A N T I U L C E R Z A (A02)

Antiulcerza s lieiv pouvan na terapiu vredovej choroby multifaktorilne ochorenie, pri ktorom vznikaj ulcercie na sliznici hornej asti trviaceho traktu (v aldku a a v 90% v duodene). Vyskytuje sa viac u muov (10 15%), menej u ien (5%). V aldku sa nachdzaj - parietlne bunky (asi miliarda, vyluuj vodkov protny, pomocou H/K ATPzy, vplvaj na ne histamnov, cholinergn a gastrnov receptory, gastrn , ktor je vyluovan z G buniek antra aldka ovplyvuje okrem gastrnovch receptorov aj enterochromafinn bunky, ktor vyluuj histamn, ACH sa uvoluje na podnet nervu vagu. Histamn psob cez adenyltcyklzu, gastrn a ACH cez nahromadenie vpnika) hlienov bunky hlavn bunky (produkuj pepsinogn) epitelov bunky vplyvy hereditrne ( krvn skupina 0, musk pohlavie, hyperpepsinognia, nzka sekrcia antignov)

Priny :

vplyvy vonkajieho prostredia (emcie, stres, pracovn naptie, hnev) - Helicobacter pylori ( G negatvny bacil tyinka, produkuje urezu enzm, ktor rozklad moovinu na amoniak a oxid uhliit, mono ho teda dokza z dychu urezovm testom, tento bacil pokodzuje protnov pumpu, zvyuje pH aldonho prostredia a m priamy toxick inok na sliznicu aldka) Vredy mono deli tie na Helicobacter pozitvne (lieia sa kombinciou antibiotk, chemoterapeutk a antiulcerznych ltok), a H. negatvne asto spsoben liebou NSA (pouvaj sa antiulcerzne ltky a cytoprotektva). -

Terapia:
Reimov opatrenia :
duevn kud fyzick kud, dita nepi alkohol nefaji vyvarova sa ulcerognnym lieivm (NSA, kortikosteroidy) lieba : - ltky psobiace na agresvneho patogenetickho initea (HCl, Helico) - cytoprotektvne ltky

Medikamentzna

Pouvaj sa

: -

antacid

inky :

1. Antacda

M1 anticholinergik H2 antihistamini Inhibtory protnovej pumpy Kombinovan lieba Cytoprotektva neutralizuj HCl v aldku, a tm zvyuj pH

Indikcie : -

sekundrne zniuj aktivitu pepsnu maj cytoprotektvny inok- tvoria ochrann povlak na sliznici aldka stimuluj syntzu prostaglandnov a endognnych nitrtov subjektne akosti (plenie zhy, hladov bolesti) gastritdy aldkov dyspepsia (pokazen aldok) refluxn ezofagitda

- prevencia stresovch vredov - dlhodob uvanie NSA (prevencia komplikci) Neutralizan inky antacd sa vyjadruj ako schopnos neutralizova 1 N HCl a dovies pH aldka na 3,5 za 15 min, podvaj sa medzi jedlami.

Neiadce inky : 1. ovplyvuj motilitu GIT (hlink a vpnik psobia obstipane, hork laxatvne) 2. vplyv na rezorpciu niektorch lieiv (znenie) 3. vplyv na pH mou (hork ho zniuje urtov litiza) 4. toxick inky (hlink sa nesmie zapja citrusovmi dsmi hlinkov encefalopatia) Delia sa na : 1. systmov rezorbovaten - uhliitan vpenat (TUMS uvaky) - hydrogenuhliitan sodn 2. loklne nerezorbovaten - hydroxyhlinitan horenat

- oxid a hydroxid horenat - hydroxid hlinit - fosforenan hlinit - trisilikt horka - zsadit dusinan bizmutit( psob aj proti H. pylori) K niektorm prpravkom sa pridva loklne anestetikum inn aj v kyslom prostred oxetakain.

2. Bloktory M1 cholinergnch receptorov

inky : selektvna blokda M1 receptorov v parietlnej bunke cytoprotektvny inok, spsoben vym prekrvenm mikrocirkulcie sliznice - zlepenie revnej motility - zniuj sekrciu gastrnu, hlienu, bikarbontu Neiadce inky - parasympatolytick inok u cca 10% pacientov (suchos v stach, porucha akomodcie, zven apett, obstipcia, tachykardia). Pouvan lieiv pirenzepn, telenzepn.

3. H2 antihistaminik
S to ltky, ktor antagonizuj inky histamnu na H2 receptoroch. Indikcie : hyperacidita

Neiadce inky :

peptidick vred duodenlny reflux Zollinger-ellisonov syndrm (zven produkcia gastrnu) gynekomastia , galaktorea, poruchy erekcie (hl. cimetidn,pretoe je zven sekrcia prolaktnu a inhibcia andrognnych receptorov) psychick poruchy a zmtenos GIT problmy (hnaka) interakcie ( zvyuj metabolizciu cez mikrozomlny peeov systm) zvyuj dostupnos alkoholu, pretoe zniuj aktivitu alkoholdehydrogenzy poruchy krvotvorby a peene

S kontraindikovan v tehotenstve a pri kojen. Pouvaj sa : cimetidn, famotidn, nizatidn, ranitidn, roxatidn

4. Inhibtory protnovej pumpy

S to ltky, ktor takmer na 100% blokuj tvorbu HCl, podvaj sa ako pro-drug formy. M :Ltka sa vstrebva v zsaditom pH tenkho reva, je transportovan systmovou cirkulciou k bunkm aldonej sliznice, kde sa uvouje v blzkosti H/K ATPzy a vplyvom silne kyslho prostredia sa men na aktvnu formu (sulfenamid- omeprazol), ktor interaguje s SH-skupinami cystenovho zvyku v -podjednotke protnovej pumpy. Ich inok trv 48-72 hodn. m je pH vyie, tm je vy aj ich inok, preto sa nepodvaj rno, a ani nie v kombincii s H2 antihistaminikami. Pouitie : - sas terapie pri Helicobacter pylori - ako in inhibtory sekrcie HCl - Zollinger Elisonov syndrm Pouvaj sa : omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

5. Kominovan lieba vredovej choroby

Najinnejie s kombincie : OAC omeprazol + amoxiciln + claritromycn OMC - omeprazol + metronidazol + claritromycn

6. Cytoprotektva
Tieto ltky potencuj obrann vlastnosti aldonej sliznice 1. Sukralft hlinit so oktasulftu sacharzy ( sulfnovan sacharza) Mukoprotektvny inok po celej dke GIT je zabezpeen: - polymerizcia v kyslom prostred a tm tvorba ochrannho glu - absorbcia lovch kyseln - stimulcia tvorby hlienu - zven tvorba endognnych prostaglandnov - viae tie pepsn Indikcie : - aldon a duodenlny vred, refluxn ezofagitda 2. Koloidn zleniny bizmutu inky loklne protektvny (precipitcia)

- zven tvorba PGE - inhibcia rastu H. pylori Samotn tieto zleniny nestaia na znienie H. pylori, ako neiadci inok sa vyskytuje tmavo zafarben stolica a jazyk. Pouvaj sa : zsadit citronan bizmutit, salicylt bizmutit 3.

Kyselina algnov

Tvor v aldku ochrann gl na 2-2,5 hodiny. Jej indikciami s obezita, refluxn ezofagitda a pyrza.

5. Prostaglandny
3

6. Hlavnmi cytoprotektvnymi eikosanoidmi s PGE1 a PGI2, nedvaj sa v natvnej forme (rchly rozklad), ale v podobe stabilnch derivtov misoprostol (metylester derivtu PGE1), enprostil, roprostil, arbaprotil, trimoprostil, rosaprostil . M : - tlm sekrcie aldka (inhibcia tvorby cAMP) - zven sekrcia HCO3- a hlienu - zven prekrvenie sliznice Nesm sa podva v gravidite.

3. Farmakognzia
ALGINETE - kys. algnov

Ochrann prostriedky proti drdeniu sliznice GIT

Kys. algnov
je intracelulrna slizovit ltka rozlinch hnedch rias (Laminaria, Fucus, Macrocystis, Ecklonia) Je to linerny polymr zloen z kys. D-manurnovej a L gulurnovej 1 4 glykozidicky viazan.V riasach sa nachdza ako vpenn so(zskava sa riasy sa pomocou slabch kyseln zbavia rozpustnch polysacharidov a minerlnych sol a potom sa extrahuj horcim roztokom sdy, z algnatu sodnho sa k algnov vyzra s HCl). Tto kyselina sa vo vode nerozpa, iba napuiava, rozpustn s jej soli (alkalick, Mg), ktor po vysuen tvoria rozpustn povlaky. Pouvaj sa ako prostriedok na zastavenie krvcania, lebo tvoria nerozpustn Ca alginty, ktor sa v organizme vstrebvaj. Sodn so psob ako laxans. K. algnov a jej soli sa pouvaj ako zahusovadl, masov zklady vodou zmvatench mast, staabiliztory, emulgtory, prostriedky urchujce rozpadavos tabliet, rezorbujce sa obvzov a ijacie materily, v kozmetike a potravinrstve.

Mucilaginza
Psobia ako protektva sliznice GIT a pri napuiavan ako mechanick laxatva. 1.

Agar Gelidium, gelidiaceae (SL 4)

agarza (70%) linerny reazec (D-galaktza-3-6-anhydro-L-galaktza) B agaropektn agarza esterifikovan v polohe 6 k. srovou, prtomnos urnovch kys.- k. galakturnov

Zloky A

P. :mierne laxatvum 2.Tragacantha

Astragallus, Fabaceae

(SL 4)

Zloky A bassorn (60%) bobtnajci, nerozpustn vo vode B tragakantn (40%) rozpustn vo vode Stavebn jednotky : arabinza, xylza, galaktza, k. glukurnov, k. galakturnov P. : mierne laxatvum 3.Semen

lini Linum usitatissinum, Linaceae

(SL 4)

sliz- D-galaktza, L-ramnza, k. D-galakturnov P. : prsada laxatvnych ajovn 4.Folium

plantaginis Plantago lanceolata, Plantaginaceae

(SL 4)

Semen plantaginis Semen plantaginis ovatae P. ovata, P. psylium (skorocel blkov)

Sliz D-xylza, L-arabinza, k. D-galakturnov

Horiny = iridoidy aukubn P. : mierne laxatvum, mucilaginzne laxatvum, semeno do 10% slizu (SALVAT TH, AGIOLAX grn., METAMUCIL plv.), semeno tie mierny antilogistick a expektoran inok, list antitusikum a mucilaginzum, sm aukubn vyvolva interne gastroenteritdy, centrlne tlmy ...

Pektn

ovocn avy , je aj v Althaeae radix

Pektny s polygalakturonty, z chemickej strnky podobn slizom hnedch rias algnovm kyselinm. Zskavaj sa extrakciou vhodnch surovn (zvykov po vylisovan mutu z maln, rbezl, repnch odrezkov, mrkvovch koreov, nezrelch plnok, jabk... ). Ich zkladnou zlokou je kys. D galakturnov, viazan 1 4 glykozidovou vzbou. Pektny sa pouvaj podobne ako slizy pri ochoreniach trviaceho traktu (hnaky, katary), psobia detoxikane a zamedzuj bytku vody v organizme. S zlokou prpravkov pouvanch pri gastritdach a vredovej chorobe (tvoria na slizniciach ochrann povlaky). Steriln 2% roztoky sa pouvaj na oetrovanie rn (hemostyptick inky), niekedy aj ako nhrada krvnej plazmy. Pouvaj sa ako regultory pri vstrebvan kys. askorbovej, penicilnu, inzulnu...(s tie emulgtormi).

Antacda
Kys. Glycyrriznov a jej derivty Glycyrrhiza glabra (sladkovka guatoplod, Liquiritiae radix ), Fabaceae (SL 4)
Obsahov ltky triterpnov saponny hlavnou obsahovou ltkou je glykozid glycyrizn (sladko chutiaca amniov alebo vpenat so kys. glycyriznovej (50 krt sladia ako sacharza, roztiepenm glykozidu sladk chu mizne)), aglyknom je kys. glycyretnov, alm saponnom je kys. glabrnov -

lt zafarbenie spsobuje likvirecigenn a izolikvirecigenn(flavonoid likviricn) - flavnov derivty (glabrol, hispaglabridn) - oxykumarny (umbelifern, herniarn) - ltky typu estrognnych steroidnch hormnov (adenokortikotropn inok sa pripisuje saponnom) - horina (glycyramn) - ivica, sacharidy (sacharza, glukza, manitol) a krob Pouva sa ako expektorans so sekretomotorickm inkom, inkuje hlavne kys. glycyriznov, ktor psob aj bakteriostaticky a antivirzne. Antimikrbne psobia aj izoflavonoidy hispaglabrdn A a B a glabridn). Droga psob aj diureticky a spazmolyticky. Priaznivo psob pri vredovej chorobe aldka, gastritde a trviacich akostiach, psob ako profylaktikum vredovej choroby, aplikuje sa na glycyrizn chudobnej Succus liquiritiae ( pri vredoch - antilyzozmov aktivitta glycyriznu a synergick psobenie s flavonoidmi). Droga je obsiahnut aj v laxatvnych prpravkoch a pouva sa tie ako korigens chuti a pomocn ltka. Aglykny flavonoidov psobia spazmolyticky (podobne ako papavern). Deoxykortikosternu podobn psobenie sa pouva pri liebe reumatickch ochoren artritd, Addisonovej choroby, rozlinch zpalovch ochoren. Droga nie je vhodn pri ochoren peene, vysokom TK, nedostatku draslka (vyplavuje ho). Vina liekopisov iada lpan drogu (periderm m hork chu).
OPRAZOLE por. tbl. flm. S: IS: Omeprazolum 20,4 mg v 1 potahovan tablet. Antiulcerzum, inhibitor protonov pumpy.

CH:

Omeprazol je inhibitor protonov pumpy (H+/K+ ATPzy) parietln buky aluden sliznice. Je nejmohutnjm inhibitorem sekrece kyseliny soln, tlum sekreci bazln i stimulovanou bez ohledu na druh sekrenho podntu. Inaktivuje sekren enzymatick mechanismus parietln buky, k obnoven sekrece dochz a po nov syntze enzymu (cca 17 hod.), take po jedn dostaten vysok dvce lze doclit praktickou achlorhydrii trvajc tm 24 hodin. Peptick ved ve vech lokalizacch (ved duodena, aludku, operovanho aludku, ved jcnu), refluxn ezofagitida. Je lkem volby pedevm u ved rezistentnch na jin inn antiulcerza, u syndromu Zollingerova-Ellisonova a u tch forem refluxn ezofagitidy. Vznamn zkracuje dobu hojen lze a procento zhojench pi dostatenm dvkovn je vysok (95% i vy). Je inn v lb ved indukovanch podvnm nesteroidnch antirevmatik a t v jejich prevenci. inn u krvcen do horn sti trvic trubice, ppadn v jeho prevenci. K prevenci relapsu peptick lze u nemocnch zvlt ohroench recidivou vedu lze dlouhodob podvat redukovan dvky. Dlouhodob udrovac len je nutn u tkch forem refluxn ezofagitidy a u syndromu Zollingerova-Ellisonova. Po samotnm omeprazolu me dojt k eliminaci Helicobactera pylori, plnou eradikaci Helicobactera pylori lze doclit ve vysokm procentu (a 80%) pi kombinaci omeprazolu s amoxicilinem. Pecitlivlost na sloky ppravku. Pro nedostatek zkuenost nem bt podvn dtem. dyspeptick obte (epigastrick tlak, flatulence, prjem, nauzea), bolesti hlavy. Pi dlouhodobm podvn (5,5 roku) nebyly zaznamenny zvanj zmny v morfologii aluden sliznice. Omeprazol interferuje se specifickm enzymem v systmu cytochromu P450 v jtrech, inhibuje do jist mry metabolismus diazepamu a fenytoinu, nikoliv vak jinch lk. Pro nedostatek klinickch zkuenost by neml bt podvn thotnm a kojcm enm s vjimkou zsadn odvodnnch ppad.

I:

KI: N:

IT:

TL:

GASTROZEPIN 25 por. tbl. nob. S: IS: CH: Pirenzepini dihydrochloridum 25 mg v 1 tablet. Anticholinergikum, antiulcerzum. Pirenzepin je selektivn antimuskarinikum (parasympatolytikum), inhibuje sekreci HCl blokdou M1-receptor parietln buky. Ostatn M-receptory ovlivuje mlo, proto nejsou atropinov nedouc inky ast. Zlepuje t mikrocirkulaci v aluden sliznici a stimuluje sekreci endogennch prostaglandin. Nepronik hematoencefalickou barirou, a proto jsou centrln nervov inky nepravdpodobn. inek na hojen vedu je srovnateln s efektem antagonist H2-receptor. Po pirenzepinu je popsn vznik jizvy, kter je histologicky bli normln tkni, ne po antagonistech H2-receptor. Tm se vysvtluje i ni procento recidiv. I: Peptick ved ve vech lokalizacch. Funkn gastropatie (drdiv aludek). Dyspeptick obte po tzv. ulcerogennch lcch. S jinmi innmi lky jako soust lby syndromu Zollingerova-Ellisonova. Refluxn ezofagitida (nesniuje tonus dolnho jcnovho svrae). Nevhodn v prvnch tech mscch thotenstv. U nkterch nemocnch zvyuje chu k jdlu. Me ovlivnit konzistenci stolice a usnadnit jej evakuaci. Zdka vyvolv nedouc inky atropinovho typu (erostomie, poruchy akomodace), posta redukce dvky nebo vysazen ppravku. Souasn podvn s antagonisty H2-receptor zesiluje tlum aluden sekrece. Je mono kombinovat s dalmi antiulcerznmi ppravky i dlouhodob, zejmna s H2-antagonisty. ALGINETE por. tbl. nob. S: IS: CH: Acidum alginicum 200 mg, Carmellosum natricum 100 mg v 1 tablet. Dietetikum. Kyselina alginov a sodn sl karboxymetylcelulzy v ptomnosti tekutiny v aludku bobtnaj a tm sniuj pocit hladu. Souasn nastv zpodn a pokles pemny potravy, kodliv ltky jsou vzny a dochz k mrn regulaci trven. inek je pln mechanick, aktivn sloky nepechzej do krevnho obhu, psob lokln v trvicm traktu.

KI: N:

IT: PO:

I: KI: N: IT: TL:

Alimentrn obezita. Pecitlivlost na sloky ppravku, patologick zen v oblasti aludku a stev. Vzcn pocit plnho aludku nebo plynatosti, po uit vysokch dvek me dojt k prjmu. Zpomaluje absorpci souasn uvanch lk, eleza a zinku. Podvn ppravku bhem thotenstv a kojen se nedoporuuje, nebo v tomto obdob nen vhodn dret redukn dietu.

2 - Anticholinergik a spazmolytik
Spazmolytik uvouj ke hladkho svalstva

Neurotropn anticholinergik a spazmolytik

Prrodn ltky a ich analgy: atropn/ATROPIN/ skopolamn, homoatropn

Neurotropn l. (anticholinergik)
Tercirne amny: atropn,

M: psobia ovplyvnenn (blokdou) receptorov VNS M, N

niov zleniny: trospiumbromid,/SPASMEX/ Butylskopolamniumbromid /BUSCOPAN/, poldinmetylsulft, oxyfenniumbromid, glykopyrrniumbromid/ROBINUL/, fenpiverniumbromid /ALGIFEN, SPASMOPAN/, oxyzniumjodid propanthelin hedadifensulfonium oxybutinin /EURIN, DITROPAN, UROXAL/ tolterodin /DETRUSITOL/ Myotropn spazmolytik M: inhibtory fosfodiesterzy (PDE), zvyuj cAMP priamo relaxuj hladk bunku Derivty izochinolnu: papavern, /CONTRASPAN, SPASMOVERALGIN/ drotavern/NOSPA, QUARELIN/ Derivty inch truktr: pitofenn, /ALGIFEN, SPASMOPAN/ mebevern/DUSPATALIN/, pinavriumbromid/DICETEL/ Anticholinergik s ltky, ktor na postsynaptickch receptoroch parasympatiku kompetetvne blokuj inok acetylcholnu a cholinergk. Receptory, ktorch

prostrednctvom acetylcholn vyvolva inok v cieovch orgnoch, s hlavne hladk svalstvo, azy a srdce, oznauj sa ako muskarnov receptory. Muskarnovch receptorov je p typov (M-1 M-5).M-1 receptor blokuje vyluovanie HCl v aldku (pirenzepn selektvny inhibtorterapia peptickch vredov), M-2 je kardilny receptor a M-3 glandulrny. Parasympatolytika maj za nsledok mydrizu, zven srden frekvenciu, zpomalenie peristaltika GIT, znen sekrciu sz, sln, potu, bronchov a aldka. Pretoe najvznamnejim prejavom anticholinergk je spazmolza (uvoovanie kov hladkho svalstva) rozdeuj sa poda mechanizmu inku do dvoch skupn: na anticholinergik psobiace nepriamo [neurotropn(atropnov) spazmolytika] a tie, ktor psobia priamo na hladk svalstvo [myotropn alebo muskulotropn (papavernov) spazmolytika]. POUITIE: Parasympatolytik maj irok uplatnenie v terapii. Pri vntornom pouit psobia ako spazmolytika pri spazmoch hladkho svalstva GIT, lovch a moovch ciest a enskch pohlavnch orgnoch a antiarytmik k potlaeniu bradyarytmi. Pri loklnom podan do oka psob mydriaticky na rozrenie zrenice. alie pouitie je v premedikcii narkz a ako antidot pri otrvch anticholnesterzikami typu esterov kyseliny fosforenej. Niektor parasympatolytik maj pouitie aj ako antiparkinsonik, antiemetik i antiulcerza.
H3C O N

Neurotropn anticholinergik a spazmolytik Prrodn ltky a ich analgy Zkladn skelet tchto zlenn tvor tropn, ktor pozostva z piperidnovho kruhu v stolikovej konformcii a pyrolidnovho kruhu. Napojenie oboch H kruhov je mon len pri cis usporiadan. Substitcia OH metylom na dusku je uprednostovan do ekvatorilnej O H polohy.
O

Atropn hyoscyamn

8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl (2 S)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate

Atropn ahko prenik hematoencefalickou ba-rirou, kde vyvolva centrlne inky: ovplyvnenm extrapy-ramdovho systmu tlm pri parkinsonizme svalov rigidtu pri ki-netzach a nauzech psob antiemeticky. Zniuje sekrciu pot-nch a slinch liaz a bronchov. Pre nedos-taton blokdu M-1 receptora blokuje atropn v aldku sekrciu kyseliny chlorovodkovej len iastone. Atropn m hlavn pouitie hlavne ako mydriatikum, spazmolytikum, menej inn je ako bronchodilatans. Skopolamn
N CH3

H3C

Homatropn
N

H O O O

OH
O O

OH

2. Neurotropne myotropn Tercirne amny

9-methyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1.02,4]non-7-yl tropate

anticholinergik
8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl hydroxy(phenyl)acetate

zmolytik

a spa

Vzah truktry a inku: 1) substitciou kyseliny octovej dvoma fenylmi zapriuje zmenu cholinergnho efektu na anticholinergn. Podmienkou inku je prtomnos aspo jednho lipofilnho radiklu najastejie fenylu alebo cyklohexylu. Druh me by cykloalkyl alebo

menej vhodn dlh alkyl, ktor me by s alfa uhlkom uzatvoren do cykloalkylu. Aktivita je zachovan aj v prpade spojenia oboch fenylov do rigidnho trojcyklu. Spazmolytick aktivitu zvyuje substitcia hydroxylu v alfa polohe kyseliny (me by blokovan terovou vzbou). inejie s spravidla S izomry. 2) Podmienkou aktivity je dvoj- vnimone troj-uhlkat nerozvetven reazec. Postran bzick as najastejie tvor Tercirna aminoskupina alifatickho alebo heterocyklickho charakteru. Aktivita ostva zachovan aj vtedy ke dusk je spolu s niektorm uhlkom spojovacieho reazca spojen do piperidnovho, pyrolidnovho alebo tetrapyrimidnovho kruhu. Kvarterizciou duska sa zvyuje neurotropn spazmolytick aktivita. Prenesenie bzickho zoskupenia z alkoholickej do kyslej asti nepsob dysterapeuticky. 3) Esterov vzba me by nahraden tioesterovou, karbamtovou, amidickou vzbou alebo me by uzavret do dioxolnovho kruhu. Nhradou za terov vzbu sa men aktivita na antihistaminick. Fragment kyseliny fenyloctovej nieje podmienkou. pln odstrnenie esterovej vzby je mon pri jej zmene vak arylalkylamin mus by na alfa uhlku v susedstve fenylu substituovan polrnymi skupinami (hydroxyl, karbamoyl). Spojovac reazec u tchto zlenn medzi fenylom a amino skupinou m by trojuhlkat. niov zleniny Kvarterizcia duska niovch zlenin zniuje lipofilitu a tm schopnos prenika do CNS a pri loklnom podvan do oka (znenie neiaducich centrlnych prejavou). niov zleniny maj vyiu afinitu k nikotnovm N-receptorm tm inkuj vraznejie ganglioplegicky a myorelaxane. V terapii s viacej vyuvan ako predol podskupina a to v indikcich spazmov hladkho svalstva trviaceho traktu, lnka a moovch ciest. S inn aj ako antiulcerza, antisekren ltky a bronchospazmolytik.

