Факултет медицинских наука

Универзитета у Крагујевцу

Болести
паратироидних жлездa

Dr Славица Марковић
 Паратироидне жлезде
 Паратироидеје-4 (2-8)-иза/у тироидеји
(ретроезофагеално,у медијастинуму,перикарду ...)

 Настају из: 4.фарингеалног лука-горње

3.фаринг.лука-доње

 У ембриогенези мигрирају
заједно са сродним ткивима:
- тимус, велики КС базе срца- наниже
- медијалне структуре лица и фаринкса-навише

 Ембрионални развој паратироидеја и сродних ткива

под контролом неколико транскрипционих фактора
на хромозомима 10p13-14,22q и хромозому X
 Паратироидне жлезде
 Главне (ретке) ћелије-луче PTH-
поред калцитонина-(CТ)
најважнији регулатор
екстрацелуларне концентрације
Ca i P

 Оксифилне ћелије:
- непозната функција,
- број се повећава у пубертету

 Случајно уклањање паратироидеја

при тироидектомији- раније било
смртоносно
Паратироидни хормони
1. Parathormon (PTH)
• Продукт главних ћелија пратироидеја- гени на 11p хром

• Полипептид од 84 Ак (прве 34 Ак са биолошким дејством)

синтетише као препрохормон од 115АК,

• Синтетисан PTH се пакује у секреторне везикуле па лучи у крвoток егзоцитозом

• PTH- кратак полуживот у плазми -око 5мин

- разграђује га катепсин (Купферових ћелије јетре и бубрега)
2. Paratiroidni sekretorni protein (PSP)
• транспортни протеин у секрецији PTH

3. PTH srodan peptid (PTHrP)

• Улога у трансплацентарном преносу Са++ у плод
• диференцијацији феталног скелета
 Физиолошки ефекти PTH
Основна улога PTH-
подизање нивоа Ca++ у екстрацелуларној течности:

• Мобилизација Са++ из костију:

PTH стимулише остеокласте да ресорбују коштане матрике
ослобађајући Са у циркулацију (механизам није сасвим јасан)

• Стимулација апсорпције Са++ у танком цреву - индиректно

преко стимулације синтезе активне форме витД у бубрезима,
индукција синтезе Са-везујућег протеина (CaBP) у ентероцитима

• Супресија губитка Са++ урином

повећањем тубуларне реапсорпције Са ++
и екскреције фосфатног јона урином.
 Регулација синтезе и секреције PTH
Синтезу и секрецију PTH регулишу:

 Низак ниво Ca2+-преко активације CaSR:

- Ca-препознајући рецептор (CaSR)
на мембрани главних ћелија паратироидеје –
пренос сигнала преко cAMP и протеинских киназа (PK) за:
- стимулацију синтезе и излучивања PTH
- инхибицију разградње PTH

 Ниво Mg2+- пермисивна улога

Tипови секреције PTH
 ВИТ Д3- 1,25(OH)2D3 • Базална –
- независна од нивоа Ca++ у плазми
 Калцитонин (CT),GK,estrogeni.. - зависи од броја главних ћелија
- висока код туморске продукције
• Пулсна секреција
- активира је hipo Ca++
Kalcitonin-CT
 Продукт парафоликуларних С ћелија тироидеје

 Синтетише се као Prokalcitonin (PCT)- издвајањем

АК настаје зрео CT - 32AK, ген на хромозому 11p

 Биолошко дејство CT
Смањење концентрације Са у крви:

• Спречава ресорпцију Ca из костију

- инхибише остеокластну разградњу кости
• Смањује реапсорпцију Ca у GIT и бубрегу

 Концентрација СТ се мења током живота

- у пупчаној врпци- висока, смањује се у старије деце и одраслих
- у фетусу- убрзава метаболизам костију, раст и диференцијацију скелета
- током детињства- смањује се ниво, брзо изазива хипоСа
- код одраслих - низак ниво, дејство доста слабо
- повишен ниво- медуларни Са тироидеје
Vitamin D и метаболити
Метаболизам Са и фосфора-нераскидиво везан са дејством вит Д
Порекло витамина Д у људи:
 Уношењем преко хране – вит Д2
 Синтетише се у кожи након УВ зрачења: -Вит Д3
Биолошка активност метаболита витамина Д2 и Д3 једнака,
па се термин "витамин Д" употребљава за оба.

- Дехидрохолестерол се фотоконвертује у превитамин Д3,

па спонтано конвертује у вит Д3
- - Крајњи продукт синтезе Д вит 1,25-dihydroxy-D
феед-бек мехазнизмом инхибише своју продукцију.,

Vitamin D:
• није класичан хормон-
не продукује се у ендокриним жлездама
• није класичан витамин
његов активни облик се синтетише de nuovo
• је прави хормон,
делује на Р високог афинитета у удаљеним ткивима
Синтеза vit D и метаболита
Aктивација Вит D- двостепеном хидроксилацијом
 Први степен - 25-хидроксилација, настаје 25- (ОН) D.
25 хидроксилаза у микрозомима јетре-

 Друга хидроксилација- 1α-хидроксилација -1,25 (ОН) 2D-калцитриол

1α-хидроксилаза у микрозомима тубулоцита
најактивнији облик витамина Д -1,25 (ОН) 2D-калцитриол 1α hidroksilaza присутна:
у плаценти, остеобластима, дојци,
грануломатозном ткиву ...
Tранспорт вит Д путем крви- - Могућа синтеза 1, 25 (ОH) 2D у ТУ
- a-globulin (99%) паранеопластичка хиперCa

