17.10.2023.

Inhibitori sinteze staničnog zida

S3 Antimikrobna kemoterapija-2 Beta laktami Glikopeptidi Fosfomicin

• Penicilini • Vankomicin
Bacitracin
• Cefalosporini
• Teikoplanin
• Karbapenemi
• Monobaktami

inhibitori sinteze stanične stijenke inhibitori sinteze stanične stijenke

Glikopeptidi Glikopeptidi
Vankomicin
Teikoplanin
Način djelovanja:
• struktura i mehanizam djelovanja sličan vankomicinu
• ometaju sintezu peptidoglikana vezanjem na D-ala-D-ala kraj pentapeptidnih lanaca,
• kao i način primjene (parenteralno)!
sprječavaju transglikozilaciju
• baktericidan učinak
• vrlo velika molekula teško prolazi kroz stanični zid gram-negativnih bakterija
• djeluju samo na gram-pozitivne mikroorganizme!

Primjena:
- sustavne stafilokokne (MRSA) infekcije - i.v.
- sustavne enterokokne infekcije (u kombinaciji s aminoglikozidima) - i.v.
- C. difficile (pseudomembranozni kolitis) – p.o.

inhibitori sinteze stanične stijenke inhibitori sinteze stanične stijenke

Rezistencija enterokoka na glikopeptide Mehanizam rezistencije enterokoka na

glikopeptide (VRE)

• plazmidima posredovana stečena otpornost

• sve prisutnija rezistencija enterokoka na vankomicin (VRE sojevi) • promjena ciljnog mjesta
• 6 tipova rezistencije na vankomicin: vanA, vanB, vanC, vanD, vanE, vanG • zamjena uobičajenog D-alanin-D-alanin kraja peptidoglikana s
D-alanin-D-laktatom (mali afinitet za glikopeptide)
• vanA gen: rezistencija na vankomicin i teikoplanin
• lijek izbora: linezolid
• vanB gen: rezistencija na vankomicin, osjetljivost na teikoplanin

Kolonizacija crijeva bolesnika VRE sojevima

- mogući rezervoar širenja
u bolničkim ustanovama!

1
 17.10.2023.

inhibitori sinteze stanične stijenke inhibitori sinteze stanične stijenke

Rezistencija stafilokoka na glikopeptide Rezistencija stafilokoka na glikopeptide

1. VISA, GISA 2. VRSA
VISA (vancomycin intermediate-resistant S. aureus) - bolje bi bilo
GISA (glycopeptide-intermediate S. aureus) mehanizam rezistencije?
sojevi češći od VRSA (vankomicin rezistentni) stjecanje vanA/vanB gena enterokoka i promjena ciljnog mjesta
(D-alanin-D-laktat peptidoglikanski kraj ima slab afinitet za glikopeptide)

• mehanizam rezistencije VISA:

zbog zadebljanja staničnog zida slabiji
ulazak vankomicina u stafilokok VISA

VSSA VISA
- što su MIK-ovi na vankomicin viši to je veći rizik od kliničkog neuspjeha liječenja MRSA S. aureus MRSA/VRSA
bakterijemije vankomicinom!

inhibitori sinteze stanične stijenke inhibitori sinteze stanične stijenke

Daptomicin
Bacitracin
• lipopeptid
• baktericidan (iv primjena) MRSA Spektar djelovanja i primjena?
• oštećuje staničnu membranu
Scanning electron micrograph of MRSA • polipeptidni antibiotik uskog spektra
and a dead neutrophil
• inhibira sintezu stanične stijenke stafilokoka i streptokoka
• koristi se za lokalnu primjenu na koži i sluznicama
Dalbavancin, Televancin
• noviji lipoglikopeptidi
• aktivniji protiv MRSA od vankomicina

test osjetljivosti na bacitracin se koristi u identifikaciji

bakterije Streptococcus pyogenes

inhibitori sinteze stanične stijenke

INHIBICIJA FUNKCIJE
Fosfomicin trometamol CITOPLAZMATSKE MEMBRANE
Spektar djelovanja i primjena?
• širokospektralni antibiotik
• strukturno ne nalikuje niti jednom antimikrobnom lijeku
• inhibira sintezu stanične stijenke
• djeluje na ESBL sojeve enterobakterija, MRSA...

