ANTIMIKROBNI LEKOVI

 Antimikrobni lekovi su supstance koje

ubijaju ili sprečavaju razmnožavanje
mikroorganizama

 Antibiotici prirodne supstance, koje luče

mikroorganizmi, gljive, biljke i životinje, a
ubijaju ili sprečavaju razmnožavanje
mikroorganizama
MIKRO-
ORGANIZMI
IZVORI
ANTIBIOTIKA
 KRATAK ISTORIJAT
 Neki antimikrobni lekovi poznati odavnina (kinin)

 Paul Ehrlich 1907.

 arsfenamin (Salvarsan) za lečenje sifilisa.
 koncept “magičnog metka”.

 Alexsander Fleming 1928.–1929.

 penicilin (Penicillium notatum)
 tek 1941. sa početkom masovnih
ranjavanja u II svetskom ratu
shvaćen značaj penicilina
 KRATAK ISTORIJAT
 Gerhard Domagk 1935. otkrio da crvena
boja prontozil (sulfanilamid) deluje na streptokoke

 Selman Waksman (Albert Schatz) 1943.:

streptomicin

 David Gottlieb 1947.: hloramfenikol

 Benjamin Duggar 1948.: hlortetraciklin

 Ogroman broj prirodnih/sintetskih/polusintetskih antimikrobnih

lekova otkriven do danas
ali mali broj je mogao da se klinički primenjuje
 IDEALNI ANTIBIOTIK

 Netoksičan
 Širok spektar
 Lako se primenjuje
 Ne izaziva alergijske reakcije
 Ne oštećuje normalnu mikrobnu floru
 Hemijski stabilan
 Da se raspoređuje po čitavom telu
 Ekonomičan (jeftin)
 ANTIMIKROBNI LEKOVI

 Selektivna toksičnost
 Spektar delovanja
 Mehanizam delovanja
 Neželjeni efekti
 SELEKTIVNA TOKSIČNOST

 Antimikrobni lek bi trebalo da deluje na

mikroorganizme a da ne oštećuje ćelije
domaćina (“magic bullet” Ehrlich)
 Toksična doza: ona koja uzrokuje oštećenje
ćelija domaćina
 Terapeutska doza: uspešno elimiše patogene
organizme
 ANTIMIKROBNI LEKOVI

 Antibakterijski
 Antivirusni
 Antifungalni
 Antiprotozoalni
 Antihelminti
ANTIBAKTERIJSKI LEKOVI

EFEKAT

baktericidan bakteriostatski
INHIBICIJA SINTEZE ĆELIJSKOG ZIDA
INHIBICIJA SINTEZE ĆELIJSKOG ZIDA
 SPEKTAR DELOVANJA

 Širokog spektra

 Uskog spektra

 Ograničenog spektra
SPEKTAR DELOVANJA
SPEKTAR DELOVANJA
MEHANIZAM DELOVANJA
INHIBITORI SINTEZE ĆELIJSKOG ZIDA

 Ometaju ili koče sintezu ćelijskog zida, pre

svega peptidoglikana, jedinstvene strukture
prokariota
INHIBITORI FUNKCIJA CITOPLAZMATSKE
MEMBRANE

 Vezuju se za fosfolipide u membrani

bakterijskih ćelija i gljiva
 INHIBITORI SINTEZE PROTEINA

 Selektivna toksičnost usled razlika u

ribozomima između bakterija (70S) i
eukariotskih ćelija (80S)
 INHIBITORI SINTEZE NUKLEINSKIH
KISELINA
 Razlike u enzimima koji učestvuju u sintezi
nukleinskih kiselina bakterija i eukariota
obezbeđuju selektivnost ove grupe lekova
 ANTIMETABOLITI

 Kompetitivna inhibicija enzima

 Inkorporiranje u značajne molekule
KOMPETITIVNA INHIBICIJA

a) PABA
b) Sulfanilamid
c) PAS
INKORPORIRANJE U ZNAČAJNE MOLEKULE

a) purin, b) analog purina, vidarabin

NEŽELJENI EFEKTI ANTIBIOTIKA

 Toksičnost
 Alergija

 Narušavanje fiziološke mikroflore

 Rezistencija
REZULTAT PREKINUTE ANTIBIOTSKE TERAPIJE
ANTIMIKROBNA TERAPIJA JE U VEĆINI
SLUČAJEVA MONOTERAPIJA!
 EFEKTI KOMBINACIJE
ANTIBAKTERIJSKIH LEKOVA

