Ponavljani implantacijski neuspjeh poslije

IVF-ET: kliniki pristup

prof. dr. sc. Branko Radakovi

Klinika za enske bolesti i porode KBC-a
Zagreb i Medicinskog fakulteta u
Zagrebu

Humana reprodukcija je relativno neuinkovita:

25-30% - vjerojatnost koncepcije po ciklusu
50% trudnoa - vie od 20 tj. gestacije
75% neuspjelih trudnoa - neuspjela implantacija

Nizak stupanj implantacija (IR) - i ponavljani

implantacijski neuspjeh (RIF) - glavni razlog
neuspjelih pokuaja IVF/ICSI
Laufer FS, 2012.

25% je IR poslije IVF

De los Santos, Placenta, 2003.

Uzroci implantacijskog neuspjeha

poslije IVF/ICSI

2/3 suboptimalna receptivnost endometrija

1/3 odgovornost embrija
Edwards, Hum Reprod, 1994.

Ako je dobar hormonski odgovor, kvalitetni

embriji, kvalitetan endometrij, bez
patologije-suboptimalna receptivnost
endometrija je glavni uzrok implantacijskog
neuspjeha (IF)
Fatemi, RBMO, 2013.

Definicija RIF

IF u tri uzastopna ciklusa IVF, u kojima

su transferirana 1-2 kvalitetna embrija
Simon, FS, 2012.

IF u 2-6 ciklusa IVF, u kojima je vie od

10 kvalitetnih embrija transferirano u
maternicu (prihvaa veina kliniara!?)
Tan, BJOG, 2005.

RIF je stres za par u IVF postupku i

povisuje fiziko, psiholoko, emocionalno i
financijsko optereenje pacijenata i
osiguranja
Urman, RBMO, 2005., Margalioth, HR, 2006.

RIF je uzrok dubokih frustracija za

pacijente, posebno za kliniare, ali i IVF
tim
Shohayeb, JGOGRB, 2012.

RIF u veini sluajeva nejasan

uzrok, zato i raznolik empirijski
terapijski pristup
Pacijenti s RIF su poseban
dijagnostiki i terapijski izazov za
kliniara, ali i za cjeli IVF tim

Weissman, IGOG,
2013.

Uzroci RIF
Majinski
Embrijski
Oinski

Majinski uzroci RIF

Indeks tjelesne mase (ITM) i puenje
Psiholoki stres
Funkcija titne lijezde
Trombofilije i imunoloki faktori
Anatomski uzroci (septumi, polipi,
priraslice u kavumumiomi,
saktosalpinksi..)
Endometrioza i adenomioza
Endokrinologija ciklusa za IVF (uinak OS)

Debljina i RIF

Nii IR i manje trudnoa (PR) u ena s BMI 35

i vie, ali i manje klinikih trudnoa (CPR) i
ivoroene djece (LBR), u ena mlaih od 35
god.
Ryley, FS, 2004.,Bellver, FS, 2010., Luke, HR, 2012.

Debljina ima negativan uinak na uspjenost

IVF/ICSI: nii PR, nii LBR, moe biti uzrok i
RIF
Penzias, FS, 2012.

Puenje i RIF

Debljina i puenje imaju negativan uinak

na LBR odgovara uinku 10 g u ena od
20-30 g.
Lintsen, HR, 2005.

Znaajno nii LBR i vie spontanih pobaaja

u puaica, ali i pasivno puenje povisuje
rizik IF (52%) i smanjuje rizik LBR (25%)
Waylen, HR, 2009., Benedict, HR, 2011.

Prestati puiti prije IVF (aktivno i pasivno)!!!

Penzias, FS, 2012.

Psiholoki stres i RIF

Systematic Review literatura 25 g.

negativne emocije, slabiji uspjeh IVF, razina
negativnih emocija raste s brojem
neuspjelih pokuaja
Verhaak, HRU, 2007.

Kroz razliite psihobioloke mehanizme

stres smanjuje uspjenost IVF
Ebbesen, HR, 2009.

Znaajno visoka negativna veza stresa i

uspjenosti IVF (meta-analiza)
Matthiesen, HR, 2011.

Disfunkcija titne lijezde

i RIF

Koncentracija TSH u serumu moe porasti

tokom ili u mjesec dana poslije OS/IVF i
prijei 2.5 mU/L, posebno u ena sa
subklinikim hipotireoidizmom - razina
preporuena za 1. trimestar trudnoe
Minztiori, FS, 2011., Gracia, FS, 2012.

Autoimune bolesti titne lijezde vei rizik

za spontani pobaaj poslije IVF
Suplementacija levotiroksina vie CPR/IVF
(Systematic Review , meta-analiza RTC)

Toulis, EJE, 2010., Velkeniers, HRU, 2013.