Primjena:
• nekomplicirane infekcije mokraćnog sustava
• u kombinaciji s aminoglikozidima - abdominalne infekcije

2
 17.10.2023.

inhibicija funkcije citoplazmatske membrane

Polimiksini
Polimiksin B, Polimiksin E (kolistin)
INHIBITORI
• baktericidni polipeptidni antibiotici
• djeluju kao detergenti, razaraju fosfolipidnu strukturu membrane
SINTEZE PROTEINA
• djeluju na G- bakterije zbog afiniteta za LPS vanjske membrane

Primjena i nuspojave
• kolistin: višestrukorezistentne bakterije (MRAB, KRE, pseudomonas)
• polimiksin B - lokalna primjena
• nefrotoksično i neurotoksično djelovanje

Rezistencija zbog smanjene propusnosti

(promjena porina, stabilizacija membrane)

inhibicija sinteze proteina inhibicija sinteze proteina

• vežu se na 30 S ili 50 S ribosomsku podjedinicu

• prekidaju normalnu aktivnost ribosoma Vezanje na podjedinicu 30S:
• narušavaju tijek translacije inhibirajući inicijaciju • Aminoglikozidi: gentamicin, tobramicin
ili elongaciju • Tetraciklini: doksiciklin
• Glicilciklini: tigeciklin

Koji od njih imaju najširi, a koji najuži spektar djelovanja?

Vezanje na podjedinicu 50S:
• Makrolidi: eritromicin, klaritromicin, azitromicin
• Linkozamidi: linkomicin, klindamicin
• Streptogramin B
• Kloramfenikol

inhibicija sinteze proteina inhibicija sinteze proteina

Aminoglikozidi Aminoglikozidi
Spektar djelovanja i primjena Nuspojave

Zbog slabe resporpcije iz GIT-a parenteralna i lokalna primjena • Akumulacija u bolesnika s renalnom insuficijencijom -
Gentamicin, amikacin (gram negativne bakterije, stafilokoki) potrebno smanjenje doze i praćenje serumske konc. lijeka
Streptomicin (liječenje M. tuberculosis infekcija)
Tobramicin (inhalatorno - infekcije pseudomonasom u oboljelih od cistične fibroze)
• Nuspojave: ototoksičnost, nefrotoksičnost
• ne djeluju na streptokoke i anaerobne bakterije
• u kombinaciji s beta-laktamima djelotvorni protiv enterokoka
• 3% svih antibiotika koji su u upotrebi
• ne prodiru u stanicu domaćina, slabo prodiru u SŽS

3
 17.10.2023.

inhibicija sinteze proteina inhibicija sinteze proteina

Rezistencija na aminoglikozide Tetraciklini

1. Prirođena rezistencija anaerobnih bakterija Tetraciklin, doksiciklin, minociklin…

2. Stečena
• Kromosomska Spektar djelovanja, kontraindikacije
- promjena ciljnog mjesta – nedostatak receptora na 30 S
• G- i G+ bakterije, klamidije, mikoplazme, rikecije

• Plazmidna • djelotvorni protiv unutarstaničnih bakterija

- enzimatska inaktivacija aminoglikozida - adenilaze, fosforilaze • profilaksa malarije, kolere
- smanjena propusnost • bakteriostatski učinak
• Kontraindicirani u trudnoći i kod djece do 12 god.
(učinci na razvoj kostura i zuba)

inhibicija sinteze proteina

inhibicija sinteze proteina

Rezistencija na tetracikline
• Aktivno izbacivanje antibiotika
Glicilciklini
• Smanjena propusnost membrane G- bakterija
• Promjena mjesta vezanja na ribosomu (rijetko) Tigeciklin (i.v.)
• širok spektar djelovanja
• bakteriostatski učinak
• pojačano djeluje na bakterije rezistentne na tetraciklin
• u liječenju višestruko otpornih sojeva (osim pseudomonasa)

Rezistencija na tetracikline je česta i križna!

