ANTIMIKROBNA TERAPIJA

- BITNO! – Prepoznat koji antibiotici djeluju bakteriocidno/bakteriostatski i mehanizam!

- Farmaceutska industrija do 70ih godina proizvodi antibiotike i dobili smo bitne skupine lijekova koje mi danas
postajemo i u razdoblju 50-70ih smo obogatili sto se tice antimikrobne terapije
- Do 2000ih godina se nije razvija antimikrobna terapija jer smo bili zadovoljni onime sto imamo
- Ali danas moramo traziti nove antibakterijske lijekove; 2000ih novi lijekovi, ali danas se vec razvila rezistencija
- Mutilini – novi obilik terapije
SKUPINA LIJEKOVI DJELOVANJE Funfact
NA BAKTERIJU
β-laktami Penicilini: širokog spektra, Baktericidno – Najveća skupina i najviše se koristi, savladivi
osjetljivi inhibiraju mehanizmi rezistencije (b-laktamaze,
na β-laktamaze, rezistentni na β- sintezu penicilinaze, cefalosporinaze)
laktamazu, u kombinaciji s staničnog zida Klavocin – širokog spektra djelovanja,
inhibitorom β -laktamaze lipofilan, dosta siguran, star, primjena kod
flukloksacilin, klavulonska djece, trudnica
kiselina; p.o (tablete, sirupi,
kapsule), i.m, i.v. (kod pacijenata
kod kojih treba postići brzo
terapijsko djelovanje),
intrapleuralno
β-laktami Cefalosporini: I, II, III i IV baktericidno Često uu hospitaliziranim uvjetima, ugl.
generacija Parenteralno, ali ima i p.o.
Ceftarolin (V. generacija), p.o.,
parenteralno
β-laktami Karbapenemi: imipenem, baktericidno Razvoj zbog rezistencije na β-laktame,
(monobaktam) meropenem, ertapenem, hospitalizirani
doripenem, i.v.
Tetraciklini doksiciklin, oksitetraciklin, bakteriostatsko Doksiciklin – p.o., ostali izvan upotrebe
tigeciklin, p.o., i.v. zbog hepatotoksičnosti, ne smiju se
primjenjivati u djece koja rastu jer se vežu
za Ca2+ i taože se u kostima, ne kod
trudnica
- Učinkoviti kod infekcija s Clamidiom,
Ureaplasmom, posebne situacije
Sulfonamidi Kotrimoksazol - kombinacija bakteriostatsko Rezerva, dns se ne koristi toliko zbog
sulfametoksazol+trimetoprim, nuspojava, širok spektar djelovanja koje su
p.o. rezistente na sve drugo
Nuspojava-hiperkalijemija (u kombinaciji sa
lijekovima koji podižu razinu kalija to može
imati posljedice na srčanu frekvenciju)
Makrolidi azitromicin, klaritromicin, bakteriostatsko Klaritromicin – H.pylori
eritromicin, telitromicin, p.o. Eritromicin – prokinetik kod dijabetičke
gastropareze (ali nuspojave, iznimno se
koristi u toj indikaciji
Azitromicin – ovisno o dozi, može imati i
bakteriocidni učinak, posebne
farmakokinetike, siguran za djecu, može ići
jednokratno kod spolnih infekcija

Linkozamidi klindamicin, linkomicin, p.o., bakteriostatsko Rijetko se koriste zbog nuspojava, ali kod
i.m., i.v. hospitaliziranih bolesnika se mogu koristiti,
dosta agresivni
Aminoglikozidi amikacin, gentamicin, netilmicin, baktericidno Gentamicin – topikalni pripravak
tobramicin, i.m., i.v. Ugl. Samo i.v. kod teških infekcija,
kombiniranih, gdje ne znamo što bi više, u
kombinaciji sa penicilinima – sinergistički
učinak; npr. Endokarditis, sepsa, visoka
doza!