N-metylatropniumbromid

Ipratropiumbromid
H3C

H3C

CH3

H3C

CH3

H O O H

OH

Br-

O O

OH H
H O O OH

BrH2O

Br-

Tropenzilnbromid Trospiumbromid

H3C

CH3

N-butylskopolamniumbromid
H O O OH Br-

H3C

H3C

CH3

H O O O

OH

Br-

Butylskopolamn pretoe obsahuje kvartrnydusk, zle sa resorbuje z GIT, mal by sa podva parenterlne. In ltky (parasympatolytik) glykopyrnium N: jako atropn

Poldinmethylsulft
niumbromid
OH O O N H3C
+

Oxyfen
OH
CH3OSO3CH3

O O H3C

CH3 BrCH3

Fenpiverniumbromid

NH2

N H3C

Br-

3. Myotropn spazmolytik Na rozdiel od neurotropnch anticholinergk myotropn spazmolytik priamim psobenm bez asti acetylcholnu ako meditora zniuj tonus hladkho svalstva ciev, zavacieho traktu, bronchov a moovodou, m potlaj ich spazmy. Myotropn spazmolytik potlaj ke vyvolan chloridom brnatm. Derivty izochinolnu
Vzah truktry a inku: 1) Prtomnos metoxy skupn na izochinolne a benzyle nie je nevyhnutn, mu by nahraden etoxy alebo metylndioxyskupinami. V polohe 3 izochinolnu me by nasubstituovan krtky alkyl. 2) Spojovacia metylnov skupina nie je podmienkou zachovania aktivity. 3) Parcilna hydrogencia izochinolnu spazmolytick efekt vraznejie nemen Papaverin

10

H3C

O N OH2 OH2 O CH3 O CH3

H3C

O NH

Drotavern
O H3C O H3C O

O CH3

CH3

Spazmolytick aktivita papavernu, prejavujca sa vraznejie u zvenho tonusu svalstva, neobmedzuje sa na zavac trakt, ale uplatuje sa aj jako hladkom svalstve ostatnch orgnov vrtane urogenitlneho traktu, dchacch orgnov a kardiovaskulrneho systmu. Je tie spazmolytikom koronrnych, cerebrlnych a pcnych arteriol. Drotavern m niekokonsobne v inok jako papavern.asto sa pouva pi spazmoch ciev v oblasti oka a cntornho ucha. Alvern m vyiu innos a niiu toxicitu jako papavern. Derivty inch truktr Podmienkou myotropnej spazmolytickej aktivity nie je izochinolnov skelet, pretoe podobne inkuj aj jednoduch alkylaminy. Podmienkou inku sa zd by iba dostaton lipofilizcia vhodne dlhm alkylom alebo v prpade kratch alkylov ich substitcia fenolom, event. Vhodne substituovanm fenoxylom. Amino skupina me by od sekund. Po tercirnu. Pinavriumbromid
CH3 O O CH3

Br H3C H3C O N
+

Vyvolva relaxciu buniek hladkho svalstva GIT priamym psobenm. Za mechanizmus inku sa oznauje blokda vtoku vpnikovch katinov bunkovou membrnou.

Pinavern psob selektvne v GIT blokdou Ca kanlov.

Pitofenn
H3C O O O

Mebevern

CH3 O

CH3

CH3 O N O H3C

CH3

N O

Mebevern je rchlo vstrebvan a v peeni esterzami kompletne hydrolyzovan na kyselinu veratrov, ktor je v moi eliminovan jako tak alebo vo forme glukuronidu. Alkoholick zloka hydrolzy je tie vyluovan moom, z vej asti jako glukurnov a sulftov konjugt. 11

Spazmoanalgetick kombincie: ALGIFEN PITOFENN, FENPIVERN, METAMIZOL ALGIFEN NEO PITOFENN, METAMIZOL SPAZMOPAN supp pitofenn, fenpivern, paracetamol, koden SPAZMOVERALGIN tbl. atropn, papavern, propyfenazn, koden, fenobarbital, efedrn QUARELIN tbl drotavern, kofen, metamizol CONTRASPAN gtt papavern, fenobarbital, Tinct. Belladonnae, T. absinthii, T. valerianae, T. matricariae PANADOL FEMINA tbl paracetamol, butylskopolamn Indikcie: vetky bolestliv spazmy hladkch svalov trv. traktu, reva revn, oblikov, lnkov koliky kolon irritabilis syndrm drdivho reva citlivejie raguje pri prechode plynu, s to tie ke zo stresu, mentruan ( plus hnaky, hlien v stolici, eny maj 3 krt astejie) - divertikulrna choroba vaky v stene reva zpal - endoskopick vkony v trv. trubici - pomocn l. pr ivrede dvanstnika Pri inkontinencii mou (spastick poruchy vyprzdovania moovho mechra)trospium, propiverin, oxybutinin, tolterodin, atropn
SOUHRN DAJ O PPRAVKU NO-SPA (R) 2. SLOEN Drotaverini hydrochloridum 4. KLINICK DAJE 4.1. Indikace Spasmy hladkho svalstva rzn etiologie: - spasmy hladkho svalstva spojen s onemocnnm luovch cest: cholelithiasis, cholangiolithiasis, cholecystitis, cholangiitis, pericholecystitis, papillitis; - moov cesty: renln kolika, nephrolithiasis, ureterolithiasis, pyelitis, cystitis, tenesmy moovho mche. Jako pomocn ppravek pi: - spastickch stavech gastrointestinlnho traktu - syndrom drdivho tranku, spasmy kardie a pyloru, spastick zcpa nebo meteoritismus, gastritis, enteritis, colitis, vedov choroba aludku a duodena, pancreatitis; - gynekologickch obtch - spastick bolesti uteru, dysmenorrhoea, adnexitis, abortus imminens, tetanus dlohy, siln porodn bolest. Pouit drotaverinu se doporuuje pi placentrnm stadiu porodu k usnadnn proveden Credeho hmatu a jako prevence inkarcerac; - bolestech hlavy vaskulrnho pvodu. 4.3. Kontraindikace

12

- Pecitlivlost , tk jatern, ledvinov nebo srden nedostatenost , AV blok II.-III. stupn. 4.4. Zvltn upozornn Tablety obsahuj laktzu a mohou tedy u pacient trpcch jej nesnenlivost zpsobit trvic obte. 4.5. Interakce Drotaverin me snit antiparkinsonick inek levodopy, a tedy zhorit tes a rigiditu. 4.8. Nedouc inky -nausea, vertigo, palpitace a ppadn bolesti hlavy. Ojedinle byla pozorovna arteriln hypotenze. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamick vlastnosti Farmakoterapeutick skupina: spasmolytikum. Vrazn spasmolytick inek drotaverinu spov v inhibici fosfodiesterzy (PDE). Fosfodiesterza je enzym zodpovdn za hydrolzu cAMP na AMP. Inhibice tohoto enzymu vede ke zven koncentrace cAMP, co uvd do chodu celou kaskdu mechanism jak je uvedeno dle v textu. Vysok koncentrace cAMP aktivuje cAMP dependentn protein kinzu forsforylujc kinzu lehkho etzce myosinu (MLCK - myosin light chain kinase). Fosorylace MLCK vede ke snen jej afinity pro komplex Ca2+ -kalmodulin, a inaktivn forma MLCK udruje sval v relaxovanm stavu. cAMP rovn ovlivuje koncentraci cytoplazmatickho Ca2+ stimulac transportu vpenatch iont do extracelulmho prostoru a do sarkoplazmatickho retikula. Toto snen koncentrace vpenatch iont v cytoplazm psob proti relaxanmu efektu drotaverinu a vysvtluje tedy jeho antagonistick inky. In vitro inhibuje drotaverin PDE IV bez dalho inku na izoenzymy PDE III a PDE V. PDE IV se zd bt velmi dleit enzym pro snen kontraktiln aktivity hladk svaloviny, co naznauje, e selektivn inhibitory PDE IV by mohly bt inn v terapii poruch ve smyslu hypermotility a cel ady chorob spojench se spastickmi stavy gastrointestinlnho traktu. Enzym zodpovdn za hydrolzu cAMP v srden a cvn svalovin je pedevm PDE III, co vysvtluje, pro je drotaverin inn spazmolytikum bez vnch kardiovaskulrnch ink a s vraznou terapeutickou aktivitou v tto oblasti. GALODYN por. spc.
S: IS: I: KI:

Robiniae flos, Phaseoli fructus sine semine, Cichorii herba Marrubii herba, Chelidonii herba Fytofarmakum, species. podprn prostedek pi lunkovch onemocnnch a na podporu vyluovn lui. Pecitlivlost na sloky ppravku.

Rastlinn parasympatolytik a spazmolytik

1, NEUROTROPN: ovplyvuj nervov prenos v hladkom svale: tropnov alkaloidy 2, MYOTROPN: priamy inok na sval: papavern Tropnov alkaloidy Hyoscyamn, atropn, norhyoscyamn, noratropn, apoatropn, belladonn, skopolamn inok: - uvouj spazmy hladkho svalstva, bronchov - zniuj sekrciu slinnch a potnch liaz /ATROPIN,CONTRASPAN,BELLASPON,SPASMOVERALGIN/

13

Folium belladonnae in ltky:tropnov alkaloidy( hyoscyamn, atropn, skopolamn, apoatropn, dimr beladonn, von prchav duskat bzy N-metylpyrolidn, stopy nikotnu, kumar nov derivty, flavnov glykozidy a triesloviny. Pouitie: farmakologick innos zvis od prtomnosti alkaloidovm najm opticky aktvneho hyoscyamnu a racemickho atropnu (m iba polovin innos ako hyosciamn). Alkaloidy psobia parasympatolyticky zniuj sekrciu liaz, spazmolyticky, atropn vyvolva mydrizu, m antiemetick inok a pova sa aj pri Parkins. Chorobe. Fytofarmak: Droga sa sama nepouva, iba v zmesi s inmi lieivami, je zlokou bronchodilatanci, na prptravu tinktr, extraktov. papavern Opium, Papaver somniferum, Papaveraceae SL4: Papaverinium chloratum inn ltky: Asi 75% latexu tvor kauuk, ivice, vosky a 15-20% alkaloidy. Hlavn alkaloidy s morfn, koden, teban, noskapn, papavern. Alkaloidy sa nachdzaj ako soli kys. Mekonovej, mlinej, srovej a inch. Poitie papavernu: nem narkotick inok, nepsob na dchacie centrum, vyrauje z funkcie tonus hladkho svalstva je spazmolytikum, nem kumulatvne vlastnosti a z organizmu sa rchlo odburva. Fytofarmak: Tvoria zloky HVL./PAPAVERIN tbl, inj., CONTRASPAN/ Chelidonn Chelidonium majus, Papaveraceae inok:spazmolytick, centrlne sedatvny, toxick Visnadn, keln- Fructus visnagae, Ammi visnaga, Apiaceae inn ltky:furanochromny (visamn, visnagn, kelol, kelinol, amiol), pyranokumarny (visnadn, samidn, Dhsamidn, glukozid kelenn), flavonoidy (kvercetn, kampferol) Pouitie: Droga psob muskulotropne spazmolyticky na svalstvo bronchov, GIT, lovch ciest, urogenitlneho traktu a koronrnychcirv. inkuje aj diureticky. inkuje hlavne keln a visnagn. Koronrne cievy roziruj a spazmolyticky s inn aj kumarny, visnadn a samidn. Droga sa uva pri GIT koch, lnkovch kolikch, moovch a lnkovch kameoch, bolestlivej mentrucii, pri angine pectoris a bronchilnej astme. Fytofarmak: Pouvaj sa len jednotliv vaky: Keln astmatoidn stavy, astma, angina pectoris, koliky Visnagn rozirovanie koronrnych ciev, zvenie krvnho prietoku
VISNADIN CH3 CH3 O O O OCOCH3 OCOCH CH2CH3 CH3

Graveoln - Herba rutae, Ruta graveolens, Rutaceae Alkaloidy: - chinolnov typ ( graveoln) - furanochinolnov typ - akridnov typ ( arborinn) Furanokumarny

KHEL LIN O CH3

OCH3 O

OCH3

Psoraln,bergaptn smazmolytikum, choleretikum, fotosenzitvny inok Graveoln,Arborinn,dektamnn

14

LAXATVA (A06) - s to lieiv, ktor fyziklnymi mechanizmami alebo priamym psobenm na steny revnho traktu podporuj vyprzdovanie revnho obsahu , pouvaj sa pri zpche = obstipcii - rozliujeme zpchu primrnu (porucha evakucie v oblasti anorektlnej junkcie) a symptomatick (sprevdza in ochorenie). Podvanie laxatv je indikovan predovetkm u nhle vzniklej zpchy, pri bolestivej defekcii a pred rznymi diagnostickmi zkrokmi.

- hlavnm cieom terapie zpchy je odstrnenie priny (porucha neurologick, endokrinologick, metabolick). Podvanie laxatv, predstavuje iba symptomatick liebu, nem by dlhodob, pretoe laxatva mu vyvola poruchy vodnej a elektrolytovej rovnovhy. Strata sodnch inov me sekundrne vies k hyperaldosteronizmu (organizmus sa brni stratm NaCl a vody). inok aldosternu je vak sprevdzan zvenm renlnej exkrcie KCl. Straty K+ stolicou a moom ved k deplcii a poklesu srovej hladiny K+, a tm ku kardiovaskulrnym poruchm, ale i k zneniu svalovho tonusu revnej peristaltiky. Pacient tento stav povauje za obstipciu a optovne uva laxatvum bludn kruh.
Rozdelenie z hadiska mechanizmu psobenia: A) Mechanicky a fyziklnochemicky psobiace laxatva lubrikancia, ltky zmkujce stolicu ako mazadl zlepuj klzkos a tm i prechod zvykov potravy revnm traktom tekut parafn, nevstrebaten prrodn slizy bobtnajce ltky defekan reflex vyvolvaj schopnosou prija vodu a zvi svoj objem a vystupovanm tlaku na revn steny polysacharidy osmolaxatva revn obsah zrieuj viazanm osmoticky ekvivalentnho mnostva vody salinick prehadl, polyoly, oligosacharidy detergenty silnou povrchovou aktivitou uahuj prienik vody do stuhnutho revnho obsahu a tm ho zmkuj dokust sodn B) Chemicky inkujce laxatva kontaktn laxatva priamou stimulciou sliznice zvyuj sekrciu tekutn do revnho priestoru m zmkuj jeho obsah antraglykozidy, syntetick prehadl difenylmetnovho typu.Ich inok vhodne dopluje zven revn peristaltika. Aktivciou peristaltiky vyvolva defekan reflex i rektlna aplikcia ltok uvoujcich CO2 (napr. NaHCO3+NaH2PO4 LECICARBON supp.) Spsoby podania laxatv: perorlne vina laxatv rektlne apky (Suppositoria glycerini), oistn klyzma = klystr

Laxatva s dostupn v jednozlokovch alebo viaczlokovch prpravkoch, ktor s uprednostovan, pretoe kombincia laxatv so vzjomne sa dopajcimi inkami umouje nimi dvkami minimalizova vedajie neiadce prejavy. Prpadn ke potlaj spazmolytik, u atonickch obstipci sa doporuuje podva cholinergik, ktor revn peristaltiku zvyuj.
Klasifikcia laxatv z hadiska chem. truktry: 1. alifatick uhovodky tekut parafn 2. soli anorganickch a organickch kyseln sran sodn, sran horenat, hydrognfosforean a dihydrognfosforean sodn, vnan sodno-draseln 3. fytolaxatva a ich derivty kataraktik - podofyln, ivice, kyselina ricinolov polyoly a oligosacharidy glycerol, manitol, sorbitol, laktza, laktulza, laktitol, makrogoly polysacharidy rastlinn slizy, celulza, metylcelulza, karboxymetylcelulza antraglykozidy sennozidy, rheinozidy, glukofrangulny, alon 4. syntetick laxatva

15

 difenylmetnov derivty fenolftalen, difesatin, pikosran sodn laxatva inch truktr dantron, dokust sodn 1. Ltky zmkujce stolicu Lieivo: tekut parafn (SL 4 - Paraffinum liquidum)

bisakodyl,

M: s to ltky, ktor po prechode do hrubho reva zmkuj jeho obsah, zvyuj jeho klzkos a na sliznici vytvraj povlak uahujci defekciu. Zmkeniu stolice napomha tie do GIT vyluovan l, ktor s parfnom vytvra emulziu a zadranm vody zvuje revn obsah, m urchuje peristaltiku. Je to mierne laxans, nevstrebva sa. Pri p.o. podan brni vstrebvaniu ltok rozpustnch v tukoch (vitamny), preto pri dlhodobom podvan me vyvola hypovitaminzu. Pri vyej jednorzovej dvke vyvolva ke brucha, pri chronickej aplikcii sa me vstreba a uklada v peeni.
2. Bobtnajce ltky objemov laxatva

Najlepm preventvnym a terapeutickm prostriedkom zpchy je strava bohat na vlkninu. Efekt ltok zvujcich revn obsah a zmkujcich stolicu nastva behom 1-3 dn. M: ako objemov laxatva psobia niektor prrodn i syntetick polymry charakteru polysacharidov. Tieto nie s v GIT trakte enzymaticky odbravan, nezmenen prechdzaj do hrubho reva, tu prijmaj vodu, napuiavaj a tm zmkuj stolicu. K defekcii sasne prispieva zvenm objemom stimulovan peristaltika. Kee nedochdza k ich vstrebvaniu psobia obdobne ako prirodzen vlknina. Podmienkou ich inku je dostaton prvod tekutn. Pri nedostatonom prjme tekutn a zen riev mu hlienovite hust ltky vyvola nepriechodnos riev ileus. Patria sem slizy polysacharidy zloen zo sacharidov a urnovch kyseln, izolovan z drog extrakciou vodou. Lieiv: - anov semeno (Semen lini) - skorocelov semeno (Semen psylli, psyllium) - agar-agar u obsolentn - tragant stvrdl sliz Z inch polysacharidov laxatvne inkuje: celulza, metylcelulza a karboxymetylcelulza
3. Salinick laxatva soli anorganickch a organickch kyseln

Soli anorganickch a organickch kyseln tzv. salinick prehadl s najstarou skupinou osmolaxatv. S nimi najm sodn a horenat soli kyseliny srovej a fosforenej. M: soli tvoren sulftovm alebo fosforenm aninom a horenatm katinom s v GIT iba nepatrne vstrebvan, v hrubom reve osmoticky viau vodu, zrieuj a tm zmkuj jeho obsah. Musia sa vdy podva s dostatonm mnostvom vody. Mali by sa podva v izotonickch roztokoch, ktor pomerne rchlo (za 2-4h) vyvolaj defekciu, zatia o u hypertonickch rozotokov inok nastupuje opozdene (za 10-12h) po prebehnut izotonizcie odobratm vody z okolia. Salinick prehadl s podvan vo forme minerlnych vd (aratica), alebo ako kombinovan prpravky. Lieiv: sran sodn tzv. Glauberova so, sran horenat, hydrogenfosforean sodn, dihydrognfosforean sodn, vnan draselno sodn tzv. Seignettova so (u obsolentn)
4. Osmotick laxatva

M: tieto ltky obdobne ako salinick laxatva psobia osmolaxatvne. Nevstrebvaj sa, preto sa po p.o. podan hromadia v hrubom reve, kde osmoticky viau vodu, zrieuj revn obsah a psobia laxatvne. Ak s podan i.v. psobia ako osmodiuretik. Lieiv: glycerol pre rchle vstrebvanie a metabolick odbravanie sa neme podva perorlne, ale iba rektlne. Je to etrn laxatvum, ktorho psobenie sa vysvetuje jeho hygroskopickosou a drdivm psobenm na sliznicu konenka. laktza disacharid tiepen revnou laktzou na glukzu a galaktzu, ktor s kvasnmi procesmi v reve odbravan na kysl produkty, ktor okysuj stolicu, preto je vyuvan pri intoxikcii amoniakom. Ako laxatvum sa u nevyuva. laktulza nevstrebaten syntetick disacharid v hrubom reve enzymaticky tiepen na kyselinu mlienu, ktor zniuje pH revnho obsahu, m zvyuje revn sekrciu a tm aj motilitu. Vyuva sa i pri intoxikcii amoniakom a ako hepatoprotektvum. makrogoly (makrogol 4000) pouva sa p.o. alebo rektlne (klyzma) k vyprzdneniu hrubho reva pri prprave pacienta na endoskopiu alebo chirurgick zkrok. 16

5. Detergenty

Lieivo: dokust sodn psob ako povrchovo aktvna ltka, ktor podporuje hromadenie vody v revnom trakte, uahuj jej prienik do stolice, m ju zmkuj a uahuj tak vyprzdnenie riev. Zvyajne je zlokou kombinovanch prpravkov na rektlnu aplikciu.
6. Kontaktn (stimulan) laxatva

M: Laxatvny inok sa vysvetuje dvomi mechanizmami: 1. blokdou resorpcie elektrolytov (najm Na+) a vody inhibciou Na/K-ATP-zy revnho epitelu a stimulciou prieniku elektrolytov a vody do revnho priestoru 2. zosilnenm peristaltiky priamym drdenm hladkho svalstva riev a zvenm objemom Takto inok maj antraglykozidy a difenylmetnov derivty. Po perorlnom podan sa inok dostavuje po 6 a viac hodinch, preto sa tieto lieiv podvaj veer pred spanm. Nedoporuuje sa dlhodob pouvanie (maximlne 7 dn!). Antraglykozidy - spracovan v asti farmakognzia!!! Difenylmetnov derivty - ich vvoj bol zahjen nhodnm objavenm laxatvneho inku fenolftalenu, ktor bol pouit k oznaovaniu umelch vn pre ahiu identifikciu V: - podmienkou inku je bis-(4-hydroxyfenyl)metnov zvyok naviazan na aromatick (fenolftalol) alebo heterocyklick kruh (bisakodyl, pikosran sodn) - aktivita zostva zachovan aj ke je tento fragment prostrednctvom metylnovho uhlku napojen na rzne heterobicyklick systmy (fenolftalen) - predpokladom inku s von fenolick skupiny, resp. blokovan ahko tiepitenmi esterovmi vzbami Lieiv: fenolftalen, bisakodyl, pikosran sodn, oxyfenisatin, difenisatin Metabolizmus: fenolftalen nezmenen, menej ako sulftov konjugt bisakodylenzymaticky tiepen na hydroxymetabolit, ktor je vyluovan ako glukuronid Farmakognzia: Ako fytolaxatva sa vyuvaj 3 skupiny prrodnch ltok: drogy s obsahom slizov drogy s obsahom antraglykozidov in drogy drogy s obsahom slizov

- Agar Gelidium (Gelidiaceae) - usuen sliz zskan z ervench rias eade Gelidiaceae OL: agar = zmes polysacharidov so zlokami agarzou (70 %) /linerny polymr zloen z jednotiek -Dgalaktzy a 3,6-anhydro--L-galaktzy/ a agaropektnom (30 %) /agarza esterifikovan v polohe 6 kyselinou srovou, prtomn s tie viazan kyseliny urnov) - Tragacantha Astragallus (Fabaceae) - stvrdnut sliz niektorch rodov druhu Astragallus OL: tragant = zmes polysacharidov so zlokami bassorn (60 %) /nerozpustn, vo vode napuiavajca zloka/ a tragakantn (40 %) /vo vode rozpustn zloka/. Stavebn jednotky: arabinza, xylza, galaktza, kyselina galaktournov, kyselina glukurnov - Semen lini Linum usitatissimum (Linaceae) OL: sliz zloen z D-galaktzy, D-xylzy, L-ramnzy a kyseliny D-galakturnovej - Semen plantaginis Plantago lanceolata (Plantaginaceae) - Semen plantaginis ovatae Plantago ovata / psyllium (Plantaginaceae) OL: sliz zloen z D-xylzy, L-arabinzy, kyseliny D-galakturnovej horiny, iridoidy - aukubn Prpravky: Salvat th, Agiolax gran., Metamucil plv. 17

drogy s obsahom antraglykozidov

Antrachinny s ltky, ktorch zkladn skelet vznik cyklizciou polyketozlenn. Po chemickej strnke s to derivty antracnu. V: - spolon je zkladn truktra 1,8-dihydroxyantrn - aglykny sa lia substitciou na C3, C6, C10 antracnovho cyklu - cukorn zloky glukza, ramnza, arabinza s viazan na hydroxyly C8, u antrachinnov a diantrnov mu by i na C6 a u antrnon aj na uhlk C10. Biosyntza antraglykozidov 2 typy: a) biosyntza cez polyketidy Biosyntzu zahajuje acettov jednotka, alie C2 jednotky, ktor sa napjaj poskytuj malonylov jednotky (7x). Vznik acetogenn, ktor cyklizuje na antrn, ktor sa alej oxiduje na prslun antrachinn, alebo poskytuje diantrn.

b) biosyntza cez kyselinu ikimov kys. ikimov + C3-zlenina-->1,4-naftochinn + aktvny izoprn-->antrachinnov derivt

Vskyt v rastlinch: - v oxidovanej forme antrachinny - v redukovanej forme antrny, antranoly, antrahydrochinny, oxantrny - v dimrnej forme diantrny

18

Mu by: -von = aglykny, viazan = glykozidy Redukovan formy drdia sliznicu, vyvolvaj dvenie, boles brucha a krvav hnaky, skladovanm sa OL redukovan formy oxiduj na antrachinny, ktor maj optimlny laxatvny inok. - Alo Alo ferox (Liliaceae) SL1 OL: alon = barbalon glukopyranozid aloeemodnu (aglykn-antrn) Pouitie: spoahliv laxatvum (inok po 8-12h) pouvan pri aktnych obstipciach, nie je nvykov, vyie dvky vyvolvaj prekrvenie panvovej oblasti preto je kontraindikovan v gravidite a pri mentrucii. erstv ava z listov sa v udovom lieitestve vyuva na zaplen a hnisav rany a popleniny. - Folium/Fructus sennaeCassia senna / angustifloia (Caesalpiniaceae) SL1, SL4 OL: diantrnov glykozidy (asi 3,5 %) sennozidy A, B, C, D, ( sennozidy A,B s homodiantrny s aglyknom renom, sennozidy C, D s heterodiantrny zloen s renu a aloeemodnu), sliz, flavonoidy Pouitie: laxatvum u aktnych obstipci Prpravky: sennov aj, Regulax gran., Sennagran gran., Sennapur tbl, Eucarbon tbl. - Frangulae cortex Frangula alnus (Rhamnaceae) SL1, SL4 OL: zmes antrachinnov (8 %) najm glukofranguln A,B (v erstvej droge ako redukovan antrny) iastonou hydrolzou poskytuj franguln A,B, plnou hydrolzou frangulaemodn Pouitie: siln laxatvum inn v hrubom reve, najinnejie s glukofranguln A,B. Redukovan formy (antrny) maj drdiv inok na sliznicu, maj tie emetick inok nutn je ich oxidcia t.j. suenie 1h pri 100C, do zsoby 1rok pri oby. t. Prpravky: Species laxantes, Sennagran gran. - Rhamni purshianae cortex Rhamnus purshiana (Rhamnaceae) OL: 6-10 % antrachinnov = O-glykozidy (10-20%, t.j. frangula-emodn-9-O-glukozid), ale i C-glykozidy (80-90 %, t.j. kaskarozidy glykozidy typu alonu) Pouitie: ako Frangulae cortex Rhei radix Rheum palmatum (Polygonaceae) SL4 OL: - reotannoglykozidy5-10 % (obsah trieslovn galotannnov glukogaln, katechngallt) - reoantraglykozidy3-12 % (obsah antrachinnov chryzofanol, ren, alo-emodn, frangula-emodn a ich glykozidy) Pouitie: - triesloviny (reotannoglykozidy) maj adstringentn inok => droga sa pri nzkych dvkach (0,1 0,2 g) vyuva ako adstringens a stomachikum - antrachinny (reoantraglykozidy) maj laxatvny inok => droga sa pri vych dvkach (1 2 g) vyuva ako laxatvum Prpravky: laxanci (ako dra), Species cholagogae - Rhei rhapontici radix Rheum rhaponticum (Polygonaceae) OL: antrachinny s prtomn v malom mnostve, prtomn je stilbnov derivt raponticn, ktor m estrognne inky, preto sa droga ako laxans nevyuva - Chrysarobinum Andira araroba (Fabaceae) 19

