KARDIOTOKSINI EFEKAT

ONKOLOKIH TERAPIJSKIH
REIMA ZAJEDNIKA BRIGA
ONKOLOGA I KARDIOLOGA
MR SCI.MED DRALE DR ZDRAVKO
INSTITUT ZA ONKOLOGIJU I RADIOLOGIJU SRBIJE

Uvod
Maligne

bolesti, nakon kardiovaskularnih,

predstavljaju najvei zdravstveni problem
savremene civilizacije

 Izrazit

napredak na polju pronalaenja novih

onkolokih terapijskih reima (hemioterapija,
bioloka terapija)

Savremena

terapija omoguava znaajno

due preivljavanje oboljelih od malignih
bolesti u odnosu na ranije

 Sa

pozitivnim terapijskim efektom, javljaju se

neeljeni efekti

Jedan

od relativno estih neeljenih efekata je

KARDIOTOKSINOST

KARDIOTOKSINOST

postaje jedna od kljunih

tema, te joj se kao neeljenom efektu daje
sve vei znaaj

Razlozi:

a)

Napredak u pogledu rane dijagnoze malignih bolesti

(savremena oprema i tehnologija, kadar)

b)

Primena savremenih terapija (hemoterapija, bioloka

terapija)

c)

PRODUENJE IVOTNOG VEKA OBOLELIH OD

MALIGNIH BOLESTI

d)

Mogunost da se ispolje znaci: rane ili kasne

kardiotoksinosti

 Otkrie

antraciklina i poetak njihove primene

u leenju bolesnika od razliitih malignih
bolesti, dovelo je do prvih zapaanja o
oteenju srca i njegove funkcije

Kardiotoksinost

je PRVI PUT uoena 1967.

godine, KOD DECE SA LEUKEMIJOM koja su
leena DOXORUBICINOM.

 Izuzetna

dinamika razvoja tehnike i

tehnologije te intenzivna edukacija lekara,
dovela je do unapreenja dijagnostikih
postupaka, kako u kardiologiji, tako i u
onkologiji

Savremena

dijagnostika u obe ove oblasti,

omoguila je da se otkrije sve vie bolesnika,
koji istovremeno boluju i od maligne i od
kardioloke bolesti

 Podruje

ispitivanja kardiotoksinosti je znaajno

proireno

Potreba

za stvaranjem nove oblasti medicine

KARDIOONKOLOGIJA

Internacionalno udruenje za kardioonkologiju (International

Cardioncology Society ICOS) 2009. godine u Milanu (dve ustanove:
Evropski institut za onkologiju u Milanu; European Institute of Oncology,
Milan i Memorial Sloan-Kethering Cancer Center, New York)

Prva internacionalna konferencija iz oblasti kardioonkologije (First

International Conference on Cancer and the Heart, MD Anderson Cancer
Center); Novembar 2010.

Utemeljeni zakljuci, da se u oblasti kardioonkologije osim, onkologa i

kardiologa, ukljue, genetiari, radioterapeuti i onkoloki hirurzi

Cilj: onkolokim pacijentima obezbediti zadovoljavajui kvalitet ivota u

toku i nakon zavretka onkoloke terapije

Definicija kardiotoksinosti

Nacionalni institut za karcinom (NCI National Cancer Institute):

toksinost koja utie na srce

Kardiotoksinost postoji kad imamo neko od sledeih stanja:

Kardiomiopatija u smislu smanjenja ejekcione frakcije leve

komore LVEF, u odnosu na poetnu manje ili jednako 5% uz
pratee simptome ili znake srane slabosti

Smanjenje LVEF vie od 10% od poetne bez prateih simptoma

ili znakova srane slabosti

Simptomi povezani sa slabou, insuficijencijom levog srca: S3

galop, tahikardija ili oba

Nacionalni institut za karcinom je, za potrebe

uniformnog izvetavanja, dopunio kriterijume za
terminologiju neeljenih efekata (CTCAE Common
Terminology Criteria for Adverse Events) (poslednja 4.
verzija uvela testiranje ehokardiografijom i
biomarkerima)

Ovim kriterijumima je definisano oteenje srane

funkcije primenom hemioterapije

PODELA KARDIOTOKSINOSTI:

PREMA VREMENU
ISPOLJAVANJA

NA OSNOVU MEHANIZMA
NASTANKA

PREMA VREMENU ISPOLJAVANJA:

a)