p.o., ali se ne aporbiraju (2%), mogu se
primjenjit p.o. ako želimo stelirizirati
 unutrašnjost crijeva pred operaciju, lokalni
učinak
fluorokinoloni ciprofloksacin, norfloksacin, Baktericidno – Ciprofloksacin – obavezan kod
levofloksacin, moksifloksacin, djeluju na hospitaliziranih pacijenata u svrhu
p.o., i.v. sintezu prevencije
bakterijske Prečesto se koriste, loš farmakološki profil –
DNA mogu biti inhibitori CYP3A4, mijenja se
metabolizam drugih lijekova (a
hospitalizirani gotovo uvijek imaju
politerapiju)
Rijetke nuspojave – ruptura Ahilove tetive,
tedinitis, možda i karcinom mokraćnog
mjehura (nije dokazano)
Moksifloksacin najnoviji, najbolja
farmakokinetika
Norfloksacin, Ofloksacin – povučeni s tržišta
Po defaultu u terapiji urinarnih infekcija
Glikopeptidi vankomicin, teikoplanin baktericidno Vankomicin isključivo parenteralno, ali
može i p.o. i ima lokalni učinak na crijeva
Polimiksini Kolistin baktericidno Stari antibiotik, koristi se kod multi drug
resistent sojeva (Koksijela, Ešerihija,
stafilokokus)
- Nefrotoksičan i neurotoksičan
Imidazoli metronidazol baktericidno Stari antibiotik, koristi se u anaerobnim
uvjetima, kod granuloma
Nuspojave – mučnina, promjena okusa
Nitrofurani nitrofurantoin bakteriostatsko Kod urinarnih infekcija
Oksazolidinoni Linezolid, tedizolid bakteriostatsko
Lipopeptid daptomicin baktericidno
ostali fosfomicin baktericidno Stari – urinarne infekcije, jednokratno
Idealna terapija bi bila da najprije se odredi antibiogramom jel taj soj, koji nam je dokazan, reagira na antibiotik, da li bi imala
klasična antibiotska terapija smisla kod tog soja bakterija, ugl. Je terapija empirijska, na temelju iskustva, ali to šteti našim
endogenim bakterijama (moguće dijareje, kandidijaze)
Mjesta i mehanizmi djelovanja antibiotika
Svi antibiotici koji prepoznaju specifičnosti unutar staničnog zida bakterija, npr. Kod G+bakterija koje imaju debeli, rigidni, tvrdi
sloj peptidoglikana koji štiti bakteriju od kontakta s mikrookolinom
Ispod toga stanična membrana na koju djelujemo lijeom agresivno na način da ju učinimo propusnom
Narušavanjem tih struktura, sadržaj stanice će izlaziti van, bakterija umire
Inhibitori staničnog zida – penicilini, beta-laktami, glikopeptidi, bacitracin, fosfomicin, daptomicin →svi su baktericidni
Stanična membrana – polimiksini, daptomicin – bitno kod G- bakterija
Da bi neki antibiotici djelovali moraju ući u bakterijsku stanicu, ulaze zato jer su lipofilni/nepolarni, ili koriste različite
mehanizme ulaska, aminoglikozidi ulaze preko porina u stanicu
Kada uđu u stanicu, za većinu bakteriostatskih antibiotika je mehanizam djelovanja da inhibiraju sintezu proteina, vežu se ili za
30S ili za 50S podjedinicu ribosoma i djeluju na neki od koraka koji je bitan u sintezi proteina (na 50S se vežu – makrolidi, na
30S – aminoglikozidi, tetraciklini); ti antibiotici su prvenstveno bakteriostatski, jer inhibicija sinteze korisnih proteina nije takav
da će bakteriju brzo ubiti, s vremenom bakterija će umrijeti zbog nedostatka proteina, ali to nije brz proces.
Sulfonamidi – jedini od svih inhibiraju nastanak folata koji je bitan u sintezi DNA; jedinstven mehanizam djelovanja
Fluorokinoloni – inhibiraju sintezu DNA; na toj razini djeluju i Metronidazol i Rifampin→bakteriocidno!
Stanični zid bakterije – najvažnija “meta”
- Razlika između Gram pozitivnih i Gram-negativnih bakterija
o Gram-pozitivne: debeli sloj peptidoglikana koji je vezan za citoplazmatsku membranu pomoću lipopolialkohola (LTA-
lipoteihoična kiselina), 50-100 slojeva peptidoglikana, imamo plazmatsku tanku membranu i periplazmatski prostor (nije
toliko bitan), imamo β-laktamaze čak i izvan staničnog zida
Beta-laktamaze su inducibilne, nastaju nakon nekog vremena, mogu biti i unutar i izvan bakterijske stanice; tj. Izvan
staničnog zida i čim se beta-laktam približi napadaju ga, ne mora ući u stanicu, nego je u startu inaktiviran
o Gram-negativne: tanki sloj peptidoglikana između citoplazmatske i vanjske membrane, nema vanjskih beta-laktamaza,
ugl. U periplazmatskom prostoru
Tanak sloj peptidoglikana (1-2sloja), bitna je vanjska membrana koje nema kod G+, sa specifičnim transmembranskim
proteinima
Stanični zid i mjesta djelovanja antibiotika
Osnova struktura staničnog zida je disaharid UDP-NAG i UDP-NAM. Te komponente nastaju u citoplazmi stanice iz prekursoru,
kada nastanu na UDP-NAM veže se pentapeptid.
