Jištění kvality technologických

procesů

3. Procesy ve farmaceutické výrobě

Procesy ve farmaceutické výrobě

 3.1. Základy výrob lékových forem

 Základní lékové formy (definice, pojmy,
názvy forem, technologická schémata )
 3.2. Základní procesy a zařízení
 Příklady typických procesů ve
faramaceutické výrobě s ukázkami
výrobních zařízení
 3.3. PLF a jejich specifické parametry
Základy výrob lékových forem
Rozdělení lékových forem
 Gastrointestinální – perorální léky
 Léky aplikované zažívacím systémem - kapalné a tuhé
dispersní systémy
 Pevné (PLF Pevné lékové formy – SDF Solid
dosage forms ): (hrubé disperzní systémy - tuhé fáze
ve fázi plynné): prášky, granulované prášky,
granuláty, pelety , želatinových tobolky tvrdé
nebo měkké, želatinové perly, tablety,
obdukované - potahované tablety
 Kapalné a polotekuté (TLF, PTLF) : (roztoky,kapky,

emulze, suspenze) ve formě kapek, sirupů apod.

Základy výrob lékových forem
Rozdělení lékových forem

 Parenterální léky
 léky aplikované vpichem
 Injekce, infúze
 Tekuté lékové formy sterilní

TLF
( LDF Liquid dosage forms )
Základy výrob lékových forem
Rozdělení lékových forem

 Topické léky
 Léky aplikovatelné povrchově
 Masti, krémy - emulze, suspenze, čípky,
sterilní masti a krémy
 Polotekuté lékové formy nesterilní i

sterilní

PTLF
( SLDF Semi-liquid
dosage forms )
Pevné lékové formy

 Nejfrekventovaněší léková forma se

snadnou aplikací.
 Zde bude uvedena pouze základní
informace k této formě a to forma tablet,
tobolek a dávkovaných granulátů nebo
směsí prachů a granulátů.
Pevné lékové formy

 Tablety
 Tuhé pevné tvarově definované výlisky
práškových směsí připravených mísením,
granulací a smísením ( příprava směsi pro
tabletování )
 Tablety např. ploché válcovité, čočkovité,
čtverce apod.
Pevné lékové formy

 Želatinové tobolky
 s pevným, kapalným nebo pastovitým
obsahem
 Tvrdé tobolky
 Tvoří je dva duté válcové části, které do sebe zapadají. Do užší části se
naplní léčivo, které se uzavře širší částí. Aplikace těchto tobolek je
výhradně perorální.

 Měkké tobolky
 Jsou lékové formy různého tvaru a pevností želatinové stěny, která tvoří
obal ze želatinové hmoty, ve chvíli kdy dochází k plnění dávkovaného
léčiva. Podávají se rektálně nebo orálně.
 Schéma výroby tablet

Granulace
Navažování Homogenizace
Sušení
Tabletovina
Mletí, sítování

Tabletování Obdukce

Adjustace
Tekuté lékové formy sterilní
 Injekce ( sterilní roztoky,emulze, suspenze )
 Intravenozní infúze (vodné roztoky nebo
emulze o/v )
 Sterilní lék : lék ve kterém se odstranily nebo zničily
živé a životaschopné mikroorganismy
 Bezpyrogenost parenterálií: nepřítomnost
bakteriálních endotoxinů ( pyrogennost roztoků
kontaminovaných gram- negativními
mikroorganismy - lipopolysacharidy )
 Schéma výroby injekcí

Rozpouštění
Roztok Sterilizace
Navažování Filtrace
Suspendace

Rozplňování Injekce

Adjustace
Polotekuté lékové formy
 Nejčastější formou je forma aplikovatelná topicky
nebo-li na určitém místě povrchu organismu
 Formy jsou založeny na aplikacích
 Mastí
 Gelů
 Pěn
 Emulzí - krémů (hydrofilní o/v, hydrofobní v/o),
 Suspenzí
Ve formě :
 balených mastí a krémů a gelů
 tekutých suspenzí
 Čípků
 ………
 Schéma výroby topických léků

Směšování
Navažování Suspendace
(Sterilizace) Emulgace
Homogenizace

Tubování
Tvarování Naplněný obal
Plnění

Adjustace
3.2. Základní procesy a zařízení

 V kostce se seznámíme s výrobními

procesy, které jsou specifické pro výrobu
ve farmacii. Vycházíme ze znalosti
základních procesů z chemického
inženýrství.
 Specifická zařízení,budou stručně
popsána.
Navažování
..\Navažovací - vzorkovací box Ro.jpg; ..\Navažování zkoušky.jpg; ..\Navažovny zkoušky 2 Ro.jpg

