ANTIMIKOTICI

Antimikotici su lijekovi usmjereni na liječenje gljivičnih infekcija. Godinama je terapija

gljivičnih infekcija zaostajala za terapijom bakterijskih infekcija. U prošlosti, gljivične su
infekcije bile uglavnom površinske i imunosni sustav lako ih je savladavao. Međutim,
danas se povećanjem brojnosti imunokompromitiranih bolesnika, osoba koje boluju od
AIDS-a ili osoba koje primjenjuju imunosupresive ili citostatike, pojavila potreba za
razvojem antimikotika, jer su takvi pacijenti puno osjetljiviji na invazivne gljivične
infekcije koje mogu završiti fatalno. Antibiotici i kortikosteroidi također povećavaju
osjetljivost prema gljivičnim infekcijama.

Postoje topičke i sistemske mikoze. Topičkim mikozama pripadaju dermatomikoze,

gljivične infekcije kože, sluzokože i vlastišta te onihomikoze, gljivične infekcije noktiju.
Sistemske mikoze pojavljuju se u imunokompromitiranih osoba te zahvaćaju druge,
unutrašnje dijelove organizma. Uzročnici mikoza mogu se podijeliti na dermatofite,
kvasce i plijesni. Dermatofiti uzrokuju infekcije kože, kose i noktiju koje se nazivaju
tineama, a hranjive tvari dobivaju iz strukturnog proteina keratina. Dermatofitima
pripadaju predstavnici rodova Trichophyton, Microsporum i Epidermophyton. Medicinski
najznačajniji predstavnici kvasaca su Candida albicans i Cryptococcus neoformans.
Candida albicans dio je normalne crijevne i vaginalne mikroflore te je najčešći uzročnik
gljivičnih infekcija usne šupljine i vagine, do kojih može doći nakon terapije
antibioticima ili uslijed hormonskog poremećaja, npr. tijekom trudnoće. U
imunokompromitiranih osoba uzrokuje sistemske infekcije s fatalnim završetkom. Može
uzrokovati kliničku infekciju gotovo svih organskih sustava, između ostalog mozga, srca,
bubrega, jetre, očiju, kostiju i zglobova. Bolest se naziva kandidijazom.
Cryptococcus neoformans uzrokuje kožne infekcije, do kojih dolazi nakon unosa spora
kroz oštećenu kožu (rijetkost) te plućne infekcije, do kojih dolazi inhalacijom spora,
prisutnih u tlu kontaminiranim ptičjim (posebice golubljim) izmetom. U alveolama spore
fagocitiraju alveolarni makrofagi nakon čega se u imunokompromitiranih osoba događa
širenje do središnjeg živčanog sustava, a zahvaćene su i moždane ovojnice i moždano
tkivo (cerebromeningealni oblik bolesti). Rjeđe su u diseminiranom obliku bolesti
zahvaćeni koža, sluznice, kosti, jetra, bubrezi i slezena. Bolest se naziva kriptokokozom.
Medicinski najznačajniji predstavnici plijesni su Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger i
Aspergillus flavus. Spore su ovih plijesni široko rasprostranjene u zraku i tlu te ih često
udišemo. U imunokompromitiranih osoba dolazi do plućne infekcije te do diseminacije
izvan pluća, u organe kao što su mozak, srce, jetra, slezena, bubrezi i gastrointestinalni
sustav. Bolest se naziva aspergilozom. Ostali su uzročnici oportunističkih infekcija koji
pripadaju plijesnima predstavnici rodova Rhizopus, Mucor, Fusarium, Scedosporium.

Antimikotici mogu djelovati na staničnu membranu ili staničnu stijenku gljivica. U

staničnoj membrani gljivica nalazi se ergosterol, za razliku od kolesterola u sisavaca pa
će antimikotici imati veći afinitet za membrane koje sadrže ergosterol ili će inhibirati
njegovu sintezu. Osim toga, antimikotici mogu inhibirati i sintezu stanične stijenke.

1
INHIBITORI FUNKCIJE STANIČNE MEMBRANE

POLIENSKI ANTIBIOTICI

Polienske antibiotike proizvode bakterije roda Streptomyces, kako bi se borile protiv

gljivica koje žive na istom staništu i natječu se s njima za hranjive tvari. Ovo su bili prvi
lijekovi koji su se mogli koristiti za liječenje sistemskih gljivičnih infekcija. Riječ je o
makrocikličkim laktonima koji sadrže hidrofilnu i hidrofobnu regiju. Hidrofilna je regija
bogata hidroksilnim skupinama te sadrži karboksilnu kiselinu i šećer. Hidrofobna je
regija kromofor s 4 do 7 konjugiranih dvostrukih veza. Što je veći broj konjugiranih
dvostrukih veza, to je jače antifungalno djelovanje i slabija toksičnost prema stanicama
sisavaca. Najsnažnije djelovanje ostvaruje amfotericin B s najviše konjugiranih
dvostrukih veza koji je ujedno i najmanje toksičan te se jedini može koristiti za liječenje
sistemskih infekcija.