Pomoću lipidnog nosača hidrofilne tvari sintetizirane unutar stanice se translociraju kroz citoplazmatsku membranu
Disaharid UDP-NAG i UDP-NAMpentapeptid se vežu za lipid II (C55-isoprenil pirofosfat, baktoprenol)
o Translokacija na vanjsku stranu citoplazmatske membrane i ugradnja podjedinica u rastući peptidoglikan
o Kada dođe preko membrane u stanični zid mora se povezat s već postojećim peptidoglikanima putem dvije veze
transglikozilacijom i transpeptidacijom
o transpeptidacija - preko amino-kiselina na disaharidu se stvara peptidna veza sa drugim disaharidima (onima koji su
vec dijelovi st. Zida)
Lijekovi interferiraju s:
o nastajanjem UDP-NAM – fosfomicin (blokira 1. korak)
o defosforilacijom lipida II – bacitracin – onemogućuje translokaciju; blokira ponovnu upotrebu lipida 2, jednom kad
lipid 2 obavi svoju ulogu mora se vratit u prvotni položaj, a da se to desi btreba se defosfolirirat, a bacitracin to blokira
o transpeptidacijom – beta-laktami – blokiraju transpeptidaciju
o transglikozilacijom – glikopeptidi – blokiraju transpeptidaciju i transglikozilaciju
Mehanizam djelovanja β-laktama
Morali smo prepoznati da u zidu staničnog zida imamo proteini koji obavljaju funkciju transpeptidacije. Transpeptidacija
zatheva energiju jer se mora povezati viseći lanci pentapeptida međusobno, nastaje amidna veza. Energija za taj proces dobiva
se hidrolizom posljednje aminokiseline u pentapeptidu (D-Ala) i može se stvoriti veza između L-Lys i preostalog D-Ala (3. s
jednog lanca i 4. s drugog lanca). Bitan protein koji radi tu transpeptidaciju ovim mehanizmom je Penicilin vezući protein(s)
(PBP)→različite vrste PBP-a. PBP je dosta neselektivan i mogu vezati beta-laktame, beta laktami trajno onesposobe funciju
PBP-a jer acetiliraju amino kiselinu Ser403 i dolazi do trajne blokade PBP-a.
Mehanizam djelovanja glikopeptida
Vankomicin, teikoplanin
Djeluju slično, imaju širi spektar djelovanja, blokiraju i transglikozilaciju i transpeptidaciju.
Ne blokiraju, ni acetiliraju PBP, nije im to meta od interesa, ali zbog svoje strukture tvore H-veze sa zadnjim D-Ala-D-Ala koji
vise na pentapeptidima sa tih disaharida. Na taj način je blokirana transpeptidacija jer ne može doći do hidrolize zadnjeg D-Ala,
a opet su dovoljno veliki da blokiraju korak ispred tj. Transglikozidaciju.
Najčešća rezistencija na Vankomicin je ta da bakterija umjesto zadnjeg D-Ala u pentapeptidu, ugradi Laktat, a vankomicin to ne
prepoznaje, tj. Ne može dovoljno čvrsto vezati tu aminovezu
Antibiotici novije generacije koje smo razvijali trebaju prepoznat i se dovoljno cvrsto vezati i na taj laktat, npr. Teikoplanin →
razvitak lijekova kojima laktat ne smeta.
