V21

Personalizirana (precizna) medicina

Marta Himelreich Perić, dr. med.

Autori (imena)
Mihaela Bobić Rasonja, dr. med.

Katedra za medicinsku biologiju

Integrirani preddiplomski i diplomski studij medicine
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
Personalizirana (precizna/individualizirana) medicina – u užem smislu – upotreba
informacija iz genetičke pozadine pojedinca (engl. genome makeup) kako bi
upotrijebili što specifičniju terapiju za tog određenog pacijenta
„one size fits all” terapija „krojena” prema svakom
pacijentu individualno

Kolegij Medicinska biologija

Kolegij Medicinska biologija
 NAČELA PRECIZNE
MEDICINE

Cilj precizne predictive preventive

medicine je dati
ispravno liječenje u 4P
ispravno vrijeme
ispravnom pacijentu. personalized participatory

Kolegij Medicinska biologija

 Gdje koristimo preciznu medicinu?
1. Onkologija
2. Imunologija
3. Metabolički poremećaji
4. Infektologija
5. Neurologija
6. Muskuloskeletalni
poremećaji

*take home message: u svojoj temeljnoj ideji personalizirana medicina nije ograničena
na tumore ni na lijekove, nego se njoj treba težiti u svim granama medicine, no u
užem smislu se (zasad) najčešće misli na terapiju onkoloških pacijenata!

Kolegij Medicinska biologija

 Philadelphia kromosom i kronična mijeloična leukemija
Recipročna translokacija oko 90% oboljelih od KML
između 9. i 22. kromosoma  ima mutaciju BCR-ABL, a
nastaje fuzijski gen BCR-ABL1 imaju ju i neki oboljeli od
različitih vrsta akutnih
leukemija
Signalni put tirozin-kinaze
je stalno aktivan SIMPTOMI: temperatura, bol u kostima, uvećana
slezena, slabost, gubitak težine, infekcije,
anemija, preznojavanje noću, problemi sa
Nekontrolirano dijeljenje stanica zgrušavanjem krvi

Razmaz periferne krvi

Preuzeto s:
https://imagebank.hematology.org/ ,
Zaharieva et al., 2012. ,
KML NORMALNO www.mayoclinic.org

Kolegij Medicinska biologija

 Gleevec

Gleevec BCR-ABL
• Veže se na aktivno
mjesto proteina
BCR-ABL
• Priječi vezanje
ATP-a i fosforilaciju
BCR-ABL
• Ne aktiviraju se
putevi

Preuzeto iz: Zaharieva et al. 2012. Kolegij Medicinska biologija

 HIV i abacavir
• Inhibitor nukleotidne reverzne transkriptaze
• Integriraju se u virusnu RNA i tako priječe
transkripciju iz RNA u DNA
• Unutar 6 tjedana nakon terapije neki
pacijenti razviju preosjteljivost na abacavir
• 2002: moguća veza s HLA-B*57:01¹

Nositelji HLA-B57:10- 60% Oboljeli koji su HLA-B57

vjerojatnosti za reakciju negativni ne razvijaju Abacavir je
preosjetljivost terapija izbora!!

Abacavir nije terapija izbora

¹ Mallal 2002; Hetherington 2002

Kolegij Medicinska biologija

Primjena u doziranju lijekova: varfarin
Previše varfarina:
• Lijek za „razrjeđivanje” krvi rizik od spontanih
krvarenja
• Nakon infarkta miokarda, CVI,
tromboze, aritmija… Premalo varfarina:
rizik od ugrušaka
• Antagonist/protulijek: vitamin K
Aktivni faktori
• Vrlo varijabilno doziranje u Neaktivni
prekursori zgrušavanja
pacijenata
• Geni imaju veze s
metaboliziranjem varfarina Reducirani Oksidirani
vitamin K vitamin K
• Citokrom P450 – polimorfizam VKORC1

(endoplazmatski glatki retikulum)

NAD⁺ varfarin NADH¯
Kolegij Medicinska biologija
Razlika u mutacijskom profilu istovrsnih tumora

Kolegij Medicinska biologija

Razlika u mutacijskom profilu istovrsnih tumora
• 100 pacijenata s
kolorektalnim
tumorom, liječenih
cetuksimabom ili
panitumabom

Prilagođeno iz: Bardelli et al. J Clin Oncol 2010

28:1254-1261 s dozvolom, iz ESMO Patient Guide
Series; ESMO Personalized Medicine

Kolegij Medicinska biologija

 Next generation sequencing
• NGS
• sekvencioniranje egzoma
• WES – Whole Exome Sequencing
• WGS – Whole Genome Sequencing
• Omogućava analizu velikog broja DNA molekula
odjednom
• Priprema uzorka: amplifikacija uzorka
• Potvrda NGS-a sa dideoksi Sangerovim
sekvencioniranjem
• Bioinformatika – jako važna za interpretaciju velike
količine podataka

https://www.youtube.com/watch?v=jFCD8Q6qSTM

Kolegij Medicinska biologija

 Next generation sequencing
KOJI PACIJENTI SU KANDIDATI ZA GENOMSKO
PROFILIRANJE?
• Novodijagnosticirani metastatski karcinom
pluća
(najviše target mutacija, ušteda vremena i
tkiva)
• Tumori nepoznatog primarnog porijekla
• Rijetki tumori
• Onkološki bolesnici u kojih su iscrpljene ili
limitirane terapijske mogućnosti u metastatskoj
bolesti ili bolest ima neočekivan tijek

