low or almost absent at
later stages when the transition from neurogenesis to astrogenesis occurs (Tan et al.
2012a). Inactivation of ESET in the forebrain derepresses the expression of endog-
enous retrotransposons and their neighboring genes as well as non-neural gene
expression and leads to impairment of formation of early-born (deep layer) neurons
and enhancement of astrocyte formation. Formation of late-born (superficial layer)
neurons is also accelerated because of impairment of early neurogenesis, but
because astrocyte formation is also accelerated, the final number of late-born neu-
rons is mostly normal (Tan et al. 2012a). Conversely, overexpression of ESET
decreases the astrocyte differentiation. These results suggest that decreasing expres-
sion of ESET during development may be one of the internal clock mechanisms that
regulate the timing of cell fate switches of neural progenitor cells, from deep layer
neurogenesis to superficial layer neurogenesis and finally to astrogenesis. Further
analyses will be required to determine whether Hes1 oscillation is involved in gradual
downregulation of ESET.
1.8 Conclusions
Oscillatory versus sustained Hes1 expression leads to different outcomes in neural

progenitor cells. When its expression oscillates, neural progenitor cells proliferate
actively and differentiate into mature cells. By contrast, when its expression is sus-
tained, neural progenitor cells become dormant. Adult neural stem cells are known
to be mostly dormant, suggesting that Hes1 expression is non-oscillatory. If this is
the case, it would be interesting to induce Hes1 oscillation in these cells to see
whether adult neural stem cells are activated in proliferation. Similarly, oscillatory
versus sustained Neurog2 expression leads to different outcomes. When its expres-
sion is sustained, neural progenitor cells differentiate into neurons. By contrast,
when its expression oscillates, neural progenitor cells remain undifferentiated.
Thus, not just the expression but the dynamics of these genes are very important for
the outcomes. Oscillatory versus sustained Hes1 expression is regulated by Jak-Stat
signaling, Id, and miR-9, although the exact mechanism remains to be determined.
Oscillatory versus sustained Neurog2 expression is regulated by Hes1. However,
the dynamics of downstream genes for Hes1 and Neurog2 oscillations are mostly
unknown. The expression of some genes may be gradually up- or downregulated
over time in response to Hes1 and Neurog2 oscillations, which could be responsible
for changes in differentiation competency of neural progenitor cells. Further analysis
of the downstream events will be required to understand the complex regulatory
mechanism of neural development.
References
Akazawa C, Sasai Y, Nakanishi S, Kageyama R (1992) Molecular characterization of a rat negative

regulator with a basic helix-loop-helix structure predominantly expressed in the developing
nervous system. J Biol Chem 267:21879–21885
Ali F, Hindley C, McDowell G, Deibler R, Jones A, Kirschner M, Guillemot F, Philpott A (2011)
Cell cycle-regulated multi-site phosphorylation of Neurogenin 2 coordinates cell cycling with
differentiation during neurogenesis. Development 138:4267–4277
Alvarez-Buylla A, Garcia-Verdugo JM, Tramontin AD (2001) A unified hypothesis on the lineage
of neural stem cells. Nat Rev Neurosci 2:287–293
Baek JH, Hatakeyama J, Sakamoto S, Ohtsuka T, Kageyama R (2006) Persistent and high levels of
Hes1 expression regulate boundary formation in the developing central nervous system.
Development 133:2467–2476
Bai G, Sheng N, Xie Z, Bian W, Yokota Y, Benezra R, Kageyama R, Guillemot F, Jing N (2007)
Id sustains Hes1 expression to inhibit precocious neurogenesis by releasing negative autoregu-
lation of Hes1. Dev Cell 13:283–297
Bertrand N, Castro DS, Guillemot F (2002) Proneural genes and the specification of neural cell
types. Nat Rev Neurosci 3:517–530
Bessho Y, Sakata R, Komatsu S, Shiota K, Yamada S, Kageyama R (2001) Dynamic expression
and essential functions of Hes7 in somite segmentation. Genes Dev 15:2642–2647
Bessho Y, Hirata H, Masamizu Y, Kageyama R (2003) Periodic repression by the bHLH factor
Hes7 is an essential mechanism for the somite segmentation clock. Genes Dev 17:1451–1456
Bonev B, Stanley P, Papalopulu N (2012) MicroRNA-9 modulates Hes1 ultradian oscillations by
forming a double-negative feedback loop. Cell Rep 2:10–18
Chen G, Fernandez J, Mische S, Courey AJ (1999) A functional interaction between the histone
deacetylase Rpd3 and the corepressor Groucho in Drosophila development. Genes Dev
13:2218–2230
Fietz SA, Kelava I, Vogt J, Wilsch-Bräuninger M, Stenzel D, Fish JL, Corbeil D, Riehn A, Distler
W, Nitsch R, Huttner WB (2010) OSVZ progenitors of human and ferret neocortex are
epithelial-like and expand by integrin signaling. Nat Neurosci 13:690–699
Fishell G, Kriegstein AR (2003) Neurons from radial glia: the consequences of asymmetric inheri-
tance. Curr Opin Neurobiol 13:34–41
Fortini ME (2009) Notch signaling: the core pathway and its posttranslational regulation. Dev Cell
16:633–647
Fujita S (2003) The discovery of the matrix cell, the identification of the multipotent neural stem
cell and the development of the central nervous system. Cell Struct Funct 28:205–228
Götz M, Huttner WB (2005) The cell biology of neurogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol 6:777–788
Grbavec D, Stifani S (1996) Molecular interaction between TLE1 and the carboxyl-terminal domain
of HES-1 containing the WRPW motif. Biochem Biophys Res Commun 223:701–705
Hansen DV, Lui JH, Parker PRL, Kriegstein AR (2010) Neurogenic radial glia in the outer
subventricular zone of human neocortex. Nature 464:554–561
Harima Y, Takashima Y, Ueda Y, Ohtsuka T, Kageyama R (2013) Accelerating the tempo of the
segmentation clock by reducing the number of introns in the Hes7 gene. Cell Rep 3:1–7
Hatakeyama J, Bessho Y, Katoh K, Ookawara S, Fujioka M, Guillemot F, Kageyama R (2004) Hes
genes regulate size, shape and histogenesis of the nervous system by control of the timing of
neural stem cell differentiation. Development 131:5539–5550
Hindley C, Ali F, McDowell G, Cheng K, Jones A, Guillemot F, Philpott A (2012) Post-translational
modification of Ngn2 differentially affects transcription of distinct targets to regulate the bal-
ance between progenitor maintenance and differentiation. Development 139:1718–1723
Hirata H, Tomita K, Bessho Y, Kageyama R (2001) Hes1 and Hes3 regulate maintenance of the
isthmic organizer and development of the mid/hindbrain. EMBO J 20:4454–4466
Hirata H, Yoshiura S, Ohtsuka T, Bessho Y, Harada T, Yoshikawa K, Kageyama R (2002)