AKUTNA KARDIOTOKSINOST: pojava oteenja srane funkcije u bilo kom trenutku

od aplikovanja terapije do 2 nedelje posle prestanka leenja Najee
manifestacije: supraventrikularne i ventrikularne aritmije, pojava abnormalnosti u
komorskoj repolarizaciji, promene QT intervala, akutni koronarni sindrom;
miokarditis, perikarditis

b)

SUBAKUTNA KARDIOTOSKINOST: ispoljava se do 4 nedelje, nakon aplikacije

hemioterapije
Najee se manifestuje: KARDIJALNI EDEM i reverzibilna disfunkcija miokarda leve
komore

c)

HRONINA (KASNA) KARDIOTOKSINOST (2 podtipa na osnovu vremena pojave

simptoma):

PRVI PODTIP u roku od godinu dana nakon prestanka hemioterapije

DRUGI PODTIP javlja se nakon due od jedne godine od zavretka aplikacije HT, najei
znak hronine kardiotoskinosti: asimptomatska sistolna disfunkcija leve komore teka
kongestivna kardiomiopatija

PREMA MEHANIZMU NASTANKA

U

odnosu na mehanizam nastanka: 2 tipa

Tip I (antraciklini i svi hemioterapeutici sa

kumulativnom kardiotoksinou):
IREVERZIBILNOG karaktera (elektronskim
mikroskopom se vidi oteenje sarkomera i
nekroza; povean kardiovaskularni mortalitet)

Tip II (monoklonska antitela; trastuzumab):

promene su ultrastrukturalne i REVERZIBILNE (na
pH nalazu endomiokardne biopsije); NIJE POVEZAN
sa poveanim kardiovaskularnim martalitetom

FAKTORI RIZIKA za poveanu kardioloku toksinost

tokom primene hemioterapeutika:

Karakteristike leka: vrsta leka, doza, kumulativna

doza, raspored i nain aplikacije, kombinacija sa drugim
kardiotoksinim lekovima, udruenost sa radioterapijom

Karakteristike bolesnika: godine starosti, prethodne

kardiovaskularne bolesti, prisustvo kardiovaskularnih
rizika

KAKO NASTAJE KARDIOTOKSINOST???

Jedno

od objanjenja nastanka
kardiotoksinosti je tzv. MULTIHIT HIPOTEZA

Srce ima INTRINSIKI regenarativni potencijal.

Odreeni lekovi mogu da ga narue, dejstvom na Ckit signalni put (tirozin kinaza inhibitori)

C-kit signalni put je presudan za funkcionisanje

hematopoeze, pigmentacije, fertiliteta, pokreta creva
i nekih delova nervnog sistema.

ak i malo oteenje tog signalnog puta dovodi do:

Oteenja remodelovanja sranog miia

Smanjenja endogenih kardijalnih progenitora predispozicija

poveanom stres-indukovano oteenju srca

NASTANAK kardiotoksinosti: rezultat gubitka ravnotee izmeu oteenja i

oporavka miokarda.

RAVNOTEA
KARDIJALNO
OTEENJE

KARDIJALNI
OPORAVAK

APOPTOZA
AUTOFAGIJA
PROTEINOPATIJA

KARDIJALNI
PROGENITORI
VASKULOGENEZA
FAKTORI RASTA

MIOKARD

Srani mii ima vrlo ogranienu sposobnost

proliferacije elija

Kardiomiocit (osnovna funkcionalna sastavna elija)

je terminalno diferencirana i nesposobna za dalje
podjele

Da li se moe precizno prospektivno utvrditi koji e

bolesnici razviti KARDIOTOKSINOST:

Po ivot opasnu NUSPOJAVU?

Jo uvek NE

Srce je FUNKCIONALNO PLURICELULARNI ORGAN (ne

samo kolekcija miokardiocita i fibroblasta???

NEUREGULIN -1 Erb B2 osovina u srcu

(trastuzumabom usloveljena kardiotoksinost)

Erb B2 polimorfizam POVEANA SKLONOST ka

nastanku kardiotoksinosti trastuzumaba

MALA VJEROVATNOA o postojanju jednog

ZAJEDNIKOG mehanizma dovoljnog da objasni
kardiotoksinost kod svih hemioterapeutika

GENSKA MAPA: poetak primene farmakogenetike u

oblasti kardioonkologije

GRUPA GENA daje objanjenje za mehanizam

nastanka doxorubicinom uslovljene kardiotoksinosti

Postoje razliite invazivne i neinvazivne dijagnostike metode u cilju:

a)

Detekcije bolesnika sa visokim rizikom za nastajanje kardiotoskinosti

b)

Za rano otrkivanje ve nastale kardiotoksinosti

Najvanije su:
1.