 Indiferentan
 Aditivan

 Antagonistički

 Sinergistički
ANTIMIKROBNA TERAPIJA JE KAUZALNA!
 ISPITIVANJE OSETLJIVOSTI BAKTERIJA
PREMA ANTIBAKTERIJSKIM LEKOVIMA

 Difuzioni metod
 Dilucioni metod

 Difuziono-dilucioni
DIFUZIONI METOD ANTIBIOGRAMA
E TEST
ANTIBIOTICI KOJI INHIBIRAJU SINTEZU
ĆELIJSKOG ZIDA

 b-laktami (penicilini, cefalosporini,

monobaktami, karbapenemi)
 Glikopeptidi (vankomicin)

 Fosfomicin

 Cikloserin
1. ANTIBAKTERISKI LEKOVI KOJI INHIBIRAJU
SINTEZU ĆELIJSKOG ZIDA
A. Inhibiraju sintezu peptidoglikana u finalnoj fazi
transpeptidacije (b-laktami) odnosno inhibiraju
stvaranje mrežaste strukture peptidiglikana
B. Inhibiraju elongaciju i unakrsno vezivanje molekula
peptidoglikana (glikopeptidi - vankomicin)
C. Inhibiraju enzime rane faze sinteze peptidoglikana
(cikloserin)
EFEKAT B-LAKTAMA

 Baktericidan u fazi razmnožavanja

 Zavisi od prolaska kroz porine, afiniteta
prema PVP i otpornosti na aktivnost
b-laktamaza
PENICILINI

Prirodni

Polusintetski
 Prirodni penicilini: produkti Penicillium notatum
 Efekat baktericidan

 Penicilin G: parenteralno (intramuskularno,

intravenski)
 Penicilin V
 PRIRODNI PENICILINI

 Penicilin G (benzil-penicilin)
 Penicilin V (fenoksimetil penicilin)

 Lekovi izbora za streptokokne infekcije

 Osetljivi na penicinilazu
POLUSINTETSKI PENICILINI

 Penicinilazarezistentni penicilini
*meticilin
*kloksacilin
*nafcilin
*dikloksacilin
 POLUSINTETSKI PENICILINI

 Penicilini širokog spektra delovanja

*aminopenicilini (ampicilin, amoksicilini) deluju na G-
bacile
*karboksipenicilini (karbenicilin) deluje na
Pseudomonas, Enterobacter, Proteus
*acilureidopenicilini (mezlocilin, azlocilin, piperacilin)
deluju na G- (posebno na Pseudomonas)
POLUSINTETSKI PENICILINI

 Penicilini zaštićeni inhibitorima b-laktamaza

INHIBITORI b-LAKTAMAZA

* klavulanska kiselina
* sulbaktam
* tazobaktam
Klavulanska kiselina+amoksicilin

Sulbaktam+ampicilin

Tazobaktam+piperacilin
 Penicilin G: u terapiji infekcija izazvanih
streptokokama, meningokokama,
pneumokokama, spirohetama, klostridijama
 Penicilin V: acidorezistentan
Za sve vrste penicilina moguća je pojava
alergije kao neželjenog efekta.
Alergija se može manifestovati kao
anafilaktički šok, urtikarija, otok zglobova,
različiti kožni osipi.
*Penicilini su lekovi prvog izbora
*Pojava rezistencije
 LEK PRVOG IZBORA ALTERNATIVNI LEK

Streptococcus Penicilin Eritromicin

pyogenes Cefalosporin
Azitromicin
Neisseria Ceftriakson Cefiksim
gonorrhoeae Ciprofloksacin
Proteus Ampicilin Cefalosporini
mirabilis Aminoglikozidi
Mikoplazme Eritromicin Klaritromicin
 CEFALOSPORINI