Glavni oblik vit D u plazmi je: 25(OH)D

- poluž. 15 dana
Koncentracija vitD2/D3 u plazmi je
1,25(OH)2D- 1000 puta manja konc. u plazmi 2,6-26nmol/l ( 1-10ngml)
- poluživot 15h  Кратак полуживот 1,25 (ОH) 2D,
 мања растворљивост у мастима
 више хидроксилираних, моћнијих облика вит D.
 су заштитни механизми од предозирања вит D..
 Механизам дејства Vit D
- активација нуклеарног рецептора витамина D (VDR)
у костима и GIT

транскрипција гена за различите функционалне протеине,

па и Протеин који веже калцијум-СаBP

- VDR се налази у многим (нормалним и туморским) ткивима

активацијом ВДР Вит D индукује:
- пролиферацију и диференцијацију тих ткива,
- активност Т лимфоцита, регулишући имунске процесе
- улога вит D у имуносупресији
Kлинички корелат:
Резистенција на Вит D:
Витамин Д-зависни рахитис тип II
Мутација гена за VDR у ГИТ
Неактиван VDR- одсуство синтезе CaBP

Болест се карактерише: -
- оштећеном ГИТ апсорпцијом Cа2 +
остеомалацијом-
услед повишеног нивоа 1,25- (ОH) 2-D у крви и
прекомерне реапсопције Cа из костију
Biološko dejstvo Vit D
1. Stimulacija absorpcije Ca2+iz creva:
- indukuje produkciju Ca-binding proteina CaBP
Deficijencija Vit D–10-15% GIT resorpcije Ca

2. Resorpcijа Ca++ iz koštanog matriksa

- aktivacijom osteoklasne resorpcije Ca ++ iz kosti:

- Nuklearne receptore za vit D imaju osteoblasti (ne i osteoklasti !)

- Vit D daje osteoblastima signal za produkciju parakrinih faktora

koji aktriviraju osteoklaste da resorbciju Ca++ iz koštanog matriksa

- 1,25-(OH)2-D takodje stimuliše osteocitnu osteolizu

3. Stimuliše diferencijaciju osteoblasta

4. Indukuje sintezu osteokalcina (BGP)

i mineralizaciju kostiju
Poželjne koncentacije vitamina D 12
*25(OH ) holekalciferol

Glavni oblik vit D u plazmi- 25(OH)D (holekalciferol) - poluž. 15 dana

1,25(OH)2D- (kalcitriol) -1000 puta manja konc. u plazmi - poluživot 15h

DEFICIT VIT D OPTIMALNO TH KANCERA ILI PREDOZIRANJE

* KORONARNE BOLESTI
< 50ng/ml 50-70ng/ml 70-100ng/ml > 100ng/ml

(< 20nmol/l ) (20-30nmol/l) (30-40nmol/l) (> 40nmol/l)

Za konverziju ng/ml u nmol/l vrednost u ng/ml podeliti sa 2,5

Preporučeni dnevni unos vitamina D, AAP 2014*

Deca – 0-1 god: 400-1000 IJ

Deca – 1-18 god: 600-1000 IJ
 3
Značaj jedinjenja Ca

 jonizovani Ca2+ u krvi neophodan za:

 neuromuskularne funkcije
 koagulaciju krvi
 sekreciju hormona
 regulaciji enzima - sekundarni glasnik

 nerastvorljive Ca-soli neophodne za:

•
mineralizaciju kostiju i statičku funkciju skeleta
 Fiziološka uloga i homeostaza Ca
• 900-1200g kalcijuma u organizmu odraslih

• Kalcijumove soli-(hidroksiapatit)-99%
strukturni integritet skeletu

• Kalcijum rastvorljiv u serumu-1%:

- Jonizovani Ca-50%- (biološki aktivan)
- Ca vezan za proteine plazme-40%
90% za albumin
10% za globuline
- Ca-kompleksi u serumu: -10%
 Hormonska kontrola Ca2+

Homeostazu Ca regulišu:
 Paratiroidni hormon (PTH)
 Vitamin D3-1,25 dihidroksiholekalciferol
 Kalcitonin (CT)

putem
resorpcije, reabsorpcije, eksrecije Ca++
u GIT, kostima i bubrezima.

Mnogi drugi hormoni utiču na

formiranje i resorpciju kosti:
Regulacija nivoa jonizovanog Ca u serumu:
Nivo jonizovanog Ca u serumu zavisi od:

PH krvi-utiče na na vezivanje Ca sa albuminima
Alkaloza (viši PH) uzrokuje: pad novoa jonizovanog Ca-
povećava količinu Ca vezanog za albumine

• Nivoa proteina seruma- naročito albumina-

hipoalbuminemija- povećava nivo slobodnog, jonizovanog Ca

Korigovanje nivoa Ca u serumu:

Stvarni nivo jonizovanog Ca u serumu:
= izmereni ukupni Ca (mmol/L) + 0.02 x (40* - serum albumin [g/L
40 *- prosečni novo albumina seruma

Značaj hipoCa
Nizak nivo jonizovanog Ca povećava permeabilnost ćelijske membrane za Na-
depolarizacija sa porastom neuromuskularne ekscitabilnosti -
sklonost ka tetaniji i konvulzijama.
Metabolizam fosfora
Nije tako precizno regulisan kao metabolizam Ca

