Patogeneza akutne i hronine

bubrene insuficijencije
Doc. dr Jelena Neovi Ostoji
 Akutna bubrena insuficijencija (ABI)

Nagli pad brzine glomerulske filtracije (GFR).

Razvija se u roku od nekoliko sati do nekoliko dana.
5-7% hospitalizovanih pacijenata.
30% pacijenata u odeljenjima intenzivne nege.
 ABI klinike karakteristike

Najznaajnije:

Zadravanje zavrnih produkata azota u krvi.

Oligurija (diureza <400 ml/dnevno).
Volumno optereenje ekstraelijskog prostora.
Elektrolitni poremeaji.
Acido-bazni poremeaji.
Neoligurina ABI (kada je diureza > 600ml/dnevno) - retka
 ABI - klasifikacija

Prerenalna ABI (prerenalna azotemija)

Parenhimatozna ABI (unutranja)
Postrenalna ABI (opstruktivna)

Prerenalna i postrenalna ABI (funkcionalna ABI), nastaju zbog

ekstrarenalnih uzroka.
Parenhimatozna ABI (organska ABI) nastaje direktnim ishemijskim ili
nefrotoksinim dejstvom na bubreg.
 Prerenalna ABI

Najea 55% svih oblika ABI.

Posledica bubrene hipoperfuzije.
Potencijalno reverzibilna.
Tei oblici bubrene hipoperfuzije ili produena hipoperfuzija mogu dovesti
do akutne tubulske nekroze (ATN).
 Prerenalna ABI - uzroci
komplikacija bilo koje bolesti koja dovodi do hipovolemije, smanjenog sranog
udarnog volumena, sistemske vazodilatacije ili izolovane bubrene vazokonstrikcije

I hipovolemija (krvarenje, povraanje, dijareja, diuretici, hipoaldosteronizam,

nefrogeni diabetes insipidus, opekotine, teka hipoalbuminemija
(hipoproteinemija), pankeatitis)

II oteenja bubrene hemodinamike koji za posledicu imaju bubrenu hipoperfuziju:

smanjen minutni volumen srca-bolesti miokarda, valvula i perikarda; pluna
hipertenzija, masivna pluna embolija koja za posledicu ima sranu insuficijenciju;
sistemska vazodilatacija-sepsa, anafilktiki ok;
bubrena vazokonstrikcija; oteen mehanizam bubrene autoregulacije-inhibitori
ciklooksigenaze-NSAID, ACE-inhibitori, blokatori angiotenzin II receptora;
hepatorenalni sindrom.
Kompenzatorne reakcije u toku
hipovolemije
Kompenzatorne reakcije u toku bubrene
hipoperfuzije
smanjena bubrena perfuzija

miogena vazodilatatorni angiotenzin II

autoregulacija prostaglandini

vazokonstrikcija
dilatacija eferentne
aferentne arteriole
arteriole

odravanje GFR
 Parenhimatozna ABI

Ishemija i nefrotoksini izazivaju akutno tubularno oteenje.

Akutna tubulska nekroza (ATN), iako mnogi pacijenti sa ATN,
nemaju morfoloke znake elijske nekroze.
Subletalno oteenje tubulskog epitela.
Akutna bubrena povreda (AKI - acute kidney injury).
 Parenhimatozna ABI - uzroci

