ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 antibakterijski lijekovi (antibiotici)

 antifungalni lijekovi
 antiparazitarni lijekovi
 Mehanizam djelovanja na
antivirusni lijekovi bakterijsku stanicu
 ANTIMIKROBNI LIJEKOVI
(ANTIBIOTICI)

Antibiotici su tvari koje proizvode mikroorganizmi (bakterije,

gljive), a u niskim koncentracijama sprječavaju ili inhibiraju rast
drugih mikoorganizama. (ANTIBIOTICI U UŽEM SMISLU)

Definicija je proširena i na derivate koji se u

potpunosti ili djelomično proizvode
kemijskim putem (sintezom). (ANTIBIOTICI U
ŠIREM SMISLU)
ANTIBIOTICI i VAKCINE nalaze se među najznačajnijim
medicinskim dostignućima

Uvođenje antibiotika u kliničku praksu (1940-te)

• Smanjenje morbiditeta i mortaliteta:

 Uspješnije liječenje infektivnih bolesti

 Rijeđe komplikacije kirurških zahvata
 Rijeđe komplikacije u tijeku imunosupresivne terapije

→ mnoga dostignuća suvremene medicine počivaju na

djelotvornosti antibiotika
 Podjela antibiotika

► 1. Prema učinku

► 2. Prema spektru djelovanja

► 3. Prema kemijskoj strukturi

► 4. Prema mehanizmu djelovanja

Prema učinku (stupnju djelotvornosti)
►bakteriostatski antibiotici
►baktericidni antibiotici
 Prema spektru djelovanja
►antibiotici širokog spektra
►antibiotici uskog spektra
 Podjela prema kemijskoj građi
► antibiotici oligopepeptidne građe i jednostavnih
aminokiselina (penicilini, cefalosporini)
► aminoglikozidni antibiotici (gentamicin, netilmicin,
tobramicin)
► polipeptidni antibiotici (bacitracin, polimiksini, kolistin)
► glikopeptidni antibiotici (vankomicin, teikoplanin)
► polienski antibiotici (nistatin)
► makrolidni antibiotici (eritromicin, azitromicin,
klaritromicin)
► tetraciklinski antibiotici (tetraciklini)
► nitrofenilpropilaminski antibiotici (kloramfenikol)
► ostali
 Najznačajnije klase antibiotika
BETA-LAKTAMSKI ANTIBIOTICI
Peniclini; Cefalosporini; Karbapenemi; Monobaktami

GLIKOPEPTIDI
AMINOGLIKOZIDI
MAKROLIDI (AZALIDI; LINKOZAMIDI)
KINOLONI (FLUOROKINOLONI)
TETRACIKLINI
SULFONAMIDI
KETOLIDI
STREPTOGRAMINI
OKSAZOLIDINONI
prema mehanizmu djelovanja

1. Inhibicija sinteze
staničnog zida
2. Ometanje funkcije
citoplazmatske
membrane
3. Inhibicija sinteze
proteina
4. Inhibicija sinteze NK
4a. Metabolički
anatagonizam
 Imipenem, meropenem,
ertapenem, doripenem

klavulanska kiselina,
sulbaktam,
tazobaktam
avibaktam

Glikopeptidi: vankomicin, teikoplanin

Winter 2013 11
 Mehanizam djelovanja penicilina i cefalosporina

• β-Laktamski antibiotici se vežu i kompetitivno inhibiraju

transpeptidazu – enzim koji umrežava peptidoglikanske
slojeve
 Klasifikacija cefalosporina

Prva generacija Druga generacija Treća generacija Četvrta generacija

Cefazolin Cefuroksim Ceftriaksone Cefepim
Cefadroksil Cefuroksim aksetil* Ceftazidim
Cefaleksin* Cefoksitin Cefotaksim
Cefiksim*
Ceftibuten*

Cephalothin Cefamandol Ceftizoksim Cefpirom

Cefapirin Cefonicid Cefoperazon Cefclidin
Cefradin* Ceforanid Cefdinir*
Cefaklor*
Cefotetan
Cefprozil*
Cefmetazol

* Peroralna primjena
 Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae
i
Nefermentirajuće gram-
negativne bakterije

KARBAPENEMI
 GLIKOPEPTIDI

VANKOMICIN
TEIKOPLANIN

- veže se na D-alanil-D-alanine dipeptid na peptidnoj strani lanca novo

sintetizirane peptidoglikanske podjedinice, sprječavajući njihovu elongaciju
i umrežavanje u staničnom zidu putem PBP.
Ometanje funkcije citoplazmatske membrane