Oscillatory expression of the bHLH factor Hes1 regulated by a negative feedback loop. Science
298:840–843
Hirata H, Bessho Y, Kokubu H, Masamizu Y, Yamada S, Lewis J, Kageyama R (2004) Instability
of Hes7 protein is critical for the somite segmentation clock. Nat Genet 36:750–754
Honjo T (1996) The shortest path from the surface to the nucleus: RBP-J /Su(H) transcription factor.
Genes Cells 1:1–9
Imayoshi I, Sakamoto M, Yamaguchi M, Mori K, Kageyama R (2010) Essential roles of Notch
signaling in maintenance of neural stem cells in the developing and adult brains. J Neurosci
30:3489–3498
Ishibashi M, Moriyoshi K, Sasai Y, Shiota K, Nakanishi S, Kageyama R (1994) Persistent expres-
sion of helix-loop-helix factor HES-1 prevents mammalian neural differentiation in the central
nervous system. EMBO J 13:1799–1805
Ishibashi M, Ang S-L, Shiota K, Nakanishi S, Kageyama R, Guillemot F (1995) Targeted disrup-
tion of mammalian hairy and Enhancer of split homolog-1 (HES-1) leads to up-regulation of
neural helix-loop-helix factors, premature neurogenesis and severe neural tube defects. Genes
Dev 9:3136–3148
Jarriault S, Brou C, Logeat F, Schroeter EH, Kopan R, Israel A (1995) Signalling downstream of
activated mammalian Notch. Nature 377:355–358
Jensen MH, Sneppen K, Tiana G (2003) Sustained oscillations and time delays in gene expression
of protein Hes1. FEBS Lett 541:176–177
Kageyama R, Ohtsuka T, Kobayashi T (2007) The Hes gene family: repressors and oscillators that
orchestrate embryogenesis. Development 134:1243–1251
Kageyama R, Ohtsuka T, Shimojo H, Imayoshi I (2008) Dynamic Notch signaling in neural
progenitor cells and a revised view of lateral inhibition. Nat Neurosci 11:1247–1251
Kageyama R, Niwa Y, Isomura A, González A, Harima Y (2012) Oscillatory gene expression and
somitogenesis. WIREs Dev Biol 1. doi:10.1002/wdev.46
Kawaguchi A, Ikawa T, Kasukawa T, Ueda HR, Kurimoto K, Saitou M, Matsuzaki F (2008)
Single-cell gene profiling defines differential progenitor subclasses in mammalian neurogenesis.
Development 135:3113–3124
Kiecker C, Lumsden A (2005) Compartments and their boundaries in vertebrate brain development.
Nat Rev Neurosci 6:553–564
Kopan R, Ilagan MXG (2009) The canonical Notch signaling pathway: unfolding the activation
mechanism. Cell 137:216–233
Lewis J (2003) Autoinhibition with transcriptional delay: a simple mechanism for the zebrafish
somitogenesis oscillator. Curr Biol 13:1398–1408
Malatesta P, Hartfuss E, Götz M (2000) Isolation of radial glial cells by fluorescent-activated cell
sorting reveals a neuronal lineage. Development 127:5253–5263
Masamizu Y, Ohtsuka T, Takashima Y, Nagahara H, Takenaka Y, Yoshikawa K, Okamura H,
Kageyama R (2006) Real-time imaging of the somite segmentation clock: revelation of
unstable oscillators in the individual presomitic mesoderm cells. Proc Natl Acad Sci U S A
103:1313–1318
Miller FD, Gauthier AS (2007) Timing is everything: making neurons versus glia in the developing
cortex. Neuron 54:357–369
Miyata T, Kawaguchi A, Okano H, Ogawa M (2001) Asymmetric inheritance of radial glial fibers
by cortical neurons. Neuron 31:727–741
Mizutani K, Yoon K, Dang L, Tokunaga A, Gaiano N (2007) Differential Notch signalling distin-
guishes neural stem cells from intermediate progenitors. Nature 449:351–355
Monk NAM (2003) Oscillatory expression of Hes1, p53, and NF-κB driven by transcriptional time
delays. Curr Biol 13:1409–1413
Niwa Y, Masamizu Y, Liu T, Nakayama R, Deng C-X, Kageyama R (2007) The initiation and
propagation of Hes7 oscillation are cooperatively regulated by Fgf and Notch signaling in the
somite segmentation clock. Dev Cell 13:298–304
Niwa Y, Shimojo H, Isomura A, González A, Miyachi H, Kageyama R (2011) Different types of

oscillations in Notch and Fgf signaling regulate the spatiotemporal periodicity of somitogenesis.
Genes Dev 25:1115–1120
Noctor SC, Flint AC, Weissman TA, Dammerman RS, Kriegstein AR (2001) Neurons derived
from radial glial cells establish radial units in neocortex. Nature 409:714–720
Ohtsuka T, Ishibashi M, Gradwohl G, Nakanishi S, Guillemot F, Kageyama R (1999) Hes1 and
Hes5 as Notch effectors in mammalian neuronal differentiation. EMBO J 18:2196–2207
Ohtsuka T, Sakamoto M, Guillemot F, Kageyama R (2001) Roles of the basic helix-loop-helix
genes Hes1 and Hes5 in expansion of neural stem cells of the developing brain. J Biol Chem
276:30467–30474
Pierfelice T, Alberi L, Gaiano N (2011) Notch in the vertebrate nervous system: an old dog with
new tricks. Neuron 69:840–855
Ross SE, Greenberg ME, Stiles CD (2003) Basic helix-loop-helix factors in cortical development.
Neuron 39:13–25
Sang L, Coller HA, Roberts JM (2008) Control of the reversibility of cellular quiescence by the
transcriptional repressor HES1. Science 321:1095–1100
Sasai Y, Kageyama R, Tagawa Y, Shigemoto R, Nakanishi S (1992) Two mammalian helix-
loop-helix factors structurally related to Drosophila hairy and Enhancer of split. Genes Dev
6:2620–2634
Sessa A, Mao C, Hadjantonakis AK, Klein WH, Broccoli V (2008) Tbr2 directs conversion of
radial glia into basal precursors and guides neuronal amplification by indirect neurogenesis in
the developing neocortex. Neuron 60:56–69
Shimojo H, Ohtsuka T, Kageyama R (2008) Oscillations in Notch signaling regulate maintenance
of neural progenitors. Neuron 58:52–64
Shitamukai A, Konno D, Matsuzaki F (2011) Oblique radial glial divisions in the developing
mouse neocortex induce self-renewing progenitors outside the germinal zone that resemble
primate outer subventricular zone progenitors. J Neurosci 31:3683–3695
Takashima Y, Ohtsuka T, González A, Miyachi H, Kageyama R (2011) Intronic delay is essential for
oscillatory expression in the segmentation clock. Proc Natl Acad Sci U S A 108:3300–3305
Takebayashi K, Sasai Y, Sakai Y, Watanabe T, Nakanishi S, Kageyama R (1994) Structure, chromo-
somal locus, and promoter analysis of the gene encoding the mouse helix-loop-helix factor HES-1:
negative autoregulation through the multiple N box elements. J Biol Chem 269:5150–5156
Tan S-L, Nishi M, Ohtsuka T, Matsui T, Takemoto K, Kamio-Miura A, Aburatani H, Shinkai Y,
Kageyama R (2012a) Essential roles of the histone methyltransferase ESET in the epigenetic
control of neural progenitor cells during development. Development 139:3806–3816
Tan S-L, Ohtsuka T, González A, Kageyama R (2012b) MicroRNA9 regulates neural stem cell
differentiation by controlling Hes1 expression dynamics in the developing brain. Genes Cells
17:952–961
Yoshiura S, Ohtsuka T, Takenaka Y, Nagahara H, Yoshikawa K, Kageyama R (2007) Ultradian
oscillations of Stat, Smad, and Hes1 expression in response to serum. Proc Natl Acad Sci U S A
104:11292–11297
Chapter 2
Proneural Proteins and the Development
of the Cerebral Cortex
Julian Heng and François Guillemot
Abstract Proneural transcription factors are key regulators of neurogenesis.

This chapter focuses on the proneural proteins Ascl1, Neurog1 and Neurog2 and
their multiple roles in development of the mammalian cerebral cortex. The first part
of the chapter considers the different aspects of telencephalic development that are
regulated by proneural proteins, including the neuronal versus glial fate decision, the
specification of glutamatergic and GABAergic neuronal phenotypes, and the radial
migration, dendritic morphogenesis and axonal projection patterning of cortical
neurons. The second part turns to the molecular mechanisms through which proneu-
ral proteins exert their activities and discusses the regulation of their expression and
activity, the identification of the many genes they regulate and finally the nature of
the transcription factors and cofactors that they interact with to regulate gene expres-
sion. Together, this chapter illustrates how studies focused on the functions and
modes of action of a small group of proteins have greatly improved our general
understanding of cortical development.
2.1 Introduction
Proneural proteins comprise a small group of transcription factors that have unique
and crucial functions in neurogenesis throughout the animal kingdom. They belong
to the vast class of basic-helix-loop-helix (bHLH) proteins, which are characterized
by a short stretch of basic amino acids conferring sequence-specific DNA-binding
J. Heng
Australian Regenerative Medicine Institute, Monash University, Wellington Road,
Clayton, VIC 3800, Australia
F. Guillemot (*)
Division of Molecular Neurobiology, MRC-National Institute for Medical Research,
The Ridgeway, Mill Hill, NW71AA London, UK
e-mail: fguille@nimr.mrc.ac.uk
R. Kageyama and T. Yamamori (eds.), Cortical Development: Neural Diversity 19

and Neocortical Organization, DOI 10.1007/978-4-431-54496-8_2, © Springer Japan 2013
20 J. Heng and F. Guillemot
activity and an adjacent helix-loop-helix region involved in dimerization with other