Ehokardiografija

2.

Merenje vrednosti biomarkera

3.

Elektrokardiografija

4.

Radiografija grudnog koa

5.

Radionuklidna ventrikulografijaMUGA skeniranje

6.

Kompjuterizovana tomografija

7.

Magnetna rezonanca

8.

Kateterizacija

9.

Endomiokardna biopsija

10.

Test optereenja

11.

Holter monitoring sranog ritma

EHOKARDIOGRAFIJA ima dvostruku ulogu:

a)

Skrining pre poetka HT: otkrivanje visokorizinih bolesnika

b)

Praenje bolesnika koji primaju HT

Registrovanje ejekcione frakcije EFLV % (55-70%)

Procena dijastolne disfunkcije (UVIJEK prethodi razvoju sistolne disfunkcije): odnos

E/E
E rana brzina protoka kroz mitralnu valvulu
E brzina kretanja mitralnog anulusa u ranoj fazi punjenja komore

Indeks volumena leve pretkomore

Indeks mase zida leve komore

Odnos rane i kasne faze dijastolnog punjenja (E/A)

c)

TKIVNI DOPLER prati se brzina i smjer kretanja

pojedinih segmenata lijeve komore u raziliitim
fazama sranog ciklusa

d)

STRAIN i STRAIN RATE mjeri se deformabilnost

pojedinih segmenata miokarda

e)

SPECKLE TRACKING prati stepen deformacije

miokarda u svim pravcima

Serumski biomarkeri u detekciji

kardiotoksinosti
Najee korieni:

NATRIURETSKI PEPTIDI

TROPONIN

NATRIURETSKI PEPTIDI daju znaajne informacije na

polju dijagnostike i prognoze raznih bolesti
akutni koronarni sindrom

Najznaajnije na polju:
kongestivna srana slabost

 Porodicu

natriuretskih peptida ine:

ANP (pretkomorski-atrial natriuretic peptid)

BNP (brain natriuretic peptid) sintetie se u

miokardnim elijama

CNP (C-type natriuretic peptid) sintetie se u

endotelu

URODILATIN bubreni natriuretski peptid

Prohormon
(proBNP)

Neaktivni aminoterminalni
fragment (NT-proBNP)
Bioloki aktivan hormon
BNP (COOH terminalni pro BNP)

NAPETOST I ISTEZANJE ZIDA LEVE KOMORE

Sinteza IRNK ukljuena u stvaranje BNP

Promene nivoa BNP reakcija na oteenje i lokalni

mehaniki stres komorskih miocita

OPTI HEMODINAMSKI PARAMETRI OSTANU

NEPROMENJENI!!!

OPREZ! OVO hemioterapeut i kardiolog, odnosno

kardioonkolog moraju imati na UMU, radi mogunosti
PREVENTIVNOG KARDIOPROTEKTIVNOG DELOVANJA!

BNP i NT-proBNP su nezavisni prediktori povienog

enddijastolnog pritiska leve komore

Poluivot NT-proBNP je 120 minuta znaajne

hemodinamske promjene mogu se odraziti svakih 12h

Poluivot BNP je 22 minuta test odraava promjene

na svaka 2 sata

POSEBAN ZNAAJ serumske vrednosti BNP je dif.dg.

kardijalne od dispnejne plunog porjekla

 Nivo

BNP zavisi od godina ivota

Referentne

vrijednosti prilagoene uzrastu

Normalne

vrednosti BNP < 100 pg/ml; NTproBNP < 125 pg/ml

DOBIVANJE

NORMALNIH VREDNOSTI velika

vjerovatnoa da nema disfunkcije lijeve komore

Diretna

povezanost nivoa natriuretskih peptida i

kardijalne disfunkcije

 Istraivanje

SANDRI i saradnika: bolesnici sa

raznim malignitetima koji su primali agresivnu
HT kod 33% poviene vrednosti proBNP
praene kasnijim smanjenjem EFLV sa 63% na
45%

DIJAGNOSTIKA PRIMJENA BNP VANO

OGRANIENJE!!!
Iako

specifine za dekompenzovanu sranu slabost,

NE ISKLJUUJE POSTOJANJE drugih oboljenja:

Pneumonija

Bubrena insuficijencija

Komplikacije eerne bolesti

Sepsa

Vaee smjernice Evropskog kardiolokog drutva, Amerikog koleda za kardiologiju i Amerikog

kardiolokog udruenja:

Stadardni biomarkeri za detekciju oteenja miokarda i dijagnozu infarkta miokarda su troponini

cTnT i cTnI.