inhibicija sinteze proteina inhibicija sinteze proteina

Makrolidi Klindamicin
eritromicin, klaritromicin, azitromicin
• sličan eritomicinu po mehanizmu djelovanja i antibakterijskom spektru
• djeluje i na anaerobne bakterije, stafilokoke
 bakteriostatsko djelovanje
• kirurška profilaksa
 noviji makrolidi (azitromicin, klaritromicin) pokazuju poboljšanu • primjena po, iv, im
aktivnost protiv unutarstaničnih bakterija

 infekcije klamidijama i mikoplazmom, atipične pneumonije, H. pylori

 alternativa penicilinu u terapiji streptokoknih infekcija - sve učestalija

rezistencija…

 visoke doze su ototoksične!

4
 17.10.2023.

inhibicija sinteze proteina inhibicija sinteze proteina

Rezistencija na makrolide Kloramfenikol

1. Aktivno izbacivanje antibiotika (stafiloki, streptokoki)

2. Enzimatska inaktivacija (esteraza)
3. Promjena mjesta vezanja na ribosomu (MLSB)
- križna rezistencija na sve Makrolide, Linkozamide i Streptogramin B
- može biti inducibilna (D-test na slici) ili konstitutivna
 blokira djelovanje peptidil transferaze i sprječava sintezu peptidnih veza
 bakteriostatsko delovanje
 djeluje na G- pozitivne i G- negativne bakterije, anaerobe, rikecije i
klamidije, mikoplazme

 Nuspojave: supresija koštane srži - aplastična anemija!

 Lokalna primjena: mast za oči

inhibicija sinteze proteina inhibicija sinteze proteina

Rezistencija na kloramfenikol Oksazolidinoni

• enzimatska inaktivacija (acetiltransferaza) - nova klasa antibiotika

• promjena propusnosti membrane G- bakterija - inhibicija nastanka inicijacijskog kompleksa
• promjena mjesta vezanja na ribosomu - antimikrobni spektar sličan glikopeptidima (G+)
- prodiru u tkivo pluća, kosti
- Primjena: MRSA i VRE infekcije

- Linezolid
- Tedizolid

inhibicija sinteze proteina

Inhibitori sinteze nukleinskih kiselina

Mupirocin

• antibiotik za lokalnu primjenu (mast, krema)

• sprječava sintezu proteina bakterija
• Primjena: furunkuli, impetigo, eradikacija kliconoštva MRSA

5
 17.10.2023.

inhibicija sinteze nukleinskih kiselina inhibicija sinteze nukleinskih kiselina

• Kinoloni (fluorokinoloni):
Kinoloni
ciprofloksacin, moksifloksacin, norfloksacin...
mehanizam djelovanja
• sintetski analozi nalidiksične kiseline
• Rifamicini:
• antibiotici širokog spektra
rifampicin, rifabutin • noviji kinoloni se bolje raspodjeljuju u tkivima i serumu
• ulaze u stanicu kroz porine i zbog toga se često koriste u terapiji
• Metronidazol unutarstaničnih patogena (mikoplazme, legionele, mikobakterije)

• Sulfonamidi, trimetoprim Mehanizam djelovanja:

• za većinu G- bakterija cilj je DNA giraza
Razlike u enzimima koji sudjeluju u sintezi nukleinskih kiselina • za većinu G+ bakterija cilj topoizomeraza IV
bakterija i eukariota osigurava selektivnost ove grupe lijekova

inhibicija sinteze nukleinskih kiselina inhibicija sinteze nukleinskih kiselina

Kinoloni Kinoloni
• ciprofloksacin, norfloksacin, levofloksacin, moksifloksacin Primjena
• liječenje infekcija mokraćnog sustava
Prednosti • norfloksacin za cistitis, ciprofloksacin i za prostatitis
• dobra apsorpcija • spolno prenosive infekcije
• dobra penetracija u tkiva • infekcije dišnog sustava
• sustavne infekcije
Nedostaci:
• mogućnost nastanka artropatija u dječja dobi Ne primjenjuju se u djece i trudnica
• brz razvoj rezistencije • iznimka: ciprofloksacin za infekcije pseudomonasom u djece
5-17 god. oboljele od cistične fibroze

inhibicija sinteze nukleinskih kiselina inhibicija sinteze nukleinskih kiselina

Rezistencija na kinolone
Metronidazol
• enzimatska razgradnja antibiotika
• aktivno izbacivanje antibiotika
• promjena enzima giraze (visoki stupanj rezistencije)
Spektar djelovanja:
• djeluje na protozoe, anaerobe, C. difficile, H. pylori
Mehanizam:
• nakon aktivacije unutar stanice razlaže se u slobodne radikale
te oštećuje DNK
• baktericidan učinak
Rezistencija:
• smanjena aktivacija AB