bHLH proteins (Massari and Murre 2000). Many bHLH transcription factors have
important functions in the generation and differentiation of tissues in both animal
and plant organisms.
There are two clearly distinct groups of bHLH proteins that are specifically
expressed within the developing nervous system, proneural factors and neuronal
differentiation factors, which differ in both expression patterns and loss-of-function
phenotypes. Proneural factors are expressed almost exclusively in progenitor cells
and they specify neuronal fates and initiate differentiation programmes. Neuronal
differentiation factors are expressed in postmitotic neurons and in some cases in
committed but still mitotic neuronal progenitors and are involved in the execution
of the differentiation programmes. It is worth noting that these two categories of
proteins cannot be distinguished by their gain-of-function phenotypes as both can
induce the formation of new neurons when ectopically expressed in competent cells
(e.g. Lee et al. 1995; Farah et al. 2000). In mammals, proneural bHLH factors
expressed in the telencephalon comprise just three proteins, the Achaete-Scute-like
factor Ascl1/Mash1 and the two Neurogenin factors Neurog1 and Neurog2. On the
other hand, the neuronal differentiation bHLH factors of the telencephalon com-
prise six factors, including four Neurod proteins, Neurod1, Neurod2, Neurod4 and
Neurod6, and two Nscl proteins, Nscl1 and Nscl2.
This chapter focuses on the role of the proneural proteins Ascl1, Neurog1 and
Neurog2 in the development of the mammalian cerebral cortex. Within the embryonic
telencephalon, Neurog1 and Neurog2 are specifically expressed in the dorsal division
that produces all cortical projection neurons, while Ascl1 is expressed mostly in the
ventral division, which produces cortical interneurons as well as all basal ganglia neu-
rons. We will also discuss a few studies performed in other regions of the nervous
system, which provide important information on proneural proteins, relevant to their
role in cortical development. Not included here is a discussion of the role of proneural
factors in direct reprogramming, such as the conversion of non-neural cells including
fibroblasts and hepatocytes into neurons by forced expression of Ascl1 (Vierbuchen
et al. 2010; Marro et al. 2011; Pang et al. 2011). These studies have obviously impor-
tant medical implications, e.g. by providing a source of human neurons for modelling
disease processes, but how relevant the reprogramming process is to the normal func-
tion of proneural proteins remains an open question.
In the first part of this chapter, we will discuss the main cellular functions that
have been ascribed to proneural proteins during telencephalic development, namely,
the regulation of the neuronal versus glial fate decision (Sect. 2.2.1), the specifica-
tion of glutamatergic and GABAergic neuronal phenotypes (Sects. 2.2.2 and 2.2.3)
and the regulation of the radial migration, dendritic morphology and axonal projec-
tion pattern of cortical projection neurons (Sects. 2.2.4 and 2.2.5). In the second
part, we will turn to the molecular mechanisms through which proneural proteins
exert their activities and account for their functional diversity, including the
mechanisms that regulate the expression and activity of proneural proteins spa-
tially and temporally (Sect. 2.3.1), the nature of the transcriptional targets of
proneural proteins (Sect. 2.3.2) and finally the nature of the transcription factors
2 Proneural Proteins and the Development of the Cerebral Cortex 21
and cofactors that proneural proteins interact with to regulate gene expression
(Sects. 2.3.3 and 2.3.4). We hope that this chapter will provide an accurate and
up-to-date overview of the central role that these fascinating molecules have in the
development of the cerebral cortex.
2.2 Cellular Functions of Proneural Genes in Telencephalic

Development
2.2.1 Proneural Genes and the Neuronal Versus Glial Fate

Decision
The main cell type expressing proneural proteins in the developing telencephalon is
radial glial stem cells. Radial glial cells divide asymmetrically and self-renew while
generating postmitotic neurons or mitotic neuronal precursors. They convert into
astroglial precursors at the end of the neurogenic period. Proneural proteins have
redundant roles in controlling the neuronal specification of radial glial progenitors
(Fig. 2.1). As a result, mice carrying mutations in a single proneural gene have rela-
tively mild phenotypes compared with mice with mutations in two proneural genes.
Embryos mutant for Ascl1 alone lack radial glial cells in a defined region of the
ventral telencephalon, the medial ganglionic eminence, and lack also neuronal pop-
ulations derived from the missing progenitors (Casarosa et al. 1999). Neurog2
single mutant embryos have lost many neurons in the subplate and layers 6 and 5 of
the cortical plate. These defects are exacerbated in Neurog1, Neurog2 double mutants,
while Neurog1 single mutant mice do not present overt defects (Fode et al. 2000; Nieto
et al. 2001). Embryos that are mutant for both Ascl1 and Neurod4 present a severe
reduction of neurogenesis as well as ectopic astrogliogenesis in the midbrain and hind-
brain, while single mutants present only subtle defects in these structures (Tomita et al.
2000). Similarly, loss of both Neurog2 and Ascl1 results in a profound deficit in neuro-
nal production coupled with premature initiation of astroglial generation in the embry-
onic cortex (Nieto et al. 2001). Importantly, analysis of clonal cultures of mutant
cortical progenitors demonstrated that either Neurog2 or Ascl1 is required in radial
glial cells of the dorsal telencephalon to maintain their neurogenic potential and
prevent activation of the gliogenic programme (Nieto et al. 2001).
Analysis of the molecular mechanisms underlying Neurog1 activity in cortical
progenitors demonstrated that this factor induces neurogenesis and inhibits glial
differentiation via two distinct mechanisms (Sun et al. 2001). While induction of
neurogenesis involves a classical mode of transcriptional regulation requiring DNA
binding of Neurog1, the suppression of glial differentiation did not require DNA
binding but the sequestration of a complex formed by the transcription factor Smad1
and the cofactor CREB-Binding Protein (CBP) to prevent association of this
complex with STAT transcription factors for activation of the promoters of the
astrocyte-specific genes S100β and GFAP (Sun et al. 2001). Therefore, the function
Another random document with
no related content on Scribd:
Nu was de beurt aan den vroedsman Starkenbolte, een
Groningerlander, een rijk man en een fijn man; fijn in de kerk, en fijn
in de wereld. Toen diens beurt was om te spreken, zeide hij in zijne
eigene Groningerlandsche spreektaal: „Ik wijt nijt, ik leuf
Burgemeister! dat onze Meister Douwe nog geliik had het, dat et
nomentlik ’n Bosiliscus of ’n ploagbeest is, doar de Heere ons met
besuiken wil veur onze sonden en [25]ongerechtigheid, en al dat
goddelooze vlouken, dat in Dokkom doan wordt. Doarom hol ik mi
oan Meister Douwe.”
„Meister Douwe,” viel vroedsman Grada daarop in, „die het wel
eerder de planke mis weest. Ferleden jaar song er foor it bordtsje in
’e kerk: „Aller oogen wachten”, op ’n Karsmorgen.”
Bij dezen uitval begon de geheele raad van Dokkum te lachen, maar
de burgemeester niet. Die moest zijne deftigheid ophouden, en hij
sprak weêr:
„Als er dan niemand fan de Heeren is, die mij eenige inlichting in de
saak geven kan, soo laat dan eens de beide stadsboden boven
komen, of die ons in dit gefal ook nog souden kunnen dienen.”
De boden kwamen boven, en zagen een voor een in den korf. De

een was een stakker; hij durfde het beest niet bezien, en geloofde
ook steevast aan Meester Douwe. „Ik sil der miin oogen niet na
draaye, Heeren!” zei die man. „Want as it gien Basiliscus is, dan is it
’n plaaigbeest, die nachts omloope en pest en kwalen ferkondige, en
ik suud er foor weze om it heele beest met korf en al te ferbrannen.”
Maar de tweede stadsbode zei ronduit, dat het een kleermaker was,
omdat hij twee flinke scharen vooruit stak.
Toen werd er ook nog een kleermaker, een oude Duitscher, ten
raadhuize geroepen. Maar toen die man den kreeft in de mand zag
liggen, toen werd hij nog bleeker om zijne smalle kaken als tien
bleeke kleermakers met elkanderen, en hij riep het uit: „Gott beware,
Her Pirgemeister! soll mich die sweernoot straffen, wenn ich solchen
Peest langer in de Stadt von Dokkom tolden sollte. Et is de Teufel,
prave Herren! de lebendige Teufel. On wann ikke Pirgemeister war,
ik that den Hundsfot in de Graft gooyen on versupen him.”
„Heb ik it nijt seid,” zei vroedsman Starkenbolte, „dat we ’t hijr met de

kwoade te doun hebben? Dat komt nou van ’t vervlouken en ’t
koartspeulen, dat de noatie hyr dout; nou loat de Heere hem los, en
geeft hem an de kwoade over.”
„Ja,” zei vroedsman Inia, „as it de kwaaide is, dan is fersupen de

baais, want dan helpt gien ferbrannen, want die is fuurfast.”
En de heele Raad van Dokkum riep: „Fersupe mar, fersupe!” [26]De

turfdrager smeet den kreeft in de gracht, en de heele stad van
Dokkum was blijde. Maar de kreeft nog blijder.
Ettelijke jaren daarna, toen de kreeft al lang vergeten was, toen

vischten de Heeren van Dokkum de stadsgrachten met een’ zegen
af, en toen vingen ze onzen maat den kreeft weêr in hunne netten.
„Soo’n groote garnaait is der nog nooit in Europa fonnen, as dizze
hier in dit kleine Dokkum,” zei een hopman van de burgerwacht. „Die
sal ik bewaaire, soo lang tot Syn Hoochheit de Prins hier komt!” Hij
legde de kreeft (anders gezegd de groote garnaat van Dokkum), om
hem in ’t leven te houden, met een zilveren kettinkje vast in ’t water
onder eene brug.—
Nog heden ten dage pleegt men er de Dokkumers veelvuldig mede