 Osnovna strukturna jedinica je

7-aminocefalosporinska kiselina
 Proizvod gljiva roda Cephalosporium
MEHANIZAM DELOVANJA CEFALOSPORINA

 Vezivanje za PVP
 Blokiranje transpeptidacije peptidoglikana

 Aktivacija autolitičkih enzima

 KLASIFIKACIJA CEFALOSPORINA
 Prva generacija cefalosporina
* Deluju na Gram (+) koke i pojedine Gram (-) bacile
(E. coli, Proteus, Klebsiella)

Parenteralni Oralni
-cefazolin -cefradin (i parenteralni)
-cefalotin -cefaleksin
-cefapirin -cefadroksil
DRUGA GENERACIJA CEFALOSPORINA
* DELUJU I NA ENTEROBACTER I KLEBSIELLA-U
*NE DELUJU NA PSEUDOMONAS
*REZISTENTNI NA CEFALOSPORINAZU
 Parenteralni  Oralni
- cefamandol - cefaklor
- cefmetazol - cefprozil
- cefonicid - cefuroksim aksetil
- ceforanid
- cefotetan
- cefoksitin
- cefuroksim
 TREĆA GENERACIJA CEFALOSPORINA
* PROŠIREN SPEKTAR DELOVANJA
* PROLAZE DO CNS-A
* OTPORNI NA CEFALOSPORINAZU
Parenteralni Oralni
 cefotaksim (lek izbora za  cefoprodoksim
terapiju meningitisa, "slepa"  cefiksim
terapija)
 ceftizoksim
 ceftriakson (u jednoj dozi)
 ceftazidim (Pseudomonas)
 Cefoperazon (Pseudomonas)
CEFALOSPORINI ČETVRTE GENERACIJE

* POJAČANA STABILNOST PREMA HIDROLIZI

B-LAKATAMAZA, BOLJA AKTIVNOST PREMA
NEKIM ENTEROBAKTERIJAMA U ODNOSU NA
TREĆU GENERACIJU
Parenteralni
 cefepim (i.v.)
 cefipom
 Cefalosporini su lekovi "srateške rezerve“

 Učestalostunakrsne alergije na peniciline

i cefalosporine oko 5 %
CEFALOSPORINIMA SLIČNI ANTIBIOTICI

 Moksalaktam
 (Oksacefam),
 sličan III generaciji
cefalosporina, odlično
prodire u CNS

 Lorakarbef
(Karbecefam), I,II
 MONOBAKTAMI

 Otporni na dejstvo b-laktamaza

 Aktivni prema G(-) bacilima

 Na G(+) i anaerobne bakterije ne deluju

 AZTREONAM
 KARBAPENEMI
 Širok spektar delovanja
 IMIPENEM

 Rezistentan na b-laktamaze, inaktiviraju ga

dihidropeptidaze u renalnim tubulima
 MEROPENEM
 GLIKOPEPTIDI (TRICIKLIČNI)

 Vezivanjem za karboksilne delove D-alinil-D-

alanina ometaju elongaciju i unakrsno vezivanje u
toku stvaranja peptidoglikanskih polimera
 Vankomicin, teikoplanin, telavancin, ramoplanin i
dekaplanin, kao i antitumorski antibiotik
bleomicin
 GLIKOPEPTIDI
 VANKOMICIN
Primarno indikovan kod metacilin rezistentnih stafilokoka
per os u terapiji pseudomembranoznog kolitisa
i.v. u slučaju teških sistemskih stafilokoknih infekcija

 TEIKOPLANIN (i.m. primena, jednom dnevno)

 LIOPEPTIDI
 DAPTOMICIN
Za metacilin rezistentne stafilokoke
per os u terapiji pseudomembranoznog kolitisa
i.v. u slučaju teških sistemskih stafilokoknih infekcija
 BACITRACIN

BACITRACIN (polipeptid) – površinsko nanošenje

na kožu, rane, sluzokože.
Veoma toksičan za bubrege i nije za sistemsku
terapiju.
 CIKLOSERIN