Najvažniju regulatornu ulogu imaju PTH i FGF 23-

 80-85% P- u kostima
 Ostatak- ECT i intracelularno (meka
tkiva)
Uloga P
 ATP (energija,sekundarni glasnik)
 2,3-DPG (disocijacija O2)
 fosfolipidi (ćelijska membrana)
 Puferi

Promet P se ostvaruje:
 Unosom hranom
 GI absorpcijom,
 Urinarnom ekskrecijom- ključna za homeostazu P
 Koštani “turnover”- promet P u kostima
 Magnezijum
• U vidu Mg2+jona- esencijalni element za život
prisutan u svim ćelijama :20%- u skeletnim mišićima
1% - u krvi
Uloge Mg:
• Sastojak ATP-a: Mg-ATP-sekundarni glasnik, energija

• Stabilizuje sva polifosfatna jedinjenja u ćelijama

• Kofaktor u preko 300 enzima- HipoMg:

enzimi metabolizma ATP, DNK i RNK i 1,25(OH2) DH- • Poremećaj sekrecije PTH
 Rezistencija tkiva na PTH
• Stimuliše sekreciju PTH  Poremećaj sinteze
1,25(OH)2D
• Permisivna uloga u perifernim efektima PTH = hipoCa
hipo Mg potencira poremećaje sekrecije i rezistenciju tkiva na PTH

Tokom evaluacije hipokalcemija važno je razmotriti postojanje i hipo Mg

jer će terapija hipoCa kod hipoMg biti neefikasna bez nadoknade Mg
HipoMg -Mg < 0.75 mmol/L
 Primarna HipoMg
Veoma retka, 2 oblika
 Autosomno recesivna mutacija- hrom 9
(obolevaju dečaci- X vezano ?) Terapija hipoMg:
poremećaj GIT apsorpcije Mg
 Početno-
 Autozomno dominantna- hromozom 11q23 0,2mg/kg 25%MgSO4 Im, pa na 6h
poremećaj renalne reapsorpcije Mg
 Održavanje-
Klinički: konvulzije u NN 24-48mg/kg/24h,max 1g
Mg 0,08-0,25mmol/l (Mg hlorid, citrat, laktat)
Ca 1,37-1,9mmol/l

 Sekundarna HipoMg
• Poremećaj GITapsorpcije i renalne ekskrecije Tranzitorna- često:
• Bolesti GIT  Kod NN majki sa DM
• FC, inflamatorne bolesti creva, PAS tip 1  NN sa IUGR
• Bolesti bubrega (Bartter sy..)  dugotrajna iv Th bez Mg
• Th aminoglikozidima:povećanje urinarne ekskrecije Mg
Hipoparatiroidizam i hipoCa
HipoCa- nizak nivo ukupnog i/ili jonizovanog Ca
• Nastaje zbog neadekvatnosti adaptivnih mehanizama
PTH i 1,25(OH)2-D u regulaciji prometa Ca

• Etiologija često su multifaktorijalna

• Hronična hipoCa- • Kongenitalna

- poremećaj sekrecije ili efekata PTH • Stečena
- deficit Vit D ili izostanak efekata vit D.

• Akutna hipoCa- • U neonatusa

- najčešće posledica prevelikih zahteva • U starije dece
adapatacionim mehanizmima sistema PTH- vitD
(napr. rabdomiolizom ili ishranom izazvan prevelik nivo fosfata)
Etiološka klasifikacija hipokalcemija
A. Nedostatak PTH B. Defekti receptora za PTH
(Pseudohipoparatiroidizam)
- Funkcionalni - tip 1a (inaktivišuća mutacija Gsa)
- tip 1b (paternalno "utiskivanje" GNAS1)
tranzitorni neonatalni hipoPTH
- Organski - tip 2 -normalni odgovor na cAMP
C. Mitohondrijalne
- PPHP DNK mutacije
- Kearns-Sayre sindrom
- Pearsonn sindrom
- Mutacija 3-OHacyl-CoA DH
- Aplazija/hipoplazija paratiroideja

- izolovana D. Nedostatak produkcije Vit D

- udružena sa različitim mutacijama
i/ili malformacijama - Nutritivni, Vitamin D deficijentni rahitis

- Familijarni hipoparatiroidizam - Hereditarni vit D zavisni rahitis

tip I
- Jatrogeni-hirurški, postradijacioni

- Autoimunski paratiroiditis E. Rezistencija na vitamin D

- Infiltrativni ( hemosideroza, depoziti -Co, Fe, Al)

- Idiopatski
- Hereditarni vit D zavisni rahitis tip II
Neonatalna hipoCalcemia:
Preterminska NN- ukupni Ca<1,75mmol/l, jonizovani Ca<1mmol/l

Terminska NN- ukupni Ca<2mmol/l,jonizovani Ca<1,2mmol/l

U novorođenčadi:
rođene pre termina,
sa IUGR
NN majki sa DM i deficitom Mg

• Asimptomatska

• Simptomatska hipoCa:
letargija, povraćanje,
meteorizam, konvulzije,
opistotonus,laringospazam
 Neonatalna hipoCalcemia:

Rana NN hipoCa 48-72h

Kasna NN hipoCa >72h-2 ned
• Funcionalna inhibicija lučenja PTH NN
• Opterećenje
viškom Ca++ majke egzogenim fosfatima 
(funkcionalni adenom paratiroideja majke) mlečne formule/kravlje mleko
+ bogato P
• Snižena aktivnost bubrežne 1α- (precipitacija Ca viškom P)-
hidroksilaze
(nedovoljna sinteza 1,25(OH)2D) • HipoMg