te plagen, dat hun „groote garnaat” te Dokkum onder de „Syl” ligt,
dat is onder de breede, gewelfde steenen brug over het vaarwater
dat midden door de stad stroomt, en welke „Syl”, als een plein vlak
voor het Raadhuis gelegen, als ’t ware het middenpunt van de stad
uitmaakt. De Dokkumers zijn zeer gevoelig op dit punt; zij worden
wrevelig, als men er hen, met geveinsde belangstelling en ernst,
naar vraagt of hun „groote garnaat” nog wel veilig aan de ketting ligt.
Juist dien tengevolge worden ze daar nog altijd mede voor den gek
gehouden.
Buitendien, onder de Friesche steden lijdt Dokkum altijd veel

aanstoot. Het overoude, gansch niet onaardige, vroeger ook
bloeiende stadje, met herinneringen, in overblijfselen en in
overleveringen, aan Bonifacius, den Apostel der Friezen, moet in
Friesland de zelfde ongelukkige rol vervullen, die in de andere
Nederlandsche gewesten aan Kampen eigen is, evenals aan Büsum
in Noord-Friesland, aan Schilda en Krähwinkel in Duitschland, aan
de Pintschgau in Duitsch-Oostenrijk, aan Iglau in Bohemen, aan
Beaune in Frankrijk, enz. Van de Dokkumers vertelt men in Friesland
honderd en meer domme stukjes, zotternijen, uien, grappen en
grollen, de zelfde honderd en meer, die men elders van Kampen,
van Büsum, van Schilda vertelt, en nog honderd anderen bovendien.
Deze kluchten strekken nog steeds tot vermaak voor andere
Friezen, en worden nog steeds in vroolijke gezelschappen verteld,
vooral als er een Dokkumer bij is, en vooral als deze zich daarover
gekrenkt toont te zijn—zooals in den regel het geval [27]is. Wij willen
hier het leed der Dokkumers niet vermeerderen, en laten de domme
stukjes die men hen nahoudt, hier verder onvermeld, al zijn velen
daarvan ook nog zoo vermakelijk, en geschikt om geestig verteld en
lachende aangehoord te worden.
De Dokkumers zijn onder de Nederlanders de eenigen niet wier

bijnaam aan de garnaal is ontleend. Ook de ingezetenen van het
zeedorp Blankenberge in Vlaanderen, deelen in deze zaak hun lot.
Immers ook dezen dragen bij de andere Vlamingen den spotnaam
Geernaarts.
K l o k k e d i e v e n , dat is de bijnaam van de burgers van Franeker,
en zij dragen dezen leelijken naam om de onnoozele reden dat het
wapenschild hunner stad een gouden klok vertoont op een blauw
veld. Onschuldiger is wel niemand ooit aan eenen leelijken bijnaam
gekomen dan die van Franeker aan den hunnen. Zij dragen hem
echter niet alleen. Ook de ingezetenen van Oudewater, van Delfzijl,
van Schermerhorn en van Carolinensyl (Oost-Friesland) deelen hun
lot. Maar bij dezen moet eene andere oorzaak als te Franeker in het
spel zijn; immers op hunne wapenschilden prijkt er geen klok.
Ook andere Friezen, die van ’t eiland Ameland, moeten zich zulk
eenen oneerlijken spotnaam laten welgevallen, naar aanleiding van
het wapenschild hunner woonplaats. Het wapenschild van het
Ameland vertoont op de eene helft drie balken, op de andere eene
halve maan. Dies noemen de andere Friezen de Amelanders
B a l k e t s j e a v e n , B a l k e d i e v e n , en zingen hen ook dit
spotrijmke toe:
De Amelander schalken,
Die stalen eens drie balken,
’s Avonds in den maneschijn,
Daarom zal ’t hun wapen zijn.
Een schalk en een guit, dat is vrijwel het zelfde, volgens de

hedendaagsche beteekenis van deze woorden. En zoo heeten de
Amelanders niet enkel S c h a l k e n , ze heeten ook G u i t e n . Te
Holwerd, het Friesche dorp aan den vasten wal waar het hoofdveer
is op het Ameland, waar dus de Amelanders in den regel eerst voet
aan wal zetten, zingt de straatjeugd dien eilanders toe—in het
Friesch natuurlijk: [28]
De Amelanner Guten,
Dy komme hjir mei skuten:
Hja geane foar de finsters stean
En kypje troch de ruten.
Voor eenen Amelander is Holwerd, wat voor eenen Holwerder

Leeuwarden is, voor eenen Leeuwarder Amsterdam, voor eenen
Amsterdammer Londen. Als een Amelander jongmensch voor het
eerst aan den vasten wal komt, ziet hij daar zoo veel, dat zijne
nieuwsgierigheid grootelijks opwekt. Hij kan zich niet bedwingen, en,
gewend als hij is aan het vertrouwelijke, ongedwongene,
gemeenzame verkeer van de menschen onderling op zijn eiland,
gaat hij ook te Holwerd al te vrij voor de ramen der ingezetenen
staan om naar binnen in de kamer te turen.
Die van Workum heeten B r ĳ b e k k e n . De uitlegging van den

oorsprong van dezen spotnaam is tweeërlei. Sommigen meenen, dat
er van ouds onder de Workumers steeds velen geweest zijn, die de
letter r niet wel konden uitspreken, die dus behept waren met het
spraakgebrek dat men in Friesland brijen, en in Holland brouwen
noemt; en dat men deswegen den Workumers den spotnaam van
B r ĳ b e k k e n gegeven heeft. Anderen denken eenvoudig aan eene
bijzondere liefhebberij der Workumers voor het eten van brij. Welke
van deze twee meeningen nu de ware is, moet ik in het midden
laten. De eene reden is zoo waarschijnlijk of zoo mogelijk, als de
andere. Onder de Friezen, vooral onder de Friesche stedelingen, zijn
er steeds velen voor wie de goede uitspraak der letter r een
struikelblok is—meer in aantal dan elders in de Nederlanden het
geval is. Wijl dit spraakgebrek veelal erfelijk is, van ouder op kind
overgaat, zoo kan het zeer wel zijn dat er een tijd geweest is, waarin
een groot deel der Workumers brijde. En aan den anderen kant, brij,
de bekende melk- en meelspijze, is steeds eene zeer algemeen en
dagelijks gebruikte spijze bij het Friesche volk geweest; en is dit nog.
De Workumers deelen hunnen spotnaam met de Zwollenaars.
Immers de inwoners van Zwolle, ofschoon meest als
B l a u w v i n g e r s bekend, moeten zich toch ook den spotnaam van
B r ĳ b e k k e n laten welgevallen. En bij de Zwollenaars behoeft men
niet te twijfelen of hun spotnaam B r ĳ b e k k e n van het [29]brijen of
gebrekkig spreken herkomstig zij, dan wel van de bekende
volksspijze. De Zwollenaren brijen schier allen. Te Zwolle zijn
duizenden menschen, die de r niet goed uitspreken; ’t zij dan dat
deze gebrekkige uitspraak veroorzaakt wordt door eenig aangeboren
gebrek aan de spraakwerktuigen—’t zij dat bij dit brijen eenvoudig
nabootsing van anderen, of eenvoudig gewoonte in het spel is. In
der daad zijn er duizenden Zwollenaars die, als ze in Holland zijn, of
met Hollanders spreken, of anderszins bij andere gelegenheden
eens niet hunne aangeborene stadstaal willen spreken, maar
Hollandsch,—alsdan volstrekt niet brijen. Maar die anders, als ze in
hunne eigene stad zijn, of elders met stadgenooten spreken en dus
hunne eigenlijke, aangeborene, hunne ware moedertaal spreken,
terstond weer in die zonderlinge uitspraak vervallen. Zulk een echte
Zwollenaar zal in het eerste geval heel duidelijk b.v. Overijssel
zeggen, en in ’t andere geval zoo ongeveer Ovechiissel (Ovech-
iissel).
Hindeloopen en Staveren zijn twee hoogst merkwaardige stedekens.