Polienski antibiotici djeluju na način da se umeću u staničnu membranu koja posljedično

postaje propusnija za ione i male organske molekule te oni istječu iz stanice. Djeluju
fungicidno te su selektivni prema gljivicama jer imaju afinitet za membrane bogate
sterolima, zbog čega ne djeluju na bakterije čije membrane ne sadrže sterole te imaju
puno veći afinitet prema membranama s ergosterolom.

Nistatin

Nistatin je prvi odobreni antimikotik za humanu upotrebu. Koristi se u liječenju infekcija

uzrokovanih Candidom albicans. Primjenjuje se topički u slučaju lokalne kandidijaze koja
zahvaća uglove usana, kožu između prstiju i oko noktiju, anorektalnu regiju, rodnicu i
vanjsko uho. Peroralno se primjenjuje u slučaju infekcije koja zahvaća usnu šupljinu i
gastrointestinalni trakt, u crijevima se vrlo slabo apsorbira. Ne djeluje na dermatofite.

Natamicin

Natamicin primjenjuje se topički za liječenje gljivičnih infekcija oka.

Amfotericin B

Amfotericin B jest heptaen, sa sedam konjugiranih dvostrukih veza trans-konfiguracije.

Primjenjuje se u terapiji sistemskih, po život opasnih infekcija, no ne prelazi krvno-
moždanu barijeru pa se u slučaju infekcija središnjeg živčanog sustava mora
primjenjivati intratekalno (injekcija lijeka u kanal kralježnične moždine ili
subarahnoidalni prostor, u cerebrospinalnu tekućinu). Ovaj je lijek, međutim,
nefrotoksičan, a toksičnost se lijeka može smanjiti formulacijom lijeka, npr.
formulacijom liposoma putem kojeg se amfotericin B ciljano dostavlja na mjesto upale
na kojem su krvne žile propusnije. Koristi se i u terapiji lišmanioze.

2
INHIBITORI BIOSINTEZE ERGOSTEROLA

Ishodišna je molekula u sintezi ergosterola skvalen koji se djelovanjem enzima skvalen-

epoksidaze prevodi u skvalen-epoksid. On nadalje ciklizacijom stvara lanosterol koji se
djelovanjem enzima 14α-demetilaze, Δ 14-reduktaze te Δ 8 , Δ7-izomeraze prevodi do
ergosterola. Lijekovi iz ove skupine inhibiraju jedan od navedenih enzima.

AZOLI

Azoli su najveća skupina antimikotika. Široko se upotrebljavaju i imaju širi spektar

djelovanja od poliena. Primjenjuju se topički i sistemski. U strukturi sadrže
heterociklički aromatski prsten, imidazol ili triazol, pri čemu je na dušik na položaju 1
vezan postranični lanac. Djeluju na način da inhibiraju enzim 14α-demetilazu. Analog
tog enzima postoji i u humanim stanicama, međutim ovi su lijekovi puno bolje vežu na
fungalni enzim iz čega proizlazi njihovo selektivno djelovanje. Kao posljedica inhibicije
navedenog enzima, dolazi do akumulacije sterola s 14α-metilnom skupinom u staničnoj
membrani što dovodi do promjene u strukturi stanične membrane i njene povećane
propusnosti te poremećene funkcije membranskih proteina. Djeluju fungicidno.

Derivatima imidazola pripadaju ketokonazol, klotrimazol, mikonazol, ekonazol i

izokonazol. Primjenjuju se isključivo topički, iz razloga što njihova apsorpcija nakon
peroralne primjene jako ovisi o pH želuca, a uz to se nakon apsorpcije metaboliziraju u
jetri čime nastaju inaktivni metaboliti. Primjenjuju se u obliku krema, losiona za kožu,
šampona ili vaginaleta.

Derivatima triazola pripadaju itrakonazol, flukonazol, vorikonazol i posakonazol. Koriste

se u slučaju sistemskih infekcija, a primjenjuju se peroralno ili intravenski.

Flukonazol i vorikonazol

Flukonazol i vorikonazol sličnih su struktura. Flukonazol se primjenjuje u terapiji

vaginalne i sistemske kandidijaze te prelazi krvno-moždanu barijeru pa se može
primjenjivati i u terapiji meningitisa uzrokovanog Cryptococcusom. Vorikonazol
poboljšani je derivat flukonazola. U njemu je jedan triazolski prsten zamijenjen
5-fluorpirimidinom, zahvaljujući čemu ima širi spektar djelovanja od flukonazola, tj.
djeluje i na sojeve rezistentne na flukonazol. Vorikonazol prvi je izbor u terapiji
invazivnih aspergiloza i infekcija Fusarium spp. u imunokompromitiranih osoba.