• HipoMg • Tranzitorni hipoparatiroidizam NN

• Povišen nivo kalcitonina. • Trajni hipoparathiroidizam

Precipitiraju je: • Aminoglikozidna Th

kasno hranjenje, hipoalbuminemija i asfiksija. pojačana renalna ekskrecija Mg
Kod svake neonatalne hipoCa isključiti hiperparatiroidizam majke
-1/24 h doziranje !
Neonatalna hipoCalcemia-tretman
Profilaksa
10% Ca gluconat- 4ml/kg/24h, tokom 48h
preterminska NN
NN majki sa DM
NN sa perinatalnom asfiksijom, IUZR

Terapija
• Asimptomatska hipoCa
10% Ca glukonat-8ml/kg/24h:3-4D - tokom 48h

• Simptomatska hipoCa
• Bolus doza- 2ml/kg iv 10% Ca glukonata aa sa 10%Glu

• Kontinuirana terapija: 1ml-2ml/kg/10% Ca glukonata/6h iv, tj 4-8ml/kg/24h

Organski nedostatak PTH
 Aplazija ili hipoplazija paratiroideja-
- izolovana
- udružena sa drugim poremećajima:
Delecije 22q11- 90%
Sy Di George
Velokardiofacijalni Sy
Konotrunkalnofacijalni Sy
Delecija 10p13
NN majki sa DM
Trovanje retinoičnom kiselinom-Th akni kod trudnica
Sa osteosklerozom- Sy Kenny
 Familijarni hipoparatiroidizam
Autozomno dominanantan
Autozomno recesivni
X vezani recesivni
HDR Sy

 Supresija NN PTH usled maternalnog hiperPTH

 Autoiminski hipoparatiroidizam
 Jatrogeni, hirurški
 Idiopatski hipoparatiroidizam
Organski hipoparatiroidizam
Di George-ov sindrom
Učestalost 1/4000NN
mikrodelecija hromozoma 22q11- 90%
defekti u migraciji tkiva koja se razvijaju od neuralne kreste,
a naročito porekla 3. i 4. škržnog luka

 aplazija timusa- imunodeficijencija

 teža hipoplazija/aplazija paratiroideja
 konotrunkalne anomalije srca
 anomalije srednje linije lica (dizmorfije) zbog:
poremećaja embriogeneze
hronične hipokalcemije i
poremećene osifikacije kostiju lobanje i lica.
(najizraženije u Sy Kenny):
hipoparatiroidizam, osteoskleroza,
nanozomija, makrocefalija,
kasno zatvaranje fontanela i hipertelorizam
DiGeorge Sy- velokardiofacijalni Sy

 Različita klinička ekspresija

- HipoCa-usled aplazije ili hipoplazije paratiroideja-60%
(najčešće tranzitorna NN, moguć trajni hipoPTH)

- neuromuskularni problemi sa funkcijom ždrela-32%

- USM i poremećaj sprovodnog sistema srca -25%
- rascep nepca -9%
- anomalije bubrega-39%
- aplazija timusa /teška imunodeficijencija-1%
- blaga dizmorfija lica, teškoće u učenju...

- U kasnijem uzrastu:
hipotiroidizam, hipoparatiroidizam,trombocitopenija,
psihijatrijske bolesti- Shisophrenia (posebno mikrodelecija 22q11.2 reg.)

Kompletno ispoljen Sy:

NN tetanija, SI, Zastoj u napredovanju i ponavljane infekcije
 Hipoparatiroidizam-ostali tipovi
 Hirurški hipoparatiroidizam
- nakon tiroidektomije – uklanjanje, edem, fibroza i ishemija paratiroideja
- tetanija nagla ili postepena, prolazna ili trajna,
paratiroidnu funkciju treba pažljivo i duže pratiti u sve dece nakon tiroidektomije .

 Autoimunski hipoparatiroidizam –
-obično autozomno-recesivna mutacija u AIRE1 genu ( hrom.21q22),
transkripcionom faktoru za razvoj imunološke tolerancije.
- Antitela na antigene paratiroideje i udruženost sa drugim autoimunskim bolestima.

 Često je deo poliglandularnog autoimunskog sindroma tip 1-PAS 1

-autoimunska poliendokrinopatija/kandidijaza /ektodermalna distrofija- postepenog toka:
mukokutana kandidijaza oko 2.god. hipoparatiroidizam do 20.god, adrenalna insuficijencija >2.dec
Prvi znak hiperCa - u bolesnika koji je bio normokalcemičan na terapiji vitaminom D.
Uz hipoparatiroidizam: alopecia, vitiligo, perniciozna anemija, hronični agresivni hepatitis, DM T1.