Hindeloopen, wegens talrijke bijzonderheden en eigenaardigheden
in de taal, de kleeding, de zeden en gebruiken der ingezetenen,
waardoor ze zich van andere Friezen onderscheiden. En Staveren,
omdat het in de middeleeuwen eene welvarende, wijd vermaarde
handelstad was, als ’t ware de poorte des lands—ja meer! omdat
het, volgens de overlevering, de woonplaats is geweest der Oud-
Friesche koningen, omdat het de oudste hoofdstad is geweest van
het Land tusschen Flie en Lauwers. Het is wel opmerkelijk dat de
eigenaardigheden van het bijzondere Hindeloopen en van het Oud-
Friesche Staveren als ’t ware eenen weêrklank gevonden hebben in
de spotnamen, waarmede andere Friezen de ingezetenen dezer
steden noemen. Immers is (of was althans voor een 50-tal jaren nog)
de spreektaal der Hindeloopers, ofschoon oorspronkelijk goed Oud-
Friesch, toch voor andere Friezen ten deele onverstaanbaar, althans
moeielijk verstaanbaar,—hunne spotnamen (want ze hebben er wel
drie) zijn dit ook. Ik vind als spotnamen der Hindeloopers
aangegeven, volgens Halbertsma T h j e u n k e n of T j e e u n k e n
(Waling Dykstra spelt T j e u n k e n en zelfs T h é - u n k e n ) en
T h j o a t e n of Ts j o a t e n . Deze namen zijn bij het tegenwoordige
geslacht niet [30]meer in gebruik. Ik weet niet wat ze beteekenen,
noch ook wat hun oorsprong is, en niemand heeft mij dit ook kunnen
verkondigen, al hoe dikwijls ik er naar gevraagd, of er anderszins
onderzoek naar gedaan heb. Ook W. P. de Vries, in zijnen Lapekoer
trochskodde (Deventer, 1895), schrijft er van: „Ik haw in bulte war
dien om to witten to kommen hwat dizze wirden bitsjutte, mar it wier
om ’e nocht.”
De spot naam van de Hindeloopers, heden ten dage meest in

gebruik, is U i l e n (ûlen in het Friesch, ulen in den tongval der
stedelingen); sommigen echter zeggen hûlen, of huwlen volgens
Halbertsma’s spelling. Deze tweeërlei uitspraak is bij de nog
Friesch sprekende Friezen zeer vreemd, en komt anders nooit voor,
tenzij dan bij de Schellingers. Immers de letter h pleegt in den mond
der Friezen wel goed vast te staan, en geenszins te wankelen,
zooals bij Vlamingen en Zeeuwen, bij Flielanders en Zwollenaren en
sommige andere Nederlanders. En waarom de Hindeloopers dan
ûlen moeten heeten, of anders hûlen, heb ik ook niet kunnen
uitvorschen. Inderdaad, het schijnt wel of de Hindeloopers altijd en in
alles iets bijzonders moeten hebben, of iets vreemds. Het gaat niet
anders!
De lieden van Staveren, die oude Friezen, heeten
R i b b e k l i u w e r s —en dit is een naam, dien ik niet met een enkel
woord verdietschen kan. Bij hunne wedstrijden in het schaatsrijden,
rijden de Friesche hirdriders in voorover gebogene houding (mei de
noas op ’t iis, zooals de term luidt), al roeiende met de armen, alsof
dit molenwieken waren, met korte, krachtige, krassende streken,
geenszins met lange, sierlijke zwaaien, maar schier rennende,
scharrelende voort; en deze voor ’t oog zoo leelijke, maar snel
vorderende wijze van schaatsrijden heet in het Friesch kliuwe,
volgens den tongval der stedelingen klouwe. Oudtijds, in overoude
tijden, toen de hedendaagsche, maar ook reeds zeer oude ijzeren, in
hout gevatte schaatsen nog niet bekend en in gebruik waren, reed
men op het ijs, op beenderen, op pijpbeenderen uit de pooten, of
ook op de ribben van het rund. Zulke runderbeenderen, die den
ouden Friezen als schaatsen hebben gediend, glad afgeslepen op
hunnen vlakken kant door het schuren over ’t ijs, en met gaten
doorboord, waar men de riemen door stak, die dienden om ze aan
[31]den voet te bevestigen, vindt men nog wel in Friesland in den
bodem. Bij het slatten van vaarten en stroomen, bij het afgraven van
terpen, komen ze nog wel aan den dag. Natuurlijk was er, bij het
gebruiken dezer beenderen-schaatsen geen sprake van
schaatsrijden in den hedendaagschen zin met bevallige draaien, met
zwierige zwenkingen en zwaaien. Het kan niet anders dan een
onbevallig en onbeholpen kliuwen geweest zijn. Al is het nu eeuwen
en eeuwen geleden, dat de oude Friezen zich met zulke runder-
pijpbeenderen en runderribben op het ijs behielpen, de heugenis aan
deze zaak is nog steeds bij het Friesche volk in leven gebleven, zoo
als blijkt uit eene spreekwijze, nog heden in zwang. Een
overmoedige Friesche schaatsrijder daagt nog wel, al spottende en
snoevende, eenen anderen uit, in wedstrijd tegen hem te rijden om
het hardst of snelst, daarbij aanbiedende dat de tegenpartij op
gewone ijzeren schaatsen mag rijden, hij zelf daarentegen het wel
op koeribben zal doen. Zoo daagt ook, in het overschoone gedicht
van Dr. E. H. Halbertsma, „De Winter yn it Wetterlân”, een
overmoedige Friesche jongeling, Worp met name, de
Groningerlanders uit, tegen hem te rijden:
„Sa geide do d’útlitt’ne Woarp:

’k Wol ride om liif en libben,
’k Wol tsjin de bêste út jimm’ doarp,
Den ik op koueribben.” 6
En ook uit den spotnaam der inwoners van Staveren,

R i b b e k l i u w e r s , blijkt het gebruik dat de oude Friezen van zulke
beender-, van zulke ribbeschaatsen hebben gemaakt. Onder de
Friezen die in de vijfde eeuw, met Sassen en Angelen, in Brittanje
hunne volkplantingen stichtten, was dit rijden of kliuwen op
beenderschaatsen natuurlijk ook in gebruik; en zelfs heeft het, onder
hunne nakomelingen, de Engelschen, nog stand gehouden tot in het
laatst der vorige eeuw. Immers Dr. J. H. Halbertsma deelt ons
mede: „Het schijnt dat men in Friesland eertijds ook gebruik maakte
van koeribben; althans de zwetsers op het ijs, om hunne minachting
voor het rijden van eenen mededinger [32]uit te drukken, nemen aan
op koeribben tegen hem op ijzeren schaatsen om snelst te rijden. En
deze gissing is mij tot zekerheid geworden, toen de bedaagde pedel
van het antiquarisch kabinet te Newcastle mij verhaalde, dat hij in
zijne kindschheid op koeribben gereden had.” 7
Slooten is de laatste en de kleinste der Friesche steden, en de

inwoners van dit stadje hebben geenen bijzonderen spotnaam. Toch
blijven ze van spot niet vrij. Integendeel! De gebruikelijke
hoeveelheid hoon en smaad wordt hun door de andere Friezen
rijkelijk toegediend in een vierregelig rijmke.
Men verhaalt dat een gezelschap vroolijke en overmoedige
jongelingen (en espel biisfeinten), met elkanderen, des avonds laat,
den koster van de kerk te Slooten een bezoek bracht, en den man
zoo onthaalde op meêgebrachten sterken drank, dat hij daar
dronken van werd, ja zich aanstelde alsof hij stapel gek was. Dit
werkte aanstekelijk op het jonge volkje. Zij ontnamen den man den
sleutel van den kerktoren, klommen in den toren naar boven, en
verstelden het uurwerk, zoo dat het te middernacht zes ure zoude
wijzen en slaan. Toen weer naar beneden gaande, vonden ze
beneden in den toren, in het vertrekje dat den nachtwachter van het
stedeke tot verblijfplaats diende als hij zijne ronde had gedaan, dien
man slapende. Zij namen zijnen ratel, waarmede hij op zijne ronde
het uur verkondigde, al zingende: tsien ûre hat de klok! en verstaken
dien, waar de man hem niet zoude kunnen vinden. Ook, van kwaad
tot erger vervallende, namen zij zijnen toethoorn, waarmede hij den
dageraad verkondigde, en de burgerij wekte (des winters te zes ure),
en deden daarin iets wat er volstrekt niet in behoorde. Toen maakten
ze door eenig gedruisch den man wakker. Hij hoorde daarop de
torenklok zes ure slaan, en geheel verbijsterd denkende dat hij den
geheelen nacht doorgeslapen had, wilde hij zijnen ratel nemen, en
vond dien niet; nam zijnen hoorn, en wierp dien vol afschuw weer
weg; ging naar den koster, en vond dien gek van dronkenschap. In
vertwijfeling holde hij de straat op, roepende: [33]
Boargers fen Sleat, stean op! it is dei;