► Polimiksini:
► Polimiksin B
► Kolistin (polimiksin E)

► Polieni:
► Amfotericin B

► Lipopeptidi
► Daptomicin
Inhibicija sinteze proteina
MAKROLIDI
AMINOGLIKOZIDI Eritromicin, Azitromicin,
Gentamicin, Amikacin, Klaritromicin
Tobramicin

FENIKOLI
Kloramfenikol

TETRACIKLINI
Doksiciklin, Tigeciklin

LINKOZAMIDI
Klindamicin

STREPTOGRAMINI
Dalfopristin, Kvinupristin, OKSAZOLIDINONI
Linezolid, Tedizolid
Inhibicija sinteze nukleinske kiseline

Gram pozitivne Nalidiksična kiselina

bakterije ► (Fluoro)Kinoloni
Ciprofloksacin,
Moksifloksacin,
Norfloksacin,
Levofloksacin

Gram negativne
bakterije
 Metabolički (kompetativni) antagonizam
► Antifolati:
Sulfonamidi
(Trimetoprim+Sulfametoksazol )

Sulfoni:
Paraaminosalicilna kis. (PAS); Izonijazid
Disk-difuzijski (Kirby-Bauer) antibiogram

zona inhibicije rasta

E test

Figure 20.18
 Dilucijski antibiogram

MIK – Minimalna Inhibicijska Koncentracija

MBK – Minimalna Baktericidna Koncentracija

S = susceptible = osjetljiv

I = intermediate = umjereno/smanjeno osjetljiv

R = resistant = rezistentan, otporan

 KOMBINACIJA ANTIBIOTIKA

► Kombinirati antibiotike u terapiji treba:

1. Radi prevencije ili smanjenja nastanka

rezistentnih sojeva
2. Radi sinergističkog učinka.
3. Radi smanjenja toksičnost pojedinih lijekova
(koji se u kombinaciji mogu koristiti u manjim
dozama).
 KOMBINACIJA ANTIBIOTIKA
► Ponekad je terapijski učinak dva lijeka koja
se istovremeno primijene veći nego da je
svaki lijek primjenjen sam za sebe
► SINERGIZAM

PENICILIN + GENTAMICIN (Penicilini dovode do oštećenja

staničnog zida i omogućavaju ulazak drugog lijeka u stanicu.)

DALFOPRISTIN + KVINUPRISTIN (svaka je supstanca

bakteriostatska; zajednički imaju baktericidan učinak)
SINERGIZAM SULFAMETOKSAZOL + TRIMETOPRIM
(blokiraju sintezu folne kiseline na 2 razine)
 KOMBINACIJA ANTIBIOTIKA

► Kombinacijaantibiotika može imati i

ANTAGONISTIČKO djelovanje.

► Npr. PENICILIN + TETRACIKLIN (Zaustavljajući rast bakterija,

bakteriostatski lijek - tetraciklin interferira s učinkom
baktericidnog penicilina koji za svoju djelotvornost treba
bakterijski rast.)
http://amrls.cvm.msu.edu/microbiology/microbiology-module
REZISTENCIJA = OTPORNOST bakterija na jedan ili
više antibiotika (gubi se klinička vrijednost antibiotika)

VIŠESTRUKA ili MULTI(PLA)REZISTENCIJA – rezistencija

na različite klase AB; nastaje kombinacijom različitih
nezavisnih mehanizama rezistencije

KRIŽNA ili CROSS-REZISTENCIJA – javlja se istovremeno

na sve AB koji pripadaju istoj klasi – sojevi rezistentni na
penicilin često su istovremeno rezistentni na sve beta-
laktame uključujući i cefalosporine
 REZISTENCIJA NA ANTIBIOTIKE
je, u pravilu, genetski određena
 prirodna, prirođena ili intrinzična
(ovisi o specifičnoj građi bakterije; rezistencija je stalna
karakteristika određene vrste bakterija – normalno “ponašanje”
neke bakterijske vrste = divlji fenotip)
 PRIROĐENA REZISTENCIJA