 Idiopatski hipoparatiroidizam Dif.Dg:

retko, obično nek. godina po rođenju- nepotpuni oblici Sy Di George
Najverovatnije autoimunske prirode autozomno dominantni familijarni oblik
nekad At na ekstracelularni domen CaSr aktivaciona mutacija CaSR)
 Patofiziologija i klinička simptomatologija
hipoparatiroidizma
 ukupni kalcijum <1,75-1,87mmol/l,
 simptomi dramatični kod naglog pada jonizovanog Ca
Ca <1,15 mmol/l- pri normalnoj koncentraciji serumskih proteina

 HipoCa se ispoljava-

• Neuromuskularnom iritabilnoscu- tetanijom *

• Parestezijama
• Laringospazmom / Bronchospazmom
• Karpopedalnim spazmom-tetanija
• Konvulzije
• Prolongirani QT na EKG-u
• Latentna tetanija: Trousseau znak
• Chvostek-ov znak
• Trousseau znak

Karpopedalni spazam-tetanija

Produzen QT interval sa normalnimT talasom

Produzen ST segment sa blagim porastom iznad linije
 Dijagnoza hipoparatiroidizma
Evidentiranje:

• kliničkih znakova-znaci latentne i manifestne tetanije, dizmorfija..i dr

• morfoloških promena na organima:
• ireverzibilne kalcifikacije u predelu bazalnih ganglija na CT/NMR

• umereni reverzibilni edem papila nn optici- bez retinalnih krvavljenja i poremećaja vida,

• katarakta- ireverzibilna-progresija se zaustavlja nakon uspostavljanja normoCa

• Promene u EKG-u - usporena komorska depolarizacija,

produženi Q-T i ST interval, ili reverzibilni AV blok II stepena,

• Promene u EEG-u- reverzibilna široko rasprostranjena spora električna aktivnost,

trajna kod ireverzibilnog oštećenja CNS-a

• biohemijskih-
Biohemijske promene u hipoparatiroidizmu

Nezavisno od etiologije u hipoparatiroidizmu postoji:

 Hipokalcemija- zbog slabe resorpcije Ca++ iz creva

 hiperkalciurija i smanjeno stvaranje 1,25- (OH)2D u bubrezima

 Hiperfosfatemija zbog smanjenja ekskrecije fosfata u bubrezima.

 Nivo Mg - može biti nizak (pomaže dif.dijagnozi)

 koncentracija PTH u plazmi - neadekvatno niska prema hipoCa (<15ng/l)

 Primena sintetskog PTH:

cAMP u urinu raste- hipoparatiroidizam
CAMP u urinu nepromenjen - pseudohipoparatiroidizam
 Terapija tetanija-
 Manifestna tetanija- u bilo kom uzrastu
10% Ca-glukonat 1-2ml/kg maks 10ml (1amp) u sporom bolusu od 0,5-1ml/min tokom 10min,
uz kontrolu srčane frekvence, i po potrebi EKG monitoringa.
opasnost od paravenoznog davanja i teške lokalne nekroze.
 Produženo trajanja tetanije,
ista doza 10% kalcijum-glukonata se ponavlja u 6-8h intervalima.

 Neonatalna hipokalcemija sa hipomagnezemijom,

10% Ca-glukonat 1-2ml/kg + MgSO4: 0,2ml/kg 25% rastvora MgSO4, Im,
uz eventualno ponavljanje doze na 6h.
Dugotrajna supstitucija magnezijuma
(Mg-hlorida, citrata/laktata, ) u dozi od 24-48mg/kg/24h:4, (maksimalno 1g/24h)

Za održavanje normokalcemije -Nastavlja se nadoknada soli kalcijuma,

 oralno davanje Ca-hlorida u vidu 2% rastvora, 4-6g/24h-nek dana
koji se meša sa voćnim sokom ( nikako s mlekom- precipitiranje kalcijuma fosfatima iz
mleka!).
u ishrani treba redukovati hranu sa visokim sadržajem fosfata-mleko, jaja, sir.
Trajna Th
hipokalcemija i hipoparatiroidizma
• Samo nadoknada Ca u lečenju hipoparatiroidizma-najčešće
nedovoljna,
- ne obezbedjuje trajno bezbedne koncentracije kalcijuma u plazmi .

Primena preparata vit D i analoga vit D:

Prednost :
primena 1,25-(OH)2D (kalcitriol) ili sinteskih analoga-1α-OHD i DHT- nedostatak- skupi

Preparati vitamina D2 su znatno jeftiniji, ali rizičniji zbog kumulativnog efekta (poluživot 15 dana)

Nakon postizanja normoCa-

Th se nastavlja vitaminom D2 u uobičajenoj dozi od 0,1-0,5mg/24h
Trajni treatman hipocalcaemia
■ Kalcitriol-1,25-(OH)2-D-(Rocaltrol)
početno: 0,25 mg/24h po Doze Vit D i analoga:
održavanje:0,01-0,1mg/kg/24h max 1-2mg/24h
• 1,25-(OH)2D-
Kalcitriol brzo počinje dejstvo: (1-4 dana) • Početno
kratak poluživot: davati ga 2x/24h 1,25-(OH)2D 0,25mg/24h,
prestaje da deluje za 3-4 dana • održavanje
0,01-0,1mg/kg/24h,max 1-2mg
25-50ng/kg

■ Vit D2- nakon postizanja normoCa (jeftiniji!) • DHT –

odojčad: 0,1-0,5mg/24h
20μg/kg
(1mg VIT D=40000ij; 0,1mg= 4000ij)
starija deca: 1,25-2,5mg (50000-100000ij/24h)x1 • α
1 -OHD –
25- 50ng/kg
Vit D2: dejstvo sporije, ali dugotrajnije
• 25-αOHD-
■ Obezbediti adekvatan unos Ca (800mg/24h)
4 μg/kg
■ Redukovati hranu koja ima dosta fosfata: (mleko, sir, jaja)
  Pseudohipoparatiroidizam
Prvi klinički opis pseudohipoparatiroidizma (PHP) - Albright R 1942.god.