OL: chryzofanol-antrn droga sa pre vysok obsah redukovanch foriem vntorne ako laxatvum nepouva, pouva sa ako dermatologikum pri psorize in drogy

- ivice inkovali po celej dke trviaceho traktu, ich inok bol sprevdzan kovitmi bolesami, krvavmi hnakami, dnes s u obsolentn - Resina jalapae Exogonium purga (Convulvulaceae) OL: konvolvuln vysokomolekulrna ltka zloen z oligosacharidu glykozidicky viazanho na hydroxylov skupinu (C12) kyseliny 3,12-dihydroxypalmitovej. as vonch hydroxylovch skupn cukrov je esterifikovan kyselinami valrovou, tiglnovou, exogonovou. - Resina podophylli, Podophyllinum Podophyllum peltatum (Podophyllaceae) OL: lignny podofylotoxn, ,-pelatn a ich glykozidy - Oleum ricini Ricinus communis (Euphorbiaceae) OL: 80% TAG, najm kyseliny ricinolejovej, toxalbumn ricn Za laxatvny inok zodpovedn kyselina ricinolov stimuluje sekrciu vody do revnho priestoru a povzbudzuje peristaltiku tenkho reva. Je to nvykov laxatvum. Pri lieebnom pouit sa Oleum ricini prelieva horcou vodou, na odstrnenie toxalbumnu ricnu. Species laxantes = prehacia ajovina Frangulae cortex 400 g Foeniculi froctus 100 g Tiliae flos 200 g Sambuci flos 200 g
REGULAX orm. cub. S: IS: CH: Sennae folium 710 mg, Sennae angustifoliae fructus 300 mg v 1 ovocn kostce k vnitnmu uit. Laxativum. Antrachinonov projmadlo s podprnmi rostlinnmi slokami. Hlavn innou slokou jsou antracenov derivty v redukovan (antrony) nebo oxidovan form (antrachinony), voln nebo glykosidicky vzan (sennosidy aj.). Glykosidy (sennosid A a B) jsou hydrolyzovny bakteriemi tlustho steva, uvoluj se aktivn antrachinony. Akutn funkn zcpa. Krtkodob u bolestivch afekc iti. V pprav ped operac, ped RTG a jinmi vyetenmi. Neprchodnost stev (ileus), nhl phody bin (apendicitida, pankreatitida, colitis ulcerosa), Crohnova choroba, nadmrn ztrta tekutin (spolu se ztrtou sol), dti do 12 let. Pi dlouhodobm uvn riziko pokozen struktury a funkce tlustho steva (pokozen plexus myentericus). Bolestiv spazmy stev, prjem, v krajnch ppadech riziko vodnho a elektrolytovho rozvratu (deplece kalia). Me vyvolat melanosis coli. Pi chronickm abzu vlivem deplece kalia me bt akcentovn inek srdench glykosid. Ztrty kalia mohou bt potencovny souasnou lbou diuretiky nebo kortikoidy. Podvn ppravku v obdob thotenstv a kojen je kontraindikovno. Lk, jako ostatn projmadla, nen vhodn k dlouhodobmu uvn. FENOLAX por. tbl. ent. S: IS: CH: Bisacodylum 5 mg v 1 potahovan enterosolventn tablet. Laxativum. Bisacodyl je difenylmethanov derivt, ltka pbuzn fenolftaleinu. Pat mezi stimulan laxativa, psob pedevm inhibic aktivnho transportu natria s nslednou retenc vody ve stev. Mon je i pm psoben na nervov pleten stevn stny.

F: I: KI:

N:

IT:

TL: UP:

20

I:

Akutn funkn zcpa, u chronick zcpy je dlouhodob podvn projmadel nevhodn. U organick zcpy podmnn bolestivmi afekcemi itnho kanlu. K vyprzdnn stev ped operac nebo RTG vyetenm. Pi zcp u nemocnch dlouhodob upoutanch na lko. Pecitlivlost, nhl phody bin zntliv a ilezn, bolesti bicha, zancen hemoroidy. Kolikovit bolesti bicha, prjem, meteorismus. melanzy. Pi chronickm abzu monost kaliov deplece a vzniku stevn

KI: N:

IT:

Zeslen innosti digitalisovch glykosid (vyvolnm deficitu kalia). Zeslen kaliuretickho inku diuretik a glukokortikoid. Poit mlka nebo uit antacid i H2-antihistaminik (cimetidin, ranitidin, nizatidin nebo famotidin) do jedn hodiny od uit Fenolaxu me urychlit rozputn enterosolventn tablety a vst k podrdn aludku nebo dvanctnku. Podvn ppravku v 1. trimestru thotenstv a v obdob kojen je kontraindikovno

TL:

A 10 Antidiabetik, Novorapid, Glukophage

Diabetes mellitus /DM/ Je syndrm charakterizovan neschopnosou organizmu spracovva glukzu /GL/ a udriava jej hladinu vo fyziologickch medziach v dsledku absoltneho a relatvneho nedostatku inzulnu. Zkladnm prejavom je hyperglykmia. DM je chronick metabolick a endokrinn ochorenie sprevdzan hyperglykmiou a glykozuriou ako nsledok nedstatku inzulnu. Langerhansenov ostroveky pankreasu 1. Alfa bunky /cca 20 %/ produkuj glukagn 2. Beta bunky /cca 75%/ produkuj inzuln 3. Delta bunky produkuj somatostatn Glukagn je polypeptit /29 AMK/, m krtky biologick polas, hladninu GL v krvi, je fyziologick antagonista inzulnu, vyvolva glykogenolzu, glykmiu. Somatostatn 14 AMK, m inhibin inok, psob staticky na produkciu hormnov, inhibuje syntzu inzulnu, glukannu, reguluje sekrciu inz. hormnov. Fyziologick psobenie inzulnu Inzuln /I/ je syntetizovan beta bunkami pankreasu vo forme prekurzorovej molekuly preproinzulnu podobne ako ostatn proteohormny. Po odtiepen signlneho pepetidu je molekula proinzulnu lokalizovan v Golgiho komplexu, odkia sa dostva do sekrench granl. Ete pred uvolnen z beta buniek sa as molekl proinzulnu tiepi na C-peptid /31 AMK/ a I /51 AMK/, ktor sa nsledne uvoluj v ekvimolrnom mnoste do cievne rieia portllneho systmu. Sasne sa uvonuje mal mnostvo neroztiepenho proinzulnu. Endokrinn sekrcia I je riaden mechanizmami, ktor ved k ovplyvneniu draslkovch kanlov a toku jnov kalcia do bunky so vzostupom jeho intercelurnej koncentrcie. Sekrcia I je jednak bazlna, jednak stimulovan. U zdravho loveka priblinej asi 50 % secernovanho I pripad na bazlnu sekrciu. I psob v cielovch tkanivch /peeni, svaloch a tukovom tkanive/ prostrednctvom pecifikovanch vzobnch mies, inzulinovch receptorov, ktor s tvoren dvoma podjednotkami alfa a dvoma beta. Tento heterotetramr je zodpovedn za pecifick vzbu I a prenos informcie do vntra bunky. Po vzbe I na alfa subjednotku dochdza k autofosforilcii v intraceulrnom seku betasubjednotky.Tto zmena vedia k dvom metabolicky dleitm pochodom. 1. Je aktivovan fosfolipza C, ktor tiepi membrnov fosfoinositdy v blzkosti inzulizovho receptoru na diacylglycero a inositolmonofosft /neskr transformovan na inozitoltrifosft/, ktor s povaovan za druhch poslov v psoben I. Aktivciou proteinkinzy C potom alej dochdza k fosforylcii 2. Je zrejme priamo ovplyvovan kaskda fosforylanch reakci postihujcich enzmy.

21

Sasou tchto zmien je tie presun glukzovch transportrov k bunkovej membrne, kde umonia vychytvanie GL do bunky. Veobecne meme inky inzulnu zhrn: 1. 2. 3. 4. Podpora vstupu GL do buniek Inhibcia glukoneogenzy podpora proteosyntzy, transportom AMK do bunky Podpora inku hexokinzy / glukza 6 fosft/

Normoglykmia: GL 3,5 8 mmol/l Hyperhlykmia: GL > 10 mmol/l

Pri DM v krvi je zven hladina GL, tubulrne nosie nie su schopn vrti GL do krvi /oblikov prah/ GL strhva so sebou vodu, o spsobuje polyriu. /Pri diabetes insifidus polyria z nedostatku antidiuretickho hormnu/ Nsledky hyperglykmie: dehydratan osmotick diurza, glykozria, polyria, polydypsia, hyperlipidmia, ketonmia a metabolick acidza. Komplikcie: ICHS /pokodenie cievneho endotelu/, hypertenzia, on komplikcie, nekrzy a amputcie dolnch konatn, zhorenie hojenia rn, arterosklerza, mravenie, brnenie a bolesti v nohch /neuropatie/ znenie citlivosti na teplo, bolest a chlad. Klinick nsledky diabetu: Mikrovaskulrne a makrovaskulrne komplikcie s vvojom orgnovo pecifickch degeneratvnych procesov Diabetick angiopatia morbidita, invalidizcia a mortalita diabetikov diabetick makroangiopatia aterosklerza vekch a strednch ciev vo svaloch /srdce, doln konatiny ICHS, ICHDK/ - diabetick mikroangiopatia morfologick zmeny malch ciev vo svaloch / srdce, mozog, sietnica, obliky, koa, svaly, prerif. nervy/ Typ diabetu z klinickho hadiska:: 1. DM typu 1. juveniln, IDDM /inzuln dependentn DM/ - podmienen absoltnym nedostatkom I - etiopatogenza: genetick vplyvy, vonkajie vplyvy vrusov infekcie alebo voln radikly, poruchy glukzovej homeostzy, autoimnne ochorenia - kyslkov radikly me detruova beta bunky pankreasu, pri autoimnnom ochoren sa tvoria vlastn protiltky proti beta bunkm, tj. zanikla schopnos syntetizova I endokrinnou astou slinivky. 2. DM typu 2. NIDDN /non insulin dependent DM/ - etiopatogenza: genetick faktory alebo faktory ivotnho prostredia / obzny udia/ - je poruen sekrcia, alebo perifrne psobenie 3. SekundrnyDM - vznik nsledkom - chronickho zpalu pankreasu, karcinm, cysty, po chirurgickom odstrnen, z niektorch endokrinnch ochoren /Cushingov syndrm/, liebou glukokortikoidmi steroidn diabetes /aj tiazidov diuretik/

22

4. Gestan /tehotensk/ DM prechodn, riziko malformcia plodu a perinatlnych mrt. 5. Porucha glukzovej tolerancie Obecn zsady lieby diabetu Zven koncentrcia GL m zsadn vznam pre rozvoj cievnych zmien u diabetikov, pretoe ovplyvuje neenzmov glykciu protenov, tvorbu sorbitolu a v neposlednej rade ich autooxidan a peroxidan procesy, take deje vedce k diabetickej mikro a makroangiopati. Hlavnm cieom lieby je maximlne pribli metabolizmus diabetika fyziologickmu stavu. Prvoradm opatrenm je dieta. Dietnu liebu je treba zahji okamite. Pri zvanej poruche, napr. pri pritmnosti ketoacidzy je nutn nasadit I ihne. K obecnm zsadm patr, e diabetik m by lieen pokia mono najniou dvkou I, alebo perorlnymi antidiabetikami /PAD/, pri ktorch je mon dosiahnu o najlepiu kompenzciu. Dleit je tie snaha dosiahn primeran telesn hmotnos. Vek as diabetikov m alie pridruen choroby a je teda potrebn posudzova zvanos vedajch inkov inch liekov. Komplexn prstup je dleit, take plat, e musme liei diabetika a nie len diabetes. Terapa DM: a. Substitun insulny u juvenilnho typu, u diabetickho komatu a prekomatu ( bunky pankreasu s plne detruovan) b. PAD pri DM druhho typu. Lieba inzulnom: Inzuln je preoteohormn, ktor sa zskava so zvieraceho pankreasu, alebo sa vyrba semisyntzou, alebo biosyntzou ako I udsk. Bravov I sa li od udskho v jednej AMK /nhradou alannu za treonn na karboxylovom konci beta reazca/ Hovdz sa li v troch AMK /alanm miesto treonnu v polohe A8 a B 30 a valn miesto leucnu v polohe A 10/. udsk /humnny / I sa vyrba bu semisyntzou, kedy je v molekule bravovho inzulnun nahraden odlin AMK, alebo biosyntzou vyuivajcou vlenenie gnu pre I pomocou plazmidu do E.coli, ktor je schopn realizova tto informciu a vyrba I.. I m mnohopoetn inky na rzne metabolick funkcie. Podva sa pri DM typu 1, diabetickom kmate, a prekomate. Krtkodobo psobiace I sa hodia k zahjeniu terapie a pri liebe dekompenzovanho diabetu. Depotn I sa pouvaj pri stabilizovanch diabetikoch. Inzulnov reimy pri substitunej terapii: 1. tandardn konvenn reim, ide o podvanie I v jednej a dvoch dvkach denne, kde sa podva bu kombincia rchlopsobiacich I so stredne dlho psobiacimi I, alebo u niektorch iba I s predencm inkom. Nevchodou tohto reimu je urit rigidita a nutnos dodriavania presnho asovho harmonogramu stravy. S vhodn pre stredn, alebo starie genercie s DM 2 typu. 2. Intenzifikovan konvenn terapia predstavuje aplikciu viac krt denne, ktor o najviac napodobuje fyziologick sekrciu I. 3. Nekonvenn terapia - inzulnov pumpa, implantovan abdominlne pumpy, intranaslne prpravky, transplantcie pankreasovch tepov alebo izolovanch ostrovekov. Typy inzulnovch prpravkov Vetky prpravky I s vo forme injekcie, maj 40 mj/ml alebo 100 mj/ml. Pre odlenie stupa istoty a pvodu ltky sa v nzve uvdzaj prslun identifikan skratky: a. Chromatograficky isten prpravky maj v nzve PUR b. Monokomponentn I - MC c. Humnne I HM alebo HUM Ben formy: krytalick zink inzuln /Neutrl Zink Inzuln/ - inzuln viazan na Zn

23

amfotern I /Protamn Zink Inzuln/ depotn I /Globin Zink Inzulin/ Inzulny Krtkodobo psobiace inzulny /mvaj v nzve RAPID alebo REGULAR/ s neutrlne roztoky bez prsad modifikujcich rezorciu, s uren k i.v. podaniu, pouvaj sa krytalick alebo rozpustn I rznej etiolgie a istoty. Intermedirne inzulny skratou dobou inku /INTERDEP alebo SEMILENTE/ pre.s. c. injekcie uva sa suspenzie inzulny. Intermedirne inzulny s predenm inkom /LENTE/ Pouvaj sa kombincie krytalickho I a I precipitovanho v amorfnej forme, oznaovan ako inzuln/inzulnzink suspenzia, ako protamn zink inzuln sa oznauje komplex s pridanm protamnom v presnom pomere k I /me vyvola vie alergick reakcie/ a ako stabilizovan zmesi inzulnov sa oznauj zmesi s bifzickm efektom. Dlohobo psobiace inzulny /ULTRALENTE alebo SUPERDEP/ Dlhodob efekt je dosiahnut krytalizciou I v prtomnosti jnu zinku me by a 32 36 hodn /u hovdzieho inzulnu/. Inzulnov prpravky Inzulin Lispro je analg udskho I pripraven biosynteticky s pouitm rekombinantnej DNA. Od prirodzenho udskho I sa odliuje nhradou AMK na pozcii 28 reazca B za lyzn a na pozcii 29 za proln m rchlejie vstrebvanie do systmovej cirkulcie. U Lispro nebola v experimentoch preukzan zven mitogenita ani karcinogenita. Inzuln humnny Je suspenzia humnnneho protamn zink I s postupnm nstupom a predenm trvanm inku. Je vyroben technolgiou rekombinancie DNA s vyuitm kmeov K12 baktrie E.Coli. Inzuln aspart Analg udskho I pripraven biosynteticky rekombinciou DNA. Substitcia AMK prolnu kyselinou aspargovou na pozcii B 28 zniuje tendenciu k tvorbe hexamrov. Tab. Biologick charakter unzulnov Spsoby aplikcie I : Konvenn spsob podvania inzulnu - pecilna inzulnov striekaka s fixovanmi ihlami - inzulnov pero nekonvenn spsob podvania inzulnu: systm bazl bolus inzulnovou pumpou /je mon zkompenzova inak obtiane kompenzovatench pacientov/

Terapeutick pouitie inzulnu: - DM diabetick ketoacidza a kma vkrmn kra /mal dvky I, zvyuje sa chu do jedla/ inzulnov oky v psychiatrii zakzan

Neiadce inky I :

24

Hypoglykmia, alergie, ktor mu vysti do anafylaktickho oku /IgE/, lipodystrofia v mieste aplikcii/ atrofia tukovho tkaniva. Lieba perorlnymi antidiabetikami: PAD s lieky s hypoglykemizujcim inkom, ktor sa rozdeuj na derivty sulfonylmooviny a skupinu biguanidov. Obidve skupiny sa lia mechanizmom inku a tie pouitm u DM 2 typu. Zsadne sa mu PAD dva len diebetikom so zachovalou vlastnosou sekrcie I, teda nie so sklonom ku ketoacidze. 1. Derivty sulfonilmooviny /arylsulfonylurey/: I . genercia chlorpropamid, tolbutamid, chlorhexamid. Hlavnm problmom je protrahovan hypoglykmia. II. genercia /100 1000 krt innejie, menej neiadcich inkov a niie dvky/ glibenklamid, gliklazit, gliquidon, glipizit. Maj vysok vzbu na bielkoviny krvnej plazmy. Hlavnm problmom je tie protrahovan hypoglykmia, najm po glibenklamide, take ich nepodvame u pacientov s poruenou funkciou peene a obliiek. Mechanizmus inku je pankreatick a extrapankreatick. Pankreatick za normlnych okolnost ke je hladina GL v krvi - ATP v pandrease depolarizuje draslkov kanl djde k zmene membrnovho potencilu a vpnik vnik do bunky vyluuje sa inzuln. Der. sulfanylmooviny viau sa ne vzbov miesta v blzkosti ATP dependent draslkovho kanlu, dochdza k uzatvoreniu kanlov, draslk vjde von depolarizcia, vpnik ide do bunky, vpnika v bunke, zvi sa sekrcia inzulnu von z bunky. Extrapankreatick - intracelurneho vpnika v alch tkanivch /kostrov sval, miokard, hladk sval artrie/ a tm zlepenie transportu GL do bunky a znenie spotreby inzulnu tj.zven senzitivita tkanv na inzuln. Terapeutick pouitie: DM 2 typu, najm u neobznych pacientov diagnostikum i.v. aplikciach zniuje hladinu GL u diabetikov menej intenzvne ako u nediabetikov,tumory pankreasu Neiadce inky: GIT, kon reakcie, poruchy krvotvorby / leukopnie, trombocytopnie, agranulocytzy/, poruchy peeovch funkcii, ikterus, hypoglykmia, stimulcia apettu, pozitvna inotropia, arytmie, ako nsledok spotreby kyslka. Repaglinid /derivt kyseliny benzoovej/ stimuluje uvonovanie I. Uzatvra draslkov APT dependentn kanly v menbrne betabuniek cieovm protenom, ktor sa li od inch antidiabetk. Tm depolarizuje betabunky a vedie k otvoreniu kalciovch kanlov. Vzniknut zven prvod vpnika indukuje sekrciu I. Nebezpenstvo hypoglykmie je niie, pretoe psob krtkodobo a rchlo sa metabolizuje. Pouva sa k liebe DM typu 2. V kombincii s metforminom. Nateglinid je derivt fenilalannu 2.Biguanidy Na rozdiel od derivtov sulfonylmooviny nestimuluj sekrciu I psobia iba na hyperglykmiu, nevyvolvaj hypoglykmiu, a nie s preto pravmi hypoglykemizujucmi lieivami. Ich inok je skr perifrny /zven vychytvanie GL v kostrovom svale/, spomalenie absorbcie GL v zavacom trakte, inhibuj glukoneonegzu. Vhodn su u obznych pacientov s rizikom aterosklerzy / nestimuluj apett/, vyluuj sa advinami s preto kontraindikovan pri nedostatonosti advn a peene, alkoholizme alebo pri kardiorespireanom zlyhan, kde mu vyvola lakttov acitzu. Napr. buformin, metformin, fenyletylbigvanid, butylbigvanid. Neiadce inky: poruchy GIT

25

alie farmakologick monosti pri diabete: U niektorch diabetikov sa osvedila podporn lieba inhibtorom alfa glukozidzy, ktorho mechanizmom inku je spomalenie tiepenia disacharidov v reve a tm znen stimulan impulz pomalie sa uvoujcej glukzy pre vdaj I. Akarbza sa nevsterebva v GIT m vyiu afinitu k revnm glukozidzam ne ostatn sacharidy, im brni ich rozkladu, tm sa obmedzuje rezorpcia GIT. Jej podanie umouje znenie dvok I, alebo PAD. Podob inky m guaransk guma. Miglitol je kompetitvny inhibtor revnej alfaglukozidzy, najm sacharzy a izomaltzy. Spomaluje trvenie zloench cukrov na GL, samotn vstrebvanie GL neovplyvuje. Rchle sa vstrebva v GIT, nemetabolizuje sa a je vyluovan v nezmenenej forme. Hlavnm neiadcim inkom je flatulence, hnaka,. boles brucha, vyvolan trvenm zloench sacharikov mikrobialnou flrou hrubho reva. V poslednch rokoch sa op vyuva kombincia lieby I s PAD. Lieba diabetickej neuropatie. Bolesti pri perifrnej neuropatii sa niekedy dar zmierni mexiletnom, prpadne karbamazepnom. Thiazolidndiny Zlepuj senzitivitu k inkom I tm, e aktivuj gny zapojen do syntzy tukov a uhlohydrtov, zmieruj tie prejavy aterosklerzy a psobia priaznivo na myokard. S selektvnymi agonistami na nukleovom receptore PPARgama. zniuj glykmiu, znenm inzulnovej rezistencie v tukovom tkanive, v kostrovch svaloch, peeni. Hlavnm predstaviteom je Rosiglitazon. Zniuje GL postupne, zvyuje telessn hmotnos. Pouva sa u pacientov s nedostatonou kompenzciou diabetu pri monoterapii, ale nemal by by pouit sm v monoterapii. Podobn inky m troglitazon. GLUCOPHAGE 500 mg tbl. obd. , 850 mg tbl. obd.