 Navažování je prvním procesním krokem při

výrobě lékových forem . Je nutné vnímat ho
z pohledu tokového, tedy materiálového
(tok materálu – vstup materiálu , logistický
pohled, materiálový pohyb ), z pohledu
technologického - procesního kroku
spojeného s farmaceutickými zásadami
SVP (kvalita, druh, množství ). ( o vahách a
systémech navažování viz dále spec. Přednášky)
Síta a sítování
..
\Sítovačka FREWITT.jpg

 Velikost – definice dle Lékopisu - viz

dále
 Zhotoveny z tkanin a materiálů
odolávajících korozi ( mosazná pletiva,
nerez, polyamid)
 Prosévací plocha rovinná,válcová,
hranolová, kuželová
Síta a sítování
 Nehybná ( prosévání proudem vzduchu )

 Pohyblivá síta ( horizontálně: vratný

posun, otáčení, vertikální : kolmo k
prosévací ploše: chvění, vibrace )
Mlýny a mletí

 Kolíkový mlýn
 Kulový mlýn
 Fluidní mikromlýn
 Mletí hrubé, jemné, velmi jemné
Sušení

 Vlhkost materiálu
 Celková vlhkost, volná vlhkost, vázaná
vlhkost
 Odstraňování vlhkosti mechanicky –
odstředění, lisování, filtrace
 Odstraňování vlhkosti tepelně – obvykle
sušící prostředí je vzduch
 Odstraňování vlhkosti FCH např. adsorpcí
Sušení
 Absolutní vlhkost vzduchu ( kg vody na kg
vzduchu )
 Relativní vlhkost vzduchu ( parciální tlak vody
k nasycenému parciálnímu tlaku – rovný
parciálnímu tlaku nasycené páry při teplotě
vzduchu )
 Vlhkost vzduchu - Wikipedie, otevřená
encyklopedie.htm
 Fázová rovnováha mezi vlhkým materiálem a
vzduchem a hnací síla
Sušení a Sušící zařízení
..\Sušárna Glatt.JPG

 Přetržité a nepřetržité – Diskontinuální -

kontinuální
 Kontaktní ( skříňové, lískové, vakuové )
 Konvekční (fluidní, rozprašovací)
 Fluidní sušárny – kombinace sušení a
granulace ( přestup tepla konvekcí a difuzí )
 Teplota materiálu
 Teplota výstupního vzduchu
 Průtok vzduchu
 Teplota vlhkého teploměru
Procesy granulace, směšování a
homogenizace
 Granulace
 Spojování částic do větších shluků za
účelem rovnoměrnější distribuce částic.
Granulát je zpravidla směsí účinné látky s
látkami pomocnými a plnícími.
 Granulát pak po prosítování případném
smísení s dalšími látkami, homogenizaci
směsi a vytvoření tabletoviny umožňuje
tabletování nebo briketování nebo jinou
formu kompaktace
Procesy granulace, směšování a
homogenizace
 Mokrá granulace

 Směs účinných a pomocných látek se

důkladně promíchá a následně zvlhčí
vlhčidlem např. vodou. Významnou roli
hraje druh pojiva (želatina, upravený škrob
apod.) .
Procesy granulace, směšování a
homogenizace
 Mokrá granulace
 Doba granulace , kompaktnost granulátu –
„odpor“ odpovídající nárustu příkonu
míchadla
 Vliv fyzikálních vlastností účinné látky a
pomocných látek, vlastností vlhčiva vč,
teploty a rychlosti dávkování
Procesy granulace, směšování a
homogenizace
 Suchá granulace
 Granulace např. lisováním, briketováním
 Bez použití vlhčiva

 Vhodná pro látky citlivé na vlhkost

 Vliv tepla při vysokých lisovacích tlacích na

účinnosu látku
Zařízení : válcové kompaktory
Granulační zařízení Grall
Granulátor
Homogenizace

 Homogenizace je proces, který vede ke

vzniku homogenní ( stejnorodé )
soustavy.
 Např. Směs pro výrobu před granulací,
po granulaci, prosté mísení, tabletovina,
triturace
Homogenizace
 ..\Homogenizátor Scholl.jpg
 ..\Kontejner.png
 Homogenizační / mísící zařízení :
možnost „expanze“ materiálu -
dostatečný prostor
 Vliv vlastností míseného materiálu
 Nízký poměr účinné látky vyžaduje
postupné mísení – triturace
Homogenizace

 Stupeň promísení
 Segregace částic ( velikost, měrná
hustota, elektrostatické síly, proudění
vzduchu )
 Velikost částic a granulometrické
složení směsi
 Sypná hustota a setřesná hustota
Homogenizační zařízení

 Mísící krychle
 Dvojkužel, V mísič, válcový mísič
 Hruška ( rotační homogenizátor )
 Kontejnery – rotace na tamblerech –
překlopných stolicích
 Verikální homogenizátory
Kontejner 500 l
Tabletování

 Tabletování je tvarování lisováním.