* Analog D-alanin-D-alanina, kompetitivni inhibitor

transpeptidaza
* Deluje i na koliformne bakterije, Proteus i bacil
tuberkuloze.
 2. ANTIMIKROBNI LEKOVI KOJI INHIBIRAJU
FUNKCIJE CITOPLAZMATSKE MEMBRANE
 Citoplazmatska membrana bakterija i gljiva ima
strukturu koja se razlikuje od drugih živih bića i moguća
je selektivna toksičnost lekova ove grupe.
 2. ANTIMIKROBNI LEKOVI KOJI INHIBIRAJU FUNKCIJE
CITOPLAZMATSKE MEMBRANE
Polimiksini (polimiksin B, polimiksin E):
 utiču na aktivni transport i permeabilnost membrane
 deluju baktericidno na G (-) aerobne bacile
 usled nefro- i neurotoksičnosti koriste se samo za spoljnu
upotrebu

Polienski antibiotici (nistatin i amfotericin B)

 deluju samo na gljive

Imidazoli (mikonazol, flukonazol) direktno oštećuju

citoplazmatsku membranu
 Polimiksini A, B, C, D i E dobijeni iz Bacillus
polimyxa.
 Najviše se primenjuju polimiskin B i E i to u
kombinaciji sa bacitracinom za lečenje kožnih
infekcija uzrokovanih Gram negativnim
bakterijama (Pseudomonas).
 Za per os primenu nisu pogodni, nefrotoksični.
 Tirocidin dobijen iz Bacillus brevis, toksičan.
ANTIBAKTERIJSKI LEKOVI KOJI
INHIBIRAJU SINTEZU PROTEINA

 Inhibitori 30S podjedinice ribozoma

 Inhibitori 50S podjedinice ribozoma
GRAĐA RIBOZOMA PROKARIOTA
 Ribozom poseduje tri vezna mesta za tRNK:
P (peptidilno),
 A (aminoacilno) i

 E (mesto gde izlaze tRNK koje su prenele

aminokiselinu u narastajući polipeptidni lanac)
 dolazeća tRNK sa antikodonom se vezuje za
mesto A
 tRNK nosi određenu aminokiselinu

 transpeptidacija, postojeći lanac se sa

mesta P prenosi na mesto A
 oslobođena RNK se premešta sa mesta P na
mesto E, a tRNK sa lancem AK na mesto P i
oslobađa se mesto A
INHIBITORI 30S PODJEDINICE

 Inhibiraju translaciju i transkripciju

 Aminoglikozidi

 Spektinomicin

 Tetraciklini
AMINOGLIKOZIDI

 Difunduju kroz kanale koje formiraju porini u

spoljašnjoj membrani Gram negativnih
bakterija, posle periplazmatskog prolaze kroz
unutrašnju (citoplazmatsku) membranu
zahvaljujući aktivnom transportu zavisnom od
prisustva kiseonika
AMINOGLIKOZIDI

 vezno mesto za aminoglikozide formiraju tri

ribozomalna proteina i 16 S ribozomalna RNK,
vezno mesto se preklapa sa mestom A
 poremećaj veze kodon-antikodom

 baktericidan efekat
Interferiraju sa
inicijacijom sinteze
proteina i uzrokuju
pogrešno očitavanje
matrice mRNK što ima
za posledicu
inkorporiranje
"pogrešne“ AK u rastući
polipeptidni niz
AMINOGLIKOZIDI
 Streptomicin (antituberkulotik I reda, ototoksičan,
nefrotoksičan)
 Gentamicin (Proteus, Pseudomonas)
 Tobramicin
 Netilmicin
 Neomicin
 Amikacin (Pseudomonas, antituberkulotik II reda,
manje toksičan od gentamicina)
 Kanamicin (antituberkulotik II reda)
 Spektinomicin
 gentamicin najčešće korišćen lek iz ove grupe
 amikacin – najširi spektar delovanja

 aminoglikozidi se primenjuju i.m. ili i.p.

GENTAMICIN
 Baktericidno deluje na Pseudomonas aeruginosa i na druge G+
(Staphylococcus aureus, neki sojevi Staphylococcus
epidermidis, Listeria monocytogenes) i G-(Brucella,
Campylobacter, Citrobacter, Escherichia, Enterobacter,
Klebsiella, Proteus, Serratia, Vibrio i Yersinia) rezistentne
sojeve.