S: metformini hydrochloridum 500 mg. v 1 poahovanej tablete IS: PAD, derivt biquanidu CH: inok spova v tlmen peeovej glukoneogenzy, stimulci odstunu glukzy do tkanv a rezorpcie glukzy zo zavacieho traktu. Nestimuluje sekrciu I a nespsobuje hypoglykmiu. Riziko laktmovej acidzy je najniie. F: Hlavnm inkom je znenie inzulnovej rezistencie, ktor sprevdza DM II typu, glukoneogenzu, transport do tkanv (tukov, svalov), vstrebvanie z reva, m mierny antiliplytick inok a hladinu VMK, niekedy psob anorekticky. I: DM II typu, zvl spojen s obezitou NOVORAPID inj. S: insulinum aspartum 100 IU v 1 ml injeknho roztoku IS: antidiabetikum, biosyntetick humnny I. CH: I aspartt je analg udskho I pripraven biaosynteticky rekombinciou DNA ( Saccharomyces cervisiae). Substitcia AMK prolnu kyselinou aspargovou na pozci B 28 zniuje tendenciu k tvorbe hexamrov, ktor je pozorovan u humnneho rozpustnho I. Novorapid sa preto rchlejie vstrebva zo subkutnnej vrstvy v porovnan s rozpustnm humnnym I. Farmakologick inky I aspartt s rovnak ako u prirodzenho I. I: DM, kde je vyadovan lieba I IT: hypoglykemickho inku:

26

PAD, ACE inhibtory, ASA, amfetamny, anabolick steroidy a musk pohlavn hormny, cyklofosfamid, fibrty, IMAO, sulfonamidy, TCK, alkohol inhibuje tiepenie peeovho glykognu. inku: ACTH, barbiturty, kortikosteroidy, diuretik, salbutamol, terbutaln, tyreoidn hormny, fenytoin. HORMNY PANKREASU V pankrease boli njden Ho inzuln (I ) a glukagn (G). Okrem nich bol izolovan aj enzm kalikren. Inzuln SL 4: Insulinum I je produkovan B bunkami Langerhansovch ostrovekov. Jeho sekrcia je riaden koncentrciou glukzy v extracelulrnej tekutine a tie stimulovan Ho trviaceho strojenstva. I ovplyvuje ltkov premenu v rznych orgnoch, predovetkm v peeni, vo svalstve a v tukovch bunkch. Zvyuje tvorbu glykognu, tukov a protenov, jeho trval nedostatok pri znenej funkcii B-buniek spsobuje zvenie hladiny cukru v krvi a vznik choroby diabetes mellitus . I zvyuje permeabilitu bunkovej membrny a tm umouje prienik glukzy do buniek. Stimulciou hexokinzy podporuje utilizciu glukzy, sasne vak brni uvoovaniu glukzy z glykognu. Vytesuje tie vpnik z membrnovch vzieb, brzd nik inov a tm uahuje zvyovanie koncentrcie intracelulrnych volnch inov Ca++. Prv inok podporuje transport ltok a inov do buniek, druh men aktivitu niektorch enzmov stimulujcich glykogenzu, lipogenzu, ale i zniujcich lipolzu a glykogenolzu. I tie syntzu protenov, uahuje prienik draslka a fosftov do bunky, tlm uvoovanie glycerolu a vonch mastnch kyseln z tukovho tkaniva. I je polypeptid skladajci sa z 51 AMK, viazanch v dvoch reazcoch A a B. A reazec obsahuje 21, B reazec 30 AMK. Oba reazce s spojen dvoma medzireazcovmi disulfidickmi mostkmi. Biosyntza I prebieha v B bunkch pankreasu z jeho prekurzoru proinzulnu. Ten predstavuje takmer inaktvny proten o jednom polypeptidovom reazci, v ktorom s u vytvoren disulfidick mostky. Pri proteolze pecifickm enzmom sa odtiepia na kadom konci spojovacieho peptidu dve bzick AMK a z proinzulnu sa uvouje I a tzv. C-peptid. Vzah medzi truktrou a inkom 1/ Pre inok nie s nutn voln AMK, ich acetylcia inok prakticky neovplyvnila. Sulfoncia hydroxylovej skupiny sernu a threonnu znamen len mal stratu aktivity, priom sulfoncia len jednej hydroxylovej skupiny aktivitu nezniuje. Tyroznov a histidnov zbytky sa ahko jduj. So stpajcim obsahom jdu v molekule vak aktivita I kles. Esterifikciou vonch karboxylovch skupn vedie k neinnm zleninm. 2/ Oxidciou i redukciou I dochdza k roztiepeniu disulfidickch mostkov a tm k plnej strate aktivity. I predenie disulfidickho mostka, napr. pomocou methylnovej skupiny, znamen rovnako pln stratu aktivity. Prtomnos disulfidickho mostka m zsadn vznam pre biologick aktivitu, pretoe na nich zvis priestorov usporiadanie A a B reazcov. Pri substitcii vekmi zbytkami dochdza k inaktivcii v dsledku strickej zbrany pri interakcii s receptormi. 3/ Enzymatickm odtiepenm koncovho alannovho zbytku v B- reazci nedochdza k strate aktivity, zatia o odtiepenm terminlneho asparaginovho zbytku v A- reazci znamen pln stratu innosti. 4/ Roztiepenm vzby medzi B22-B23 vznik inaktvny deoktapeptidinzuln. 5/ Nhradou arginylovho zbytku B22 inou AMK znane zniuje aktivitu, rovnako je tomu i pri skracovan Breazca v polohe B22- B30. Vhodne sa vak ukzalo selektvne odbravanie AMK v polohe B1-B3. Monokomponetn I s nzkou antigenitou s zbaven proinzulnu, deaminoinzulnu, nzkomolekulrnych ltok a tie dimrov I istenm, napr. chromatografiou na bzickch nosioch, ionexovou chromatografiou a glovou filtrciou. ist krytalick I je obtiane pripraviten, v prtomnosti inov dvojmocnch kovov ,napr. zinku, vak ahko krytalizuje v rznych formch.

27

Pretoe normlny I m len krtky inok, pouvaj sa v praxi depotn preparty, kde je I najastejie viazan na bzickou AMK protamin alebo globn a kombinovan so zinkom. Bene sa pouva bravov a hovdz I, pritom menej antignny pre loveka je bravov I. Pur- insuliny s uren len tm pacientom, ktor neznaj ben inzulnov preparty rovnakho zloenia. Glukagon G je polypeptid s molekulovou hmotnosou 3482, obsahujci 15 rznych aminokyseln a skladajci sa z 29 zbytkov AMK. Pripravuje sa izolciou z vedajej inzulnovej frakcie. V pankreasu sa vytvra z proglukagnu , o je polypeptid o 78 zbytkoch AMK. Obsah G v pankrease je 10-20krt men ne I. udsk G sa zhoduje s hovdzm a bravovm. G zvyuje hladinu krvnho cukru stimulciou enzymatickho odbravania peeovho glykognu na glukzu. Zniuje tie v krvi mnostvo volnch mastnch kyseln a aminokyseln. Bva oznaovan ako antagonista I. Existuje tie urit synergizmus medzi perifrnymi inkami G a I, kedy obidva mu urchova zitkovanie perifrnej glukzy. G tie inhibuje ukladanie lipidov v tepennch stench. Pouitie: G sa pouva vo forme hydrochloridu pri inzulnovch hypoglykmiach, inzulnovom komatu, k ukoneniu inzulnovho oku a pri poruchch utilizcie sacharidov. Niektor prpady kardilneho zlyhania, psob toti vrazne pozitvne inotropne, k diagnostike feochromocytomu, v terapii aktnej pankreatitdy, pri zchvate asthma bronchiale, obezite at. Antidiabetik farmakognzia Fructus phaseoli sine semine (pericarpium phaseoli) Phaseolus vulgaris - Fabaceae Fazuov plod bez semena inn ltky uvdzaj sa mnoh ubikvitrne obsahov ltky a arginn Pouitie: Upotrebenie drogy sa traduje z udovho lieitestva antidiabetikum a diuretikum Fitofarmak .s.ajoviny antidiabetikum a dezinficiens moovch ciest (urologikum) Herba Galegae Galega officinalis Fabaceae Jastrabinov va Za glukokinn sa poklad gvanidinov derivt galegn, okrem toho hydroxygalegn a pegann, flavonoidy, triesloviny a mal mnostvo saponnov. Fytofarmak. s. ajovina antidiabetikum, na celom svete droga tvor zloku antidiabetickch ajovn, mixtr, tablit a i. EUDIABEN por. spc. diabetick ajov sms
S:

Caryophyllatae radix, Phaseoli fructus sine semine, Myrtilli folium, Anserinae herba, Polygonii avicularis Fytofarmakum, species. Nlev se pouv jako podprn lba pro diabetiky. Doplkov lba pro nemocn cukrovkou, pzniv ovlivuje zvenou hladinu cukru, psob mrn moopudn.

IS: I: I:

28

ANTIDYSRYTMIK
Antiarytmik ( antidysrytmik - ) s lieiv, ktor odstrauj alebo potluj poruchy srdcovho rytmu spsoben odchlkami v normlnej tvorbe a rozvode srdenho vzruchu. Priny vzniku dysrytmi: koronrna sklerza, infarkt myokardu, infekcia, intoxikcie hypo-, hyper-tyreoza Delenie arytmi: poruchy tvorby impulzov SA uzle sinusov extrasystoly, sinusova bradykardia, resp. sinusova tachykardia a respiran arytmia - poruchy s tvorbou ektopickch impulzov supraventrikulrne ( predsieov extrasystoly, tachyarytmie, flutter predsien a fibrilcia predsien ) a AV komr ( extrasystoly, tachykardie ) - komorov arytmie, tj.extrasystoly, tachykardie, flutter a fibrilcia In delenie (jednoduchie): 1, poruchy tvorby impulzu vo vodivom systme srdca : pasvna heterotopia aktvna heterotopia

v srdcovej svalovine: b. myokardu mu za patologickch okolnost zska schopnos akomodcie 2, poruchy vedenia impulzu - napr. Reentry 3, kombincie poruchy tvorby aj vedenia impulzu EKG zznam asovho priebehu naptia vznikajceho pri innosti srdca KLINICKY: bradykardie (frekvencia spomalen,)

- tachyarytmie (frekvencia vyia ) Porucha vodivosti je spomalen alebo blokovan vedenie vzruchu v prevodovom systme, je dleit, kde je naruen vedenie vzruhu medzi predsieami a komorou. Srdcov rytmus je vytvran prostrednctvom vodivho systmu srdca. Prostrednctvom vegetatvneho NS je len modulovan. Chronotropn vplyv schopnos bunkovej membrny samostatne vytvori akn potencil Batmotropn efekt schopnos buniek membrny zareagova na impulz vytvorenm aknho potencilu EXCITABILITA Dromotropn efekt schopnos buniek vies impulz KONDUKTIVITA Inotropn vplyv schopnos buniek srdcovej svaloviny kontrahova sa KONTRAKTILITA Delenie antiarytmk: 1) bloktory Na kanlov ( arytmognne ., kardiodepresvne , centrlne nervov .) a) predluj akn potencil (chinidin, ajmaln, prajmaln, prokainamid, dysopyramid) b) akn potencil skracuj (lidokain, trimekain, fenytoin, mexiletin) c) akn potencil neovplyvuj (propafenon, flekainid, lorkainid ) 2, beta adrenergn bloktory

29

- sotalol, atenolol, metoprolol ( ochrana srdca pred silnou stimulciou sympatikom) 3) bloktory K kanlov ( predluj repolarizan fzu) - amiodaron, sotalol 4) Bloktory vpnikovch kanlov ( inhibuj AV prevod, psobia negat. inotropne) . - (verapamil, diltiazm)

5) in ltky - digitalisov glykozidy, magnziov soli, ipratropium, adenozn

Lieiv pre aktnu a dlhodob terapiu supraventrikulrnych a ventrikulrnych arytmi

Typ arytmie Aktne podanie Alternatva ak. podania Amiodaron Beta bloktory Disopyramid Prokainamid Chinidin Dlhodob podvanie Supraventrikulr Verapamil ne podvanie Amiodaron Beta bloktory Disopyramid Prokainamid Chinidin Verapamil Sieov flutter a fibrilcia Digoxin Beta bloktory Verapamil Beta bloktory Disopyramid Prokainamid Chinidin Verapamil AV reentry typ - paroxysmlna tachykardia Adenosin Beta bloktory Verapamil Beta bloktory Disopyramid Chinidin Verapamil Ventrikulrne arytmie Trimekain Lidokain Amiodaron Beta bloktory Disopyramid Flekainid Mexiletin Bretylium Lieiv a ich liekov formy: Adenosin ADENOLOR Amiodaron AMIODARON, CORDARONE inj. Amiodaron Beta bloktory Disopyramid Flekainid Mexiletin

30

Prokainamid APO PROCAINAM ( inj.) Verapamil ISOPTIN inj.,VERAHEXAL tbl.,VERAPAMIL tbl., cps. Ajmaln GILURYTMAL inj. Esmolol BREVIBLOC inj. Ibutilid CORVERT sol., inj. Chinidin CHINIDIN RETARD tbl. Mexiletin KATEN cps., tbl. ,MEXITIL cps Dysopiramid NORPACE RET ,PROFENORM ,RYTHMODAN cps., tbl.,RYTMILEN cps. Propafenon PROLEKOFEN inj., tbl.,PROPAFENON tbl.,PROPANORM tbl. Obd. - RYTMONORM tbl. Sotalol SOTAHELAL tbl.,SOTALEX tbl.,SOTALOL tbl. Diltiazem DIACORDIN, BLOCALCIN 1, Bloktory sodkovch kanlov a, predluj AP
CH2 CH CHINIDIN HO CH3O H N H H

Met: vzba na plazmatick bielkoviny, 1) na C3 OH, 2) C2 vznik 2oxohunidin Slab antimalarikum a siln antiarytmikum uinkuje MSA, Zniuje a spomauje vedenie vzruchu zniuje kontraktilitu,

N HY DROCHINIDIN m jednoduch vzbu hore

9 1

OR
7
17

6
16

N4 OH 3 21 CH3 14 20 CH2CH3 R=-H AJ MALIN 15 R=-COCH2Cl LORAJ MIN 12 13 N 2

Met: termlny rozklad, acatylcia hlavn metabolick produkty s di-hydroxylcie benznovho jadra a nsledn O-metylcia, oxidcie OH na C21 a C17 N-oxidcie Ind: poruchy rytmu

OH
N R

Met oxidcia na hydroxyajmalin

N CH3

OH CH2CH3

CH2CH2CH3 PRAJ MALIUM R= CH2CHCH2 N(C2H5)2 DETAJ MIUM OH

C2H5 C2H5

Met: hlavn metabolit N-acetylprokainamid

CONHCH2CH2N

PROKAINAMID NH2

31

CH3 CONH2 CH CH3 C CH2CH2N CH CH3 CH3 N DISOPY RAMID

Desalkylcie b, skracujce AP

CH3

CH2CH3 NHCOCH2N CH2CH3 CH3 R =H L IDOKAIN R R=CH3 T RIMEKAIN

Met: oxidatvne desetylovan len jeden etyl ide pre, hydrolyzovan na xylidn a ten je oxidatvne hydroxylovan

Fenytoin
O NH O NH

Met: 1) OH do polh 3,4 fenylu 2)otvorenie heterocyklu do hora je COOH dole Tu s fenyly > C-NHCONH2

Met: oxidatvna hydroxylcia benznovho kruhu, desamincie (?)

CH3 OCH2CHNH2 CH3 CH3 MEXILET IN

c, nemenia AP
OH OCH2CHCH2NHCH2CH2H3 COCH2CH2 PROPAFENON

Met: hydroxylcie (5-OH) a desalkylcie

2, betabloktory Blokuj beta-1-receptory, inok zoslabuj inky katecholamnovch receptorov Veobecn truktra Ar-X-(CH2)n-N-(R1)(R2) Ar lipopfiln aromatick radikl (schopn prenika cez fosfolipidyck membrny) Aryloxyamnopropanoly blokuj beta-1-reeptory zniuj sinusilnu frekvenciu

OH CH3 OCH2CHCH2NHCH CH3 CH3 CH3 MET IPRANOL OL CH3 OCOCH3

Met: desacetylcia, neselektvny, Ind: glaukom, angina pectoris, hypertanzia

32

OH CH3 OCH2CHCH2NHCH CH3 MET OPROL OL CH2CH2OCH3

Met: oxidatvna demetylcia na 2-metoxyetylovom substituente Kardioselektvny bez ISA a MSA , Ind arterilna hyypertanziai i poruchy rytmu Vyl: ako glukuronov a sulftov konjugt
OH CH3 OCH2CHH2NHCH CH3 PINDOL OL NH

Neselektvne beta-lytikum a parcilne ISA . Ind hypertenzia angna pectoris arytmia glaukm

3, bloktorky K kanlov Silno je ukladan v lipidovch tkanivch

CH2CH2CH2CH3 I CH CO OCH2CH2N 2 5 C2H5 I AMIODARON O

Mono-deetylcie antiarytmikum

4, Antagonisti inov vpnika (verapamil, diltiazem)

CH3O CH3O CH3 CH3 CH CH3 C CH2CH2CH2 N CH2CH2 CN VERAPAMIL OCH3 OCH3

Met: N-desmetylcie O-desmetylcie, Ndesalkylcie, O-desalkylcie

DIL T IAZEM OCH3 H S 1 OCOCH3 3 H 5 N O CH3 CH2CH2N CH3

Doln skupina CCN(CC)2 podmienky inku Met: N-desmetylcie O-desmetylcie, Zniuje spotrebu kyslka v myokarde

5, Derivty rznych truktr ipratropium bromid

H3C H3C N
+

CH3

H O O

OH H

BrH2O

SOUHRN DAJ O PPRAVKU 1. NZEV PPRAVKU

CORDARONE (R) 33

2. SLOEN KVALITATIVN I KVANTITATIVN Amiodaroni hydrochloridum 200 mg v 1 tablet. 4. KLINICK DAJE 4.1. Indikace pouze k lb tkch poruch rytmu, kter neodpovdaj na jinou lbu nebo kde jin lba nen mon. - Poruchy sovho rytmu (verze fibrilace nebo flutteru, udrovn sinusovho rytmu po kardioverzi). - Nodln poruchy rytmu - tachykardie. - Komorov poruchy rytmu (ivot ohroujc pedasn kontrakce komor, komorov tachykardie v salvch, prevence zchvat komorov tachykardie a fibrilace komor). - Poruchy rytmu spojen s Wollf-Parkinson-Whiteovm syndromem. Vzhledem ke svm farmakologickm vlastnostem je amiodaron indikovn zejmna tam, kde jsou ve uveden poruchy rytmu provzeny dalm srdenm onemocnnm (koronrn insuficience, selhvn srdce). Ppravek je uren k lb dosplch. 4.3. Kontraindikace - Sinusov bradykardie a sinoatriln bloky. - Sick sinus syndrom, pokud pacient nem instalovn pace-maker (riziko sinusov zstavy). - Poruchy veden vyho stupn, pokud pacient nem pace-maker. - Kombinovan lba s lky, kter mohou zpsobit "Torsades de Pointes". - Thyreoidln dysfunkce. - Pecitlivlost na jd nebo amiodaron nebo ostatn ltky obsaen v ppravku. - Kojen. 4.4. Zvltn upozornn - Amiodaron zpsobuje zmny na EKG: prodouen QT seku (prodluen repolarizace), s monm vvojem vlny U - tyto zmny jsou projevem jeho farmakologickho inku a nejsou znmkou toxicity. - U starch jedinc me dojt k vraznjmu poklesu tepov frekvence. - V ppad vskytu sinoatrilnho bloku, AV bloku druhho i tetho stupn nebo bifascikulrnho bloku by lba mla bt peruena. 4.5. Interakce - Antiarytmika tdy Ia, bepridil, sotalol, bretylium. - Dal ltky bez antiarytmickho inku: nap. vinkamin, sultoprid, erythromycin intavenzn, pentamidin parenterln. Dle nelze doporuit kombinace s tmito ltkami: - Beta-bloktory a nkter bloktory kalciovho kanlu (verapamil, diltiazem) - me dojt k poruchm automaticity (vn bradykardie) nebo veden. - Stimulujc laxativa, kter mohou zpsobit hypokalmii a tedy riziko "Torsades de Pointes". Ostatn laxativa pouvat lze.

34

Jen s velkou opatrnost lze amiodaron kombinovat s nsledujcmi lky: - Ltky, kter mohou zpsobit hypokalmii. Diuretika zpsobujc hypokalmii, samotn i v kombinaci. Systmov kortikoidy, tetracosactid. Amfotericin B podvan intravenzn. - Flekainid - je mon vzrst plazmatick hladiny flekainidu a zven rizika jeho nedoucch ink jeho dvka by proto mla bt snena. Zven opatrnosti je takt teba pi podvn amiodaronu s dalmi antiarytmiky tdy Ib a Ic. - Perorln antikoagulancia: - Digoxin: - Fenytoin: - Cyklosporin: - Liva metabolizovan cytochromem P450 3A4: Spolen podvn takovch liv s amiodaronem, inhibitorem CYP 3A4, me vst ke zven jejich plazmatick koncentrace a tm k monmu zven jejich toxicity (nap. svalov toxicita simvastatinu a ostatnch statin metabolizovanch CYP 3A4). 4.6. Thotenstv a kojen Vzhledem ke svm inkm na ttnou lzu plodu me bt amiodaron v thotenstv podvn jen ve zvl zvanch ppadech, kdy jin zpsoby lby selhaly. 4.7. Monost snen pozornosti pi zen motorovch vozidel a obsluze stroj -me dojt k ovlivnn pozornosti pi zen motorovch vozidel a obsluze stroj. 4.8. Nedouc inky Kardiln: - Bradykardie, me dojt k poruchm ve veden (sinoatriln blok, atrioventrikulrn blok rznho stupn). Kon: - Fotosenzibilizace: Pacient by se ml bhem terapie vyhbat slunenmu zen (a UV zen vbec). ttn lza,Jatern:,Respiran,Neurologick, 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamick vlastnosti Farmakoterapeutick skupina: antiarytmikum (III. tda podle Vaugham-Williamsovy klasifikace). ATC: C01BD01. Antiarytmick: - Prodlouen 3. fze staen vlken srdenho svalu, kter vede k poklesu proudu draslku. Toto prodlouen nen ovlivnno srden frekvenc. - Snen sinusov automaticity vedouc k bradykardii neodpovdajc na podn atropinu. - Nekompetitivn alfa-a beta- adrenergn inhibice. - Zpomalen sinoatrilnho, atrilnho a nodlnho veden, kter je vraznj, pokud je rytmus rychl. - Intraventrikulrn veden nen ovlivnno. - Prodlouen refraktern periody a snen excitability myokardu na atriln, nodln i ventrikulrn rovni.

35

- Zpomalen veden a prodlouen refraktern periody v pdatnch atrioventrikulrnch spojch. Antianginzn: - Stedn pokles perifernho cvnho odporu a snen srden frekvence vedouc k poklesu spoteby kyslku. - Nekompetitivn alfa-a beta-adrenergn inhibice. - Zven koronrnho prtoku dky pmmu inku na hladk svaly artri myokardu. - Udrovn srdenho vdeje dky poklesu aortlnho tlaku a perifernho cvnho odporu. Jin: Amiodaron m jen mrn negativn inotropn inek. Propafenon u nie je, ale: S: IS: CH:

RYTMONORM 150 por. tbl. flm. , 300 por. tbl. flm.

Propafenoni hydrochloridum 150 mg nebo 300 mg v 1 potahovan tablet. Antiarytmikum. Propafenon vyvolv blokdu rychlho sodkovho kanlu myokardilnch bunk, co vede v zvislosti na dvce ke snen maximln rychlosti depolarizace a pestelen aknho potencilu. Propafenon pat svm hlavnm inkem do tdy Ic dle klasifikace VaughanWilliamse, i kdy dalmi vlastnostmi pipomn nkter inky tdy II., ale i III. a IV. Vyvolv toti mrn snen srden frekvence i krevnho tlaku in vivo a v elektrofyziologickch studich byl potvrzen jeho negativn inotropn inek na srden sval, podobn jako bloktory kalciovho kanlu Komorov tachykardie i komplexn komorov extrasystoly, zejmna u nemocnch s pokozenou funkc lev komory po infarktu myokardu. Zlepen innosti bylo docleno jeho kombinac se sotalolem, chinidinem nebo amiodaronem u nemocnch s komorovmi poruchami rytmu. Syndrom chorho sinu, AV blok II. a III. stupn, bradykardie, SA blok, intraventrikulrn poruchy pevodu vyho stupn, nedostaten len srden slabost, kardiogenn ok (nen-li vyvoln arytmi). Tk hypotenze, pokroil obstrukn choroba bronchopulmonln, nekorigovan zvan poruchy elektrolyt. Znm pecitlivlost na innou ltku. Myasthenia gravis. Kardiln: zdka bradykardie, SA nebo AV blok, ramnkov blokda, hypotenze Extrakardiln: gastrointestinln obte, vetn ztrty chut k jdlu, nauzea a zvracen, pocity hok chuti, bolesti hlavy. CNS: nava, poruchy vidn, zvrat, parestezie.

I:

KI:

N:

IT:

Me dojt k potenciaci ink podnm loklnch anestetik (nap. pi implantaci kardiostimultoru, zubnch vkonech nebo mal chirurgii). Je teba peliv sledovat nemocn, jim jsou souasn podvny beta-bloktory a ltky s negativn inotropnmi inky. Byly popsny vzestupy hladin beta-bloktor digoxinu, ciklosporinu a desipraminu pi podvn propafenonu. Cimetidin a chinidin vedou k vzestupu koncentrac propafenonu, fenobarbital a rifampicin je naopak sniuje. oekvan zisk jasn pevldat nad monmi nedoucmi inky pro matku nebo plod. SOUHRN DAJ O PPRAVKU

TL:

1. NZEV PPRAVKU
S: IS:

CHINIDIN RETARD ISIS (R)

Quinidini hydrogenosulfas 250 mg v 1 potahovan tablet s prodlouenm uvolovnm. Antiarytmikum.

36

CH:

Chinidin pat do tdy 1a dle Vaughan-Williamse psobc zpomalen rychlch natriovch kanl - zpomaluje rychlou depolarizaci ve fzi O aknho potencilu, zpomaluje i vzestup pomal diastolick depolarizace (fze 4), prodluuje trvn aknho potencilu a prodluuje refraktern fzi sov i komorov svaloviny. Na EKG meme sledovat prodlouen PQ, QRS a zejmna QT intervalu. Projevuje dle anticholinergn inek vagovou blokdou. Tento inek me ale urychlit veden AV uzlem. Je to antiarytmikum irokho spektra inku, schopn potlait komorov extrasystoly, komorovou tachykardii i tachykardii s zkmi QRS komplexy, sov flutter (po pedchozm zpomalen AV-pevodu digitalisem) i fibrilaci sn. Chinidin m negativn inotropn inek ji v terapeutickch koncentracch. Fibrilace sn, paroxyzmln supraventrikulrn tachykardie, extrasystoly rzn geneze, udren sinusovho rytmu po elektrick nebo famakologick verzi, flutter sn po pedchoz digitalizaci. AV blok II. a III. stupn, poruchy nitrokomorovho veden, tk hypotenze, srden insuficience, pedvkovn digitalisem, pecitlivlost na sloky ppravku. Obhov kolaps s hypotenz, a synkopa, proarytmick inek (komorov tachykardie: torsade de points a KF), tlum dchn, zhoren srden kompenzace, trombocytopenick purpura, kon exantmy. Pi dlouhodobm uvn vych dvek byly popisovny pznaky cinchonismu: zvracen, nauzea, kee, prjmy, tinitus, zvrat, poruchy vidn, bolesti hlavy, zmatenost. Rovn fotosenzibilizace, vzcn syndrom lupus erythematodes generalisatus.

I:

KI:

N:

IT: TL:

Mon interakce s dalmi antiarytmiky, amiodaronem, beta-receptory, digitalisem, dikumarinovmi antikoagulancii, cimetidinem. Lk je kontraindikovn v thotenstv, protoe me vyvolat malformace plodu (konetin i kraniofaciln oblasti) a zvyuje riziko potratu. Pi indikaci v obdob laktace je teba upustit od kojen.