Lisovatelnost resp. stlačitelnost sypkého
materiálu je vlastností sypkého materiálu.
 Elastická a plastická deformace - překročení
meze toku (zhutňování a uspořádávání částic,
únik vzduchu ze sloupce tabletoviny)
 Vliv tvaru a velikosti částic, pórovitost, teplota
tání, lepení na matrice a razidla, vliv vlhkosti
tabletoviny
Tabletování
 Matrice a razidla , plnící botka
 Tabletovací zařízení
 Excentrické lisovací stroje
 Rotační tabletovací stroje ( 6 až 60 matric ),
výkon okolo 50 – 150 tis. tablet za hodinu
 Fáze lisování:
 Naplnění matrice
 Lisování
 Vysunutí hotové tablety
Tabletovací zařízení
Zařízení a Specifikace

 Jištění kvality technologických

procesů_kap 4. Doplněk_ ZAŘÍZENÍ
Příprava realizace_ RR.ppt
3.3. PLF a jejich specifické
parametry
 Částice
 Parametry :
 procesu
 API

 MZP

 HV
Měření velikosti částic

 Sítová analýza
 Kaskáda sít – stanovuje se množství zádrže
na sítě nebo množství, které propadlo sítem
 Mikroskopické stanovení
 Laserová metoda

 Histogram : hmotnostní a počet částic

Klasifikace velikosti částic prášků

 Čísla síta ( jmenovitá velikost otvorů v μm ) dle

lékopisu: 2000, 1400, 1000, 710, 500, 355, 250, 180,
125, 90, 63, 45, 38
 Klasifikace velikosti částic prášků sítováním
 Hrubé 95 % menších 1400 μm, max 40 % pod 355
 Středně jemné 95% menších 355, max 40% pod
180
 Jemné 95% menších 180, max 40% pod 125
 Velmi jemné 95% menších 125, max 40% projde 90
 Super jemné nejsou definovány , ale zpravidla
menší než 90, většina menší než 63 nebo 45
Příklad Částice
částice příklad Hmotnost
μm počet μg
1 35 000 0,025643
10 40 000 29,30667
20 60 000 351,68
38 10 000 402,0289
45 4 800 320,4684
63 2 400 439,6826
125 1 010 1445,299
180 310 1324,603
250 15 171,7188
355 2 65,55736
Příklad Počet a hmota
Distribuce částic

45
40
35
30
% počet
25 %hmota
%

20

15
10
5
0
1 10 20 38 45 63 125 180 250 355
velikost částic
Parametrizace

 Příklad parametrů ( veličin ) sledovaných

a měřených při procesech výroby PLF
Parametry

Parametry procesu:
 doba granulace, výkon míchadla při granulaci,
použité síto, otáčky při homogenizaci, doba
homogenizace,
 rychlost nástřiku potahovací suspenze,
 rozmezí rychlosti tabletování nebo kapslování,
 úplnost a správnost balení při adjustaci
Parametry

Parametry API:
 chemická identita
 obsah rozkladných produktů
 distribuce částic
 specifické zkoušky
Parametry

Parametry meziproduktu:

 homogenita obsahu u tabletoviny nebo kapsloviny, příp. tablet

nebo jader
 sypná hmotnost, vlhkost tabletoviny nebo kapsloviny 
 disoluční profil
 průměrná hmotnost a hmotnostní stejnoměrnost 
 pevnost, oděr, rozpad tablet – dle charakteru LF
 průměrný obsah účinné látky a obsahová stejnoměrnost pro LF
s obsahem API méně než 25 mg nebo 25 % na hmotnost tbl.  
Parametry

Parametry hotového výrobku:

 mikrobiologická kontrola přípravku v blistru   
 kontrola těsnosti v blistru (leak test); kontrola uzavření
lahviček
 úplnost balení
 další specifické zkoušky HV ( šarže, expirace, identita
skládačky, letáku.....)
Proces Parametr procesu Parametr produktu

hmotnost množství materiálu

Navažování

Distribuce a kvalita
velikost dávky částic granulátu
množství a koncentarce
granulačního
roztoku/suspenze Obsah vody
Granulace rychlost dávkování roztoku
rychlost hlavního míchadla
rychlost vysokofrekvenčního
míchadla
doba granulace / nárust
příkonu hlavního míchadla
velikost vsádky výtěžek
obsah zbytkové
vstupní teplota vzduchu vody
Fluidní sušení průtok vzduchu
výstupní teplota vzduchu
doba sušení
JKTP

 Konec přednášky č.3