Novi glikopeptidi: oritavancin , telavancin, dalbavacin (t1/2 6-11 dana)
Mehanizam:
o inhibiraju transglikozilaciju i transpeptidaciju peptidoglikana;
o zbog dimerizacije vežu i lipid II te uzrokuju depolarizaciju i permeabilizaciju bakterijske membrane (brzo baktericidno
djelovanje)
Prednost:
uučinkoviti kod vankomicin-rezistentnih vrsta (vežu se i za D-Alanil-D-Laktat)
4-40x potentniji od vankomicina
Indikacije: širokospektralne infekcije G+ bakterijama (baktericidno) za komplicirane kožne infekcije; i.v.primjena; duže t1/2 od
vankomicina (dalbavacin t1/2 6-11 dana), nikad nisu prvi izbor
Neželjeni učinci kod kratkotrajne primjene: intenzivna mučnina (25%), povraćanje i diareja, promijenjeni okus (33%) –češće
nego kod vankomicina
Nefrotoksičnost (pratit f-ju bubrega, preko klirensa i GFR) i teratogenost
Farmakološka svojstva daptomicina (bakteriocidni)
• lipopeptidni antibiotik za sistemske infekcije (G+), i.v. primjena, djeluje na vanjsku membranu bakterije
• Mehanizam djelovanja: sam nije učinkovit, nego u prisutnosti kalcijevih iona nastaju multimeri (micele) koje u blizini lipidnog
dvosloja disociraju; molekule daptomicina se ugrade u membranu i oligomeriziraju; nastaju pore – depolimerizacija membrane
zbog izlaska kalija – smrt stanice; daptomicin sa svojom strukturom stvori poru kroz membranu, u membrani se oligomerizira i
stanični sadržaj izlazi van (mehaničko djelovanje, teško se razvija rezistencija jer ne djeluje na neki određeni protein koji bi
mogao mutirati)
• Indikacije: G+ kožne infekcije, bakteriemija, endokarditis, MRSA, sepsa
•Nuspojave: brojne, potencijalno letalna - eozinofilna pneumonija, miopatija,rabdomioliza(raspad mišića) i kao posljedica toga
zatajenje bubrega
Mehanizam djelovanja fosfomicina
- Najjednostavniji, stari antibiotik
- Širokospektralni antibiotik, p.o. Primjena: kod rekurentnih urinarnih infekcija (jedna megadoza-jednokratno, dugotrajni
postantibiotski učinak)
- dobra podnošljivost, ali brzi razvoj rezistencije!
- Fosfomicin (analog fosfoenolpiruvata) – inhibicija enzima UDP-N-acetilglukozamin-3-enolpiruviltransferaze (MurA) alkilacijom
aktivnog mjesta na enzimu (Cys 115) – inhibiran prvi korak u sintezi peptidoglikana –vezanje fosfoenolpiruvata na UDPN-
acetilglukozamin i nastajanje acetilmuraminske kiseline; nema disaharida, nema se što ugrađivati u stanični zid
Farmakološka svojstva kolistina
- Kolistin je pripada skupini polimiksina (polimiksin E)
- Polimiksini selektivno djeluju na aerobne G- bakterije koje imaju hidrofobnu vanjsku membranu; samo kod MDR sojeva
bakterija
- Nefrotoksičnost i neurotoksičnost; procjena u kojim situacijama će se koristiti
- Stvara pore u membrani
- Kolistin – hidrofilni i lipofilni dio
• pozitivno nabijenim lancem veže se za vanjsku membranu i istiskuje dvovalentne katione iz membranskih fosfolipida,
stvara pozitvno mikrookruženje kako se hidrofilni dio mogao ugraditi u citoplazmu
• Hidrofilnim/hidrofobnim dijelom veže se za citoplazmatsku membranu i djeluje kao detergent, otapa lipidni dvosloj
• Djeluje baktericidno, brzo i snažno
Mehanizam djelovanja antibiotika: inhibicija sinteze proteina→djeluju bakteriostatski
1. Inhibicija vezanja t-RNA s AK za akceptorsko mjesto (tetraciklini, tigeciklin) – 1 korak
o Tetraciklini djeluju na način da na A-mjesut na ribosomu blokiraju sjedanje nove t-RNA i ugradnju nove AK
2. Inhibicija transpeptidacije između t-RNA na A i P mjestu (kloramfenikol,oksazolidinoni, linkozamidi, pleuromutilini,
streptogramini)
o Kad se rastući lanac prebacuje s mjesta P na mjesto A kako bi se nova AK ugradila u rastući lanac; ako
spriječimo taj korak, spriječava se elongacija lanca, nastaje krnji protein koji bakteriji nije potreban i može biti
toksičan
3. Inhibicja elongacije peptidnog lanca (makrolidi, ketolidi, streptogramin B)
4. Inhibicija translokacije (aminoglikozidi→bakteriocidni, neomicin)
o Spriječavaju oslobađanje ribosoma i mogućnost sjedanja nove t-RNA jer su sva mjesta zauzeta
Baktericidno djelovanje aminoglikozida
Četiri mehanizma djelovanja:
- blokiranje inicijacije (blokiraju nastanak inicijacijskog kompleksa,fiksira 30S-50S kompleks na starnom kodonu
- nepravilno kodiranje mRNA, krivo čitanje anti-kodona, ugradnja “krivih” aminokiselina u rastući peptidni lanac i posljedična
sinteza nefunkcionalnih ili toksičnih proteina
- preuranjeno zaustavljanje translacije i raspadanje ribosoma
- inhibicija translokacije (ribosom se ne može više upotrebljavati jer su i A i P mjesta zauzeta)
- sve se to dogadja istovremeno i sinergisticki djeluje pa bakterija ne moze prezivjeti jer joj je svaki korak u sintezi proteina
blokiran→posebnost aminoglikozida
Indikacija – septikemija, sepsa u kombinaciji s penicilinima
Azitromicin – što ga čini različitim?