Ishemijska i nefrotoksina oteenja tubula

Tubulointersticijske bolesti
Bolesti bubrene mikrocirkulacije i glomerula
Bolesti veih bubrenih krvnih sudova
 Parenhimatozna ABI - uzroci
I Akutna tubulska nekroza
Ishemijska (uzroci isti kao oni koji izazivaju prerenalnu ABI, samo su
oteenja tea ili poremeaj due traje)
Nefrotoksina
egzogeni nefrotoksini (radiokontrastna sredstva, antibiotici-
aminoglikozidi; hemioterapija-cisplatin; antigljivini lekovi-amfotericin B;
etilen-glikol)
endogeni nefrotoksini (rabdomioliza, hemoliza)
Infekcije (sa ili bez sepse)
II Renovaskularna opstrukcija (bilateralna ili unilateralna ako postoji samo
jedan bubreg)
Arterijska opstrukcija (aterosklerotini plakovi, tromboza, embolija,
disekantna aneurizma, vaskulitisi)
Venska opstrukcija (tromboza ili kompresija spolja)
 Parenhimatozna ABI - uzroci
III Bolesti glomerula i krvnih sudova bubrega
Glomerulonefritisi i vaskulitisi
Maligna hipertenzija, diseminovana intravaskularna koagulopatija,
preeklampsija, sistemske bolesti vezivnog tkiva (sistemski lupus
eritematosus, sklerodermija)
IV Intersticijalni nefritis
Infekcije: pijelonefritis (bilateralno)
Sjegrenov (Sjgrens sindrom)
V Intratubularna opstrukcija
Endogeni agensi (Bence Jones proteini-multipli mijelom; urati
(sindrom tumorske lize)
Egzogeni agensi (aciklovir, metotreksat)
 Patofiziologija ishemijske ATN

Bubrena ishemija (smanjenje bubrenog krvnog protoka ili poveane

potrebe tubulskih elija za kiseonikom).
Najtei sluajevi ishemije dovode do bilateralne kortikalne nekroze i
nepovratne bubrene insuficijencije.
Teke traume, krvarenja sepsa, vei gubitak plazme, kardiovaskularne
operacije.
Prerenalna azotemija obino prethodi ATN.
Tok ATN prolazi kroz etiri faze:
inicijalna (poetna) faza, faza irenja (ekstenzije), faza odravanja i
oporavak.
Oporavak u sluajevima ATN obino nastaje 1-2 nedelje nakon
normalizacije krvnog protoka kroz bubreg.
 Patofiziologija ishemijske ATN

U inicijalnoj fazi (traje satima ili danima), GFR opada zbog:

- smanjenja glomerulskog ultrafiltracionog pritiska (smanjen bubreni

protok plazme)
- opstrukcije protoka filtrata unutar tubula (cilindrima koji se sastoje od
sljutenih tubulskih epitelnih elija i nekrotinog debrisa)
- vraanja glomerulskog filtrata kroz oteen tubularni epitel.

Mehanizam nastanka ATN ukljuuje i vaskularne i tubularne faktore.

 BUBRENA ISHEMIJA

VASKULARNE PROMENE

Poveanje citoplazmatske Oteenje endotela Medijatori zapaljenja

koncentracije TNF-, IL-8
Ca2+ u aferentnoj arterioli glomerula

Endotelna ekspresija
Poveana osetljivost na NO (nastao ICAM-1 i P-selektina
vazokonstrikciju dejstvom ET PGs
i bubrenu nervnu stimulaciju; eNOS)
oteena autoregulacija Privlaenje
neutrofila

Reaktivni radikali
kiseonika

BRZINA GLOMERULSKE
FILTRACIJE
(glomerular filtration rate-GFR)
 Tubularne promene u ishemijskoj ABI
Tubulska disfunkcija praena oteenom reapsorpcijom natrijuma i vode,
otpadanje i ekskrecija mikrovila epitelnih elija proksimalnog tubula i
epitelnih tubulskih elija u urin.
 HIPOKSIJA/ISHEMIJA