5.1. Farmakodynamick vlastnosti Farmakoterapeutick skupina: antiarytmikum. Chinidin je antiarytmikum tdy I.A. Poklesem permeability membrn zpsobuje zpomalen rychlho proudn natria do buky. Tento efekt vede ke zmenen strmosti vzestupu a k prodlouen aknho potencilu. Vsledkem je pokles rychlosti veden vzruch, prodlouen efektivn refraktern doby a vzestup prahu drdn. Automatika stimulanch bunk se zpomaluje. Krom toho se projevuje tak negativn inotropn inek. Chinidin m mimo to anticholinergn inek, take se me zvlt po nzkch dvkch projevit v dsledku pevahy tto sloky jeho inku zven srden frekvence a zrychlen veden vzruch (tzv. paradoxn inek chinidinu).

Rastlinn antiarytmik Chinidn SL4: Cinchonae cortex, Cinchona sp., Rubiaceae KINIDIN DURULES, KINILENTIN Ajmaln Radix rauwolfiae Rauwolfia serpentina, Apocynaceae NEOGLURYTMAL tbl, GILURYTMAL drg SL4: Aimalinium Sparten Herba sarothamni, Sarothamnus scoparius, Fabaceae PLUSNORMA drg vea ne. .

- lieiv spsobujce dilatciu ciev v arterilnom alebo venznom krvnom rieisku Ltky ktor odstrauj poruchy prekrvenia a to zvenm jeho prsunu zlepenm prekrvenm (dilatcia ciev) alebo pravou tokovch vlastnost krvy, zlepuj flexibilitu krvnch zloiek (rheoplegik) i znenm jeho spotreby v danej oblasti i orgnu. Poruchy rozliujeme: cerebrlne, perifrne, koronrne Nevyvenos sa d odstrni cievneho odporu a) zvenm dodvky kyslka vazodilatciou alebo b) znenm jeho spotreby 37 znenm

VAZODILATANCI

Dilatcia artri
-

znenie odporu, proti ktormu srdce pretla krv (znenie naptia steny srdca pri systole afterloadu) znenie prce srdca (znenie spotreby kyslka) - zlepenie prekrvenia perif. Artri - znenie krvnho tlaku antihypertenzvny .

zlepenie prekrvenia koronrnych artri - zmiernenie ischmie myokardu antianginzny inok znenie tlaku krvi vracajceho ilami do srdca (znenie naptia steny srdca pri diastole preloadu) - znenie prce srdca (znenie spotreby kyslka) - zmiernenie prznakov ischmie myokardu antianginzny efekt - zmiernenie prznakov srdc. zlyhania

Dilatcia vn
-

OVPLYVNENIE CIEV

Dilatcia vn aj artri - nitrty priamy inok - niie dvky-dilatcia vn - vyie dvky dilatcia artri
-

nitroprusid sodn priamy inok antagonisti 1 receptorov nepriamy inok inhibtory ACE nepriamy inok blokda tvorby vazokonstriknho angiotenznu 2

Dilatcia najm artri priame inky bloktory Ca kanlov ( L typ) metylxantny (adenoznov receptory inh PDA) 2 simpatomimetik (beta receptory) prostaglandny PGI2, PGE - otvrae K kanlov INDIKCIE
-

Ischemick choroba srdca

-

ischemick choroba srdca hypertenzia a hypertenzn krza srdcov zlyhanie miestne poruchy perifrneho prekrvenia poruchy cerebrlnej cirkulcie ischmia nedostaton pokrytie spotreby kyslka myokardom je dsledkom: aterosklerzy koronrnej artrie spazmu koronrnej artrie vysokch nrokov myokardu na kyslk

LIEIV

ORGANICK NITRTY
-

M: - uvonenieNO2- na reakciu s tiolmi cievnej steny (aminokyseliny s SH skupinami ako cysten) tvorba nitrzotiolov /R-S-N_--O/ uvonenie NO z nitrzotiolov NO aktivuje GC v hladkom svale ciev vznik cGMP, aktivuje proteinkinzu G , pokles Ca, relaxcia, dilatcia 38

inky: - vazodilatcia najm vo venznej oblasti zvenie kapacity vn znenie preloadu a naptia myokardu, znenie jeho poiadaviek na O2 a odstrnenie anginznych bolest - dilatcia koronrnych artri zlepenie prekrvenia - pokles TK IND: ischem. Choroba srdca, hypertenzn krza N: - reflexn zvenie tepovej frekvencie (riei sa betabloktormi) steal fenomn v dsledku vazodilatcie zdravej cievy me nasta odklon toku krvi z jej pokodenej vetvy a zhoreniu ischmie - na zaiatku lieby bolesti hlavy - ortostatick hypotenzia - vznik tolerancie Tkanivov selektivita Ca antagonistov: depresvne inku na myokard: verapamil> diltiazem>>nifedipn viacer dihydropyridny s vysoko selektvne: ovplyvuj hladk svalstvo ciev bez vznamnho inku na myokard (felodipn, lacidipn) ZSTUPCOVIA: 1, Organick estery kyseliny dusinej: nitroglycern ( glyceroltrinitrt) aktne podanie pri 1. pomoci p.o. podanie pri ahkch formch ICHS nutn vynechanie veernej dvky (1-1-0), alebo (1-0-0) /NITROGLYCERIN tbl.slg./ Met: vznikaj mono a dinitrty vo forme glukuronidov isosorbid dinitrt, isosorbid mononitrt p.o podanie pri strednch a akch formch ICHS reaguj s protenmi s SH skupinou, tvoria sa S-nitrozotioly, ktor uvouj NO tolerancia na organ. Nitrty: vyerpanie vonch SH skupn potrebnch na redukciu nitrtov na nitrity riei sa vynechann dvky na noc regenercia SH skupn (tie CH2CH2 ONO2 terapeut. Okno (1-1-0), alebo retadr. Forma) N CH CH ONO
O2NO 2 1 O 3 6 O 4 5 ONO2 CH2CH2 ONO2
2 2 2

CH2ONO2 CH ONO2 CH2ONO2 NIT ROGLIERN

retard.forma

/ISO MACK RETARD, ISOPELET,

IMDUR, MONOMACK, MONOSAN, MONOTAB, OLICARD, SORBIMON/

T ROL NIT RT

IZOSORBIT -DINIT RT

Met: nitro skupiny id na OH. Vo forme glukuronidov 2,Prekurzory donorov NO: molsidomn, pirisidomin, linsidomin v peeni sa metabolizuj na donory NO, ktor v bunkch uvouj NO tolerancia menej ast (netreba terap. Okno) asto ako doplnok nitrtov veer (0-0-1) (1-1-1) /CORVATON, forte, retard/ 3, Primrny donor NO: nitroprusid sodn na zvldnutie hypertenznej krzy (i.v.)
Na2[Fe(CN)5NO]

39

M: znenie vtoku Ca do bunky blokdou L-typu Ca kanla s nslednm znenm kontraktility bunky IND: ICHS, angina pectoris, arterilna hypertenzia ROZDELENIE:
-

BLOKTORY Ca KANLOV

fenylalkylamny: verapamil
VERAPAMIL/

/ ISOPTIN, TARKA, VERAHEXAL, VEROGALID,

galopamil /

benzotiazepny: diltiazem / BLOCALCIN, DIACORDIN/ klentiazem dihydropyridny: nifedipn / CORDIPIN/ nikardipn nimodopn amlodipn / CARDILOPIN, AMLODIPIN-RATH., AGEN, NORMODIPIN/ felodipn / AURONAL, PLENDIL, PRESID/ lacidipn / LACIPIL/ isradipn / LOMIR/

IN DELENIE: 1. genercia non- dihydropyridny: verapamil, diltiazem - dihydropyridny: nifedipn (krtky a siln inok selektvny na cievy) 2. genercia len dihydropyridny (dlh vraznej inok selektvne na cievy): isradipn, nitrendipn, felodipn 3. genercia - 24 hod inok : amlodipn -

Derivty fenylalkylamnovho typu Benzotiazepny

CH3 O CH3 O

Menej vyznaen selektivita na cievy negatvny inotropn efekt verapamil (X = H) galopamil (X =OCH3)
CN CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 CH3
H3 C

O CH3 OCH3
S

OCH3

CH
CH3

X
N

OCOCH3 O CH2CH2N(CH3)2

Menej vyznaen selektivita na cievy negatvny inotropn efekt diltiazem

Derivty 1,4-dihydropyridnu
V:

Pomerne dobre vyznaen selektivita na cievy perifrna vazodilatcia, bez negatvneho inotropnho efektu. Monos vzniku reflexnej tachykardie.
1.nesubstituovan N v polohe 1 2.prtomnos dvoch alkylov (najastejie metyl) v polohch 2 a 6

40

3.prtomnos esterovch skupn v polohch 3 a 5,esterifikcia jednotlivch karboxy-skupn rozdielnymi alkoholmi pozitvne ovplyvuje inok (amlodipin, felodipin) 4. aktivitu zvuuje prtomnos fenylu v polohe 4, ktor me by substituovan v o, mpolohe elektronegatvnym substituentom (NO2 , Cl, CF3) 4. monosti modifikcie alkoholickch ast na esterovch vzbch 1.genercia dihydropyridnov

ltky s krtkym poloasom inku, nie s vhodn pre dlhodob pouvanie vrazn rebound fenomn, vznik tachykardi a arytmi pri vynechan dvky. Nimodipn selektvne vazodilatans mozgovch ciev.
CH3 CH3OCO NIFEDIPIN H N CH3 COOCH3 NO2
H3 C CH3-O-CH2-CH2-OOC H N CH3 COOCH CH3

CH3

NO 2

Met nifedipnu : oxidcia hetoro cyklus ide na aromt, odtiepenie CH3 z COOCH3, oxid metylu v o-polohe na CH2OH , uzavretie cyklu cez O do 5-lnkovho cyklu, na jednej strane to mus by. Met nimodipnu: prv stupe ako u nifedipnu, tiepenie terickej vzby v avo odchdza CH3 OH ostva, parcilna hydrolza esterovej vzby a oxidcia jednej z metyl skupn. 2.genercia dihydropyridnov

nifedipin

nimodipin

ltky z dlhm poloasom vyluovania, vemi vhodn pre dlhodob pouvanie pre starch pacientov amlodipin felodipin isradipin
H3 C

H3C
H3 COOC

H N

H N

CH3

NH2

COO-CH2 CH3 Cl COO-CH2 CH3

H3 C H3 COOC

H N

CH3 COO-CH2CH3 Cl Cl

H3 C H3 COOC

H N

CH3 COOCH(CH3)2 N O N

H3 COOC

COO-C(CH3)3

H3 C H3 COOC

H N

CH3 COO-CH2 CH3

NO 2

lacidipin
IN Vazodilatanci pri hypertenzii

nitredipin

bloktory Ca kanla (vi hore) - sympatolytik prazosn fentolamn, fenoxybenzamn

CH2 N H

H3C

CH2 N H

HO

tolazoln 41

fentolamn

Derivty imidazolnu

prv skupinu ltok predstavuj neselektvne -bloktory, ktor blokuj 1 aj 2 receptory. Blokda perifrnych 1 receptorov spsobuje vazodilatciu a pokles krvnho tlaku. V dsledku blokdy 2 receptorov vak dochdza k inhibcii sptnej vzby, ktor reguluje uvolovanie katecholamnov, o me spsobova vznik tachykardie a arytmie.

Derivty chinazolnu (azosny a in heterocykly) pecifick bloktory postsynaptickch -receptorov 1 vyvolvaj perifrnu vazodilatciu bez neiaduceho ovplyvnenia -2 receptorov. V: - podmienkou s metoxyskupiny v polohch 6 a 7 a subsituovan aminoskupina v polohe 2 spojen s N dvoj- a trojuhlkatm reazcom
CH3 O CH3O N N NH2 N N COR

prazosin
R=

terazosin
R=

O R=

metazosin
CH CH3 O CH3

doxazosin O
R= O

ACE inhibtory enalapril...

CH3 H CH2CH2 C N C CO N H H COOC 2H5 COOH
N

AT1 inhibtory losartan...

Cl N N OH
O

N N N
N

NH

NH

losartan priame vazodilatanci hydralazn

irbesartan

Derivty ftalaznu V:Pre aktivitu je nevyhnutn 3-hydrazinopyridaznov kde X dopa 6-lnkov kruh. inn s derivty hydralaznu, chinolny, izochinolny. Podmienkou je nesubstituovan hydraznov skupina, alebo metabolicky uvolovan
N N NHNH2
NHNH2 N N NHNH2

zoskupenie ftalaznu,

N N CO

N NHNH2

hydralazn

dihydralazn

endralazn

O Otvrae K kanlov minoxidil, H2N N

+

O
NH2 N

O S NH CH3

Cl

42

d Vazodilatanci pri poruchch perifrneho prekrvenia antagonisti serotonnu naftidrofuryl /ENELBIN/

O

diazoxi

NAFT IDROFURY L CH2 C2H5 CH2 CHCOOCH2CH2N C2H5

nmeov alkaloidy dihydroegotoxin /SECATOXIN FORTE gtt/ inhibtor fosfodiesterzy PDEA1 vinpocetn
H N C2H5OCO VINPOCET IN N

rastl. l. Ginko biloba extr./TANAKAN, TEBOKAN/ inhibtor PDE V - sildenafil metylxantny pentoxyfyln /AGAPURIN, TRENTAL/ etofyln / OXYPHYLIN/ prostaglandny: alprostadil (PGE1) antag. Ca cinarizn /STUGERON/
ISO MACK RETARD 60 mg por. cps. dur. S: IS: CH: Isosorbidi dinitras 60 mg nebo 120 mg v 1 tobolce. Vazodilatans.

C2H5

CINNARIZIN CH N N CH2 CH CH

Antianginzn lk s protrahovanm inkem, uren na dlouhodobou profylaxi anginznch zchvat. Isosorbiddinitrt psob relaxan pmo na hladk svalstvo cv a vede tak k vazodilataci. Vazodilatace v systmovm eiti vede ke zven iln kapacity (pooling), zptn tok smrem k srdci se sniuje, komorov objem a plnc tlaky klesaj (sniuje se preload). Zmenen prmr komory a snen systolick napt stn sniuj spotebu kyslku a energie myokardem. Na molekulov rovni zpsobuj nitrty s velkou pravdpodobnost tvorbu oxidu dusnatho a cyklickho guanosinmonofosftu, kter je povaovn za meditor relaxace.

I: KI:

Prevence a dlouhodob terapie anginy pectoris, jako soust komplexn lby chronick srden insuficience v kombinaci se srdenmi glykosidy, diuretiky, ACE inhibitory a arterilnmi vazodilatancii. Pecitlivlost na sloky ppravku, akutn srden infarkt, levostrann srden nedostatenost s nzkmi plnicmi tlaky, akutn selhn krevnho obhu (ok, obhov kolaps), vrazn hypotenze (systolick tlak pod 90 mm Hg), kardiogenn ok, pokud nen zajitn dostaten vysok diastolick tlak v lev srden komoe pomoc intraaortln kontrapulzace nebo pozitivn inotropnmi lky, souasn uvn sildenafilu. -bolesti hlavy, pokles krevnho tlaku a/nebo ortostatick hypotenze, doprovzena reflektorickm zvenm tepov frekvence, pocity zkosti, zvratmi a slabost. Vzcnji - nevolnost, zvracen, pechodn zervenn pokoky (flush) a alergick kon reakce. Souasn uvn antihypertenznch ppravk, beta-bloktor, antagonist vpnku, jinch vazodilatanci, neuroleptik nebo tricyklickch antidepresiv, sildenafilu a alkoholu me zeslit hypotenzivn inky ISDN. ISDN me pi souasnm uvn dihydroergotaminu (DHE) zvit plazmatickou hladinu DHE a tm zvit krevn tlak. Vhodn je kombinace nitrt s beta-bloktory, kter potla nedouc tachykardii navozenou nitrty a naopak nitrty zamez vazokonstrikci zpsoben beta-bloktory.

N:

IT:

43

TL: P:

V obdob thotenstv a kojen lze ppravek podvat jen po dkladnm zven pomru rizika ku prospchu lby. Pznaky: pokles krevnho tlaku s ortostatickmi poruchami regulace, reflektorick tachykardie a bolesti hlavy,pocity slabosti, zvrat, zkosti, flush, nevolnost, zvracen a prjmy. Terapie: vplach aludku a vodorovn poloha pacienta s vysoko podloenma nohama. Pi vrazn hypotenzi a/nebo oku je potebn doplnit cvn eit, ve vjimench ppadech je nutn podat noradrenalin a/nebo dopamin. Podvn adrenalinu a pbuznch ltek je kontraindikovno. CORVATON TABLETY por. tbl. nob.

S: IS: CH:

Molsidominum 2 mg v 1 tablet. Vazodilatans. Antianginzn prepart na bzi molsidominu s protrahovanm efektem. inek je zprostedkovn relaxac hladk svaloviny stny cvn (arteriodilatace v oblasti stenotickch koronrnch arteri, mrn arteriolodilatace v systmovm eiti s poklesem perifern cvn rezistence, zven kapacity ilnho eit se snenm ilnho nvratu). inek je obdobn nitrtm, vhodou je minimln navozen tolerance. Profylaxe nmahov anginy pectoris. Lba a profylaxe nestabiln anginy pectoris. Profylaxe koronrnch spazm (variantn anginy pectoris). Podprn lba levostrannho srdenho selhn. Provuje se indikace dlouhodob lby plicn hypertenze a cor pulmonale. ok s hypovolemi, vrazn hypotenze. Bolesti hlavy, hypotenze, tachykardie, slabost, zvrat, nauzea.

I:

KI: N:

Rostlinn vazodilatancia
Visnadn, keln- Fructus visnagae, Ammi visnaga, Apiaceae

inn ltky:furanochromny (visamn, visnagn, kelol, kelinol, amiol), pyranokumarny (visnadn, samidn, Dhsamidn, glukozid kelenn), flavonoidy (kvercetn, kampferol) Pouitie: Droga psob muskulotropne spazmolyticky na svalstvo bronchov, GIT, lovch ciest, urogenitlneho traktu a koronrnychcirv. inkuje aj diureticky. inkuje hlavne keln a visnagn. Koronrne cievy roziruj a spazmolyticky s inn aj kumarny, visnadn a samidn. Droga sa uva pri GIT koch, lnkovch kolikch, moovch a lnkovch kameoch, bolestlivej mentrucii, pri angine pectoris a bronchilnej astme. Fytofarmak: Pouvaj sa len jednotliv vaky: Keln uvouje spazmy, astmatoidn stavy, astma, angina pectoris, koliky Visnadn rozirovanie koronrnych ciev, zvenie krvnho prietoku
KHEL LIN O CH3 OCH3 O VISNADIN CH3 CH3 O O OCOCH3 OCOCH CH2CH3 CH3 O

OCH3

teofyln / AFONILUM SR, EUPHYLLIN CR N, SPOPHYLIN RETARD, OXANTIL/ teobromn /LIVIKLIMAN drg./ etofiln /OXYPHYLIN inj., drg./ 44

In rastlinn vazodilatanci (perifrne)

- koronrne a cerebrlne vazodilatans - SL4: Theobrominum, Theophyloinum nmeov alkaloidy dihydrovan: dihydroergokristn / ERSILAN gtt / dihydroergotoxn / SECATOXIN FORTE gtt./ dihydroergokryptn / ALMIRID tbl/ papavern vo vekch dvkach cerebrlne a perifrne prekrvenie
/PANEGRON cps./

vinkamn alkaloid odvoden od TRP, zloenm monoterpnov alkaloid Herba vincae, Vinca minor, Apocynaceae
/CAVINTON tbl, inj./ - cerebrlne vazodilatans

ginko - Folium ginkgo, Ginkgo bilobam Ginkgoaceae - flavonoidy ( kempferol, ruln) - katethny - procyanidny - ginkgolidy (diterpny) cerebrlne vazodilatans / TANAKAN, TEBOKAN, BILOBIL/ raubazn (ajmalicn) Radix rauwolfiae, Rauwolfia serpentina, Apocynaceae
-

cerebrlne a perifrne prekrvenie, on prekrvenie / LAMURAN FORTE drg/

A N T I H Y P E R T E N Z V A (C02)
1. Farmakolgia Antihypertenzva s ltky pouvan na liebu vysokho krvnho tlaku hypertenzie. Je to chorobn stav, ktor sa uplatuje ako nezvisl rizikov inite pri : 1. 2. vzniku pokodenia orgnov resp. systmov (mozog, obliky, KVS) zvanch nhlych prhodch (hypertenzn krza, mozgov krvcanie, disekujca aneuryzma).

O hypertenzii hovorme, ak s hodnoty KT trvalo 140/90 mmHg. Trp ou 10 15% obyvatestva, pri naroden je KT nzky potom sa zvyuje. Arterilny TK zvis od : 1. mnostva krvi vypudenej jednou srdcovou kontrakciou, o zvis na ponuke venznej krvi 2. prekky odtoku krvi priemer lmenu cievy (perifrny odpor, zen artrie) Pri hypertenzii sa uplatuj zmeny tchto 2 faktorov.

Zvanos hypertenzie :
Poda WHO: Systolick TK (mm Hg) Optimlna hodnota TK Normlna hodnota TK < 120 120 - 129 Diastolick TK (mm Hg) < 80 80 - 84

45

Vyia normlna hodnota 130 - 139 TK Artriov hypertenzia: 1. stupe mierna AH 140 159

85 89

90 99 100 - 109 110 < 90

2. stupe stredne ak 160 179 AH 180 3. stupe ak AH Izolovan systolick AH Poda diastolickho TK: 90 104 mm Hg (12,0 13,9 KPa) mierna 105 114 mm Hg (14,0 15,2 KPa) stredne ak 115 mm Hg (15,3 KPa) ak 140

Triedenie hypertenzie:
1. Primrna esencilna A v 95 %, nem zistiten prinu, je multifaktorilna genetick, vyivovacie, metabolick faktory a faktory ivotnho prostredia. 2. Sekundrna choroba (feochromocytm, renovaskulrne ochorenie) 1

Je vyvolan pecifickou prinou -

niektor lieky (sympatomimetik, IMAO) tehotenstvo (pouva sa dihydralazn, sympatomimetokum, metyldopa) me by renlna, endokrinn, nerognna

Poda mnostva a intenzity subjektvnych a objektvnych prznakov sa H del poda WHO: 1. TDIUM bez znmok zmien srdca a ciev - potenie, zl spnok, boles hlavy, zl sstredenos (idelne je ju tu zachyti)

2. TDIUM - prejavy hypertrofie a hyperplzie KVS apartu (hypertrofia avej komory, zmeny na onom pozad angiopatia a angiosklerza, v moi mu by bielkoviny a erytrocyty) 3. TDIUM - prejavy orgnovch komplikci ( znen funkcia obliiek, zlyhva av komora dunos pri nmahe neskr aj v pokoji, na onom pozad vrazn zmeny, cerebrlne zmeny)

Terapia
Prevencia a terapia H m lohy: 1. zabrni vzostupu TK poas starnutia 2. zni exsistujcu prevalenciu H 3. zvi informovanos o H a jej detekciu 4. zlepi kontrolu H 5. zni KVS rizik 6. zni etnick, ekonomick a regionlne rozdiely pri H 7. zlepi prstup k liebe 8. rozri spoloensk programy Nefarmakologick terapia:

46

redukcia telesnej hmotnosti redukcia prvodu sodka do 5 6g za de znenie prvodu alkoholu na 30g za de a menej zvenie aerbnej zae obmedzi fajenie (rizikov faktor aterosklerzy) obmedzi lieky podporujce zadriavanie Na a vody (NSA, kortikoidy, steroidn antikoncepcia) inn lieba predi ivot a o 10 rokov.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Delenie antihypertenzv:
Antihypertenzva u ns na trhu: Hypovolemick diuretik (chlortalidon, indapamid, tiazid, furosemid, torasemid) klium etriace (amilorid, spironolakton, triamteren)

1. Adrenergn inhibtory perifrne (guanetidn, rezerpn) centrlne (klonidn, guanfacn, metyldopa) receptorov (doxazasin, prazosin, terazosin) receptorov (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol) kombinovan (labetalol, karvedilol)

Ltky s priamym psobenm na cievy - dihydralazn, endralazn, minoxidil, nitroprusid sodn hl. pri hypertenznej krze. Lieiv blokujce sekrciu rennu klonidn, bloktory, metyldopa. Priama inhibcia rennu pepstatn. Antagonisty imidazolnovch receptorov moxonidin, rilmenidin M : selektvna vzba na imidazolnov receptory znenie sympatomimetickej aktivity znenie plazmatickej koncentrcie noradrenalnu a zn. perifrnej rezistencie, tie zniuj plazmatick rennov aktivitu. Psobenie na imidazolnov receptory vyvol inok ako 2 sympatomimetik. 6 hlavnch tried antihypertenzv:

1.