Jedinstvena farmakokinetička svojstva:
o nakupljanje u sistemskoj cirkulaciji, u stanicama koje mu sluze kao trojanski konj; koncentriranje unutar fagocita –
unos, transport i otpuštanje iz polimorfonuklearnih leukocita i makrofaga i otpušta se na mjestu infekcije
o dobra je ta ciljana dostava azitromicina na mjesto infekcije, bitno je da se on s velikim afinitetom nakuplja u
polimorfonuklearnim stanicama, stabilan je u kiselom mediju lizosoma i nece se oslobađati u mediju gdje nema
bakterije (dokaz in vitro, ako nema bakterija, izlazak lijeka iz stanica je vrlo spor, a na mjestu infekcije se brzo
oslobađa)
o visoke koncentracije lijeka na mjestu infekcije (50 x veće koncentracije u tkivima nego u plazmi)
o dugo zadržavanje u tkivima – intracelularno (ionska zamka, velika lipofilnost)
o poluvrijeme eliminacije >50 h
Jednostavan režim primjene, 3-5dana, dug postantibiotski učinak
Neutrofili i makrofagi kao “nosači” azitromicina
Dva osnovna kriterija:
- antibiotik ne smije utjecati na migraciju stanica u tkiva kod infekcije; moraju biti u mogućnosti obaviti kemotaksiju na mjestu
infekcije
- antibiotik se mora koncentrirati unutar stanica i otpuštati u svom aktivnom obliku na mjestu infekcije
- teško je uskladiti oba kriterija!
- Azitromicin se nakuplja u neutrofilima na nesaturabilan način ovisan o vremenu, temperaturi i pH
- Azitromicin se skladišti unutar lizosoma (zbog kiselog pH)
- Uklanjanjem lijeka iz medija, počinje njegovo izlaženje iz neutrofila koje je u prisutnosti bakterija i do 4x brže nego u mediju
bez patogena
Odgođeno djelovanje azitromicina – djeluje na upalu kao imunomodulator, ubrzava apoptozu PMNL u koje uđe i na taj način
smanjuje broj pro-upalnih stanica tj. Izvora upalnih citokina, posredno modulira imunusni sustav kako bismo bili spremniji i
sposobniji obraniti se od infekcije, ovisno o vremenu azitromicin mijenja profil upale, akutni učinak azitromicina nastupa unutar
24h do nekoliko dana (posljedica izravnog djelovanja na bakteriju), a kasnije ima imunomodulatorno djelovanje
Azitromicin se nekad koristio u kombinacijama za eradikaciju H.pylori, nelogično jer azitromicin ima smisla što ranije u fazi
infekcije u max.dozi, a kod kronične infekcije ne bi imao smisla jer je to infekcija koja tinja cijelo vrijeme i nije jako intenzivna,
ali kod kroničnijih infekcija koje su teško riješive, onda primjena azitromicina ipak je opravdana zbog imunomodulatornog
učinka makar i kratkotrajno
Farmakološka svojstva ketolida
telitromicin (p.o.), ketromicin
o kad se primjetila rezistencija na klaritromicin (najprije kod Helicobactera) razvijali su se lijekovi koji bi tu rezistenciju
prevladali, rezistencija makrolide je najčešće ta da se dogodi mutacija na veznom mjestu na 50S podjedinici ribosoma,
vezno mjesto je promijenjeno i lijek ne može više sjesti na vezno mjesto i vezati ga dovoljno čvrsto
o Mehanizam: s većim afinitetom i čvršćim vezama se veže na domenu II i V na 23S podjedinici ribosoma na 50S
podjedinici; imaju 2 vezna mjesta – vezno mjesto za makrolide (domenu V) i mjesto pored (domenu II), bakterija je
zbunjena na način da dostavljamo telitromicin i veže se na oba vezna mjesta, ako je jedno mjesto mutirano, ostalo mu je
drugo vezno mjesto za koje se jednako jako može vezati (ali moguća je rezistencija, bakterija stvori metilirano i to drugo
vezno mjesto i lijek se više ne može vezati)
o Koncentracije u leukocitima su višestruko veće od koncentracija u plazmi i eliminacija je sporija nego iz plazme
o Indikacije: teže respiratorne infekcije –pneumonija kronični bronhitis, akutni sinusitis, tonzilitis/faringitis;