De hoarn is fol skyt, en de rottel is wei,
De koster is gek, en de toer is mal,
Ik wyt net hwet ik roppe sal!
Met dit rijmke worden nu nog steeds de ingezetenen van Slooten

geplaagd, alsof zij het kunnen helpen dat het oudtijds eens zóó is
toegegaan in hun stadje.
Hebben we hiermede de spotnamen van de elf steden van Friesland
(en nog van een Friesch eiland op den koop toe) afgehandeld, thans
zijn die van de Friesche dorpen en vlekken aan de beurt. Het aantal
dorpen in Friesland is zeer groot; maar onder die dorpen zijn er dan
ook velen die zeer klein zijn. Volgens de volksmeening zijn er 365
dorpen in Friesland: „sa folle doarpen as der dagen yn ’t jier binne”,
zegt men. En het getal spotnamen is weinig kleiner dan het aantal
dorpen is; immers schier ieder dorp in Friesland heeft zijnen
spotnaam. In der daad zijn er in geen ander Nederlandsch gewest
zoo vele spotnamen bekend en in gebruik als juist in Friesland. Dr.
J. H. Halbertsma zegt van deze zaak: „Dit sit yn ’t Frysce laech om
eltsjoar to narjen mei bynammen, dorp tsjin dorp, ind stæd tsjin
stæd. De Anglen ind Angelsaxen hienen dat eak hiem, ind de
scrandre Kemble het yn Sept. 1845 ien geleard stik foarlæzen yn it
Archaeological Institute of Great Britain to London, oer de by- ind
sceldnammen, dy de Angelsaxen eltsjoar joegen.” De Friezen zijn
dus met hunne spotnamen in oud en goed gezelschap.
Maar al zijn die spotnamen ook al oud en volkseigen, ze strekken

juist niet ter beschavinge des volks, noch ook ter bevordering van
vrede en eendracht, van goede verstandhouding en vriendschap.
Waling Dykstra schrijft hiervan: „Overal waren” (oudtijds in
Friesland) „befaamde vechtersbazen, die snoefden op hunne kracht
en dapperheid, en door velen werden gevreesd. De feesten waar ’t
jonge volk samenkomt om pret te hebben, bezochten zij met het
bepaalde doel om te vechten. Maar dan moest er eerst twist gezocht
worden, en hiervoor was gewoonlijk niets anders noodig dan het
noemen van den schimpnaam waarmeê de inwoners van een dorp
gebrandmerkt waren. Een [34]gezelschap jonge lieden van
Menaldum b.v. bezocht de kermis te Berlikum, en begon daar in de
herberg, ten aanhoore van de aanwezigen, te zinspelen op het
konsumeeren van honden. De Belkumers verstonden dat, en
kwamen spoedig tot het besluit dat die Menamer Beren voor hun
geschimp eens duchtig dienden afgerost te worden. Zoo ontstond
niet zelden een allerbloedigst gevecht, dat voor de belhamels
correctioneele gevangenisstraf ten gevolge had.”
In bonte rij wil ik die dorps-spotnamen hier opnoemen (voor zooverre

ze mij bekend zijn—immers daar zijn er zekerlijk nog veel meer).
Zoo heeten de ingezetenen van Berlikum H o u n e f r e t t e r s
(Hondevreters), bij verkorting H o u n e n (Honden). Ook die van
Peasens moeten den hondennaam dragen, maar dan in
verkleinvorm; men noemt ze Peasumer H o u n t s j e s (Hondtjes), in
tegenstelling met hunne buren, die van Wierum, die men K a t s j e s
(Katjes) noemt. Honden en katten behooren bij elkanderen, even
goed of even kwaad, als Peasumers en Wierumers, beide
visscherliên op de Noordzee, dus vrienden of vijanden al naar het
valt, medestanders tegenover de boeren van Ternaard en Anjum en
Metslawier, maar onderling tegenstanders. De Wierumer K a t s j e s
hebben hunne naamgenooten in de bewoners van het dorp
Winaldum, en in die van Baard, die beide K a t t e n heeten. Bij de
katten noemt men zoowel de ratten, als in ’t bovenstaande geval de
honden. Dies heeten dan de ingezetenen van Midlum, het dorp dat
het naaste bij Winaldum ligt, R o t t e n . Men heeft van deze
Winaldumer Katten en Midlumer Rotten zelfs een volksgezegde, dat
eigenlijk een raadsel is, maar waarvan ik de oplossing niet weet:
De Winamer Katten
Jeye de Mullumer Rotten
Troch de Harnser kloksgatten.
Verder heeten de ingezetenen van Warga B r ê g e b i d l e r s

(Bruggebedelaars), even als die van Heeg, omdat in deze plaatsen
op de bruggen tol placht geheven te worden. Die van Oldeboorn
heeten To e r m j i t t e r s (Torenmeters) en die van Tzum
L y n t s j e s n i d e r s (Lijntjesnijders); deze twee namen staan met
elkanderen in verband, zoo als verder in dit opstel zal worden
aangetoond. Die van Ureterp heeten O a n b r e i d e [35]H o a s e n
(Aangebreide Kousen), en die van Eernewoude L u z e k n i p p e r s .
Dit is een leelijke naam, die de Eernewoudsters als onzindelijke en
vuile menschen voorstelt, ’t welk bij de Friezen, die zindelijkheid en
reinheid zoo hoog in eere houden, eene groote blaam is. De
Eernewoudsters nemen het dan ook driedubbel kwalijk, als ze met
hunnen bijnaam genoemd worden, en juist daarom is hun
schimpnaam meer bekend en wordt meer genoemd dan met die van
de bewoners der naburige plaatsen het geval is. Volgens het
volksverhaal zoude ’t geheele dorp Eernewoude zoo dik in ’t
ongedierte zitten, dat dit er zelfs den toren bedekt. Als het dan
kermis wezen zal te Eernewoude, en de Eernewoudsters zich
zelven, hunne kleeding en hunne huizen wat opknappen tegen dien
tijd, wordt het ongedierte dan ook vooraf met bezemen van den
toren geveegd. En zoo hijschen dan de overmoedige jongelieden uit
Leeuwarden en Grouw, die des zomers, al spelevarende, met hunne
jachten en boeiers op de breede stroomen langs Eernewoude zeilen,
wel eenen bezem in den mast van hun vaartuig, tot eene
stilzwijgende beschimping; even als ze des winters te Bolsward op
de gracht wel met oliekoeken op de schaatsen rijden (zie bladzijde
19 hiervoren). En even als de Bolswarders door die oliekoeken, zoo
worden de Eernewoudsters dan door dien bezem in den mast, in
helle woede ontstoken en tot wraak geprikkeld, die dan in vervolging
en beschimping van de beleedigers, en zelfs in vechtpartijen, soms
te water, als in een zeeslag, voldoening eischt en vindt.
De inwoners van Arum heeten M o u d e k r û p e r s (Kruipers in het

stof van den weg), en die van de naburige dorpen Pingjum en
Kimswerd noemt men ook wel zoo. Deze bijnaam, die nog al
raadselachtig is, schijnt dus aan den geheelen noordwestelijken
hoek van Wonseradeel eigen te zijn. De ingezetenen van Blija noemt
men B e l l e f l e u r e n , die van Holwerd R o e k e f r e t t e r s
(Roekevreters), die van Marrum G i b b e n (Wilde duiven,
Veldduiven), van Hallum K o e k e f r e t t e r s (Koekvreters), van
Stiens R o t t e n (Ratten), als die van Midlum; van Hijum
S k i e p e b i n g e l s (Schapebengels), van Britsum
K e a l l e k o p p e n (Kalfskoppen), van Rinsumageest
H o u n e w i p p e r s (Hondewippers), [36]van Kollum
K a t t e f r e t t e r s (Kattevreters), van Ternaard B a r g e s t r û p e r s
(Varkenvilders), van Hantum M a r g e - i t e r s (Merg-eters), van
Birdaard S k i e p e k o p p e n (Schaapskoppen), van Grouw
Ts j i i s f o r d o u n s e r s (Kaasverdansers), van Irnsum
K a t t e k n e p p e l d e r s (Katteknuppelaars), van Akkrum
S k y t s t o e l e n (men zie de verklaring van dezen naam verder in
dit opstel), van Makkum S t r â n j u t t e n en M i i g e n (ook deze
namen worden verder in dit opstel nader verklaard), van Wirdum
To e r k e f r e t t e r s (Torentjevreters), van Menaldum Beren, van
Finkum F l i n t e r s (Vlinders), van Sint-Jacobi-Parochie
R a m m e v r e t e r s , van Sint-Anna-Parochie R a a p k o p p e n , van
Onze-Lieve-Vrouwen-Parochie W o r t e l k o p p e n , van Oude
Bildtzijl V l a s h a l e n (Vlasstengels)—deze vier laatstgenoemde
namen worden niet in het Friesch gesproken, noch door mij
geschreven, maar in het Nederlandsch, omdat op het Bildt, de
grietenij waarin deze vier plaatsen gelegen zijn, niet het Friesch de
volksspreektaal is, maar een Oud-Hollandsch, met Friesch
vermengd dialect.
Verder heeten de ingezetenen van Lekkum M i e u w e n (Meeuwen),