 Gentamicin se koristi za sistemsko lečenje raznih infekcija

bakterijama osjetljivim na gentamicin;
Parenteralna primena može izazvati ozbiljne i nepovratne
štetne efekte, a to su jaka bubrežna oštećenja, oštećenja sluha
(delimičnu ili totalnu nepopravljivu gluvoću), alergijske reakcije
na koži, itd.
SPEKTINOMICIN

 Intramuskularna aplikacija
 Terapija gonoreje u jednoj dozi kod
pacijenata alergičnih na penicilin i
kod penicilin rezistentnih gonokoka
Aminoglikozidi imaju toksičan potencijal
*nefrotoksični
*ototoksični
Zbog toga se koriste samo onda kad su u pitanju
ozbiljne infekcije koje se ne mogu lečiti drugim
antibioticima!

Lokalno se mogu skoro neograničeno primenjivati.

TETRACIKLINI

 Produkti vrste Streptomyces

 Brzo se absorbuju iz digestivnog trakta

 Veoma širok spektar delovanja

 Posle oralne primene veoma često se javlja

poremećaj crevne flore
TETRACIKLINI

 Blokiraju vezivanje aminoacil tRNK za A vezno

mesto i blokiraju unošenje AK u peptidni lanac
 Bakteriostatski efekat

 G+ i G- bakterije, hlamidije, mikoplazme

 Lek izbora u terapiji genitalnih infekcija

hlamidijama
TETRACIKLINI

 Hlortetraciklin
 Oksitetraciklin

 Doksiciklin

 Minociklin (deluje na N. meningitidis)

NEŽELJENI EFEKTI:
obojenost zuba,
efekat na razvoj kostiju
INHIBITORI 50S PODJEDINICE

 Hloramfenikol
 Makrolidi

 Linkozamidi

 Fusidinska kiselina
 HLORAMFENIKOL
 Vezuje se za 50S podjedinicu ribozoma i
inhibira reakciju transpeptidacije
 Sprečava vezivanje aminokiselinskog kraja
aminoacil tRNK za akceptorsko mesto na
50 S subjedinici: izostaje formiranje
peptidne veze
HLORAMFENIKOL

 Vezuje se i za 70S ribozom mitohondrija i

tako sprečava sintezu mitohondrijalnih
proteina u ćelijama sisara
 HLORAMFENIKOL
 Bakteriostatski efekat na G+ i G- bakterije, rikecije i
hlamidije
 Baktericidno na H. influenze
 Može se primeniti u terapiji konjunktivitisa (lokalno)

 APLASTIČNA ANEMIJA nije dozno zavisna (jedan na

50.000 slučajeva korišćenja)
 Reverzibilna depresija kostne srži (dozno zavisan
neželjeni efekat)
 Sindrom sive bebe (dijareja, povraćanje, pepeljasta boja)
MAKROLIDI

 Vezuju se za 50S podjedinicu

 Isto vezno mesto kao kod hloramfenikola i
klindamicina
 Ometaju translokaciju
MAKROLIDI

 Eritromicin
 Azitromicin (ubija i T. gondii)

 Klaritromicin

 Roksitromicin

 Deluju na streptokoke, pneumokoke,

korinebakterije
 Primena kod osoba alergičnih na penicilin
LINKOZAMIDI
 Linkomicin
 Klindamicin
 Vezuju se za 50 S podjedinicu, vezno mesto
kao kod makrolida, iako se hemijski razlikuju
od makrolida
 Linkomicin i klindamicin deluju na anaerobne
bakterije (Clostridium, Bacterioides i sl.) i kao
takvi su vrlo značajni u lečenju sepse
uzrokovane tim bakterijama
FUSIDINSKA KISELINA

 steroidni antibiotik, uskog

spektra delovanja,
uglavnom deluje na G+
koke
 per os i lokalna primena
MUPIROCIN
 Inhibira sintezu proteina tako što zaustavlja
aktivnosti izoleucil-tRNK sintetaze
 Baktericidni efekat
STREPTOGRAMINI