bakteriostatsko djelovanje
o Nuspojave: iznenadni gubitak svijesti (nepredvidivo, teško pratiti, ne zna se koji je mehanizam u ), interakcije s
lijekovima koji produžuju QT-interval – moguća posljedica – smrt - praćenje EKG-om) i hepatotoksičnost (slučajevi
akutnog zatajenja jetre, potreba za transplantacijom, smrt)
o Apsolutna KI: miastenija gravis (zbog blokade nAch receptora)
ketromicin – brže vezanje, sporija disocijacija s ribosoma, duži postantibiotski učinak– p.o. prevencija
antraksa (orphan status); loš profil nuspojava
Prednosti solitromicina pred drugim AB
solitromicin –fluoroketolid, makrolid 4.generacije
o p.o., i.v. za pneumoniju; potencijalna hepatotoksičnost (dodatna klinička istraživanja)
o ima dodatni lanac uz osnovnu strukturu što mu omogućuje vezanje na 3 vezna mjesta na ribosomu →prednost
o (trebao bi biti učinkovit i kod bakterija rezistentnih i na makrolide i ketolide)
o moguća primjena kod djece
o širok spektar primjene
o bolja farmakokinetika i podnošljivost, opasnost od hepatotoksičnosti je mala, ali nije isključiva zbog toga što njegovi
prethodnici ju uzrokuju!!!
o manji rizici od razvoja rezistencije
Farmakološka svojstva oksazolidinona
linezolid: oralna i parenteralna primjena; tedizolid (10x potentniji prema stafilokokima I enterokokima od linezolida)
Mehanizam djelovanja:
o veže se za 23 S podjedinicu 50S ribosoma i sprječava nastajanje inicijacijskog kompleksa – izravno djeluje gdje se ta
translokacija/transpeptidacija događa
o veže elongacijski faktor LepA koji vraća ribosom iz “post” u pre-translacijsko stanje – linezolid drži ribosom u tom post
translacijskom stanju i zaustavlja translaciju i interferira sa sintezom proteina →to drugi antibiotici ne rade!
o Biodostupnost – 100%
Indikacije: pneumonija, komplicirane dermatoinfekcije, G+ bakterije
Neželjeni učinci: glavogolja, GITnuspojave, osip (> 1% pacijenata)
Toksičnost (duže od 14 dana): trombocitopenija, periferna (trnci, oštećuje senzorne neurone ) i optička (moguć gubitak vida)
neuropatija, laktatna acidoza (rijetko, potencijalno fatalno kod bubrežnih bolesnika)
Farmakološka svojstva glicilciklina
Tigeciklin; prašak za otopinu za infuziju
Mehanizam djelovanja isti kao i tetraciklini, ali je različite strukture:
o veže se za 30 S podjedinicu (koja sadržava ili ne zaštitne proteine tet(M) i tet(O) (5-100 x veći afinitet od tetraciklina)
o sprječava vezanje aminoacil-tRNA na A mjesto; 20x učinkovitija inhibicija sinteze proteina
Prednost: zaobilazi tetraciklinsku rezistenciju (inhibira sintezu proteina tet(M) i tet(O); Bakterijska rezistencija na tetracikline je
često ta da bakterija stvori zaštitne proteine proteina tet(M) i tet(O) i blokiraju vezno mjesto na koje trebaju sjesti tetraciklini)
Indikacije: komplicirane infekcije kože i mekih tkiva (nakon x pokušaja sa drugim terapijama), intraabdominalne infekcije;
širokospektralni G+ i G- bakterije; kod rezistencije na tetracikline
Nuspojave: kao kod tetraciklina, ne kod djece jer veže Ca2+
Pleuromutilini
retapamulin - lokalna primjena za liječenje površinskih kožnih infekcija kod djece i odraslih
lefamulin – faza 3 kliničkih istraživanja – sistemska primjena (za iv i per os primjenu)
Mehanizam djelovanja: inhibicija sinteze proteina nakon visokoafinitetnog i visokospecifičnog vezanja za peptidiltransferazni
centar (PTC) na bakterijskom ribosomu (23S i 16S podjedinica)– interferencija sa sintezom proteina na mjestima A i P na
ribosomu, specifično blokiraju transpeptidaciju

S novim antibioticima prevladavamo razvijene rezistencije ili djelujemo na nova mjesta, novim mehanizmima koje bakterijama
još nisu poznati!

Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina: sulfonamidi i trimetoprim

Sulfonamidi: inhibicija sinteze folata (potreban za sintezu DNA)
Bakteriostatsko djelovanje jedini s ovim mehanizmom djelovanja
Sulfonamidi (strukturno slični PABA) kompetitivno inhibirajuenzim dihidropteroat sintazu i sintezu folata
Trimetoprim antagonist folata: inhibira dihidrofolat reduktazu i nastanak tetrahidrofolata
Blokiraju se dva ključna koraka za sintezu THF, bakterija nema produkta koji joj treba za sintezu DNA
Širok spektar djelovanja + nuspojave
Kotrimoksazol – sulfometoksazol+ trimetoprim – sinergistički učinak – daju se dva lijeka u nižim dozama, a pokazuju bolji
učinak
Mehanizam rezistencije – promjena aminokiseline na veznom mjestu na enzimu za lijek i to je dovoljno da se lijek više ne može
dovoljno čvrsto vezati, a enzim je i dalje funkcionalan ili stvara alternativni metabolički put za sintezu THF
Djelovanje na nukleinske kiesline
Inhibicija DNA ili RNA polimeraze
rifampicin specifično inhibira β-podjedinicu bakterijske RNA polimeraze koja ima polimeraznu aktivnost i tako inhibira
inicijaciju i elongaciju RNA
Inhibicija DNA giraze (topoizomeraze II) i topoizomeraze IV
-fluorokinoloni inhibiraju odmotavanje, normalnu transkripciju i replikaciju DNA; inhibicijom topoizomeraze IV ometa se
odvajanje replicirane DNA u stanice “kćeri” tijekom stanične diobe (bakteriocidno djelovanje, blokirana dva ključna enzima),
najveća skupina, najviše u primjeni od ove tri skupine, prečesto se koriste i u prevenciji i u terapiji, razvija se rezistencija, gube
učinkovitost!
Oštećenje DNA
- metronidazol (tinidazol) nakon redukcije nitro skupine u anaerobnim bakterijama prihvaća elektron i prelazi u
visokoreaktivan nitro radikal koji oštećuje DNA; ne ulazi u interakcije s enzimima
Lijekovi u liječenju infekcija s Mycobacterium tuberculosis (visokorezistetntna, mora se davati kombinacija lijekova)
M.tuberculosis je moguća posljedica terapije biološkim lijekovima
Lijekovi prvog izbora:
- Izoniazid – stvaranje kovaletnih veza s proteinima važnim za sintezu mikoličnih kis (ključni dijelovi stanične stijenke)
- Rifampicin – veže se za β-podjedinicu bakterijske DNA-ovisne RNA polimeraze
- Etambutol – inhibira arabinozil-transferaze uključene u polimerizaciju arabinoglikana u st. stijenci
- Pirazinamid – inhibicija sinteze stanične membrane nepoznatim mehanizmom u kiselom mediju
- streptomicin
Cilj terapije je maximalno zbuniti bakteriju, dijelujemo lijekovima različitog mehanizma djelovanja, inhibiramo stanični zid,
djelujemo na staničnu membranu i sintezu proteina i ne zna kako bi se borila na takve napade sa različitih strana
Trajanje liječenja: 6-9 mjeseci (kraće ako je u kombinaciji pirazinamid)
Lijekovi drugog izbora:
- fluorokinoloni, makrolidi, linezolid, kapreomicin, aminoglikozidi
(amikacin i kanamicin)
Primjena u slučaju neučinkovitosti, toksičnosti ili rezistencije na konvencionalnu terapiju

Najveći problemi što se tiče rezistencije: “ESKAPE” – E. coli, S. aureus, K. pneumonie, Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa,
Enterococcus faecium
Mogući mehanizmi rezistencije
o Smanjeno nakupljanje lijeka u bakterijskoj stanici
o Produkcija enzima koji mijenja ili razgrađuje lijek
o Promjena afiniteta veznog mjesta na ciljnom proteinu ili ribosomu
o Promjena metaboličkog puta
o Geni za mehanizme rezistencije se šire između bakterija i miješaju između sojeva
Primjer rezistencije – inhibicija nakupljanja lijeka u bakteriji
Mogući mehanizmi:
o povećano stvaranje ABC (efluksnih) pumpi i o energiji-ovisno izbacivanje lijeka izvan stanice (npr. u slučaju tetraciklina,
rezistencije S. aureus na eritromicin i fluorokinolone)
o Inhibicija stvaranja porina – smanjeni ulazak u stanicu hidrofilnih lijekova, purini su mutirani i aminoglikozidi ne mogu
ući
o promjena permeabilnosti polisaharidnih komponenti u vanjskoj membrani G- bakterija (rezistencija na ampicilin)
o Pumpe za izbacivanje lijeka iz stanice (posebno važan mehanizam za G-bakterije) – aminiglikozide izbacuje!