6
 17.10.2023.

inhibicija sinteze nukleinskih kiselina

Kotrimoksazol =
trimetoprim + sulfometoksazol
Antimetaboliti
Sulfonamidi

Sulfonamidi • inhibiraju sintezu folne kiseline koja je

• sulfometoksazol (u kombinaciji s trimetoprimom) prekursor sinteze nukleotida
• indikacije za primjenu: infekcije mokraćnog i dišnog • natječu se s PABA za enzim
sustava dihidropteroat sintetazu
• strukturni su analozi PABA koja je
neophodna za sintezu folne kiseline

Trimetoprim
• kompeticija s dihidrofolat reduktazom

Uroantiseptici Antituberkulotici – prva linija

1. Izoniazid:
• nitrofurantoin - inhibira sintezu mikolične kiseline - baktericidan
2. Rifampicin:
- antibakterijska svojstva ograničena na urin - inhibira sintezu proteina (M. leprae, S.aureus, N. meningitidis, klamidije)
3. Etambutol:
- prilikom izlučivanja koncentrira se u mokraći - inhibira sintezu arabinogalkatana i mikolične kiseline, djeluje jedino na
- ne djeluje na sustavne infekcije mikobakterije
- antimikrobna aktivnost nitrofurantoina: G+ i G- bakterije 4. Pirazinamid:
- vjerojatno djeluje preko NAD metaboličkog puta, aktivan je jedino u
- proteus i pseudomonas rezistentni kiseloj sredini
5. Streptomicin
• norfloksacin
• fosfomicin

1. linija antitutuberkulotika
Antituberkulotici – druga linija

Primjena: u slučaju izolacije rezistentnog soja

- manje efikasni, toksičniji

- kapreomicin, cikloserin, etionamid, protionamid, PAS,

kanamicin, amikacin, kinoloni, rifabutin…

- daju se kombinacije lijekova tijekom 6 mjeseci

7
 17.10.2023.

Antibiotici kontraindicirani tijekom trudnoće Izložene djelovanju antibiotika bakterije vrlo lako stječu rezistenciju

Kloramfenikol, Kinoloni, Aminoglikozidi,

Sulfonamidi, Tetraciklini, Metronidazol

Sve je više rezistentnih bakterija... Kako izabrati najbolji antibiotik?

Empirijska terapija
- širokospektralni antibiotic
- ukoliko se sumnja na određenog uzročnika može i
uskospektralni (ciljani) AB
- uzeti u obzir sijelo infekcije, dob, trudnoću itd.
- smjernice za primjenu antibiotika
- de-eskalacija terapije

Ciljana terapija
- uskospektralni antibiotik prema antibiogramu
- uzeti u obzir sijelo infekcije, dob, trudnoću itd.
- smjernice za primjenu antibiotika

Koji biste antibiotik odabrali? Koji biste antibiotik odabrali?

• Muškarac, 78 god. , sepsa, iz HK je izoliran meticilin osjetljivi S. aureus (MSSA) • Djevojčica, 1. god. , pijelonefritis, iz urina je izolirana E. coli

Antibiogram:
Antibiogram:
• Penicilin R
• Vankomicin S • Ampicilin R
• Linezolid S • Amoksicilin + klavulanska kiselina S
• Kloksacilin S • Cefuroksim S
• Klindamicin S • Imipenem S
• Eritromicin S Napomena: soj je osjetljiv na sve peniciline,
• Meropenem S
• Azitromicin S cefalosporine i karbapeneme!
• Ciprofloksacin S
• Mupirocin S
• Norfloksacin S
• Kotrimoksazol S
• Rifampicin S