• VUS – variants of unknown significance

• 2010 – WES Xiap – ispravak krive dg kod
pacijenta; gen za progeriju
• još uvijek predklinički
Kolegij Medicinska biologija
 Tumori dojke

tamoksifen

trastuzumab
Geni BRCA1 i BRCA2

Razlika u odnosu na tradicionalne kemoterapeutike koji

NESELEKTIVNO sprečavaju proliferaciju raznih vrsta stanica u
organizmu inhibirajući mitozu (najčešće) ili djeluju citotoksično u
nekom od drugih stadija staničnog ciklusa (rjeđe).

Kolegij Medicinska biologija

Pacijent 1 (47); u mladosti spontani pneumotoraks,
emfizem, pušač
Pojava tremora lijeve ruke, Odstranjen tumor cerebeluma Nakon 3 ciklusa

dg&th

daljnji tijek
simptomi

vrtoglavica, smetnje govora – metastatski adenokarcinom kemoterapije

Obradom potvrđen proces vjerojatno plućnog porijekla progresija procesa u
u malom mozgu Provedena je iradijacija mozga donjem režnju lijevog
pluća, a potpuno
MSCT toraksa, abdomena i Bronhoskopija 2x negativna, povlačenje tumora u
zdjelice –lezija 2 promjera zbog izrazitog emfizema gornjem režnju
cm u apikalnom seg. odustalo se biopsije pod desnog pluća
donjeg režnja lijevog pluća kontrolom CT-a
Iradijacija procesa u
PET-CT: proces u donjem Započeta kemoterapija za donjem režnju lijevog
režnju lijevog pluća i nepoznati primarnog tumora pluća
gornjem režnju desnog vrste karcinoma pluća po
pluća shemi paklitaksel + Nakon 6 mjeseci od
karboplatina kemoterapije ponovo
Svi tumorski biljezi u progresija u mozgu
referentnim vrijednostima metastatska promjen,
tkivo poslano na NGS
testiranje

Vrsta protokola za terapiju karcinoma plućnog porijekla

Kolegij Medicinska biologija
Afatinib

Atezolizumab
Nivolumab Afatinib-
Pembrolizumab blokira i
tirozin-
kinazu i
EGFR

https://www.youtube.com/watch?v=PqBiZTzX7fQ
Kolegij Medicinska biologija
 Pacijent 2 (74); tumor gušterače dijagnosticiran prije
2 godine
Tupi bolovi u
simptomi
dg&th
abdomenu sa širenjem
u lijevu lumbalnu ložu
tijekom 3 mjeseca
Gubitak 10 kg na
tjelesnoj masi u 6
mjeseci
MSCT toraksa,
abdomena i zdjelice +
scintigrafija kosti –
tumorski proces repa
gušterače, brojne
metastaze u jetri,
uvećani limfni čvorovi
*markeri karcinoma različitog porijekla
Biopsija metastaza u jetri 11 ciklusa
Daljnji tijek
PHD: adenokaricnom, umjereno kemoterapije:
diferenciran, nepravilne nab-paklitaksel +
žljezdolike tvorbe obložene gemcitabin
atipičnim epitelnim stanicama
okružene dezmoplastičnom Vrsta protokola za
stromom, u lumenima pojedinih terapiju tumora
žlijezdi PAS pozitivna sluz, CK7 gušterače s
pozitivne, TTF1 i CK20 metastazama
negativne*, vjerojatno porijekla
gušterače, potrebno je isključiti
metastazu genitourinarnog
sustava, pluća, dojke i
kolangiokarcinom.
Kolegij Medicinska biologija
 Oksaliplatin i kapecitabin x6 Obzirom na nalaze

progresija bolesti

2. linija liječenja

daljnje liječenje
Progresija
bolesti Inicijalno stabilna bolest kontrolne obrade i
polineuropatične
Progresija Porast Ca19-9 tegobe indicirano
broja i MSCT toaksa, abdomena i je praćenje
veličine zdjelice – stabilna bolest Kontrolna obrada
metastaza Izražene polineuropatične nakon 2 mjeseca
tegobe je ukazala na
u jetri progresiju
Tumorske kocke su upućene osnovne bolesti
Porast Ca na NGS testiranje
19-9* U međuvremenu
je pristigao nalaz
NGS

*CA19-9: tumorski marker povezan s tumorima probavnog sustava, poglavito gušteračom

Kolegij Medicinska biologija

PARP
inhibitori

https://www.youtube.com/watch?v=cWgLwBZnSR0
Kolegij Medicinska biologija