1. Otežan ulazak AB u stanicu (poremećaj difuzije kroz

citopl. membranu – gram negativne crijevne bakterije
zbog LPS-a onemogućavaju ulazak penicilina G,
makrolida, vankomicina..)
2. Inaktivacija AB pomoću bakterijskih enzima
(Klebsiella, Enterobacter, P. aeruginosa posjeduju
konstitutivne beta-laktamaze)
3. Izostanak afiniteta između AB i ciljnog mjesta
(Enterococcus za cefalosporine; nedostatak ciljnog
mjesta (bakterije bez staničnog zida) Mycoplasma za
beta-laktame)
 REZISTENCIJA NA ANTIBIOTIKE
je, u pravilu, genetski određena
 prirodna, prirođena ili intrinzična
(ovisi o specifičnoj građi bakterije; rezistencija je stalna karakteristika
određene vrste bakterija – normalno “ponašanje” neke bakterijske vrste =
divlji fenotip)

 stečena
(– “nenormalno” ponašanje neke bakterijske vrste u odnosu na
divlji fenotip (nenormalni fenotip nastaje zbog genskog poremećaja
= mutacija na genima prirodno prisutnim u kromosomu ili
stjecanje novih/stranih gena)
 Evolucija kroz prirodnu selekciju se može
javiti vrlo brzo ako je selekcijski pritisak jak i
ako je razmnožavanje brzo
(generacijsko vrijeme za većinu bakterija
iznosi 15-20 minuta!)
 REZISTENCIJA NA ANTIBIOTIKE
je, u pravilu, genetski određena
 prirodna, prirođena ili intrinzična
(ovisi o specifičnoj građi bakterije; rezistencija je stalna karakteristika određene
vrste bakterija – normalno “ponašanje” neke bakterijske vrste = divlji fenotip)

 stečena
(– “nenormalno” ponašanje neke bakterijske vrste u odnosu na divlji fenotip
(nenormalni fenotip nastaje zbog genskog poremećaja = mutacija na genima
prirodno prisutnim u kromosomu ili stjecanje novih/stranih gena)

FENOTIPSKA REZISTENCIJA = TOLERANCIJA

- promjena u bakterijskoj fiziologiji (metaboličko mirovanje) u
STACIONARNOJ FAZI – PERZISTERI u BIOFILMU (dormant state)
- Bakterija nije stekla rezistenciju i kada započne s razmnožavanjem,
ponovno je osjetljiva na isti antibiotik
 Kako se boriti protiv rezistencije?
1. Zaustaviti selekciju
 Ispravna uporaba antibiotika
2. Spriječiti prijenos rezistentnih bakterija
 Higijena (ruku!)
 Praćenje rezistencije
 Suradnja s veterinarskom medicinom
i prehrambenom industrijom
3. Razvoj novih lijekova
 antibiotika
 tvari koje pomažu antibiotskoj
djelotvornosti
RI-JEKA
od 2009.
 MEHANIZAM DJELOVANJA MEHANIZAM REZISTENCIJE
Sažetak
Stanični zid
Beta-laktami, EFLUKS
Glikopeptidi PUMPA

Nukleinska
kiselina “BYPASS”
Kinoloni

Antifolati
Trimetoprim,
PROMJENA
Sulfametoksazol
CILJNOG
MJESTA

Citoplazmatska Sinteza proteina

membrana ENZIMATSKA
Aminoglikozidi, Makrolidi, INAKTIVACIJA ili
Polimiksini (Kolistin), Tetraciklini, Fenikoli, MODIFIKACIJA
Daptomicin Streptogramini,
Oksazolidinoni
 MEHANIZAM REZISTENCIJE
Mehanizam Skupina Primjeri
rezistencije antibiotika
EFLUKS
ß-laktami ß-laktamaze: PUMPA
penicilinaze,
Enzimska cefalosporinaze
inaktivacija
Aminoglikozidi Modificirajući
enzimi “BYPASS”

ß-laktami Promjena PBP

Promjena Tetraciklini,
Promjena ribosoma Eritromicin
receptora
Promjena DNA- Kinoloni
giraze Sulfametoksazol,
Promjena Trimetoprim
enzima
Gram ( - ), smanjeni
influks PROMJENA
Promjena porina
CILJNOG
Promijenjen Smanjena Aminoglikozidi ,
MJESTA
transport protonska Gram ( - )
pumpa
Aktivni transport Tetraciklini, ENZIMATSKA
iz bakterija Eritromicin, aktivni INAKTIVACIJA ili
efluks MODIFIKACIJA