Danas se pod nazivom Albrightove hereditarne osteodistrofije (AHO)

opisuje karakterističan klinički izgled udružen sa hipoparatiroidizmom

Osnovni patofiziološki supstrat:

- Poremećaji u nivou receptora/ili nishodnih postreceptorskih puteva za PTH
Molekularni defekt gena GNAS za α-subjedinicu stimulatornog G proteina (Gsa)
 
- razvoj rezistencije na PTH
- porast sinteze i imunoreaktivnog PTH u plazmi,
- smanjenje ekskrecije urinarnog cAMP nakon primene egzogenog PTH,
usled izostanka sinteze cAMP nakon stimulacije PTH
- dokaz rezistencije PTH R u tubulima

Na osnovu toga je i postavljena klasifikacija pseudohipoparatiroidizma:

 Pseudohipoparatiroidizam
Klasifikacija

Odgovor na egzogeni PTH

AHO Gs Drugi endokrini
fenotip UcAMP fosfaturija aktivnost poremećaji

PHP tip skoro svi ↓ ↓ ↓ česti

IA
PHP tip ne ↓ ↓ ↔ ne
IB
PHP tipAHO fenotip-fenotip
Legenda: retko ↔
karakterističan ↓
za Albrihtovu ↔
hereditarnu ne
osteodistrofiju
II PHP-pseudohipoparatiroidizam; PPHP-pseudopseudohipoparatiroidizam;
UcAMP-urinarni cAMP; Gs aktivnostaktivnost Gs subjedinice receptora za PTH;
PPHP svi ↔ ↔ ↓,↔ latentni
 Patofiziologija i klinička slika PHP
 Pseudohipoparatiroidizam tip I- kompletna rezistencija PTH receptora

Gotovo
Gotovoodsustvo porasta
odsustvo porastaurinarnog cAMP
urinarnog cAMPnakon intravenske
nakon infuzije
intravenske PTH.
infuzije PTH.
Postoji hipokalcemija,
Postoji hiperfosfatemija
hipokalcemija, hiperfosfatemija
Specifičan fenotip karakterističan za Albright-ovu osteodistrofiju,
 Specifičan fenotip karakterističan za Albright-ovu osteodistrofiju,
oko 3. godine: nizak rast, okruglo lice, širok vrat, zdepast trup, gojaznost,
oko 3. godine:
kratke nizak
3. i 4. rast, okruglo
metakarpalne lice,supkutane
kosti, širok vrat,i kalcifikacije
zdepast trup,bazalnih
gojaznost,
ganglija,
kratkerazličit
3. i 4. metakarpalne kosti,
stepen mentalne supkutane konvulzije
retardacije, i kalcifikacije bazalnih
i katarakta . ganglija,
.
 Tip IA- u većine bolesnika,
autozomno dominantne mutacije gena za Gsα subjedinicu receptora za PTH.
mogući i hormonski deficiti gonadotropina, glukagona, a nekad i TSH
(sekundarni hipotiroidizam -veoma retko uzrok i pozitivnog neonatalnog skrininga )

 Tip IB-
homozigotne mutacije gena za Gsα subjedinicu PTH1R tubulocitima bubrega
odsustvo AHO fenotipa, normalna aktivnost Gs proteina, bez deficita drugih hormona
Vrednosti Ca, fosfora i PTH su iste kao kod PHP tipa IA,
kao i odsustvo porasta urinarnog cAMP na egzogeni primenu PTH.
Albright-ova hereditarna osteodistrofija(AHO)
 Mali rast

 Gojaznost

 Okruglo lice

 Kratka 4/5 metakarpalna kost

 Brahidaktilija

 Očni problemi: katarakta..

 IQ problemi

 Kalcifikacije bazalnih ganglia

 Patofiziologija i klinička slika
pseudohipoparatiroidizma-II
 Pseudohipoparatiroidizam tip II-
veoma redak poremećaj -nekoliko bolesnika

Genetika:
 poremećaj postreceptorskh zbivanja signalnog puta samo za PTH
 aktivnost Gs proteina u ovih bolesnika je normalna,
 biološki efekti drugih proteinskih hormona očuvani

Klinički:
 obično normalnog fenotipa,
 imaju hipokalcemiju,
 normalno povišeno izlučivanje urinarnog cAMP nakon primene PTH
 a odsutan/subnormalan fosfaturični odgovor.
 Hiperparatiroidizam
• Primarni hiperaratiroidizam-
primarna hiperfunkcija paratiroideja i pojačani efekti PTH
usled hiperplazije ili adenoma paratiroideja
Familijarna parotidna hiperplazija
• familijaran Familijarna benigna hiperkalciurija
Neonatalni primarni hiperparatiroidizam
MEN tip 1-
MEN tip 2I Adenomom paratiroideje-
redak u dece
• sporadičan Obično oko 10. godine,
bubrežni i koštani poremećaji
Parotidna hiperplazija
hiperplazija svih paratiroidnih žlezda.
klinička slika veoma slična,
diferenciraju se nakon analize PH