o Endogeni bakterijski enzimi koji mogu razgraditi lijek ili ga modificirati i tako inaktivirati
 o β-laktamaze cijepaju β-laktamski prsten penicilina i cefalosporina; stvara se u G+ i G- bakterijama
▪ Geni koji kodiraju enzim kod G+ bakterija su unutar plazmida (i mogu se prenositi transdukcijom) dok su kod G-
bakterija kromosomalni ili plazmidski
▪ Enzim je kod G+ bakterija inducibilan, dok kod G- može biti i konstitutivan
▪ Enzim može proći kroz omotač G+ bakterije i djelovati i u okolnom mediju, dok kod G- bakterija uglavnom ostaje
vezan uz plazmatsku membranu
o Acetiltransferaza – inaktivira kloramfenikol; inducibilna u G+, a konstitutivna u G- bakterijama
o Fosforilacija, adenilacija i acetilacija – inaktivacija aminoglikozida (G+ i G-bakterije)
o Česte mutacije veznog mjesta za pojedine antibiotike; Primjeri:
▪ Promjena veznih mjesta (proteina) na 30 S podjedinici ribosoma –rezistencija na aminoglikozide
▪ Promjena veznih mjesta na 50S podjedinici – rezistencija na eritromicin
▪ Promjena veznih mjesta na DNA girazi (fluorokinoloni) i DNAovisnoj RNA-polimerazi (rifampicin)
▪ Promjena veznih mjesta na PBP (penicilini)
▪ Zaštitni protein koji ometa vezanje lijeka za 30 S podjedinicu ribosoma (tetM kod G+ - tetraciklini)
Rezistencija na tuberkulostatike (tuberkuloza – globalni prioritet za istraživanje i razvoj)
Precizni lijekovi – budućnost liječenja bakterijskih infekcija – ajmo djelovat specifično na određeni soj!
Precizni lijekovi ili oni jako uskog spektra djelovanja dizajnirani su za specifične procese unutar životnog ciklusa određenog
bakterijskog soja;
Bez neželjenih učinaka na mikrobiotu
Primjer:
E.coli – patogena koja je normalan stanovnik naše mikroflore može inficirati urogenitalni trakt fecesom tj. Priliskom izlaska iz
GIT-a. Normalna terapija koja se koristi za urogenitalne infekcije E.coli je ubija i naše bakterije, pokušava se riješiti E.coli, ali i
uništava našu mikorfloru i zapravo to dovodi do infekcije i E.coli ponovno podivlja i dolazi do ponavljane infekcije koja se ne
može riješiti klasičnim antibioticima, riješimo privremeno, pacijent uđe u remisiju, ali se to ponovno aktivira jer je antibiotik
napravio više štete nego koristi, privremeno je riješio E.coli, ali je napravio milje u kojem ona može bujati, stalno se zaseljava i
kolonizira urinarni trakt i imamo rekurentnu infekciju koju ne možemo riješiti na normalan način. Primjena manozida u GIT-u
specifično djeluje na patogene E. coli (inhibira vezanje na epitelne stanice) te smanjuje kolonizaciju urinarnog trakta i
incidenciju infekcija, sprečavaju sekundarnu infekciju E.coli, nema bujanja E.coli jer smo prepoznali specifičnost - pile na E.coli
kojima se ona veže na enterocite, a nismo uništili naš mikrobiom. Nije antibiotik nego protektiv.
Bezlotoksumab – prvo humano monoklonsko protutijelo za toksin Cl.difficile
Bezlotoksumab se s visokim afinitetom veže za toksin B bakterije C. difficile i neutralizira njegovo djelovanje →jedina indikacija
Bezlotoksumab sprječava recidiv CDI-a tako što omogućuje pasivnu imunost protiv toksina koji nastaje uslijed rasta
perzistentnih ili novostečenih spora bakterije C.difficile.
Primjena uz antibiotsku terapiju za liječenje infekcije Clostridium difficile (i.v. infuzija jednokratno), pomaže antibioticima da se
posao riješi i obavi što prije
Česte nuspojave: proljev, omaglica, mučnina,vrućica, glavobolja, visok krvni tlak, nedostatak zraka, umor
Raksibacumab – za profilaksu i liječenje inhalacijskog antraksa (IgG monoklonsko protutijelo koji sprječava vezanje toksina
antraksa za stanice domaćina)