Trombofilije (TRF) i RIF

TRF nasljedne i steene negativna veza s brojem

pobaaja, ali i RIF (poremeen protok krvi u
endometriju i posteljici oteuje receptivnost
endometrija i dovodi do pobaaja)
Grandone, FS, 2001.

TRF nasljedne i steene - ee u ena s RIF/IVF

TRF nasljedne (mutacije gena za-FVL, protrombin

G20210A i MTHFR C677T, deficit proteina C, S i antT III) i steene (AFS) - veza s ponavljanim spontanim
pobaajima - ee i u ena s RIF
Qublan, HR, 2006., Toth, JRI, 2010. i 2011.

TRF i RIF-terapijski pristup

Klinika

heterogenost i metodoloka raznolikost u

studijama - konfliktni rezultati
Fatemi, RBMO, 2013.

Heparin

mijenja hemostatski odgovor na OS, modulira

rizik tromboze i temeljne fizioloke reprodukcijske
procese (apozicija,adherencija i implantacija) - vii PR,
bolji ishodi trudnoa
Nelson, HRU,2008.

RIF+TRF+LMWH

- vii IR,PR i CPR

Quablan, HF(Camb.), 2008.

TRF/IVF i RIF, 33 studije - neuvjerljivi dokazi o vezi(!!?)

Di Nisio, B, 2011.

U pacijentica s prethodnim RIF/IVF + LMWH znaajno

vii PR
Lodigiani, Womens Health (Lond.),
2011.

Uinak heparina (adjuvantna th.) na ishode IVF (10

studija): Systematic Review and meta-analysis
RCT (5) - nema razlike u IR, CPR iLBR
Opservacijske studije (5) - znaajno vie CPR i LBR

Seshadri, RBMO, 2012.

Dananji stav (?!): RIF+TRF - LMWH da, empirijski ne

Urman, RBMO, 2005.

U ena s tri ili vie RIF primjena

LMWH povisuje LBR za 79% !!!, u
odnosu na kontrolnu grupu
Prigovor: mali broj pacijentica !
Potrebna: multicentrina RCT

(a systematic review + metaanalysis)

Podtar,Hum Reprod
Update,2013

Anatomski faktori i RIF

Septate, subseptate and arcuate

uterus manji PR i LBR poslije
IVF/ICSI
Tomaevi, RBMO, 2010.

HSC metroplastika septuma vea

uspjenost IVF/ET - (Review and
meta-analysis)
Valle, JMIG,
2013.

Imunoloki faktori i RIF

Imunoloki sistem ima vanu ulogu u

procesu implantacije i odranju trudnoe
Singh, JE, 2011.

Parovi koji imaju povien HLA - vie RIF

poslije IVF (uloga citokina, disbalans TH-1 i
TH-2 odgovora)
Preporuena terapija: modulacija majinskog
T-staninog odgovora - i.v. Ig, 30 g. prije
ET+30 g. kada su KS poz.- bolji rezultati IVF

Elram, RBO, 2005.

Abnormalna razina ili funkcija NKstanica infuzija 20% intralipidne

otopine i.v. moe povisiti IR i PR
U ena s RIF i povienim TH-1
odgovorom, nakon terapije s
intralipidnom infuzijom (4. i 9. dan
OS, i hCG+,+ 7.dan 5O% PR i 46%
CPR (smanjena aktivnost odgovora
TH-1?!)

Ndukwe, Hum Fertil (Camb.),

2011.

Intramuralni i submukozni miomi znaajno

smanjuju IR i PR poslije IVF/ICSI
Eldar-Geva, FS, 1998., Stovall, HR, 1998.

Intramuralni miomi (i mali) imaju negativan

uinak na ishode IVF (50% manje PR)
Hart, HR, 2001., Check, HR, 2002.

Intramuralni miomi (ne remete kavum)

-negativan uinak na ishode IVF
(Systematic review and meta-analysis)
Sunkara, HR, 2010.

Hidrosalpinks - znaajno nii IR, PR, LBR,

a vie ranih ranih spontanih pobaaja
poslije IVF/ICSI
Camus, HR, 1999., Zeyneloglu, COOG,
2001.

LPSC. salpingektomija vii PR, LBR u

prvom IVF/ICSI za 50%,(bolja ekspresija
HOXA 10!!), preporuka za sve ene s
hidrosalpinksom prije IVF
Strandell, HR, 1999. i 2001., Daftary, FS, 2007.
Johnson, Cohrane Database Syst. 2004.