Kaspaza-3 Slobodan citoplazmatski Ca2+

Kalpastatin Kalpain

Kalpain Kaspaza-1

IL-18

OTEENJE PROKSIMALNIH
TUBULA

TUBULARNE PROMENE
Intracelularni kalcijum
Kalpain, cPLA2,
razgradnja aktina
Citoskeletna dezorganizacija
Bazolateralna Na+/K+-ATPaza
Proksimalna reapsorpciija Na+
Dopremanje NaCl u distalnim
tubulima (macula densa)
Tubuloglomerulski
mehanizam
povratne sprege
BUBRENA ISHEMIJA
NO nastao dejstvom iNOS
Kapaze
Metaloproteinaze
cPLA2 Odlepljivanje vitalnih i
nevitalnih
tubularnih elija
Nekroza/apoptoza
Prilepljivanje otpalih elija za
THP, fibronektin
Tubularna povtratna
redifuzija (tubular leak)
Formiranje cilindara
Opstrukcija tubula
BRZINA GLOMERULSKE
FILTRACIJE
 Patofiziologija ishemijske ATN
Faza irenja produbljivanje elijske ishemije i zapaljenje.
Faza odravanja (traje 1-2 nedelje), GFR se stabilizuje na najniem
dostignutom nivou (5-10 ml/min.), izluivanje urina je najnie, mogu
nastati uremijske komplikacije.
Oteenje epitelnih elija moe da doprinosi perzistentnoj intrarenalnoj
vazokonstrikciji preko tubuloglomerulskog povratnog mehanizma.
Gubitak tubulske epitelne membrane i/ili tesnog spoja izmeu vitalnih
elija u toku akutne bubrene ishemije moe da dovede do povratne
redifuzije glomerulskog filtrata nazad u cirkulaciju.
I zapaljenje moe imati ulogu u smanjenju GFR u akutnom ishemijskom
oteenju (renalne tubulske elije stvaraju proinflamatorne citokine, TNF-
, interleukin 6, TGF-, hemokine).
 Patofiziologija ishemijske ATN

Faza oporavka reparacija i regeneracija tubulskih epitelnih elija uz

postepen povratak GFR na nivo pre nastanka ATN.
Regeneriue elije pokrivaju ogoljene delove tubula, pljosnate su, sa
slabo izraenim mikrovilima i ekspresuju vimentin (embrionalni marker) i
neuralni elijski adhezivni molekul (NCAM-neural cell adhesion molecular).
 Nefrotoksina ATN - uzroci
Nefrotoksini
- egzogeni nefrotoksini (radiokontrastna sredstva, antibiotici-
aminoglikozidi; hemioterapija-cisplatin; antigljivini lekovi-amfotericin B;
etilen-glikol)
- endogeni nefrotoksini (rabdomioliza, hemoliza)

Intratubularna opstrukcija
- endogeni agensi (Bence Jones proteini-multipli mijelom; urati (sindrom
tumorske lize)
- egzogeni agensi (aciklovir, metotreksat)
 Postrenalna (opstruktivna) ABI
Bilateralna ili unilateralna (ako postoji samo jedan bubreg) opstrukcija
uretera
- tumori
- kompresija spolja (retroperitonealna fibroza)

Opstrukcija vrata mokrane beike (hipertrofija prostate, kamenovi,

tumori, neurogena beika)

Opstrukcija uretre (suenja ili uroeni poremeaji)

 Poremeaji funkcije bubrega u ABI

Poremeaji ravnotee vode i elektrolita (oligurija ili anurija, pluni edem,

hiperkalijemija).
Poremeaji acido-bazne ravnotee metabolika acidoza.
Hiperfosfatemija.
Azotemija (kreatinin, karbamid, mokrana kiselina...)

Uticaj ABI na druge organe (sistolno-dijastolna hipertenzija, poremeaji

sranog ritma, neuroloke komplikacije, anemija, trombocitopenija,
infekcije, gastrointestinalna krvarenja).
Parametri za razlikovanje prerenalne
azotemije od ATN

Parametri Prerenalna azotemija ATN

Osmolalnost urina (mOsmol/kg) >500 <400
Koncentracija Na+ u urinu (mEq/l) <20 >40
Odnos kreatinina u urinu i plazmi >40 <20
Frakciona ekskrecija Na+ (%) <1 >2
Frakciona ekskrecija uree (%) <35 >35
Sediment urina Normalan; Bubrene tubularne
poneki hijalini ili epitelne elije;
granulirani cilindar granulirani i braon smei
cilindri
 Biomarkeri u ranoj dijagnozi ABI

KIM-1 Kidney Injury Molecule-1 (molekul oteenja bubrega

1)
NGAL neutrophil gelatinase-associated lipocalin (neutrofilni
gelatinozni vezani lipokalin)
 Hronina bubrena insuficijencija (HBI)
predstavlja progresivno i nepopravljivo smanjenje brzine
glomerulske filtracije (GFR), koje nastaje kao posledica oteenja i
smanjenja broja nefrona, tokom razliitih bubrenih bolesti.