Diuretik

2. 3. 4. 5. 6. 1.

bloktory Bloktory kalciovho kanla ACE inhibtory Bloktory receptora pre angiotenzn II - bloktory

Diuretik

S to lieky 1. lnie. Poda klinickch tdi zniuj kardiovaskulrnu, ako i celkov morbiditu a mortalitu. Podvaj sa nzke dvky 6,25-12,5 mg/de, maximlne 25mg(hydrochlortiazid)/de. N.. : - hypokalimia, arytmie

47

- hyperurikmia - porucha glukzovej tolerancie - impotencia pri dvkach do 25 mg s zriedkav KI : dna, gravidita Ak skombinujeme tiazidy s klium etriacimi diuretikami resp. s ACEI eliminujeme riziko hypokalimie. Delenie : - tiazidov hydrochlortiazid (HYDROCHLORTIAZID LIVA), chlortalidon (URANDIL) - klium etriace spironolakton (ALDACTONE, VEROSPIRON), amilorid (AMICLARAN) - diuretik s vazodilatanm inkom metipamid (HYPOTILIN), indapamid (TERTENSIF) - kukov furosemid (FURON, FUROSEMID-SLOVAKOFARMA)

2.

bloktory

Klinick tdie preukzali znenie KVS rizika hl. u pacientov po IM lieky 1. lnie. M bloktorov : 1. 2. 3. 4. 5. 6. I hl. u zn. mintovho objemu (neg. ino, chrono, dromotropn efekt) zn. uvoovania rennu centrlny mechanizmus stimulcia tvorby vazodilatanch prostaglandnov (NSA zni. ich inok) nemaj vplyv na cievu inhibuj perifrnu sympatomimetick aktivitu : - mladch pacientov so sympatomimetickou aktivitou - u pacientov s hyperkinetickou cirkulciou - u hypertonikov pod vplyvom psychickch stresov - u starch pacientov s ICHS, najm po IM Pln inok nastupuje za 2-3 tdne. N.. : - bradykardia - perif. vazokonstrikcia (syndrm studench konatn) - bronchospazmus - maskovanie prznakov hypoglykmie - nava, ospalos IT : verapamil, diltiazem (bradykardia) KI : bronchilna astma, chronick bronchitda, snusov bradykardia, spastick angina pectoris, Raynaudov syndrm ! BB bez ISA (vntorn sympatomimetick aktivita) vysadzova postupne, pretoe hroz rebound fenomn. Delenie : neselektvne bez ISA - metipranolol (TRIMEPRENOL)

48

- propanolol (URANDIL) - nadolol - timolol - sotalol -neselektvne s ISA - pindolol (VISKEN) - bopindolol (SANDONORM) - alprenolol - oxprenolol - kardioselektvne bez ISA - atenolol (ATENOBENE, TENORMIN) - metoprolol (BETALOC, EGILOC, VASOCARDIN) - bisoprolol (CONCOR) - betaxolol (LOKREN) - kardioselektvne s ISA - acebutolol (SECTRAL) - celiprolol (CELECTOL) + 2 mimetick . (vazodil.) - s -lytickm inkom (vazodilatan) - labetalol (CORETON) - carvedilol (DILATREND)

3.

Bloktory kalciovho kanla

Prednos m 2. a 3. genercia, pretoe sa vyznauj vyou cievnou selektivitou a protrahovanm psobenm. I hl. u : - diabetikov - pacientov so sklonom k bronchospazmu - aktvnych portovcov s hypertenziou - starch pacientov s izol. syst. hypertenziou (DHP) - pri ICH dolnch konatn, pri bradykardii (DHP) N.. : - tachykardia - nvaly tepla so zaervenanm (flusching) - opuch lenkov - pri verapamile zpcha KI : srdcov zlyhanie, kardiognny ok, (verapemil a diltiazem pri bradykardii a A-V blokde vyieho stupa) Nedostatone retardovan nifedipn (vetky formy okrem GITS ) nie je vhodn pre terapiu hypertenzie. IT : na rovni distribcie verapamil a diltiazem zvyuj hl. digoxnu (vytesnenie z vzby na plazmatick bielkoviny) na rovni metabolizmu (CYP3A4) DHP sa metabolizuj cez CYP3A4 - u v reve ! (felodipn a 70%)

49

- interakcia s imidazolovmi antimykotikami - interakcia s grepovm dsom (a 24h) - verapamil a diltiazem inhibuj CYP3A4 - interakcia s fibrtmi, statnmi (lova-, simva-), antihistaminikami, cisapridomzvenie hladn tchto lieiv ! Delenie 1. genercia - verapamil (retard. formy, ISOPTIN, VEROGALDIN) - diltiazem (DIACORDIN Retard, BILOCALCIN Retard) - nifedipn (nevhodn aj v retard f. okrem GITS, CORDOPIN retard URANDIL) 2. genercia - nisoldipn (SYSCOR) - nitredipn (LUSOPRESS, UNIPRESS) - isradipn (retard. f., LOMIR) - felodipn (PLENDIL) 3. genercia - amolodipn (NORVASC) - lacidipn (LACIPIL)

4.

ACE inhibtory (ACEI)

Klinick tdie potrvdili znenie morbidity a mortality u pacientov so srdcovm zlyhanm a spomalenie rozvoja diabetickej nefropatie , najm u pacientov s proteinriou. Vyznauj sa komplexnm M.. so sympatomimetikovej aktivity, sekrcie aldosternu a regresiou srdcovej a cievnej hypertrofie. Inhibuj premenu angiotenznu 1 na angiotenzn 2 a tm zabrauj vzniku vazokonstrikcie a zvenmu uvoovaniu aldosternu. Pln inok nastva a za 3-4 tdne. I hl. u : - pacientov s prejavmi chronickho srdcovho zlyhania (aj po aktnom IM) - diabetikov (najm s protenriou) - pacientov s hypertrofiou avej komory - pri ach formch hypertenzie, najm pri rezistencii na in liebu N.. - such kae (najbenej cca 10%) - vraznejia hypotenzia (hl. na zaiatku lieby al. pri sasnej liebe diuretikami) - hyperkalimia (hl. u pacientov s renl. insuficienciou pri sasnej suplementcii klia diuretikami) - angioedm = opuch jazyka, pier, nosa, st, hrdla, larynxu (zriedkav, ale ivot ohrozujci) IT : NSA (. ACEI) Ltium ( clearence Li riziko intox.) Imipramin. Antidepresva ( . ACEI - OSH) Treba dva pozor na hladiny draslka a kreatinnu. KI : gravidita, kojenie, hyperkalimia, angioneurotick edm v anamnze, bilaterlna stenza a. renalis, mitrlna a aortlna insuficiencia Delenie : - priamo inkujce - kaptopril (s SH skupinou, TENZIOMIN, CAPOTEN) resp. liebe klium etriacimi

50

- lisinopril (bez SH skupiny, PRINIVIL) - nepriamo inkujce (bez SH skupiny) - enalapril (ENAP, EDNYT, RENITEC) - quinapril (ACCUPRO) - perindopril (PRESTARIUM) - ramipril (TRITACE) - moexipril (MOEX) - trandolapril (GOPTEN) - fosinopril (MONOPRIL) - spirapril (RENPRES)

5.

Bloktory receptora pre angiotenzn II

Maj menej N.. ako ACEI. I hl. u pacientov, ktorm zaber lieba ACEI, ale pacienti ju neznaj pre vedajie inky ACEI. N.. - zriedkavejie ako pri ACEI - hypotenzia po 1. dvke - hyperkalimia IT : klium etriace diuretik, ltium, indometacn KI : ako ACEI - gravidita, kojenie, hyperkalimia, angioneurotick edm v anamnze, bilaterlna stenza a. renalis, mitrlna a aortlna insuficiencia. Zstupcovia - losartan (COZAAR) - valsartan (DIOVAN) - irbesartan (APROVEL) - kandesartan (ATACAND)

- telmisartan (MICARDIS)

6.

- bloktory

inok na KVS riziko u pacientov sa zatia nepotvrdil. I hl. u - stredne akej vraznej rezistentnej hypertenzii - bengnej hyperplzii prostaty - zvenej hladine lipidov Dva sa niia inicilna dvka na noc, je vhodn mera TK aj v stoji. N.. - zriedkavejie ako pri ACEI - prudk pokles TK po prvej dvke - ortostatick hypotenzia (hl. u starch pacientov) - nava, palpitcie, poruchy spnku. Opuchy IT NSA (IND - .) KI chlopov srdcov chyby

51

Zstupcovia - prazosn (DEPRAZOLIN, MINIPRESS) - tetrazosn (HYTRIN, KORNAM) - doxazosn (CARDURA) - urapidil (EBRANTIL) Idelne antihypertenzvum :

1. pokles TK pozvon, nie prudk a intenzvny

dka inku 12 14 hodn monos podva perorlne nem zaaova srdce a vyvolva tachykardiu nem vyvolva nvyk nem neiadce inky a nezhoruje pracovn vkonnos, nezniuje kvalitu ivota me sa podva dlhodobo 8. m primeran cenu 9. nem vznikn rebound fenomn - nvratov reakcia po vynechan lieku O pouit antihypertenzv vo veterinrnej farmakolgii som ni nenala, pouvaj sa vak vazodilatanci (nitrity, dipyridamol), diuretik, napr. psom sa dva kombincia furosemid+enalapril. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

1. Lieiv interferujce serotonnovm systmom

Alkaloidy der. imidazolnu der. chinazolnu-azosny a in heterocykly - prazosin,metazosin...

s -

adrenergnm

alebo

- ltky s kombinovanm inkom- urapidil, ketanserin ltky s prevane centrlnym antihypertenznm inkom - der. aryletylamnu-metyldopa - der. imidazolnu-klonidn - in truktry-guanfacin

nepriame antiadrenergik - der. guanidnu

2. Betabloktory 3. Diuretik 4. Vazodilattory

Der. 1,4-dihydropyridnu - 1. genercia dihydropyridnov - nifedipin, nimodipin - 2. genercia dihydropyridov - amlodipin, feodipin, isradipin, lacidipin, niteredipin

5. Bloktory kalciovch kanlov

der. ftalaznu - hydralazn, aendralazn in zleniny - minoxidil, diazoxid, nitroprusid sodn

der. fenylalkamnovho typu - verapamil, galopamil benzotiazepny - diltiazem ACE inhibtory - skupina kaptoprilu - kaptopril - hydrofiln ltky - lysinopril

6. Ltky interferujce s renn-angiotenznovm systmom

- proltky enalapril, perindopril, ramipril Dulne ACE/NEP inhibtory - chinalapril, cilazapril, omalaprilt Antagonisti angiotenznu II - losartan, irbesartan, valsartan, cilexetil, kandesartan

52

CYNT 0.2 por. tbl. flm. ,CYNT 0.3 por. tbl. flm. ,CYNT 0.4 por. tbl. flm. S: IS: CH: Moxonidinum 0,2 mg, 0,3 mg nebo 0,4 mg v 1 potahovan tablet. Antihypertenzivum. Moxonidin je nov antihypertenzivum ze skupiny agonist imidazolinovch receptor. Clem jeho antihypertenzivnho psoben je pedevm centrln nervov systm. Selektivn se ve na I1-imidazolinov receptory v mozkovm kmeni, zejmna v rostrln ventrolaterln sti prodlouen mchy, kter je povaovna za centrum perifern regulace sympatickho nervovho systmu. Efekt interakce moxonidinu s I1-imidazolinovmi receptory vede ke snen aktivity sympatiku, ke snen systmov vaskulrn rezistence a nsledovn ke snen arterilnho tlaku krve. Esenciln hypertenze mrnho a stedn tkho stupn v monoterapii, u tch hypertenz v kombinaci s jinmi antihypertenzivy. Pecitlivlost na sloky ppravku, angioneurotick edmu v anamnze, sick-sinus syndrom, 2. a 3. stupe SA nebo AV bloku, bradykardie (pod 50 puls/min. v klidu), malign arytmie, srden selhn NYHA IV, tk koronrn insuficience nebo nestabiln angina pectoris, tk jatern choroby, pokroil ledvinov insuficience. Vzhledem k nedostatku terapeutickch zkuenost se nedoporuuje podn u nsledujcch stav: claudicatio intermitens, Raynaudova choroba, Parkinsonova choroba, epilepsie, glaukom, deprese, dti do 16 let. suchost v stech, navnost a bolesti hlavy, obas se zvratmi, poruchami spnku a pocity slabosti dolnch konetin Souasn podvn dalch antihyperteziv vrazn zv inek moxonidinu. Je-li pi kombinovanm podvn s betabloktory nutn jeden lk vysadit, je vdy teba postupn ukonit lbu beta-bloktory a pot moxonidinem, jinak me dojt k vraznmu vzestupu krevnho tlaku (rebound fenomen). Moxonidin zvyuje inky poit alkoholu a hypnotik sedativ. innost moxonidinu je tolazolinem snena v zvislosti na dvce. Pro nedostatek zkuenost by moxonidin neml bt uvn bhem thotenstv a kojen. ENAP 2.5, 5, 10, 20 mg por. tbl. nob. S: IS: CH: Enalaprili maleas 2,5 mg, 5 mg, 10 mg nebo 20 mg v 1 tablet. Vazodilatans, ACE inhibitor, antihypertenzivum. Enalapril je po absorpci hydrolyzovn na vlastn innou ltku enalaprilt, kter je selektivnm inhibitorem angiotenzin konvertujcho enzymu (ACE). Psobenm ACE inhibitor dochz k inhibici konverze neinnho angiotenzinu I na angiotenzin II (s vznamnm vazokonstriknm inkem), ke zpomalen degradace bradykininu (s vazodilatanm inkem) a k poklesu sekrece aldosteronu. Vsledkem psoben je vznamn pokles perifern cvn rezistence, mrn venodilatan inek, natriuretick a diuretick efekt (snen sekrece aldosteronu se zvenm natriurzy a diurzy a snenm kaliurzy, dle specifickou renln vazodilatac se sekundrn natriurzou) a prava endoteliln dysfunkce (snen degradace bradykininu vede ke zven dostupnosti endotelilnho relaxanho faktoru a k prav fyziologickch funkc cvn vstelky). Antiproliferativn inek inhibitor ACE vede k regresi hypertrofie lev komory srden i stny cvn s nslednm zlepenm jejich poddajnosti. I: Primrn (esenciln) arteriln hypertenze, sekundrn hypertenze pi renlnm onemocnn (tak pi chronickm renlnm selhn a diabetick nefropatii), kongestivn selhn srdce. Pro dospl pacienty. Pecitlivlost na sloky ppravku, angioneurotick edmu v anamnze, porfyrie. zvrat a bolest hlavy, nava, tlesn slabost, such kael, dle hypotenze, ortostatick hypotenze, synkopa, nevolnost, prjem, svalov kee a exantm, renln dysfunkce, renln selhn a oligurie. Zvyuje toxicitu sol lithia; jeho inek zvyuje souasn podvn antihypertenziv, barbiturt, tricyklickch antidepresiv, anestetik, alkoholu; jeho inek sniuj NSA; souasn podvn kalium etcch diuretik nebo sol draslku vede k riziku vzniku hyperkalemie. Podn ACE inhibitoru me vst ke zven hypoglykemickho inku u diabetik lench inzulinem nebo derivty sulfonylurey. Souasn uvn s alopurinolem, cytostatiky, imunosupresivy, systmovmi kortikosteroidy, prokainamidem me vst ke zvenmu riziku vzniku leukopenie. Podvn ppravku v obdob thotenstv je kontraindikovno; kojen se u en uvajcch ACE inhibitory nedoporuuje.

I:

KI:

SU:

N: IT:

TL:

KI: N:

IT:

TL:

53

ALVISAN Neo zloenie : Visci albi herba (imelov va)

2.Farmakognzia

Hyperici herba (ubovnkov va) Crataegi folium cum flore (hlohov list s kvetom) Crataegi fructus (hlohov plod) Equiseti herba (praslikov va) Melissae herba (medovkov va) Menthae piperitae herba (va mty piepornej) Matricariae flos (rumanekov kvet) Pouitie antihypertenzvum, antisklerotikum a sedatvum.
ALVISAN NEO por. spc. , ALVISAN NEO por. spc. dos. S: Visci albi herba, Hyperici herba, Equiseti herba, Crataegi fructus, Menthae piperitae herba, Crataegi folium cum flore, Melissae herba, Matricariae flos Fytofarmakum, antisklerotikum, antihypertenzivum. nlevu s inkem hypotenzivnm, sedativnm, venotonickm, pozitivn inotropnm a chronotropnm. Presklerotick stavy; k adjuvantn lb lehch forem hypertenzn nemoci. Pecitlivlost na sloky ppravku. alergick reakce, vzhledem k obsahu Hyperici herba existuje monost fotosenzibilizace. Ppravek me nepzniv ovlivnit innosti vyadujc zvenou pozornost.

IS: CH: I: KI: N: UP:

POUVAN DROGY : 1. Rauwolfiae radix Rauwolfia serpentina, Apocynaceae Hlavnmi obsahovmi ltkami s alkaloidy (1 2,5 %), viac ako 50 raubazn, rezerpn, yohimbn, ajmalicn, ajmaln, sarpagn +serpentn, rescinamn, komplex alkaloidov rauwolfie, Radix rauwolfie pulvis Ide o indolov alkaloidy (odvoden od tryptofnu - karbolnov typ, zloen indolov alkaloidy yohimbnov typ/logannov/gencopikrnov), ktor mono chemicky rozdeli: 1. slabo bzick tercilne indolov bzy (rezerpn, rescinamn, deserpidn, pseudorezerpn, raunescn, johimbn, ajmlicn) 2. tercirne indolov bzy strednej bzicity (ajmaln, izoajmaln, rauwolfinn bez . na CNS) 3. siln kvartrne bzy (serpentn, serpentinn, alstonn) Hlavnm alkaloidom je rezerpn siln hypotenzvum a neuroleptikum, nepsob narkoticky (CRYSTEPIN drg., RAUVASAN drg.). Sympatolyticky psobia johimbn a sarpagn, ktor zniuj TK rozirovan perifrnych ciev. Ajmaln m slab hypotonick inok, psob ako antiarytmikum. 2. Veratri albi radix Veratrum album, Liliaceae (kore kchavice bielej) (SL 4) 1,5% alkaloidov steroidnch (C-nor-D-homosteroidn, maj 1-8 hydroxylovch skupn, ktor mu by von, alkamny, alebo viazan s kyselinami, estermi, prp. glukzou) hl. 1. estery protovernu (protoveratrn A a B)

54

2. estery germnu (germidn, germitrn, neogermitrn) 3. alkamny (jervn, veratramn, veracintn,verarn, veralkamn) 4.glykoalkaloidy (pseudojervn, glukoveracintn)

Tinctura veratri albi (sl 4) - antiparazitikum, droga bola pvodne insekticdum, tinktra sa pouva vo veterine ako zloka stomachk a diuretk. Potom sa zistili je hypotenzvne a sedatvne inky, hl. esterovch alkaloidov protovernu. innos je mern stupu esterifikcie, glykolalkaloidy a alkamny s slabo inn. Podobne ako akonitn, alkaloidy ochruj senzitvne nervov zakonenia a mu psobi loklne pri neuralgich. Proteveratrn (zmes proteveratrnu A a B) psob silne hypotenzvne, ale m mal mal terapeutick rku. 3. Crataegi flos, Folium crataegi cum flore (sl 4) Crataegus levigata, rosaceae (SL 4)

Obsahuje hlavne : 1. flavonoidy (kvercetnov a apigennov - rutn, hyperozid, C-glykozid vitexn) 2. triterpnov kyseliny (kys. oleanov+krategolov+ursolov = kys. krategov) + dimrov proantokyanidny, (-)-epikatachn Roziruje koronrne cievy, zniuje TK, psob ako mierne srdcov tonikum, upravuje srdcov rytmus. Pouvaj sa ke ete netreba kardioglykozidy. Extrakt je sasou sedatv a spazmolytk. OXYCARD tbl., NOVO-PASSIT sol. 4.Visci herba viscum album, Loranthaceae (Imelo biele) Obsahuje : 1. peptidy/glykopeptidy viskotoxny (zmes polypeptidov zo 46 AMK, visktoxn A2,3,Btoxick proteny) - lektny (glykoproteny/fytohemaglutinny/toxalbumny napr. viskumn antineoplastik) 2. triterpny (kys.olenov) 3. polysacharidy, biognne amny 4. flavonoidy (hl. der. kvercetnu) 5. kys.- aminomaslov Viskotoxny s per. os. neinn, parenterlne zniuj TK, s vak drdiv a toxick, vo vych dvkach vyvolvaj nekrzy. Ako hypotenzva v ajovinch psobia hl. skpina 4. a 5. 5. Alii sativi bulbus Alium sativum, Liliaceae (Cesnak siaty) Antihypertenzne tu s inn peptidy obsahujce v molekule sru. Cesnak tie obsahuje vitamny (vit. C, tiamn, axeroftol, nikotnamid) Silica tvor 0,01-0,4%. inkuje hl na GIT antibakterilne, spazmolyticy, karminatvne, antimykoticky a anthelminticky. 6. Andromedotoxn Andromeda sp., Rhododendron sp. 7. Oleae folium - Olea europaea, Oleaceae (olivov list)

55

Obsahuje hl. 1. iridoidn horiny gentiannov typ(oleoeuropn) 2. pseudosaponn, aleozid, choln, organick kys., flavonoidy Hypotenzne psob hl. oleoeuropn. 8. Ergokrystn a jeho DH-derivt zo Secale cornutum - Claviceps purpurea, Clavicipitaceae Obsahuje asi 50 alkaloidov: 1. klavny terapeuticky sa nepouvaj 2. jednoduch amidy kys. lysergovej (ergometrn, -hydroxyetylamid- na vrobu kys. lyzergovej) 3. peptidov alkaloidy derivty kys. lyzergovej, na ktor sa viae tricyklick tripeptid ergotamnov skupina (ergotamn, ergozn) ergotoxnov skupina (ergokristn, ergokryptn, ergokornn) ergostnov skupina (ergostn) jednoduch amidy ergometrnov skupina (ergometrn) Ergometrn uterotonikum, ergotamn uterotonikum, antikonstringens, antiserotonikum, -lytikum. Ergotoxnov alkaloidy spazmolytik, antihypertenzva pri poruchch a ochoreniach perifrnych a mozgovch ciev, pou. sa v geriatrii.Kys. lyzergov je neinn, ale jej dietylamid je psychomimetikum.

DIURETIK (C03)
- ltky, ktor priamym psobenm na obliky zvyuj tvorbu a vyluovanie mou t.j. vyvolvaj diurzu - tto funkciu zabezpeuj najm: selektvnym blokovanm pecifickch transportnch systmov, psobenm na hormonlne receptory, interakciou s enzmami, osmotickm psobenm Terapeutick pouitie: -k vyleniu nadbytonho mnostva tekutn a sol z organizmu, na odstrnenie edmov -k odstrneniu lieiv z organizmu pri intoxikcich -pri hypertenzii, diabetes insipidus renalis Fyziolgia: -zkl.staveb.jednotka obliiek = nefrn, glomeruly s lokalizovan v kre obliiek a zabezpeuj filtrciu krvi, zatia o v tubuloch sa uplatuj resorpn a sekren mechanizmy regulujce vodn a elektrolytov rovnovhu -obliky maj funkciu: vyluovaciu, homeostatick a endokrinn (sekrcia rennu) -regulcia funkcie obliiek: antidiuretick hormn (podporuje resorpciu vody v distlnom tubule), aldostern (zvyuje vstrebvanie Na+ a vyluovanie K+ v distlnom tubule a v zbernom kanliku) a atrilny natriuretick peptid = atriopeptn (zvyuje vyluovanie Na+ a K+ oblikami zyenm glomerulrnej filtrcie, znenm tubulrnej resorpcie Na+ i inhibciou rennu a sekundrne znenm tvorby aldosternu. Na funkcii obliiek sa podieaj ako sekren tak i absorpn pochody, spolu s inmi je ovplyvnen i transport organickch ltok, ktor s oblikami vyluovan z organizmu. -na tvorbe mou sa zastuje glomerulrna filtrcia, tubulrna sekrcia a sptn resorbcia

56

-resorbuje sa 99% vody, avak t iba sleduje tok inov, preto rozhodujca je resorbcia inov, najm Na+ -mechanizmus transportu inov zabezpeuj v jednotlivch oddieloch nefrnu odlin transportn proteny: - glomerulus filtrcia krvi, tvorba primrneho mou -proximlny tubul - antiport Na+ a H+ -zabezpeuje resorpciu 50% Na prtomnho v 1 moi - symport Na+ a organickch ltok a kyseln (resorpcia AK,glc) - resorbcia 30 40 % vody -Henleho kuka symport 2 Cl-: 1 Na+: 1 K+, hlavn miesto zmeny osmotickej aktivity mou, dochdza k aktvnemu vstrebvaniu inov, avak nie vody (pre u je tto oblas nepriepustn) mnostvo tekutiny sa nemen, odtek vak hypotonick tekutina funkcia protiprdovho mechanizmu -distlny tubul symport Na+ a Cl-, sasne dochdza i k reabsorpcii Ca2+ inkom parathormnu -zbern kanlik antiport Na+ a K+, nik vody do hypertonickho prostredia interstcia, priepustnos vody je regulovan antidiuretickm hormnom

Miesto inku jednotlivch diuretk:

Rozdelenie diuretk:
1. Purnov alkaloidy kofen, teofyln, teobromn M: zvyuj glomerulrnu filtrciu v dsledku zosilnenho prekrvenia obliiek pri sasne znenej sptnej resorbcii v proximlnej asti tubulu, maj mal vznam z dvodu slabho a mlo spoahlivho inku 2. Osmotick diuretik manitol, moovina M: ltky ,ktor s filtrovan spolu s krvou do mou, avak v tubuloch nie s sptne resorbovan do obehu a svojm hyperosmotickm psobenm strhvaj vodu a zodpovedajce mnostvo rozpustench ltok. Po ich podan sa vyluuje vek mnostvo vody, ale iba zodpovedajce mnostvo sol. Pouitie: pouvaj sa predovetkm pri intoxikcich k vyleniu toxickch ltok. Musia by podvan injekne (infzie), pri p.o. podan psobia ako laxatva. 3. Inhibtory karboanhydrzy acetazolamid, dorzolamid M: ltky, so slabm diuretickm inkom, blokuj enzm karboanhydrzu, ktor v tubulrnych bunkch obliiek katalyzuje hydratciu oxidu uhliitho na kyselinu uhliit ( CO2 + H2O <--> H2CO3 <---> HCO3- + H+), po ich p.o. podan dochdza k miernemu zveniu mnostva alkalickho moa, v dsledku znenej tvorby protnov a zvenho vyluovania sodnch a draselnch inov spolu s inmi bikarbontovmi a vodou.