Snana prognostika vrijednost za mortalitet bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom bez ST

elevacije

Povieni troponin se koristi u dijagnostici akutnog koronarnog sindroma ali i:

a)

Kod akutne i hronine insuficijencije srca

b)

Miokarditisa

c)

Plune tromboembolije

d)

Cerebrovaskularnog insulta

e)

Septinom oku

f)

Bubrenoj insuficijenciji

VEOMA VANA ULOGA TROPONINA u proceni

kardiotoksinosti:

Cardinale i saradnici poviene vrijednosti troponina

poveana incidenca kardijalnih komplikacija naknadno
smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (bolesnici koji su
primali visokodozne hemioterapije)

OSTALE DIJAGNOSTIKE METODE U DETEKCIJI KARDIOTOKSINOSTI:

Elektrokardiografija (EKG)

Radionuklidna ventrikulografija (RNV) ili MUGA scan Multiple Gated Acquisition

Scan

Magnetna rezonanca (MR) srca

SPECT Singl foton.emisiona kompjuterizovana tomografija

PET Pozitron emisiona tomografija

Kompjuterizovana tomografija (CT)

Kateterizacija srca i endomiokardna biopsija

Test optereenja

Holter - monitoring

Najei kardiovaskularni toksini efekti:

a)

Srana insuficijencija

b)

Ishemijska bolest srca

c)

Arterijska hipertenzija

d)

Venski tromboembolizam

e)

Bradikardija

f)

Produenje QT intervala

g)

Atrijalna fibrilacija

Srana insuficijencija

doxorubicin; epirubicin, ciklofosfamid,

docetaxel, bevacizumab, bortezomib

Ishemijska bolest srca

Kapecitabin; fluorouracil; paclitaxel; docetaxel;

bevacizumab; erlotinib, sorafenib

Arterijska hipertenzija

Bevacizumab; cisplatin; sorafenib; sunitinib

Tromboembolizam

Cisplatin; vinorelbin; talidomid; vorinostat;

erlotinib

Bradikardija

Talidomid; paclitaxel

Produenje QT intervala Vorinostat; arsenictrioxid; dasatinib; lapatinib

Atrijalna fibrilacija

Ifosfamid; gemcitabin; cisplatin; melfalan;

docetaxel; fluorouracil; etopozid

Osnovne postulate za leenje kardiotoksinosti

postavili su:

a)

Ameriko udruenje za srce (American Heart

Association AHA)

b)

Ameriki koled za kardiologiju(American College of

Cardiology)

c)

Evropsko udruenje za medikalnu onkologiju

(European Society for Medical Oncology ESMO)

 Ovi

postulati u terapiji kardiotoksinosti

uzrokovane hemioterapijom ali i ostalim
onkolokim terapijskim reimima,
preporuuju, pre svih dve grupe lekova:

ACE inhibitori

Beta blokatori

Postoji veliki broj studija koje dokazuju znaaj

primjene AC inhibitora i beta blokatora u prevenciji i
lijeenju kardiotoksinih efekata hemioterapije, pre
svega srane insuficijencije:

Cardinale i saradnici (2006., Enalapril) bolesnici od

razliitih maligniteta visokodozna HT kontinuirana
primjena Enalaprila statistiki znaajno manje oteenje
sistolne funkcije lijeve komore

Cardinale i saradnici 2010.godine ispituju grupu

simptomatskih i asimptomatskih bolesnika, leenih
antraciklinima zbog maligniteta razliitih lokalizacija, a koji su
posledino oboljeli od antraciklinima indukovane
kardiomiopatije

Kriteriji ukljuivanja pacijenata: dokazano smanjena EFLV <

45%

Primarni cilj: odgovor LVEF na kardioloku terapiju enalaprilom

i karvedilolom

Rezultati: kod bolesnika NYHA 1 ili 2 oporavak srane funkcije

PREPORUKE

OBAVEZNA EVALUACIJA KARDIJALNOG STATUSA KOD BOLESNIKA PRIJE LIJEENJA

potencijalno kardiotoksinim antitumorskim lijekovima, koja obuhvata:

Fizikalni pregled

Mjerenje vitalnih parametara

Elektrokardiografija

Bazini ehokardiogram

Serumski biomarkeri (BNP i Troponin); posebno za bolesnike koji imaju faktore rizika ili
KV komorbiditete

Odreivanje faktora rizika (postojanje ishemijske bolesti srca, arterijske hipertenzije,

eerne bolesti i gojaznosti, puaki status)

SAVETUJE SE DAVANJE HT KOD EF > 50%

PREPORUKE

OBAVEZNA EVALUACIJA KARDIJALNOG STATUSA BOLESNIKA U TOKU I

NAKON LIJEENJA POTENCIJALNO KARDIOTOKSINIM ANTITUMORSKIM
LIJEKOVIMA:

mjerenje serumskih biomarkera kardiotoksinosti (posebno kod

kardiotoksinosti tipa I)

eho srca: EFLV pad vei od 15% u odnosu na poetnu vrijednost prekid
terapije kontrola za tri nedelje

Pad vrijednosti EFLV ispod 40% razmotriti prekid lijeenja.

Kontrolni eho pregledi srca na 3, 6 i 12 meseci od zavretka TH (ak i kod

asimptomatskih bolesnika)

Kod primjene antraciklinskih preparata i 10 godina nakon zavretka TH

ZAKLJUCI

Sve je vei znaaj kardioonkologije kao zasebne grane medicine zbog:

1)

Veliki broj bolesnika koji primaju potencijalno kardiotoksine antitumorske

lijekove

2)

Primarni cilj: rana identifikacija bolesnika od malignih bolesti razliitih

lokalizacija, a koji su podvrgnuti lijeenju potencijalno kardiotoksinim
antitumorskim lijekovima (antraciklini, taxani, monoklonska antitela, TK
inhibitori)

3)

Rana identifikacija omoguava:

a)

Pravovremeno uvoenje kardioprotektivnih lijekova (pre svih, AC inhibitora i

beta blokatora)

b)

Razvoj individualizovanih terapijskih strategija i intervencija kod bolesnika sa

karcinomom

PORUKA

ONKOLOZI MORAJU BITI POTPUNO SVIJESNI

RIZIKA KARDIOVASKULARNIH KOMPLIKACIJA U
TOKU PRIMJENE ANTITUMORSK TERAPIJE, A
KARDIOLOZI MORAJU BITI SPREMNI DA
POMOGNU ONKOLOZIMA U PREVENCIJI I
TERAPIJI NEELJENIH KOMPLIKACIJA.

REFERENCE

Cardinale D, Colombo A, Sandri MT et al. Prevention of high-dose chemotherapyinduced

cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation.
2006;114(23):2474-81.

Kalay N, Basar E. Ozdogru I et al. Protective effects of carvedilol against antracyclines.induced

cardiomyopathy. J Am CollCardiol 2006;48;2258-62.

Curigliano G, Cardinal D, Suter T, Plataniotis G, de AzambujaE , Sandri M. T at al,

Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO
Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol 2012;23(7):15566.

Cardinale D, Sandri MT, Colombo A et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk
stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation
2004;109(22):274954.

Yeh E et al, Cardiovascular Complications of Cancer Therapy,Incidence, Pathogenesis,

Diagnosis, and Management, Journal of The American College of Cardiology, 2009; 53:223147.

REFERENCE

Wouters KA, Kremer LC, Miller TL, Herman EH, Lipshultz SE. Protecting against
anthracycline-induced myocardial damage: a review of the most promising
strategies Br J Haematol 2005;131:561-78.

Morandi P, Ruffini PA, Benvenuto GM, Raimondi R, Fosser V. Cardiac toxicity of highdose chemotherapy Bone Marrow Transplant 2005;35:323-34.

Chen MH, Kerkela R, Force T. Mechanisms of cardiac dysfunction associated with

tyrosine kinase inhibitor cancer therapeutics Circulation 2008;118:84-95.

Alexander J, Dainiak N, Berger HJ, et al. Serial assessment of doxorubicin

cardiotoxicity with quantitative radionuclide angiocardiography N Engl J Med
1979;300:278-83.

Ganz WI, Sridhar KS, Ganz SS, Gonzalez R, Chakko S, Serafini A. Review of tests for
monitoring doxorubicin-induced cardiomyopathy Oncology 1996;53:461-70.

HVALA NA PANJI