U uterusu s endometrijskim polipom

znaajno sniena razina HOXA 10 i
11 m-RNA oteena implantacija
Molekularni mehanizam koji
podrava klinike nalaze: snien
PR/poslije IVF/ICSI u ena s
endometrijskim polipima

Rackow, FS,
2011.

Endometrioza i RIF

Statistiki znaajno manji IR, PR u ena s

endometriozom poslije IVF (I-IV st., ASRM)
Simon, HR, 1994., Azem, FS, 1999.

Znaajno smanjena vjerojatnost PR u ena s

endometriozom, poslije IVF (meta-analysis 22
studije)
Bernhart, FS, 2002.

Endometrioza u (ene u menopauzi), donirane

oocite/IVF - negativan uinak na IR, PR, LBR
Prapas, RBO, 2012.

Eutopini endometrij ena s endometriozom je

promijenjen: smanjena je receptivnost endometrija!!!
De Ziegler, COG, 2006., Bulun, MCE, 2009.

OC i GnRH-a: korigiraju promjene endometrija, bolja

receptivnost!
Tokushige, FS, 2009., Kim, GOI, 2009.

GnRH-a prije IVF: LBR znaajno vii!!

Preporuka: GnRH-a 3-6 mj.prije OS/IVF
Sallem, Cochrane Database, Syst. Rev., 2006., 2010.
Guideline on the ART, ESHRE, 2013.

Adenomioza i RIF
JZ - tanja od 10 mm (MRI): PR 45%/ET
JZ 10 do 12 mm (MRI): PR 5-16%/ET

Piver, JGOBR (Paris),

2005.

JZ tanja od 7 mm(MRI): IF 37.5%

JZ 7-10 mm (MRI): IR 95.8%

Maubon, JOGR, 2010.

A/bez A (3DTVUZV): CPR, 23.5%:

44.6%
Thalluri, HR, 2012.

A/bez A,IVF/ICSI:
CPR 22.2%: 47.2%
OPR 11.1%: 45.9%
Ab. spont. - 50%: 2.8%
Dokazana adenomioza (3D TV UZV)
ima
negativan uinak na ishode IVF/ICSI

Salim, RBO,
2012.

Endokrinologija ciklusa
za IVF(OS)

OS/IVF visoke koncentracije E2 i P mijenjaju

morfologiju i receptivnost endometrija
Thomas, HR, 2002.

Visoki IR i PR u ciklusim s doniranim oocitama,

bez obzira na dob ene dokaz da OS oteuje
receptivnost endometrija
Soares, JCEM, 2005.

Uznapredovali endometrij u peri-post

ovulacijskom periodu, sredinom LF glandularno
stromalna disfunkcija
Bourgain, Devroy, HRU, 2003.

Razina P u FF iznad normale, prije primjene

hCG, unato supresiji s GnRH-analozima
Schoolcraft, FS, 1991.

Via razina P/dan hCG (vie od 1.5 ng/ml)

znaajno manje CPR (GnRH ag. i antag.)
Bosch, HR, 2010., Kolibianakis, CPB, 2012.

Visoka razina E2/serumu znaajno via

razina P, visoka razina P- kraj M/dan hCG,
znaajno manja ansa za trudnou (IVF/ICSI)
Kyrou, HR, 2009., 2011.

Visoka razina P u ciklusima donatorica

oocita ini se nema uinak na broj OPR
doniranih ena u IVF negativan utjecaj
P na endometrij, a ne na kvalitetu oocite
ili embrija
Melo, HR,
2006.

Kada imamo P/dan hCG iznad 1.5 ng/ml

vitrifikacija svih E i ET u prirodnom
ciklusu
Fatemi, FS, 2010.

Kliniki postupak prije i za vrijeme

OS za IVF/ICSI
Regulacija TT (ITM) i prestanak puenja
Psiholoka podrka
Laboratorijska obrada (rezerve ovarija,
funkcija titne lijezde, pretrage za
otkrivanje trombofilije, imunoloke
pretrage)
Klinike pretrage (3D-TV UZV,HSC lezija endometrija, TVH, LPSC, MRI)
Endokrinologija ciklusa (E2, P4, LH)

Uloga kliniara u IVF/ICSI

Smanjiti ili onemoguiti negativan
uinak svih do danas prepoznatih
faktora na IR poslije IVF/ICSI (dijagnoza i
terapija prije PRVOG pokuaja IVF/ET!!!)
Intenzivirati klinike studije da bi se
identificirali jo nepoznati faktori koji
utjeu na IR ,odnosno uspjenost
IVF/ICSI (znanstveni dokazi)
Potpuna individualizacija postupka ili
postupnik za sve?!!