 kvinupristin
 dalfopristin

 pojedinačno pokazuju slabu bakteriostatsku

aktivnost
 u kombinaciji (i.v.) veoma efikasni

 dalfopristin menja strukturu ribozoma i

olakšava vezivanje kvinupristina
LINEZOLID
LINEZOLID

 Deluje na G+ koke, uključujući i meticilin

rezistentne stafilokoke i vankomicin rezistentne
enterokoke
 Interferira sa peptidil-RNK u vezivanju za P
vezno mesto 50 S podjedinice ribozoma
LINEZOLID

 prvi oksazolidinski antibiotik

 per os ili intravenski
ANTIBAKTERIJSKI LEKOVI KOJI INHIBIRAJU
SINTEZU NUKLEINSKIH KISELINA

 Inhibitori sinteze DNK

 Inhibitori sinteze RNK
 Početak sinteze DNK zahteva aktivnost
proteina koji će razdvojiti lance.
 DNK giraza (topoizomeraza II)

 Sinteza DNK–DNK polimeraza

INHIBITORI TOPOIZOMERAZE II
 Fluorohinoloni
Šireg spektra: ciprofloksacin, levofloksacin,
ofloksacin
Uži spektar (urinarne infekcije): cinoksacin,
nalidiksna kiselina (hinolon)
Deluju selektivno na bakterijski enzim, jer se on
strukturno razlikuje od enzima sissara
FLUOROHINOLONI

 Baktericidan efekat na G-
 U terapiji mešovitih infekcija kostiju, mekih
tkiva, u ginekologiji
CIPROFLOKSACIN

 najčešće korišćen fluorohinolon

 širokog spektra
INHIBITORI RNK

 Rifampicin – vezuje se za b podjedinicu DNK

zavisne RNK polimeraze i inhibira sintezu
RNK
 Prodire u cerebrospinalnu tečnost
 ANTIBAKTERIJSKI LEKOVI KOJI INHIBIRAJU
METABOLIZAM FOLATA

 Strukturna sličnost sa p-aminobenzojevom kiselinom

 Folati su neophodni u sintezi DNK
 Čovek ne sintetiše folate već ih uzima hranom
 Bakterije i pojedini paraziti sami sintetišu folate
 Bakteriostatski
 Sulfonamidi
(vezuju se za enzim dehidropteorat sintetazu)
 Trimetoprim
(inhibira dihidrofolat reduktazu)
 Sulfametoksazol/trimetoprim
(kotrimoksazol, sinergistički, baktericidno)
timidilat, DNK
LEKOVI PROTIV MIKOBAKTERIJA

 tuberkuloza i lepra
 u makrofagima

 rezistencija
ANTITUBERKULOTICI

 lekovi prvog reda

(izonijazid, rifampicin, etambutol,
pirazinamid...)

 Lekovi drugog reda

(cikloserin, streptomicin, ciprofloksacin,
kapreomicin...)
 Izonijazid: efikasan protiv intracelularnih
mikroorganizama
 Inhibira sintezu mikolične kiseline

 Alergijske reakcije na koži

 Etambutol: nakon 24 h inhibira rast mikobakterija

 Pirazinamid: tuberkulostatik deluje u kiseloj

sredini, jer se intracelularni mikroorganizmi
skladište u fagolizozomima u kojima je nizak pH
 Kapreomicin: peptidni antibiotik, i.m. primena
 ne primenjuje se sa lekovima koji oštećuju
n.acusticus (8. kranijalni), i sam dovodi do
oštećenja bubrega i oštećenja 8. kranijalnog
nerva

 Cikloserin: per os, inhibira sintezu ćelijskog zida

LEPRA

 Dapson i rifampicin (lepra), 6 meseci

 Rifampicin, dapson i klofazimin ( 2 godine)

 Dapson: sličan sulfonamidima, inhibira sintezu

folata, per os
 Klofazimin: boja, nagomilava se u
makrofagama, poluživot 8 nedelja
METENAMIN

 Struktura
 Inaktivan in vitro ali nakon oralne primene
aktivni oblik je akumuliran urinu
 pH < 5

 Formaldehid baktericidno deluje na bakterije u

urinu
NITROFURANTION

 Širok spektar delovanja, bakteriostatik

 Urinarne infekcije
 Sintetsko jedinjenje