van Tietjerk B i i z e s n i d e r s , van Garijp K l i t s e f r e t t e r s , van
Suameer S a m a r i t a n e n , van Bergum K o u s t i r t e n
(Koestaarten), van Oostermeer B r o e k o p h â l d e r s
(Broekophouders), van Eestrum O k s e n (Ossen), van Veenwouden
G l e a u n k o p p e n (Gloedkoppen, Heethoofden), van de Valom,
een gehucht in Dantumadeel, G n o b ; van Buitenpost B r i m s t e r s ,
van Kollumerzwaag H y n g s t e f i l d e r s of H y n g s t e s t r û p e r s ,
(Paardevilders), van de Rottevalle G l ê s d r a g e r s , van Drachten
K e a l l e s t i r t e n (Kalverstaarten) en B ô l l e n (Wittebrooden), van
Boksum K n e p p e l d e r s (Knuppelaars), van Beetgum
S k i e r r o e k e n (Bonte Kraaien), een naam dien ze gemeen
hebben met die van Balk; van Dronrijp S l e e p s l o f f e n , van
Minnertsga K e a l l e b o u t e n (Kalfsbouten), van Lollum
S t i p p e r s , van Pingjum B e a n n e h û l e n (Boonehullen), van
Spannum E a r t e p û l e n (Erwtepeulen), van Winsum
S p i n s e k k e n (Spinzakken), van Baayum E a r t e p o t t e n
(Erwtepotten), van Ooster-Littens R o p e i n e n (Roepeenden), van
Jorwerd D w e i l s t i k k e n , van Weidum W y n h o u n e n
(Windhonden), van Hilaard P r o m m e n (Pruimen), van Molkwerum
Ts j o e n s t e r s (Heksen of Toovenaars), [37]van Warns
S k i e p e l o a r t e n (Schapekeutels), van Woudsend
D r i u w p ô l l e n (Drijvende eilandjes—zooals er in de meren en
stroomen rondom Woudsend wel voorkomen), van Koudum
B e a n t s j e s (men spreekt uit: Bjentsjes) of ook S i i k e
i e r d a p p e l s (Boontjes of zieke aardappelen); van Achlum
F j û r s k i t e r s , (Vuurschijters), van Idsegahuizen
B e a n n e f r e t t e r s (Boonevreters), van Gaast O t t e r f r e t t e r s ,
van de Gaastmeer B l ĳ e n , van de Joure K l i e n r o g g e n (kleine,
zoete broodjes van rogge gebakken; aan de Joure bijzonder eigen),
van Langweer D y k w o a r t e l s , (Dijkwortels, een groot en grof
soort van wortels of peeën). Eindelijk de inwoners van het vlek
Heerenveen noemt men P o e h o ä n n e n , dat een bijnaam is voor
hoogmoedige en opgeblazene, veel drukte en beweging makende
menschen.
Elke naam, die onder menschen gegeven en gedragen wordt, heeft
eenen oorsprong, eene reden van bestaan, eene beteekenis. Dit is
zonder twijfel ook met alle deze spotnamen het geval, maar—die
oorsprong, die beteekenis is geenszins meer bij alle namen bekend.
Integendeel, het grootste gedeelte dezer namen is duister van
oorsprong en beduidenis. Wie weet er onder de hedendaagsche
Friezen waarom bijvoorbeeld de ingezetenen van Langweer
D y k w o a r t e l s heeten, die van Bergum K o u e s t i r t e n , die van
Britsum K e a l l e k o p p e n ? Waarom de Lekkumers M i e u w e n ,
de Marrumers G i b b e n , de Balksters en de Beetgumers
S k i e r r o e k e n heeten? En die van Arum M o u d e k r û p e r s , van
Hijum S k i e p e b i n g e l s , van Pingjum B e a n n e h û l e n ?
De huislieden te Warns houden, of hielden, veelal een melkschaap

op het erf hunner woning (’t welk trouwens in Friesland in ’t
algemeen gebruikelijk is bij de geringe burgerij ten platten lande);
des avonds en des morgens verzamelen ze de schapekeutels, ten
deele om het erf zindelijk te houden, ten deele om die keutels als
mest te gebruiken op de hooge, zandige akkers van hun dorp.
Daarom hoont men die van Warns met den naam van
S k i e p e l o a r t e n , (Schapekeutels).
De oude vrouwen te Winsum sponnen oudtijds, en nog in het begin

dezer eeuw, veelvuldig het garen voor de wevers te Franeker; zij
brachten dan het gesponnen garen in groote zakken naar [38]die
naburige stad. Dies noemt men de Winsumers S p i n s e k k e n . Hoe
eenvoudig, hoe huiselijk was toen nog de nijverheid! De wevers
betaalden het spinloon aan die oude vrouwen niet altijd in geld. Zij
betaalden haar wel met levensbehoeften, met allerlei
benoodigdheden des dagelijkschen levens, vooral met het spek van
hunne eigengeslachte varkens. Vandaar dat het Friesche volk zulk
ruilverkeer, met een aardig, zeker overoud stafrijm noemt: spek om
spinnen. Hoe eenvoudig, hoe huiselijk was toen nog de handel!
De kermis te Hilaard valt in den tijd dat eerst de pruimen rijp zijn en
ter markt komen. Zoo is die smakelijke, bij de Friezen zeer beminde
vrucht alsdan veelvuldig te Hilaard te koop, en zoo moeten
dientengevolge de Hilaarders het geheele jaar door P r o m i t e r s
(Pruimeneters) of enkel P r o m m e n (Pruimen) heeten. Ook de
kermis van Irnsum valt in dien zelfden tijd van het jaar. De
Grouwsters trekken dan naar het naburige dorp Irnsum om kermis te
houden, en pruimen te koopen; zij noemen de Irnsumer kermis dan
ook steeds Jinsumer Prommerk (Irnsumer Pruimenmarkt—merke of
merk is het Friesche woord zoowel voor kermis als voor markt.)
Maar de eigenlijke spotnaam van de Irnsumers is

K a t t e k n e p p e l d e r s (Kattenknuppelaars), en ook deze naam
hangt met de Irnsumer kermis samen. Oudtijds, en nog in het begin
dezer eeuw, bestond eene der zoogenoemde vermakelijkheden, die
bijzonderlijk de Irnsumer kermis den volke bracht, in het
katteknuppelen—een barbaarsch spel van afschuwelijke
dierkwellerij, dat met het hondewippen, het aaltrekken en het
ganzesabelen thans (ofschoon dan ook nog maar sedert korten tijd),
gelukkig volkomen tot het verledene behoort, en nergens meer wordt
uitgeoefend. Midden aan een touw, tusschen twee boomen of
tusschen de topgevels van twee tegenover elkanderen staande
huizen dwars over den weg gespannen, werd een biertonnetje
bevestigd, waarin men eene kat besloten had. Door het spongat
kreeg de kat lucht, en uit het spongat klonken weldra hare
angstkreten omhoog. De jongelingen en jonge mannen, om hunne
vaardigheid in het mikken te toonen, smeten dan met knuppels naar
het hangende tonnetje. Wien het gelukte met zijnen knuppel eenen
van de niet al te vast bevestigde bodems van het tonnetje uit te
smijten, of anders te verbrijzelen, had het spel en den
[39]uitgeloofden prijs gewonnen. Als de bodem uitgesmeten was,
sprong de arme, verbijsterde kat uit het tonnetje, en kwam, naar
kattenaard, veelal ongedeerd, ofschoon in doodsangst, op hare vier
pooten, op den weg terecht, onder het gejuich der knuppelaars en
der toeschouwers, die haar nog menigen knuppel op hare vlucht
nasmeten. Men begrijpt, de oude moedertjes te Irnsum hielden
tegen den tijd dat de kermis kwam, wijsselijk hare poesjes in huis
opgesloten.
Naar eene soortgelijke, als vermakelijkheid geldende

dierenmishandeling dragen ook de ingezetenen van het dorp
Rinsumageest hunnen spotnaam, die in deze gevallen wel een
schandenaam heeten mag. Als het kermis was te Rinsumageest—
eene van ouds vermaarde kermis, waar de lui uit de
Dokkumerwouden en uit Dokkum in groote scharen heentrokken—
had men op den voormiddag van den dag, voor de feestelijke (?)
hondewipperij bestemd, alle honden die men machtig kon worden, in
eene schuur bij elkanderen verzameld. Dan gingen twee jongelingen
tegenover elkanderen aan weêrszijden van den dorpsweg staan,
midden in het dorp, voor de herberg. Zij hielden een zeel of reep
(platgevlochten touw) strak gespannen laag over den weg. Langs
beide zijden van den weg tusschen de schuur en de herberg, stond
het volk in gesloten gelid geschaard. Dan werden de honden uit de
schuur losgelaten, een voor een, en tusschen de dubbele
menschenhaag door over het gespannen zeel gejaagd, waarbij de
arme dieren door het gegil der wreede menschen geheel verbijsterd
werden. Op het oogenblik dat de hond over het zeel liep of sprong,
werd dit plotseling met eenen forschen ruk omhoog getrokken,
zoodat de hond met kracht omhoog geslingerd, gewipt werd, soms
zeer hoog, hoe hooger hoe mooier—om daarna, al jankende, met
een smak weêr op den weg neêr te vallen, en soms, anders als de
katten te Irnsum, pooten, ribben of nek te breken. Waling Dykstra
vermeldt dat er bij dit feest eene vlag, waar de hondewipperij op
afgebeeld stond, uit de herberg hing, en dat, naar hij meende, die
vlag nog in 1882 te Rinsumageest bewaard werd. Naar dit wreede
spel, dat nog omstreeks de helft dezer eeuw alle jaren met veel
omhaal en drukte op de kermis te Rinsumageest vertoond werd,
dragen de ingezetenen [40]van dat dorp nog heden hunnen bijnaam
Hounewippers.
De kerktoren van het dorp Tzum is zeer hoog; volgens de