• Sekundarni hiperparatiroidizam-
posledica kompenzatornih aktivnosti paratiroideja
zbog korekcije hipokalcemijskih stanja različitog porekla-
Etiološka klasifikacija hiperkalcemije
Aktivišuća mutacija PTH/PTHrP receptora
Višak (PTH) Autozomno dominantna
- Primarni hiperparatiroidizam Jasenov tip metafizealne hondrodisplazije
Adenom
Sporadični Inaktivišuća mutacija PTH/PTHrP recept.
Autozomno dominantni Autozomno recesivna
Sindrom hiperparatiroidizma-tu vilice Blomstrand-ova hondrodisplazija
Hiperplazija ili adenom
Multipla endocrina neoplasia tip 1 Višak vitamina D
Mutacija MEN1 gena (11q13) - Jatrogena
- Paratiroidna hiperplazija odojčeta - Ektopična produkcija
- Inaktivišuća mutacija CaSR - Sarkoidoza,TBC, granulomatozne bolesti,
 Sekundarno, kod maternalnog subkutana masna nekroza
hipoparatiroidizma - Upotreba mlečnih formula sa previše vit. D
- Ektopična produkcija PTH
Neendokrini maligniteti Idiopatska
- Williamsov sindrom (7q11.23 deletion)
Višak PTH – srodnog peptida (PTHrP)
- Neendokrini maligniteti Ostalo
- Benigna hipertrofija dojki - Hypophosphatasia
Mutacija gena za tkivno nespecifčnu ALP
Inaktiišuća mutacija CaSR - Prolongirana imobilizacija
- Heterozigotna familijarna hipokalciuična - Tireotoksikoza
hiperkalcemija - Hipervitaminoza A
- Teški neonatalni hiperparatiroidizam - Leukemija
Hiperparatiroidizam novorođenčadi
Tranzitorni neonatalni
hiperparatiroidizam
 u novorođenčadi majki sa
nedijagnostikovanim/nelečenim
hipoparatiroidizmom/PHP
 zbog hronične hipoCa u majki,
hiperparplazija paratiroideja i
pojačano lučenje PTH u njihovih fetusa.
Klinički - najčešće asimptomatski
Ozdravljenje - dolazi oko 6. meseca
Teški neonatalni
hiperparatiroidizam-
retka (nekoliko desetina slučajeva u svetu)
veoma teška, životno ugrožavajuća bolest
Oko 50% homozigotna ili heterozigotna
inaktivišuća mutacija gena za CaSR,
"neprepoznavanje" nivoa Ca u glavnim ćelijama paratiroideje
- pojačano lučenje PTH i u uslovima hiperCa
• Biohemijski:
Nivo kalcijuma u serumu je povišen 3,75-7,5mmol/l
hipofosfatemija
povišen nivo ALP i PTH
• Klinički:
Na rođenju:
- anoreksija, razdražljivost, teškoće u ishrani, RDSy,
hepatosplenomegalija, hiperbilirubinemija, nenapredovanje
Kasnije:
deformiteti grudnog koša i sklonost patološkim frakturama
kostiju
- posledica demineralizacije, subperiostne resorpcije i
destrukcije okrajaka kostiju
Familijarna benigna hiperkalcemija-FBH
- nasledna hipokalciurična hiperkalcemija
 slučajni nalaz hiperkalcemije
Nasleđuje se autozomno-dominantno (de novo) inaktivišuća mutacija za CaSR
 Poremećaj zahvata paratiroideju i tubulocite
sa povećanjem reapsorpcije Ca i Mg
Pri višim nivoima Ca i Mg u ECT ( najviše gornje granice norm )
smanjen je obim njihove urinarne ekskrecije, koja za Ca ++ iznosi <100mg/24h
(kod primarnog hiperparatiroidizma obično >200mg/24h )

 U prilog dijagnoze FBH govore:

- hipofosfatemija,
- koncentracija PTH do gornjeg nivoa normale
- sniženi odnos klirensa Ca i klirensa kreatinina- Ca/Ccr<0,01.

Ovo je posebno važno,

jer isključuje potrebu paratiroidektomije, koja je neefikasna i nepotrebna .
 Hiperpatiroidizam u sklopu MEN
 Multipla endokrina neoplazija tip I i II –
autozomno-dominatna mutacija gena 11p13- MEN I, i 10.p4 -MEN tipII
(učestvuju u centralnoj imunološkoj kontroli supresije tumorskog rasta)

 MEN tip I-
primarni hiperparatiroidizam (95%)- hiperplazija i/ili adenom paratiroideje,
tumori pankreasa,tumor hipofize-najčešće prolaktinom .
 ranije- biohemijski skrining ponavljano određivanje Ca u serumu u porodici obolelog
danas - DNK probe otkrivaju u 99% slučajeva nosioce patološkog gena na rođenju.

 MEN tip IIa-

kompletno ispoljen-medularni karcinom tiroideje i feohromocitom,
hiperparatiroidizam-redak u mlađem uzrastu, u gotovo > 40.godine.

 Klinička slika -polimorfna:

hiperparatiroidizam, hronični gastritis (gastrinom), recidivantne hipoglikemije
(insulinom), kao i sindrom amenoreje-galaktoreje u žena.
Drugi uzroci hiperkalcemije-
Williamsov sindrom-
 Hiperkalcemija (30%-tranzitorna, do 3-4.god )
 Karakteristični fenotip:
 nizak rast, vragolast ("elfin") izgleda lica,
 supravalvularna stenoza aorte (30%),
 renovaskularni
 koštano-zglobni poremećaji
 različit stepen mentalne retardacije.

 Genetika: u 90% submikroskopska delecija hromozoma 7q11,23

delecija alela za elastin- odgovorna za vaskularne poremećaje,
hiperCa i CNS simptomi se mogu objasniti delecijom susednih (oko 26 ) gena

 Def. Dg: specifična fluorescentna hibridizacija in situ (FISH)

 Terapija: prednizon/kalcitonin
smanjenje dnevnog unosa vitamina D (25-35mg)-nema profilakse rahita !
Patofiziologija i klinička slika
primarnog hiperparatiroidizma
U primarnom hiperparatiroidizmu
 poremećen je mehanizam povratne sprege

izostaje smanjenje sinteze i sekrecije PTH u uslovima hiperCa.