Itrakonazol i posakonazol

Itrakonazol i posakonazol sličnih su struktura. Posakonazol djeluje na rezistentne sojeve

roda Aspergillus te se primjenjuje i kao profilaksa mikoza kod imunokompromitiranih
osoba. Ima najširi spektar djelovanja iz ove skupine antimikotika.

3
ALILAMINI I SRODNI LIJEKOVI

Lijekovi iz ove skupine djeluju na način da inhibiraju enzim skvalen-epoksidazu.

Također selektivno djeluju na fungalni enzim prema kojemu imaju puno veći afinitet u
odnosu na humani analog tog enzima. Zbog smanjenog sadržaja ergosterola događaju se
promjene u strukturi i funkciji stanične membrane, kao i u prethodnoj skupini lijekova,
stoga i lijekovi ove skupine djeluju fungicidno. Uz to, dolazi i do nakupljanja skvalena u
staničnoj membrani koji je za gljivice u visokim koncentracijama toksičan. Imaju
ograničen spektar djelovanja. Djeluju na dermatofite, stoga se primjenjuju u slučaju
infekcija kože, vlastišta i noktiju.

Terbinafin

Terbinafin najčešće je korišteni alilamin. Primjenjuje se peroralno u slučaju infekcija

kože, noktiju i vlasišta uzrokovanih dermatofitima. To je moguće iz razloga što je ovaj
lijek jako lipofilan te je utvrđeno da se vrlo brzo distribuira iz krvne plazme u nokat i
kožu. Mora se dugo primjenjivati u terapiji onihomikoza (barem 3 mjeseca) zbog sporog
rasta noktiju. Topički se primjenjuje samo u slučaju kožne infekcije – tinee versicolor, jer
bi u tom slučaju peroralno primijenjen bio neučinkovit.

Ostali su predstavnici ove skupine lijekova naftifin, tolnaftat i butenafin koji se

primjenjuju topički.

MORFOLINI

Amorolfin

Amorolfin jedini je predstavnik morfolina. Djeluje na način da inhibira enzime

14 8 7
Δ -reduktazu te Δ , Δ -izomerazu, zbog čega dolazi do nakupljanja nefunkcionalnih
sterola u membrani što poremeti njenu strukturu i funkciju na jednak način kao i u
prethodnim dvjema skupinama lijekova. Djeluje fungicidno. Primjenjuje se topički u
slučaju onihomikoza.

INHIBITORI SINTEZE STANIČNE STIJENKE

EHINOKANDINI

Ehinokandini jedina su skupina lijekova koji djeluju kao inhibitori sinteze stanične
stijenke. Koriste se u terapiji sistemskih infekcija. Sintetski put stanične stijenke gljive
dobra je meta za razvoj lijekova, no dosad su razvijena samo tri lijeka iz ove skupine –
kaspofungin, anidulafungin i mikafungin. Riječ je o lipopeptidima, polusintetskim
cikličkim peptidima s dugačkim lipofilnim lancem. Djeluju na način da inhibiraju enzim
β-1,3-D-glukan-sintazu čime se smanjuje udio β-glukana u staničnoj stijenci koja postaje
nefunkcionalna te dolazi do rupture stanice. Primjenjuju se intravenski u slučaju
infekcija rezistentnim sojevima Candida i Aspergillus.

4
RAZLIČITI ANTIMIKOTICI

Flucitozin

Flucitozin jest prolijek koji se aktivira u stanici gljivice djelovanjem enzima fungalna
citozin-deaminaza čime nastaje 5-fluorouracil. To je ujedno i jedan od najvažnijih
citostatika. U stanici gljivie prelazi u fluor-deoksiuridin monofosfat koji inhibira
timidilat-sintazu, čime je, zbog nedostatka timina, inhibirana sinteza DNA. Međutim,
neke bakterije crijevne mikroflore mogu prevesti flucitozin u 5-fluorouracil što djeluje
štetno na mikrofloru. Primjenjuje se u slučaju infekcija kvascima, Candida i Cryptococcus.

Grizeofulvin

Grizeofulvin jest antibiotik izoliran iz Penicillium griseofulvum. Primjenjuje se peroralno

u slučaju površinskih infekcija dermatofitima. Ugrađuje se u keratin kojeg dermatofiti
koriste za rast, a kad se takav keratin unese u stanicu gljivice, grizeofulvin inhibira
daljnju diobu stanice vezanjem na tubulin, strukturni protein koji stvara diobeno
vreteno tijekom diobe stanice. Također je riječ o istom mehanizmu djelovanja
karakterističnom za neke citostatike.