Gubitak 75% bubrene funkcije dovodi do:

- nagomilavanja azotnih supstanci u krvi (azotemija ili uremija)
- hiperkalijemija
- hipokalcemija
- hiperfosfatemija
- metabolika acidoza
 Hronina bubrena insuficijencija (HBI)-
uzroci
Glavni uzroci HBI
Hipertenzija
Glomerulopatije u sklopu sistemskih
bolesti
Primarni hronini glomerulonefritisi Fokalna glomeruloskleroza, idiopatski
Hronine tubulointersticijske nefropatije Fokalna glomeruloskleroza, idiopatski
Primeri
Nefroangioskleroza, maligna
glomeruloskleroza
Diabetes mellitus, sistemski lupus
erythematosus (SLE), postinfektivni
glomerulonefritis, amiloidoza,
Wegenerova granulomatoza, hemolitiko-
uremijski sindrom
glomerulonefritis sa polimeseastim
promenama, IgA nefropatija,
membranoproliferativni glomerulonefritis,
membranozna nefropatija
glomerulonefritis sa polumeseastim
promenama, IgA nefropatija,
membranoproliferativni glomerulonefritis,
membranozna nefropatija
 Hronina bubrena insuficijencija (HBI)-
uzroci
Glavni uzroci HBI
Opstruktivna uropatija
Bubrene makrovaskularne bolesti
(arterijske i venske vaskulopatije)
Hronine infekcije
Uroene nefropatije
Endemska nefropatija
Primeri
Benigna hiperplazija prostate,
retroperitonealna fibroza, bilateralna
opstrukcija uretera (kongenitalna,
kamenovi, kancer), vezikoureteralni refluks
Stenoza bubrene arterije izazvana
aterosklerozom, fibromuskularna displazija
Tuberkuloza, hronini pijelonefritis
Uroeni nefritis (Alportov sindrom),
Medularna cistina bolest, Policistina
bolest bubrega
Balkanska nefropatija
 Stadijumi u razvoju HBI

Hronina bubrena insuficijencija Stadijum GFR, ml/min. po

u uem smislu (oznaava
1,73 m2
uznapredovalo, nepovratno
smanjivanje broja nefrona), 0 >90
odgovara stadijumima 3-5. 1 90
2 60-89
3 39-59
4 15-29
5 <15
 Patofiziologija HBI
Dva tipa mehanizama:

- poetna oteenja nefrona (specifina za odreenu etiologiju bubrenih

bolesti)

- progresivna oteenja nefrona (nastaju kao posledica hiperfiltracije i

hipertrofije preostalih, neoteenih nefrona)
 Patofiziologija HBI

Hronine bubrene bolesti (bez obzira na poetni uzrok) vremenom

dovode do glomeruloskleroze, tubulointersticijske fibroze i vaskularne
skleroze.

Rana faza HBI (infiltracija zapaljenskim elijama, izazvana tubulskim

oteenjem).
Srednja faza HBI (glavnu ulogu imaju makrofagi).
Kasni stadijum HBI (akumulacija ekstraelijskog matriksa).
Zavrni stadijum HBI (bubrena struktura se naruava i bubrena funkcija
opada).
 Proteinurija
Tubulska epitelna Angiotenzin II
elija Komplement
PKC
IkB
ROS Monociti

NF-kB

iRNK Makrofag

TGF- PAI-1

ET-1 TIMP-1
MCP-1 TNF-
RANTES
Osteopontin MCP-1
RANTES
Osteopontin

TUBULI INTERSTICIJUM PERITUBULSKI

KAPILARI
 Makrofag
Plazminogen
PAI-1
t-PA
TGF-
- u-PA
ET-1 TIMP-1
TNF- (Latentne) MMPs

- Plazmin
+
MMPs
+ +
+
EMT

Nagomilavanje Razgradnja
MIOFIBROBLASTI
EM-a EM-a
TUBULI FIBROBLASTI INTERSTICIJUM
 A II

TGF- PAI-1

nagomilavanje EM-a razgradnja EM-a

 Patofizioloke posledice u uremiji

Poremeaji ravnotee vode i elektrolita.