57

Pouitie: Ako diuretik sa nevyuvaj, lebo pri dlhodobom podvan zniuj alkalick rezervu plazmy a vyvolvaj metabolick acidzu, pouvaj sa k zablokovaniu vstrebvania bikarbontov pri metabolickej acidze a pri liebe glaukomu (vhodnejie je pouitie dorzolamidu,ktor mono aplikova loklne = menej N) 4. Kukov diuretik furosemid, kyslina etakrynov, bumetanid, piretanid -silne inn ltky, po podan me djs k vyleniu a 4 l mou za 24 hodn prina N M:- ltky psobiace v oblasti Henleho kuky blokdou symportu 2 Cl-: 1 Na+: 1 K+, miesto pre vzbu Cl je sasne vzbovm miestom kukovch diuretk. Zablokovanm transportu Cl sa blokuje i resorbcia Na+, m sa vyluuje i prslun mnostvo vody. Sasne je vak blokovan i vstrebvanie K+ => vek straty draslka. Pouitie: - okrem diurzy ved tie ku zneniu ilovho objemu vyuite pri liebe srdcovho zlyhania - edmov stavy, intoxikcie liekmi a inmi ltkami, hypertenzia - alie stavy napr. nefrotick diabetes insipidus, glaukom 5. Distlne tiazidov diuretik hydrochlrtiazid, chlortalidon, indapamid, metipamid, klopamid, cikletanin - diuretik psobice v distlnom tubule, patria medzi stredne sile psobiace ltky, jedny z najastejie pouvanch diuretk samostatne i v kombincii s inmi lieivami v terapii hypertenzie M: - psobia v distlnom tubule, kam sa dostvaj tubulrnou sekrciou, blokuj symport Na+ a Cl-, m dochdza ku zvenmu vyluovaniu sodka a teda i vody, sasne je blokovan sptn resorbcia Ca2+. - diuretik typu indapamid, metipamid maj skr vazodilatan inok, dilatuj glomerulrne cievy, m zvyuj prietok krvi oblikami a teda i mnostvo vylenho mou. Pouitie: edmy rzneho pvodu (kardilny, hepatlny, nefrotick), samostatne v liebe hypertenzie (dlhodobo), zvltnou indikciou je lieba diabetes insipidus, kde zniuj diurzu. 6. Klium etriace diuretik spironolaktn (inn je metabolit kanrenot), amilorid, triamteren - psobia v zbernom kanliku, zniuj straty draslka, patria medzi relatvne slab ltky M: - rozliujeme 2 spsoby mechanizmy ich psobenia: -spironolaktn kompetitvne blokuje inky aldosternu, kompetitvne vytesuje aldostern na cytoplazmatickom receptore, preto jeho inok nastupuje s uritm oneskorenm (niekoko hodn). -amilorid a triamteren psobia ako bloktory antiportu Na+ a K+, m zniuj nik draslka, ich inok v porovnan so spironlaktnom nastupuje rchlejie. Pouitie: tento typ diuretk sa pouva najm v kombincii s inmi diuretikami, pretoe zniuje nimi vyvolan hypokalmiu, podvaj sa najm v kombincii s kukovmi a distlnymi diuretikami. Najastejie indikcie diuretk: -srdcov zlyhanie kukov diuretik a tiazidy -edmy kukov diuretik a tiazidy -hypertenzia - tiazidy -zbrana vzniku hypokalmie klium etriace diuretik -profylaxia okovej obliky osmotick diuretik -glaukm inhibtory karboanhydrzy -intoxikcie osmodiuretik Neiaduce inky: - hypokalmia, arytmie

58

- hyperurikmia, porucha glukzovej tolerancie - impotencia V prpade dvkovania 6,25-12,5 mg/de (max. 25 mg HCHT denne) s N zriedkav N klium etriacich diuretk hyperkalmia, gynekomastia ( spironolaktn) Kontraindikcie: dna, gravidita Interakcie: - K+ etriace diuretik a ACEI nebezpeie hyperkalmie - kukov diuretik a aminoglykozidov ATB potencovanie ototoxicity a nefrotoxicity antibiotk - diuretik a kardioglykozidy zvenie toxicity digoxnu - diuretik a kumarny, warfarn zosilnenie inku - diuretik tiazidy a p.o. antidiabetik, biguanidy zoslabenie inku Rozdelenie diuretk z hadiska chemickej truktry:

1. Osmodiuretik manitol, moovina 2. Sulfnamidy a) Inhibtory karboanhydrzy acetazolamid, dorzolamid, klofenamid, diklofenamid b) Benzndisulfnamidy mefrusid c) Sulfamoylbenzamidy indapamid, klopamid, metipamid, xipamid d) Kys. sulfamoylbenzoov furosemid, azosemid, piretanid, bumetanid e) Tiazidy hydrochlortiazid, cyklopentiazid, paraflrtiazid, trichlormetiazid, altizid, butizid, bemetizid, polytiazid, metylklotiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid f) In truktry chlortalidon, kvinetazon, metolazon, fenkvizon 3. Derivty kys. aryloxyoctovch kys.etakrynov, kys.tielinov (hepatotoxick) 4. Klium etriace diuretik a) Antagonisti aldosternu spironolaktn, kanrenon, kanrenov kyselina b) Cyklick amidiny amilorid, triamteren 2b)Benzndisulfnamidy

Vzah truktry a inku: nutn je substitcia zkladnho 2-chlrbenznsulfonamidu druhm sulfamoylom v ppolohe - eventulna sasn substitcia v polohe 6 aromatickho kruhu 2c) Sulfamoylbenzamidy -

Vzah truktry a inku: - nhrada sulfamoylu v p-polohe voi Cl izostrnym karbamoylom vrazne zvyuje diuretick aktivitu, ak je substituovan objemnm zvykom

59

2d) Sulfamoylbenzoov kyseliny Vzah truktry a inku: - pre inok je dleit nesubstituovan sulfamoylov skupina s aktivujcim elektronegatvnym Cl alebo CF3 na susednom C(2) benznovho kruhu a s polrnou sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou na C(5) 2e) Tiazidy

Vzah truktry a inku: - podmienkou inku je sulfamoylov skupina na C7 a elektronegatvna skupina (Cl, CF3) na C6 benzotiazidine - aktivitu zvyuje substitcia C3 alkylmi, halognalkylmi alebo cykloalkylmi, ktor zvyuj lipofilitu a tm urchuj prenikanie do tubulrnych buniek obliiek - aktivitu nemen sasn substitcia dusku v polohe 2 krtkym alkylom, zvyajne metylom - zatia o sulfamoyl v polohe 7 je podmienkou zachovania inku, sulfonylov skupina je nahraditen izostrnym karbonylom bez straty innosti 4a) Antagonisti aldosternu Vzah truktry a inku: - aktivitu zvyuje zavedenie druhej dvojitej vzby na C(6) (kanrenon), rovnak je i inok po otvoren kruhu (kys. kanrenoov). T sa vak vyskytuje za fyziolog. podmienok v rovnovhe s laktnom povaovanm za inn agens. - pri parenterlnej aplikcii sa vyuva so kanrenot draseln, pri p.o. podan sa vyuva spironolaktn prolieivo, z ktorho sa odtiepenm kys. tiooctovej uvouje kanrenon. Metabolizmus diuretk: - furosemid oxidatvnym sulfamoylantranilov odtiepenm furfurylu vznik kyselina 4-chlr-5-

- torasemid oxidatvna hydroxylcia C(4) fenylu --> p-hydroxytorasemid ; oxidcia na C(3) viazanho metylu na primrny alkohol, ktor je alej oxidovan na neinn kyselinu - spironolaktn v organizme prebieha rchla premena na kanrenon a meatbolick odbravanie acetylu za vzniku 7-metyltioderivtu, ktor sa iastone oxiduje na metylsulfinyl- a metylsulfonyl- metabolity - triamteren hlavnm metabolitom je oxidciou vzniknut p-hydroxytriamteren vyluovan renlne ako sulftov konjugt, v menej miere lou ako glukuronid. - amilorid as je vyluovan nezmenen, zvyok ako amid kyseliny

60

Farmakognzia -rastlinn diuretik:

- poda mechanizmu inku a povahy innch ltok ich mono rozdeli na:
1. osmotick diuretik 2. derivty xantnu 3. silin diuretik 4. flavonoidn diuretik 5. saponnov diuretik 1. Osmotick diuretik -

Matersk rastlina: Beta vulgaris (Chenopodiaceae) - repa obyajn

- Manitol Matersk rastlina: Manna Fraximus ornus (Oleaceae) 2. Derivty xantnu

Saccharosum = sacharza -D-glukopyranozyl-1-2--D-fruktofuranozid

- Theae folium Thea sinensis (Theaceae) OL: kofen (1,3,7-trimetylxantn), teofyln (1,3-dimetylxantn), teobromn (3,7-dimetylxantn), triesloviny 10-25 % (v erstvch listoch-katechn, epikatechn, galokatechn) Vo fermentovanch listoch prevldaj kondenzan produkty katechnov, teaflavn, tearubign, flavonidy a silica. Poda spsobu fermentcie sa rozliuje ierny a zelen aj. ierny aj (Sr Lanka, India) aerstv listy sa nechaj zvdn, stanm sa poru ich bunkov truktra a za zachovania enzmov sa nechaj fermentov.Enzmovmi procesmi sa vytvra charakteristick arma a zafarbenie a nsledne sa rchle usuia v suiarni. Zelen aj (Japonsko, na) listy sa ihne suia na panvikch, m sa inaktivuj enzmy. 3. Silin diuretik - Petroselini radix Petroselinum crispum (Apiaceae) (SL 4) -diurerticky psob podrdenm oblikovho epitelu OL: silica (0,1-0,3%) s obsahom fenylpropnov - apiol, myristicn; -pinn (drdiv inok), flavonidy (apin), furanokumarny, sliz, sacharidy Pouitie: diuretikum, karminatvum, stomachikum, myrysticn psob vraznejie na maternicu zvuje tonus, kontrakcie) bol zneuvan ako abortvum Prpravky: Betulan, Species diureticae planta, Species urologicae planta - Petroselini fructus Petroselinum crispum (Apiaceae) OL: silica (3-7%) s obsahom fenylpropnov apiol, myristicn, terpny, seskviterpny Pouitie: plod je siln diuretikum, apiol psob drdivo na oblikov parenchm, silica a koreninov extrakty sa pouvaj v potravinrstve - Juniperi fructus Juniperus communis (Cupressaceae) - Juniperi lignum Juniperus communis (Cupressaceae) OL: silica (0,5 2 %) - terpinn-4-ol (diureticky inn zloka), -pinn, borneol, geraniol Pouitie: diuretikum, moov dezinficiens, spsobuje najm vodn diurzu, strata elektorlytov je minimlna, diuretick inok je vyvolan drdenm oblikovho parenchmu, preto dlhodob podvanie me spsobi zpaly obliiek, poruchy trvenia a hematriu. Pouva sa i ako stomachikum. karminatvum acholagogum. -SL4 Species diureticae - Juniperi oleum borievkov silica pouva sa ako derivans - Levistici radix Levisticum officinale (Apiaceae) OL: silica 0,6-1% - n-butylftalid -SL4 Species diureticae 4. Flavonoidn diuretik

61

- Betulae folium Betula pendula, Betula pubescens (Betulaceae) SL4 OL: flavonoidy- (2-5%) najm kvercetnov glykozidy-hyperozid, kvercitrn, rutn, myricetndigalaktozid; saponny, silica Pouitie: diuretikum bez drdenia oblikovho parenchmu - saluretikum Prpravky: Species diureticae (SL4), Sp.diureticae planta, Sp.urologicae planta, Betulan sp., Nephrosal sp. - Ononidis radix Ononis spinosa (Fabaceae) OL: izoflavny ononn; saponny -onocern, silica Prpravky: Sp.diureticae planta, Sp.urologicae planta, Betulan sp., Nephrosal sp. - Polygoni avicularis herba Polygonum aviculare (Polygonaceae) OL: flavonoidy avikularn (kvercetn-3-O-arabinozid), triesloviny, sliz, kyselina kremiit Prpravky: Sp.urologicae planta - Pruni spinosae flos Prunus spinosa (Rosaceae) OL: flavonoidy kempferol-3-ramnzo-4-arabinozid 5. Saponnov diuretik

OL: saponny 2,5-5%, kysl saponny-0,5%, neutrlne saponny-3-9% (der. kys. medikagnovej a gyprognovej)
kumarny herniarn a umbelifern, flavonoidy-2% - hyperozid Pouitie: saponny a flavonoidy psobia diureticky, podporuj vyluovanie elektrolytov Indikcie: cystitdy, uretritdy, spazmy moovho mechra - Equiseti herba Equisetum arvense (Equisetaceae) OL: saponny-5% - triterpnov saponn (equisetonn), kyselina kremiit 10%, flavonoidy, stopy silice a alkaloidu nikotnu Pouitie: diuretikum zvyuje vyluovanie mou priom nemen obsah elektrolytov Prpravky: Sp.diureticae planta, Nephrosal sp. - Violae tricoloris herba Viola tricolor (Violaceae) OL: saponny neznmej truktry, flavonoidy, slizy-9%

Herniariae herba Herniaria glabra, Herniaria hirsuta (Carryophylaceae)

Species diureticae = diuretick ajovina

Ononidis radix Levistici radix Betulae folium Juniperi fructus Liquritiae radix

Rastlinn diaforetik
-

200g 200g 200g 200g 200g

ltky vyvolvajce potenie, pouvaj sa pri chorobch z nachladnutia Sambuci flos Sambucus nigra (Loniceraceae)

OL: flavonoidy rutn, hyperozid, organick kyseliny (von, glykozidicky viazan) kys.kvov, ferulov, chlorognov, kyanognne glykozidy sambunigrn, triesloviny, slizy, silice, cukor
- Tiliae flos Tilia cordata, Tilia platyphyllos (Tiliaceae) OL: silica farnezol, flavonoidy tilirozid, astragaln, kvercitrn, kyanognny glykozid sambunigrn, triesloviny, slizy, organick kyseliny, cukry

PRPRAVKY: URANDIL chlortalidon

I: diuretikum

62

AMICLOTON - amilorid

I: antihypertenzvum (pouva sa v kombincii)

URANDIL por. tbl. nob. S: IS: CH: Chlortalidonum 50 mg v 1 tablet. Diuretikum. Chlortalidon je sulfonamidov diuretikum, kter se svm inkem a zpsobem pouit podob thiazidm, pestoe je strukturn odlin (neobsahuje thiazidov kruh). Inhibuje reabsorpci sodku a chlorid v distlnm tubulu. Hypertenze, samostatn nebo v kombinaci s jinmi antihypertenzivy. Edmy pi srden nedostatenosti, nefrotickm syndromu, u pozdnch gestz. Pecitlivlost, pecitlivlost na sulfonamidy, hypokalemie, hyponatremie, hypochloremick alkalza, renln insuficience, anurie, souasn uvn laxativ, tk cerebrln nebo koronrn sklerza, jatern insuficience. Pomr rizika ku prospchu lby je teba zvit u pacient trpcch dnou (nebezpe zven koncentrace kyseliny moov v plazm). Hypokalemie, hyponatremie, hyperglykemie, hyperurikemie, dehydratace, cefalea, ataxie, slabost, hypotenze, parestezie, krevn dyskrazie, fotosenzitivita, exantm, anorexie, poruchy GIT, loutenka, akutn pankreatitida. Chronick podvn chlortalidonu me vst k manifestaci latentnho diabetu. Pi souasnm podvn chlortalidonu s lithiem me dojt ke zven innosti a toxicity lithia. Cholestyramin a kolestipol sniuj gastrointestinln absorpci chlortalidonu. Vzhledem ke zvenmu vyluovn kalia mohou bt zesleny toxick inky kardiotonik a zvena innost nedepolarizujcch myorelaxanci. Chlortalidon potencuje inek antihypertenziv, sniuje innost antidiabetik a reaktivitu vi vazopresorickm lkm. Ppravek je mono podvat v obdob thotenstv jen po zven pomru pnosu pro matku a rizika pro plod. Podvn v obdob kojen je kontraindikovno. AMICLOTON por. tbl. nob. S: IS: CH: I: Amiloridi hydrochloridum dihydricum Antihypertenzivum. Amilorid potencuje diuretick inek chlortalidonu a zrove vznamn sniuje vyluovn draslku. Terapie lehch forem hypertenze v monoterapii nebo stedn zvanch a zvanch forem hypertenze v kombinaci s dalmi antihypertenzivy. Pecitlivlost na sloky ppravku, pecitlivlost na sulfonamidy, hyperkalemie, hypokalemie, hyponatremie, hypochloremie, tk renln a hepatln insuficience, tk cerebrln nebo koronrn sklerza, dnav artritida, poruchy krvetvorby. -poruchy iontov rovnovhy (hyperkalemie nebo hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie, hyperurikemie) a metabolismu (manifestace nebo zhoren diabetes mellitus). Mn ast jsou pznaky gastrointestinln (nauzea, vomitus, anorexie, pocit sucha v stech, prjem, obstipace), kon (fotosenzitivita, exantmy, pruritus), kardiovaskulrn (posturln hypotenze), poruchy krvetvorby (neutropenie a agranulocytza). Kombinace s ACEI me vst k hyperkalemii. Aditivn inek maj i ostatn antihypertenziva. Souasn uit alkoholu nebo barbiturt i jinch narkotik me vst ke vzniku ortostatick hypotenze. Chlortalidon sniuje inek antidiabetik. Ppravek zvyuje toxicitu lithia. Nesteroidn antirevmatika sniuj antihypertenzn a diuretick inek ppravku. Pouvn ppravku v obdob thotenstv a kojen se nedoporuuje. Ppravek me, hlavn na zatku lby, nepzniv ovlivnit innosti vyadujc zvenou pozornost. Pznaky: nauzea, zvracen, bolesti bicha, dehydratace, poruchy rovnovhy elektrolyt. Specifick antidotum nen znno, lba je symptomatick.

I:

KI:

SU:

N:

IT:

TL:

KI:

N:

IT:

TL: UP: P:

12 VAZOAKTVNE LTKY
63

- s to ltky, ktor ovplyvuj priesvit ciev priamym psobenm na hladk svalovinu cievnej steny

Vazokonstringenci

(perifrne analeptik) POU. dekongescia sliznc, prsada k lok. anestetikm - vzkne k celkovej vazokonstrikcii a zveniu krvnho tlaku pri oku L: -sympatomimetik angiotenzin II vazopresn jeho synt. der. terlipresn ornipresn

Perifrne vazodilatanci a reologik

Perifrne vazodilatanci s vemi heterognnou skupinou ltok. INDIKCIA: - prejavy ischmie hornch a dolnch konatn na funknom (ke), alebo organickom podklade (aterosklerza). -

in poruchy prekrvenia tinitus, diabetick mikroanginopatia, zvraty, Mnierova choroba Vazodilatace v aterosklerzou postienm eiti nemus bt vdy pnosem, nutn je upozornit na monost vzniku tzv. steal fenomnu, kdy vazodilatac v neischemick oblasti dojde k odklonu krevnho proudu z oblast ischemickch. DERIVTY XANTNU

pentoxifyllinum Charakteristika: xantinov derivt; der. teobromnu inn bloktor cytokin (zejmna TNF a nkterch interleukin); - - klov je zlepen reologickch vlastnost krve dan lep deformabilitou erytrocyt a leukocyt, vsledkem eho je snen viskozity krve; vedle antiagreganho inku a ovlivnn fibrinolzy vykazuje i mrn vazodilatan efekt; - je zkladnm livem terapie poruch centrlnho i perifernho prokrven; Indikace: funkn a organick poruchy prokrven konetin (ICHDK, thrombangiitis obliterans, Raynaudova choroba, diabetick angiopatie, akrocyanza, trofick postien) a centrlnho nervovho systmu (tinnitus vaskulrnho pvodu, zvrat, poruchy prokrven stnice a cvnatky, poruchy sluchu). Kontraindikace: pecitlivlost na pentoxifyllin, zvan krvciv stavy (pedevm cerebrovaskulrn krvcen nebo krvcen do stnice), podn dtem, gravidita, laktace; opatrnosti je teba u akutnho infarktu myokardu, zvanch poruch srdenho rytmu, zvan hypotenze, poruch hemokoagulace, u tk poruchy funkce jater nebo ledvin.

AGAPURIN inj, tbp, TRENTAL

etofyllinum Charakteristika: derivt theophyllinu; mechanismus inku spov v inhibici fosfodiesterzy; m podobn farmakologick inky jako theophyllin, psob vak vce vazodilatan, pedevm v cvn oblasti; bronchodilatan inek je zachovn. O CH2CH2OH Indikace: poruchy prokrven centrlnho nervovho systmu; CH3 N N OXYPHYLLIN tbl KOMBINOVAN PPRAVKY : ERSILAN gtt, OXANTIL inj teofyln, aminofyln
O N N ENT OFY L IN CH3 O CH3 N N N CH3 CH2CHCH2N OH CH2CH2OH

64

CH3 O

XANT INOL

- viacej bronchodilatans

NIKOTNY

kyselina nikotnov - a jej derivty maj vazodilatan a hypolipidemick efekt xantinoli nicotinas olaminnikotint IN:
N KY S. NIKOT NOV COOH

naftidrofuryli hydrogenooxalas Charakteristika: psob vazodilatan a nootropn, dobe pronik do CNS, dky antiserotoninovmu psoben je ptomen protidestikov efekt (inhibice aktivace). Lkov interakce: zvyuje inek liv s negativn dromotropnm efektem (riziko vzniku AV blokdy). ENELBIN inj, tbl ret. ALFA1 SYMPATOLYTIK tolazolini hydrochloridum Charakteristika: imidazolov derivt s pmm inkem na hladk svalstvo cv, souasn psob antagonisticky na adrenergnch receptorech (snen perifern rezistence); m pm agonistick inek na H2-receptory lokalizovan v plicch. Indikace: funkn a organick poruchy prokrven konetin NMEOV ALKALOIDY nicergolinum Charakteristika: syntetick derivt nmelovch alkaloid s dobrm prnikem do CNS; od ostatnch se li vce vyjdenm adrenolytickm inkem a inhibinm inkem na agregaci trombocyt; psob dobe na pznaky mozkov ischmie vetn zvrat a tinnitu. Indikace: akutn a chronick poruchy prokrven centrlnho nervovho systmu (tinnitus, zvrat, poruchy sluchu i zraku) i konetin; jako nootropikum ERGOTOP tbl, NILEGRIN tbl dihydroergotoxini mesilas Charakteristika: dihydroergotoxin (DH-ergotoxin) je sms alkaloid - dihydroergocorninu, dihydroergocristinu a dihydroergocryptinu; psob jako antagonista na adrenergnch receptorech, dle psob jako agonista dopaminu a antagonista serotoninu. Indikace: funkn a organick poruchy prokrven konetin a centrlnho nervovho systmu Lkov interakce: zvyuje inek nkterch vazodilatanci, antihypertenziv a perorlnch antikoagulanci; sniuje inek clonidinu; SECATOXIN FORTE gtt NOOTROPIK, HEMOREOLOGIK bencyklan buflomedil 1 sympatolytikum cikletanin - + saluretick efekt suklotidil vinpocetin PURNOV DERIVTY adenozintrifosft

65

creatinolfosfatum dinatricum (disodn sl kreatinolfosftu) energetick zdroj pre tvorbu endognnych ltok s vazodilatanm inkom Charakteristika: makroergn fosft slouc jako pohotov zsoba energie a fosftu do systmu ATP-cAMP, m pzniv reologick vlastnosti a urit kardioprotektivn inek. NEOTON inj EIKOZANOIDY alprostadilum Charakteristika: prostaglandin E1; v injeknch lkovch formch me bt chrnn ped rychlou biotransformac alfadexem (-cyclodextrinem); vlastn inek je zprostedkovn komplexnm psobenm: relaxac arteriol, zlepenm reologickch vlastnost krve, inhibic agregace trombocyt, vzestupem fibrinolytick aktivity plazmy; prokzn byl pokles nutnosti amputace konetin a zlepen hojen trofickch postien; pzniv efekt petrvv del dobu po ukonen terapie iloprostum Charakteristika: syntetick analog prostacyklinu; psob vazodilatan pmm inkem na hladkou svalovinu cv (zejmna na arterioly), blokuje agregaci trombocyt, m mrn fibrinolytick inek a zlepuje endoteliln dysfunkci. Indikace: ischemick choroba DK ve stadiu klidovch bolest a trofickch postien ANTIHISTAMINIK cinnarizinum Charakteristika: piperazinov nepm bloktor vpnkovch kanl, se selektivnm inkem na cvy, bez prokazatelnho inku na myokard; me zlepit nedostatenou mikrocirkulaci zvenm plasticity erytrocyt a snenm krevn viskozity. Indikace: - tlmenie nauzey a zvracania pri Menierovom syndrme, kinetzach - funkn a organick poruchy prokrven konetin , profylaxe migrny Kontraindikace: pecitlivlost na cinnarizin, akutn infarkt myokardu, parkinsonismus, podn dtem mladm 4 let, laktace; opatrnosti je teba u pokroil srden nedostatenosti, AV blokdy, deprese (i v anamnze), v gravidit. Lkov interakce: zvyuje inek nkterch antihypertenziv a liv tlumcch CNS. CINARIZIN tbl, STUGERON tbl flunarizn INHIBTORY FOSFODIESTERZY 5 (PDE) - rozkladaj cyklick GMP - POU: erektiln dysfunkcia - sildenafil /VIAGRA/ 1. 2. Derivty xantnu (etofyln, xantinol-nikotint, pentoxifyln) Vazodilatan efekt xantnu je dan blokovanm enzmu fosfodiesterzy a tm zbrzuje odbravanie cAMP, jej zven hladina spsobuje vazodilatan efekt. CH3
O O CH3 O N N CH3 CH2CH2OH O N N N N CH3 CH2CHCH2N OH CH2CH2OH

XANT INOL

N N ENT OFY LIN CH3

O CH3CO(CH2)4 PENT OXIFY LIN O N N N N CH3

CH3

Met: redukcia keto skupiny na OH na bonom reazci, oxidatvne hydroxylovan a demetylovan

66

2, Derivty kyseliny nikotnovej (kyselina nikotnov) Fyziologick ltka s funkciou vitamnu Met: 1)na dusk ide metyl + cooh ide na conh2, 2) keto skup. veda duska, 3) cooh ide na
N KY S. NIKOT NOV COOH

to ist ale ete cconhch2cooh

3, Antagonisti inov vpnika bloktory (nifedipin, nimodipin, meklozin, cinnarizin) Proces kontrakcie svalovch buniek je riaden inmi vpnika, Zven koncentrcia Ca2+ v cytoplazme vyvolva zvenou reaktivitou kontraktilnho systmu. Znenie i zablokovanie pomalho kanla sa prejav v znenej kontraktilite a poklesom kyslka v myokarde za sastnho znenia koronrneho odporu. DIHIDROPIRIDNY Vzah truktry a inku Vysok aktivita je viazan na nesubstituovan dihydropyridnov dusk. Prtomnos dvoh alkylov (najlepie metylov) v polohe 2,6. Esterov vzby v polohe 3,5 a fenyl v polohe 4. Aktivitu zvyuje sub. Fenylu v o-, p-polohe elektronagatvnymi skupinami
CH3 CH3OCO NIFEDIPIN H N CH3 COOCH3 NO2

Met: oxidcia hetoro cyklus ide na aromt, odtiepenie CH3 z COOCH3, oxid metylu v o-polohe na CH2OH , uzavretie cyklu cez O do 5lnkovho cyklu, na jednej strane to mus by.