volksmeening is hij de hoogste toren van Friesland. De hooge toren
van de oude Sint-Martens-kerke in het naburige Franeker is eene
Deventerkoeks-lengte lager, zegt het volk. In de 17de eeuw zoude te
Oldeboorn een nieuwe kerktoren gebouwd worden. In dat groote en
schoone, van ouds reeds aanzienlijke dorp wilde men nu ook eenen
bijzonder fraaien toren bij de kerk hebben; en niet alleen de fraaiste
—het moest ook de hoogste toren van Friesland worden, hooger nog
dan de Tzummer toren. De Boornsters vaardigden dus twee man uit
hun midden af naar Tzum, om den Tzummer toren te meten, ten
einde daarnaar het bestek van hunnen eigenen nieuwen toren te
kunnen maken. Die Boornster mannen maten dan ook den Tzummer
toren, en berekenden zijne hoogte, en, toen ze daarmede klaar
waren, gingen ze in de herberg te Tzum wat rusten en zich
verkwikken met spijs en drank, eer ze weêr op de t’huisreis gingen
naar Oldeboorn. Maar de Tzummers, die de eere van hun dorp niet
wilden prijsgeven, de eere van den hoogsten toren des lands te
hebben, sneden onderwijl in de herberg listiglijk een paar ellen af
van het touw (it lyntsje, lijntje), dat de Boornsters als torenmaat
mede naar huis nemen wilden. De Boornsters bemerkten niet, hoe
de Tzummers hun, in den letterlijken zin des woords, te kort gedaan
hadden; zij kwamen met de maat van den Tzummer toren t’huis (met
de goede maat, zoo ze meenden), en bouwden in hun dorp eenen
nieuwen toren, die nog eene el hooger was, als hunne maat aangaf.
En een fraaie toren met opengewerkte spits was het, ook een hooge
toren—en zoo staat hij nog heden ten dage, een sieraad van het
dorp Oldeboorn. Ja, maar in stede van de hoogste toren van
Friesland te zijn, hooger dan de Tzummer toren, was hij integendeel
nog eene el lager. In het begin hielden de Tzummers zich stil. Maar
toen de Boornster toren kant en klaar was, brachten ze, vol vermaak
in het leed van anderen, zelve hun schelmstuk uit.
Sedert heeten die van Oldeboorn To e r m j i t t e r s (Torenmeters),

en die van Tzum L y n t s j e s n i d e r s .
De ingezetenen van het dorp Grouw hebben den naam van een
vroolijk en levenslustig volkje te zijn, en gaarne, als het, [41]pas of
ook geen pas geeft, eens een deuntje te dansen. Oudtijds was daar
eens een gezelschap jongvolk bijeen, en, wijl er juist dien dag een
reizende speelman in het dorp gekomen was, die daar ook
overnachten zoude, zoo brachten de jongelui dien man in de
herberg, en weldra kwamen de beenen van den vloer, en draaiden
en zwaaiden ze lustig rond. De speelman moest betaald worden, en
dat deden de Grouwsters ook. Maar zij hadden nog van dansen niet
genoeg; al weêr en al weêr moest de speelman vedelen, tot laat in
den avond, tot middernacht. Eindelijk had niemand van het
gezelschap nog geld in den zak, om den vedelaar te betalen. Maar
een van de jongelingen, de zoon van eenen kaaskoopman, wist wel
raad. Hij haalde uit zijns vaders pakhuis eene groote nagelkaas, om
die den speelman als loon te geven. Deze nam daarmede gaarne
genoegen—maar of de vader, des anderen daags, toen het geval
uitkwam, dit ook deed, meen ik te moeten betwijfelen.
En sedert heeten de Grouwsters Ts j i i s f o r d o u n s e r s ,

Kaasverdansers.
In der daad is men te Grouw, spoediger dan wel elders in Friesland,

klaar met een dansje. In de jaren 1864 en ’65, toen ik als
levenslustig jongeling veel te Grouw verkeerde, en onder de
Grouster fammen eene trouwe verloofde, eene lieve bruid had, werd
daar veel gedanst bij ’t gezellig samenzijn van het jongvolk, en het
devies Efternei dounsje, in Friesland zoo bekend, werd daar toen
strijk en zet toegepast bij elke feestelijke volksbijeenkomst, van

Textbook Cortical Development Neural Diversity and Neocortical Organization 1St Edition Hiromi Shimojo Ebook All Chapter PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Textbook Cortical Development Neural Diversity and Neocortical Organization 1St Edition Hiromi Shimojo Ebook All Chapter PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Cortical Development Neural Diversity

and Neocortical Organization 1st

Management for Sustainable and Inclusive Development in

Semi empirical Neural Network Modeling and Digital

Self organizing Neural Maps The Retinotectal Map and

Diversity Intelligence: Integrating Diversity

Enacting Values-Based Change: Organization Development

A System of Health Accounts 2011 Organization For

Evaluating organization development : how to ensure and

Marketing organization development consulting : a how-

ISBN 978-4-431-54495-1 ISBN 978-4-431-54496-8 (eBook)

Library of Congress Control Number: 2013945765

© Springer Japan 2013

Printed on acid-free paper

Springer is part of Springer Science+Business Media (www.springer.com)

1 Dynamic Notch Signaling in Neural Progenitor Cells ......................... 1

10 The Roles of RECK, a Membrane-Anchored Regulator

Index ................................................................................................................. 277

Hiromi Shimojo, Yuki Maeda, Toshiyuki Ohtsuka, and Ryoichiro Kageyama

Abstract Notch signaling plays an essential role in maintenance of neural

H. Shimojo • R. Kageyama (*)

R. Kageyama and T. Yamamori (eds.), Cortical Development: Neural Diversity 1

Keywords Basal progenitor • Neuroepithelial cell • Oscillatory expression • OSVZ

1.2 The Core Pathway of Notch Signaling

Notch signaling plays an important role in cell proliferation and differentiation by

1.3 Oscillatory Expression of Notch Signaling Genes

expression of Dll1, which upregulates Hes1 expression in neighboring cells,

1.4 The Mechanism of Oscillatory Expression:

1.5 Basal Progenitors and Outer Subventricular Zone

1.6 Sustained Hes1 Expression in Boundary Cells

The developing nervous system is partitioned into many compartments by boundaries

Cells in boundary regions express Hes1 in a sustained manner, which suppresses

1.7 Downstream Events of Hes1 and Neurog2 Oscillations

Oscillatory versus sustained Hes1 expression leads to different outcomes in neural

Akazawa C, Sasai Y, Nakanishi S, Kageyama R (1992) Molecular characterization of a rat negative

Hirata H, Yoshiura S, Ohtsuka T, Bessho Y, Harada T, Yoshikawa K, Kageyama R (2002)

Niwa Y, Shimojo H, Isomura A, González A, Miyachi H, Kageyama R (2011) Different types of

Julian Heng and François Guillemot

Abstract Proneural transcription factors are key regulators of neurogenesis.

R. Kageyama and T. Yamamori (eds.), Cortical Development: Neural Diversity 19

activity and an adjacent helix-loop-helix region involved in dimerization with other

2.2 Cellular Functions of Proneural Genes in Telencephalic

2.2.1 Proneural Genes and the Neuronal Versus Glial Fate

De boden kwamen boven, en zagen een voor een in den korf. De

„Heb ik it nijt seid,” zei vroedsman Starkenbolte, „dat we ’t hijr met de

„Ja,” zei vroedsman Inia, „as it de kwaaide is, dan is fersupen de

En de heele Raad van Dokkum riep: „Fersupe mar, fersupe!” [26]De

Ettelijke jaren daarna, toen de kreeft al lang vergeten was, toen

Nog heden ten dage pleegt men er de Dokkumers veelvuldig mede

Buitendien, onder de Friesche steden lijdt Dokkum altijd veel

De Dokkumers zijn onder de Nederlanders de eenigen niet wier

Een schalk en een guit, dat is vrijwel het zelfde, volgens de

Voor eenen Amelander is Holwerd, wat voor eenen Holwerder

Die van Workum heeten B r ĳ b e k k e n . De uitlegging van den

Hindeloopen en Staveren zijn twee hoogst merkwaardige stedekens.

De spot naam van de Hindeloopers, heden ten dage meest in

„Sa geide do d’útlitt’ne Woarp:

En ook uit den spotnaam der inwoners van Staveren,

Slooten is de laatste en de kleinste der Friesche steden, en de

Boargers fen Sleat, stean op! it is dei;

Met dit rijmke worden nu nog steeds de ingezetenen van Slooten

Maar al zijn die spotnamen ook al oud en volkseigen, ze strekken

In bonte rij wil ik die dorps-spotnamen hier opnoemen (voor zooverre