Poremeaji acido-bazne regulacije.
Anemija.
Arterijska hipertenzija.
Renalna osteodistrofija.
Uremijski sindrom (terminalna faza HBI).
 Uremijski sindrom
Patofizioloski poremeaji u uremijskom sindromu nastaju zbog:

- nagomilavanja toksina koji se normalno izluuju putem bubrega (urea,

kreatinin, amonijak, guanidin, guanidino sukcinina kiselina,
metilguanidin, uremijski toksini iz grupe srednjih molekula)

- poremeaja koji su posledica gubitka drugih bubrenih funkcija (npr.

odravanje homeostaze vode i elektrolita ili regulacija hormonske
aktivnosti)

- poremeaja koje ukljuuju progresivno sistemsko zapaljenje (poviene

vrednosti C-reaktivnog proteina), kao i vaskularne i nutritivne posledice
koje to zapaljenje vue sa sobom
 Poremeaji vode i elektrolita u HBI

Poremeaji u ekskreciji soli i vode.

Oteena sposobnost koncentrisanja urina.
U uznapredovaloj HBI (kada je GFR smanjena za 80-90%) javlja se
izostenurija.
Osmotska diureza u preostalim tubulima - relativna poliurija.
Razaranje medule i izmenjeno dejstvo na ADH.

Hiperkalijemija kada GFR padne ispod 5 ml/min.

 Poremeaji acido-baznog stanja

Hiperhloremika metabolika acidoza, kada GFR padne ispod 25 ml/min.

(smanjena reabsorpcija bikarbonata zbog poveanja ECT i sekundarnog
hiperparatireodizma).

GFR ispod 20 ml/min., hiperhloremika metabolika acidoza prelazi u

metaboliku acidozu sa poveanim anjonskim zjapom (preiveli nefroni ne
mogu da ekskretuju dnevno optereenje kiselim anjonima).
 Poremeaji metabolizma belanevina,
masti i ugljenih hidrata u HBI

Urea uzrokuje muninu, povraanje, glavobolju, uremijski stomatitis i

uremijski kolitis.
Proizvodi proteinskog metabolizma mogu da istisnu lekove s mesta na
kojima se oni vezuju za proteine.

Hipertrigliceridemija (poveana sintezal ipoproteina u jetri i smanjenje

aktivnosti lipoprotein lipaze).
Hiperinsulinizam.
Azotemini pseudodijabetes (uremijski toksini blokiraju receptorska mesta
za insulin).
Hiperglikemija (ako se javi) nije teka, a moe se javiti i spontana
hipoglikemija.
 Poremeaji u metabolizmu kosti

Poremeaji udrueni sa poveanom kotanom aktivnou i visokim

vrednostima PTH (osteitis fibrosa cystica), koji su posledica sekundarnog
hiperparatireoidizma. Vremenom moe prei u tercijarni
hiperparatireoidizam.

Poremeaji udrueni sa sporom kotanom aktivnou, praeni niskim ili

normalnim vrednostima PTH (adinamika bolest kostiju i osteomalacija
kada GFR padne ispod 35 ml/min.).
 Hematoloki poremeaji u HBI

Normocitna, normohromna anemija (u 3. I 4. stadijumu HBI), - nedovoljno

stvaranje eritropoetina, nedostatak gvoa, fibroza kostne sri, skraen
ivotni vek eritrocita u uremijskoj sredini).

Mogua trombocitopenija.

Poveana osetljivost na infekcije.

 Poremeaji u GIT-u u HBI

Stomatitis i ragade u ustima.

Ulkusne bolesti.
Pankreatitis kod hiperkalcemijskih uremijskih pacijenata.
Enterokolitis.
 Neuroloki poremeaji u HBI

Uremijska encefalopatija.

Uloga PTH, ali i osmotskih i acido-baznih poremeaja na nastanak

promena u centralnom i perifernom nervnom sistemu.

Ekscitacija ili depresija svesti, koma.

Ekstrapiramidalni simptomi.

Periferna neuropatija u poetku senzorna, a kasnije motorna.

 HBI dovodi do poremeaje reprodukcije.

PTH, insulin, glukagon, hormon rasta, luteinizirajuci hormon i

prolaktin se pojaano lue u uremiji.

Perikarditis i pleuritis.

Hipertenzija kod preko 80% pacijenta (zadravanje soli i

vode, poveana sekrecija renina i smanjenje vazodiltatornih
supstanci).

U uremiji je smanjena aktivnost enzima Na-K-ATPaze u eliji.

 Hvala na panji!

Nastavie se