 Udruženo dejstvo povišenog nivoa PTH i 1, 25-(OH) 2D uslovljava:

 Porast apsorpcije Ca u GIT,
 Porast resorpcije Ca iz kostiju i
 Smanjenje reapsorpcije Ca u bubregu.

 Posledica:
 porast nivoa ukupnog kalcijuma u serumu (>2,53-7,5mmol/l)
 porast jonizovane frakcije Ca (>1,30 mmol/l)
 uz sklonost hipoMg i hipofosfatemiji.
Klinička slika
primarnog hiperparatiroidizma-
 Zavise od uzroka i uzrasta u kome nastaje.
Sem u neonatusa, u većine se pojavljuje u 2. deceniji života, a kompletno ispoljava oko 40. god.

 Klinički: poremećaj membranskog transporta Na i

povećanje depolarizacionog praga u neuromuskularnim ćelijama,
 mišićna slabost, zamaranje, pareza glatkih mišića creva,
anoreksija, mučnina, povraćanje i opstipacija, srčane aritmije .
 Smanjena koncentraciona sposobnost bubrega –polidipsija i poliurija
(sekundarni nefrogeni d. insipidus) pogoršava dehidraciju.
 Nastala hipoV aferentnih arteriola bubrega uzrokuje sekundarni hiperaldosteronizam,
hipokalemijsku alkalozu i smanjenje obima glomerulske filtracije, pogoršanje hiperCa

 Kada konstanta proizvoda koncentracije kalcijuma i fosfora pređe 6,

počinje taloženje kalcijumovih soli u mekim tkivima, mediji krvnih sudova, falksu cerebri, koži,
miokardu, bubrežnom parenhimu (nefrokalcinoza) i bubrežnim kanalima (nefrolitijaza) sa pojavom
abdominalnih i renalnih kolika.
 mehanička kompresija, zapaljenska reakcija i fibroza okolnog tkiva.
 bolovi u kostima i sklonost frakturama.
 Depolarizacioni poremećaji u CNS-u dovode do
slabljenja pažnje, koncentracije i pamćenja, poremećaji ponašanja i slab uspeh u školi.
Primarni HPT-klinička slika
 Symptomatski
 Osteitis fibrosa cystica
 Nephrolithiasis
 Patološke frakture
 Neuromuskularne bolesti
 Životno ugrožavajuća hypercalcemia
 Ulkusna bolest

 Asimptomatski
 Povišena temperatura
 Subjektivni osećaj trzanja mišića
 Depresija
 Pojačana žeđ
 Polyuria
 Obstipacija
 Bolovi u kostima i mišićima
Dijagnoza
primarnog hiperparatiroidizma-
Радиографски налаз:
Laboratorijski:
У почетку:
Ресорпција субпериосталне кости:
 hiper Ca u plazmi - највише на рубовима фаланги шака,
- на костима лобање у виду грубе
 hiperkalciurija
трабекулираности / гранулираности,
 hipofosfatemija уз одсуство л. дуре.
 blaga hipomagnezemija
У каснијој фази-
 visoka vrednosti ALP
Генерализована деминерализација костију,
 visok nivo PTH i Цистичне промене,
1,25-(OH)2D. Деформитети
Патолошке фрактуре костију,

На радиографији абдомена:
ТH примарног хиперпаратироидизма

А. Паратироидектомија
Пажљива хируршка експлорација свих паратироидеја-могући секреторно активни Са
Тежак новорођеначки хиперпаратироидизам -тотална /парцијална паратироидектомија
пажљиво пратити болесника због ризика од тетаније.
ниво Са се постепено нормализује, уз исхрану са доста Са и Р (сир, млеко, јаја)

Б. Oсновни конзервативни принцип лечења хиперСа у свим узрастима

• Повећање уринарне екскреције Nа и Ca- 0,9% NaCl + фуросемид 1mg/kg на 6-8h
• Примена преднизона (2мг / кг / 24х, мак 40мг) код хипервитаминозe Д,
(код примарног хипепаратироидизма без ефекта.)
• Хемодијализа /периотонеална дијализа- у екстремним случајевима

• Трајни третман примарног хиперпаратироидизма- није задовољавајући,

нема адекватног лека који би трајно инхибисао синтезу и лучење ПТХ

• Бифосфонати- код тешког неонаталног хиперпаратироидизма- ефикасно, није рутинско,

Калцимиметик-цинакалцет-стимулише Up регулацију CaSR,смањује повећану синтезу PTH
добри почетни резултати у Тh реналне остеодистрофије код деце
Секундарни хиперпаратироидизам–
Секундарни хиперпаратироидизам– у ширем смислу
компензаторна хиперсекреција PTH настала у стањима са хипоCа

Xипо Cа поремећаји са компензаторном хиперсекрецијом PTH:

- Хиповитамински рахитис
- Синдроми малапсорпције
- Витамин Д резистентни рахитис
- Неонатални транзиторни хиперпаратироидизам.
- Псеудохипопаратироидизам

Секундарни хиперпаратироидизам- у ужем смислу-

ренална остеодистрофија у хроничној бубрежној инсуфицијенцији

- рани стадијум- хиперфосфатемија и преципитација Cа и хипоCа

- у касној фази - дефицитно стварање витамина Д - хипоCа