CH3 CH3OCH2CH2OCO NIMODIPIN

H N

CH3 COOCH CH3 CH3

Met: prv stupe ako u nifedipnu, tiepenie terickej vzby v avo odchdza CH3 OH ostva, parcilna hydrolza esterovej vzby a oxidcia jednej z metyl skupn.

NO2

BENZHYDRYLPIPERAZNY
MEKLOZIN Cl CH N N CH2 CH3

CINNARIZIN CH N N CH2 CH CH

Met: odbravanie benzilu, a oxidcie na N-4-oxid a dioxid

4, Derivty rznych truktr (kys. adenozntrifosforen, dipyridamol, naftidrofuryl, vinpocetin)

NH2 KY S. ADENOSINT RIFOFOREN N N O O O N O CH2O P O P O P OH N OH OH OH OH OH

NAFT IDROFURY L CH2 C2H5 CH2 CHCOOCH2CH2N C2H5 67

Pri perifrnom a centrlnom prekrven. Stimulcia tvorby ATP a ADP

N N HOCH2CH2 N HOCH2CH2 N N N

CH2CH2OH N CH CH OH 2 2 N DIPIRAMIDOL H N N

C2H5OCO C2H5 VINPOCET IN

Brzd sptn transport adenoznu z myokardu VENOFARMAK VENOFARMAK 1, Prrodn

HO CH2OH O O OH OH ESKUL IN O O

escn
RUT INOZA O O

OH OCH3

DIOSMIN OH O

HO

OH RUTOZID HO O O OH O O HO OH GL UK ZA OH OH OH RAMNZA OH CH2O O OH H3C

diosmn

68

hesperidn

2, semisyntetick

OCH2CH2OH OCH2CH2OH HOCH2CH2O O TROXERUTIN O RUT I NOZA

OH

3, syntetick

DOBESILT VP. OH
SO 3

OH SO3C2H5N+ 2 H
Ca2
+

OH 2

OH

ET AMSIL T

AGAPURIN por. tbl. obd.

S: IS: CH: Pentoxiphyllinum 100 mg v 1 obalen tablet. Reologikum, vazodilatans. Ltka ze skupiny xantinovch derivt; zlepuje prtok krve cvnm eitm zsahem do reologickch vlastnost krve. Primrn zvyuje flexibilitu erytrocyt a leukocyt, sniuje viskozitu krve, zlepuje mikrocirkulaci a perfuzi tkn. M mrn pm vazodilatan efekt a pravdpodobn i protizntliv a cytoprotektivn inek. Perifern arteriln a arteriovenzn poruchy prokrven na aterosklerotickm, diabetickm a zntlivm podklad (aterosklerza a claudicatio intermittens, diabetick angiopatie, endangiitis obliterans), dystrofick poruchy (posttrombotick syndrom, ulcus cruris, gangrna, omrzliny), angioneuropatie (parestezie, akrocyanza, morbus Raynaud). Poruchy prokrven mozku (stavy zpsoben aterosklerzou mozku), ischemick a postapoplektick stavy. Poruchy krevnho zsobovn o (akutn a chronick nedostatenost prokrven stnice a cvnatky). Akutn funkn poruchy vnitnho ucha. Pecitlivlost na sloky ppravku, hemoragie (pedevm masivn krvcen, krvcen do mozku a stnice), koagulan poruchy. Pomr rizika ku prospchu lby je teba zvit u pacient s hypotenz, zvanmi arytmiemi, tkou koronrn a cerebrln sklerzou, akutnm infarktem myokardu, diabetes mellitus, tkou poruchou renln funkce. Zvlt peliv lkask dohled je nutn pi tk koronrn a cerebrln sklerze s hypotenz. Nauzea, vomitus, bolesti a tlak v aludku, zvrat a pocity nvalu tepla v oblieji

I:

KI: SU:

N:

69

IT:

Pentoxifylin me zvyovat inek antihypertenziv a zesilovat pokles krevnho tlaku v kombinaci se sympatolytiky, ganglioplegiky a vazodilatancii. Souasn uvn sympatomimetik nebo xantin vede ke stimulaci CNS. Vy dvky pentoxifylinu zesiluj inek inzulinu a antidiabetik. Pentoxifylin zvyuje vskyt krvcivch komplikac u pacient souasn lench antikoagulancii, antiagregancii a trombolytiky. Cimetidin zvyuje plazmatickou koncentraci pentoxifylinu a tm zvyuje pravdpodobnost vskytu nedoucch ink. Pouit ppravku v obdob thotenstv a kojen se nedoporuuje. U pacient s hypotenz a labilnm obhem me dojt po podn vazodilatancia k poklesu krevnho tlaku a ojedinle ke stenokardickm tkostem, proto je potebn bhem lby sledovat krevn tlak. Pi srden insuficienci je potebn kompenzace srdenmi glykosidy v dostatench dvkch. U diabetik lench inzulinem nebo perorlnmi antidiabetiky me nastat pi podn vysok dvky ppravku vt snen glykemie, proto je teba jejich dvky bhem podvn Agapurinu upravovat.

TL: PO:

Mechanizmus inku Pentoxifylin vyvolv relaxaci hladkho svalstva arteriol jednak pmo, jednak prostednictvm inhibice enzymu fosfodiesterzy s nslednou akumulac cyklickho AMP a tm dochz ke snen perifern cvn rezistence. Pentoxifylin sniuje viskozitu krve pevn v oblasti mikrocirkulace. V dsledku toho dochz ke zlepen krevnho prtoku a sycen tkn kyslkem. Inhibuje agregaci a adhezivitu trombocyt. Zvyovnm koncentrace ATP v erytrocytech pi souasnm zven nbojovho potencilu zlepuje jejich elasticitu a formovatelnost. Pentoxifylin m pravdpodobn protizntliv a cytoprotektivn inek psobc na zklad snen tvorby cytokin makrofgy a snen aktivace neutrofil. Uveden vlastnosti by se mohly vyut pi lb astma bronchiale, sepse a endotoxickho oku DETRALEX por. tbl. flm. S: IS: CH: I: Mikronizovan purifikovan flavonoidn frakce: Diosminum, Hesperidinum Venofarmakum, antihemoroidikum. Vysoce itn a mikronizovan flavonoidn ppravek. Dky mikronizaci bylo zajitno dostaten a rychl vstebvn flavonoidn frakce z gastrointestinlnho traktu. Lba pznak a projev chronick iln insuficience dolnch konetin, funknch nebo organickch: pocit thy, bolest, non kee, edm, trofick zmny, vetn brcovho vedu. Lba akutn ataky hemoroidlnho onemocnn (zkladn lba subjektivnch pznak a funknch objektivnch projev hemoroidlnho onemocnn). KI: N: Pecitlivlost na sloky ppravku. mrn zavac obte (nevolnost, zvracen, dyspepsie, bolesti aludku), zvrat a bolesti hlavy.

5.1. Farmakodynamick vlastnosti Venotonikum a vazoprotektivum. ATC skupina: C05CA53. V experimentln farmakologii Detralex psob na zptn nvrat krve ve vaskulrnm systmu: - Na rovni il sniuje venzn distenzibilitu a redukuje venostzu. - Na rovni mikrocirkulace normalizuje kapilrn permeabilitu a zvyuje kapilrn rezistenci. - Na lymfatick rovni zvyuje lymfatick prtok.

VENOFARMAK
Venofarmak prrodnho pvodu, semisyntetick a syntetick:

70

POUITIE: - ako sas lieby chronickej ilnej nedostatonosti prdatne aj u aktnych povrchovch a hlbokch tromboflebitdach miestne opuchy dolnch konatn - stavy zo zvenou fragilitou kapilr - hemoroidy INOK: - zvyuj iln tonus, zniuj permeabilitu kapilr reguluj mikrocirkulciu priaznivo ovplyvuj lymfatick systm zlepuj iln nvrat redukuj opuchy zlepuj prekrvenie tkanv -

Nedoporuuj sa podva poas tehotenstva a dojenia. N: - alergick kon reakcie

trviace poruchy bolesti hlavy nvaly tepla

Do tejto skupiny sa zarauj aj sklerotizan ltky, ktor sa vstrekuj priamo do kovch l. Venofarmak zo skupiny prrodnch flavonoidov, glykosidov a saponinov - obsahuj obyajne chemicky definovan ltky, menej asto ich zmesi, v ktorch je tandardizovan obsah najinejej ltky. - K najdleitejm prrodnm venofarmakm prrodnho pvodu patria flavonoidy a glykozidy Escin na terapiu edmov rznej priny, v injekcii na komplexn terapiu edmov mozgu.
Diosmin a hesperidin nedostatonosti a hemoroidoch. pri povrchovch tromboflebitdach, chronickej ilnej

rutosid - pri ilnej nedostatonosti, obyajne v kombincii s inmi lieivami escinum Charakteristika: zmes ltok izolovanch zo semien zo semien Pagatana konskho, tvoren predovetkm iastone esterifikovanmi triterpenickmi glykozidmi - m antiflogistick, protiedmov a venoprotektvne inky Kontraindikace: precitlivenos na escn, krvcav stavy, poruchy obliiek, 1. trimester, pozornos v 2. a 3. trimestri gravidity Interakcie: - zvyuje inok po. antikoagulanci - zvyuje nefrotoxicitu aminoglykoz. ATB Dvkovn: neretardovan lkov formy: dospl 40 mg 3x denn, dti 20 mg 2-3x denn; retardovan lkov formy: dospl 50 mg 2x denn. Poznmka: ppravky pouvan k lokln terapii viz kapitolu YELLON cps escn

71

rutosidum (rutin) Charakteristika: flavonoid s protiedmovm a venoprotektvnym inkom. Indikace: pomocn lieivou nedostatonosti l dolnch konatn, miestne prznaky krvcania u diabetickej retinopatii, u zvene fragility kapilr, porazovch a pooperanch opuchov ANAVENOL drg /:: rutosidum 30 mg, dihydroergocristini mesilas 0,58 mg (odpovd 0,5 mg dihydroergocristinu), esculinum 1,5 mg v 1 dra/ ASCORUTIN tbl / rutosidum 20 mg, acidum ascorbicum 100 mg v 1 tablet./

diosminum Charakteristika: flavonoid s protizpalovm a venoprotektivnym inkom. Indikace: nedostatonost il dolnch konatin, hemoroidy. Kontraindikace: precitlivlos na diosmn, gravidita a dojenie (pro nedostatek zkuenost). Nedouc inky: vzcn nauzea, zvracen, dyspepsie, zvrat, bolesti hlavy. DETRALEX / diosminum 450 mg, hesperidinum 50 mg v 1 tablet./ diosminum

hesperidinum Charakteristika: flavonoid s protizpalovm a venoprotektvnym inkom Indikace: nedostatonos l dolnch konatn, hemoroidy, terapia metroragie v priebehu uvania ATK i pi zavedenm nitrodlonm kontracepnm tlsku (po vylouen jin piny krvcen). DETRALEX

72

vitis viniferae seminis extractum Charakteristika: extrakt zo zrniek bieleho vna zniujci permeabilitu cievnej steny (ochranou kolagenu a elastinu pred ich degradujcimi enzmami ) Indikace: pomocn livo u nedostatenosti il dolnch konatin, alebo opuchov lymfatickho pvodu Dvkovn: dospl 150 mg 2x denn po dobu 20 dn, pot 10 dn pestvka. ENDOTELON tbl obd

Tribenosid a semisyntetick venofarmaka ze skupiny flavonoid

Semisyntetick venofarmak obsahuj chemicky modifikovan ltky prrodnho pvodu. Pouvaj se predovetkm pri chronickej ilnej a lymfatickej nedostatonosti. K nejdleitjm livm pat derivty rutinu oxerutiny - troxerutin . POUITIE: - v terapii ilnej nedostatonosti dolnch konatn,opuchov lynfatickho pvodu, hemoroidov a ako pomocn lieivo u brcovch vredov i u diabetickej retinopatie oxerutinum Charakteristika: zmes semisyntetickch derivtov bioflavonoidu rutinu obsahujcich najmenej 45 % troxerutinu; - m protiedmov a venoprotektivn inek sniuje priepustnos kapilr, m mierny antiagregan inok a vedie k zveniu deformability erytrocytov. VENORUTON 300 cps, gel troxerutinum Charakteristika: semisyntetick derivt bioflavonoidu rutinu s protiedmovm a venoprotektivnm inkom - zniuje priepustnos kapilr, m mierny antiagregan inok a vedie ke zveniu deformability erytrocytov. CILKANOL cps

troxerutinum

tribenosidum
Charakteristika: semisyntetick cukrov derivt; zniuje priepustnos kapilr, m

73

protiedmov a venoprotektivn inok. GLYVENOL 400cps

tribenosidum

TRIBENOZID CH2 OCH 2 CH2 OCH O OC 2H 5 O CH2 OH

Syntetick venofarmak

POUITIE: - chron. iln nedostatonos, hemoroidy, diabetick retinopatia calcii dobesilas (dobesilan vpenat) Charakteristika: vpenat sol kyseliny dihydroxybenzensulfonovej; m protizpalov inok a zniuje priepustnos kapilr. DANIUM tbl, DOBICA cps, DOXIUM cps

etamsilt
OH SO3C2H5N+ 2 H OH ET AMSIL T

Sklerotizan lieiv
POUITIE: - pri loklnom nechirurgickom oetren varixov, alebo hemoroidov.Po aplikcii ltky dochdza vo vntri cievy a v jej okol k fibrotizcii. Tak sa vyrad tento sek z krvnho obehu, a zabrni sa aliemu krvcaniu. lauromacrogolum 400 (polidocanol) Charakteristika: polymrna ltka rozpusten vo vodno alkoholickom roztoku. Indikace: obliterace jcnovch varix, varixy na dolnch konatinch a hemoroidy. Kontraindikace: pecitlivelost na innou ltku, pokroil srdcov nedostatonos, arteriln uzvr, poruchy hemokoagulacie, bronchilna astma, ak porucha funkci peene alebo obliiek, vntrotepnov aplikacia; opatrnost je treba pi sasnom uvan perorlnch kontraceptiv a v tehotenstve Neiadce inky: riziko alergickch reakc, boles v mieste aplikcie, po paravenznej aplikci nekrza. AETHOXYSKLEROL 0,5% inj Mechanizmus inku: - kompetitvne antagonizuj inky sympatickej nervovej stimulcie a sympatomimetk na adrenergnch receptoroch inky: -s vyie v strese a pri zai, ke je aktivovan sympatikus ako v pokoji (v pokoji psobia -bloktory menej negatvne inotropne a chronotropne a je aj menej ovplyvnen tlak krvi) - kardiovaskulrny systm: - blokdou kardilnych 1 receptorov: - silu a frekvenciu kontrakcie srdca - vodivos prevodovho systmu srdca - antagonizuj pozitvne inotropn, chronotropn, dromotropn a batmotropn inok sympatickej nervovej stimulcie a sympatomimetk

- Bloktory (C07)

74

- spotrebu kyslka myokardom - fibrilan prah antidysrytmick inok - pri krtkodobom podan mu zni vdaj srdca (blokdou -receptorov v srdci) a zvi perifrny odpor (blokdov 2receptorov u neselektvnych blokovan vazodilatcia pri zachovanej funkcii vazokonstriknch 1-receptorov). Pri opakovanom podvan perifrny odpor kles, u ltok s VSA alebo pri podvan ltok sasne blokujcich aj 1-receptory (napr.karvedilol) dochdza k zneniu perifrneho odporu od zaiatku lieby - vrazne ovplyvuj rytmus srdca ( automciu srdca) - frekvenciu: - strmos fzy 4 aknho potencilu (blokuj fosforylciu kalciovho kanla a vstup kalcia do buniek), rchlos spontnnej depolarizcie SA a atrioventrikulrneho uzla a ektopickch centier, spomauj vedenie v sieach srdca a AV uzle a predluj funkn refraktrnu fzu AV - uzla - zniuj tlak krvi pri hypertenzii, ale nezniuj normlny tlak krvi zniuj uvoovanie rennu z juxtaglomerulrneho apartu obliiek, ovplyvuj innos srdca, blokuj presynaptick -receptory a tm vdaj noradrenalnu po nervovej stimulcii, aktivitu sympatiku vyvolan centrlnym mechanizmom a vplyvom na baroreceptory - pulmonlny systm: -blokdou 2- receptorov inhibuj neselektvne -bloktory bronchodilatan inky sampatomimetk a u pacientov s astmou alebo chronickm obtruknm bronchopulmonlnym ochorenm mu vyvola ivot ohrozujcu bronchokonstrikciu, iba o nieo menie riziko je spojen s podvanm selektvnych 1-bloktorov. - metabolizmus: - maj na mal vplyv - antagonizuj metabolick inky katecholamnov t.j. lipolzu a glykogenolzu - neselektvne -bloktory plazmatick hladiny triglyceridov a zniuj hladinu HDL lipoprotenov tento inok sa neprejavuje po selektvnych ltkach ani po ltkach s VSA - blokuj aj vplyv sympatomimetk na hladinu K+ v plazme (vyvolvaj hyperkalimiu), na tras kostrovch svalov a na degranulciu rnych buniek - alie inky: - antiagregan: - fibrinognu a aktivtorov plazminognu - cytoprotektvny: - stupa pokodenia cievneho endotelu ( syntzy PGI2 ) Rozdelenie: I. genercia: neselektvne: - bez ISA : - metipranolol (TRIMEPRANOL) - propranolol (URANDIL) - sotalol (SOTALEX) - timolol - s ISA: - pindolol (VISKEN) bopindolol (SANDONORM) - prodrug II. genercia: selektvne: - bez ISA: - atenolol (ATENOBENE, TENORMIN) - metoprolol (BETALOC, EGILOC, VASOCARDIN) - bisoprolol (CONCOR, BISOMERCK) - betaxolol (LOKREN) - s ISA: - acebutolol (ACECOR, SECTRAL) III. genercia: selektvne s ISA + 2 mimetick inok (vazodilatan) celiprolol (CELECTOL, TENOLOC) s -lyt. inkom (vazodilatan): - labetalol (CORETON) - carvedilol (DILATREND) Terapeutick pouitie: - hypertenzia - arytmie (supraventrikulrne tachykardie, komorov arytmie) - angina pectoris a ostatn formy ICHS - alie ochorenia srdca - hypertrofick kardiomyopatia, zlyhvajce srdce, insuficiencia srdca - glaukm - alie indikcie: - prevencia migrny blokdou vazodilatanho psobenia katecholovch amnov v CNS - tras kostrovch svalov napr. po podvan ltia

75

- tyreotoxikza - feochromocytm - pln inok po 2 3 tdoch ! Neiaduce inky: - bradykardia - perifrna vazokonstrikcia (syndrm studench konatn) - bronchospazmus - maskovanie prznakov hypoglykmie - nava a ospalos - zmeny hladiny plazmatickch lipidov (pri dlhodobom podvan nesel.bloktorov) - rebound fenomn pri nhlom ukonen lieby!!! treba ich vysadzova postupne Indikovan najm u: - mladch pacientov so sympatomimetickou aktivitou - u pacientov s hyperkinetickou cirkulciou - u hypertonikov pod vplyvom psychickch stresov - u starch pacientov s ICHS, najm po IM KI: - bronchilna astma, chronick bronchitda, snusov bradykardia, spastick angina pectoris, Raynaudov syndrm Interakcie: - verapamil, diltiazem (bradykardia) - zvyuj inok inch antihypertenzv Neselektvne beta sympatolytik bez VSA: propranolol: - ako referenn ltka v innosti a indikcich talinolol: - vhodn k vntroilnej terapii timolol a levobunolol: - loklne k zneniu vntroonho tlaku sotalol: - antiarytmikum III. skupiny Selektvne sympatolytik bez VSA: neovplyvuj spektrum lipidov vhodn k terapii anginy pectoris a hypertenzie, priaznivo sa uplatuje unenie plazmatickej hladiny rennu esmolol: - m extrmne krtky biol. polas a krtku dobu inku - pouva sa hlavne v aktnej medicne pri supraventrikulrnych tachyarytmich

(fibrilcia alebo flutter s rchlou odpoveou komr) - talinolol: - po jeho podan dochdza v zvislosti od dvky a od tenzie sympatiku k poklesu tepovej frekvencie, kontraktility srdca, rchlosti AV prevodu a plazmatickej rennovej aktivity (PRA) - nebivolol: - zniuje tepov frekvenciu a TK v kude a pri zai normotenznch jedincov a u osb s hypertenziou Beta1 sympatolytik s VSA: acebutol: - m membrno stabilizujci inok a antiarytmick aktivitu celiprolol: - m aj vazodilatan inok, zniuje TK pri minimlnom ovplyvnen srdcovho vdaja a to s vraznm znenm perifrnej rezistencie Sympatolytik s kombinovanmi inkami: - labetalol: - blokuje adrenergn 1 a 1- receptory a psob mierne agonisticky (ISA) na 2- receptoroch, blokuje neuronlny prjem noradrenalnu vyvolva vazodilatciu, blokda 1 receptorov brni reflexnej tachykardii. Vyuva sa hlavne pri liebe hypertenzie a anginy pectoris. Jeho izomr dilevalol m vhodn hypotenzvne inky. - carvedilol: - blokuje adrenergn a 1- receptory, nie je kardioselektvny a neovplyvuje neuronlny prjem noradrenalnu. Blokuje kalciov kanly a m vrazne antioxidan inky, zniuje perifrnu cievnu rezistenciu bez sasnho zvenia frekvencie srdca (reflexn tachykardia je blokovan). Nezniuje vdaj srdca a ani nezhoruje funkciu K. Spomauje tvorbu

76

a vedenie vzruchu, zniuje kontraktilitu , zniuje metabolick nroky myokardu a zlepuje myokardilnu perfziu. Zlepen funkciu K mono vysvetli vazodilatciu a pravou ischmie myokardu

Rozdelenie - bloktorov poda chemickho zloenia: a) derivty aryletylamnu labetalol, sotalol

OH CHCH2NHCH(CH3)2

- neselektvny - bloktor bez VSA, pouva sa ako racemt, aj ke sa preukzalo, e L forma v aktivite prevyuje D- izomr

NHSO2CH3
SOTALOL

- - adrenolytick aktivita sa nemen , ke sa metyl-sulfonylskupina sotalolu nahrad nitroskupinou (nifenalol)

OH
*

CH3
*

CH-CH2-NH-CH-CH2-CH2 LABETALOL

pripraven substitciou duska betalyticky innch aryletylamnov alfa adrenolyticky inkujcim 1fenyl 3 butylamnom

CONH2 OH

V: - kombinovan adrenolytick aktivitu nemen nahradenie karbamoylovho zoskupenia polrnou metylsufinylskupinou za eventulnej substitce fenylu postrannho reazca methoxy ( sulfinalol) alebo metylendioxyskupinou (medroxalol) - o vyvenej alfa- a beta adrenolytickej aktivite veda polrnej substitcie v polohe 3 fenyletanolovho fragmentu spolurozhoduje substitcia bzickho duska objemnm lipofilnm aralkylom

- alfa adrenolytikum je S,R izomr, beta adrenolytick aktivita je viazan na R,R izomr - metabolizmus: - v nepatrnej miere je vyluovan v nezmenenej forme, prevane vo forme glukuronidov, hlavn podiel tvor alkohol glukuronid, men podiel amid glukuronid a fenolglukuronid. b) derivty aryloxyaminopropanolov
OH Ar CH2 CH CH2 NH R R= substituent Ar CH3 O CH2 CH CH2 NH R OH R=H alebo CH3

CH3 V: Pre aktivitu je nevyhnutn: 1) 3-amino-2-propanolov reazec, terifikcia sekundrnej hydroxylovej skupiny vedie k strate aktivity, v biologickom prostred hydrolyzovaten esterov vzba 2) terov vzba medzi aromatickm jadrom a bonm propanolovm reazcom nie je nutn, me by nahraden karbamtovou, esterovou, ketoxmovou... 3) Nutn je sekundrny bzick dusk, jeho prevedenie na na tercirny aktivitu zniuje alebo ple ru. Vysok aktivita je viazan na derivty, ktor s na dusku substituovan rozvetvenm izopropylom alebo ete lepie terc. butylom, aj ke sa ukzalo, a ani aralkylsubstitciou betaadrenolytick aktivita nezanik 4) Aktivitu uruje priestorov usporiadanie na chirlnom centre sekundrnej alkoholickej skupiny takmer vlune s to enantiomry, ktor maj konfigurciu zhodn s fyziologickm norepinefrnom tj. S- usporiadanie ( pri arylaminoetanoloch s to zleniny s R konfigurciou)

77

5) irok monosti poskytuj obmeny aromatickej asti. Aktivitu vykazuj derivty s benznovm jadrom (aleprenolol, oxprenolol, penbutolol, metoprolol, metipranolol), zleniny bicyklickho alebo tricyklickho charakteru aromatickho (propranolol) alebo heterocyklickho (pindolol). K zrueniu aktivity nemus djs ani ke aromatick as nahrad cykloalkyl (falintolol) alebo heterocyklus (timolol) 6) U fenoxyaminopropanolov sa vysok aktivita dosiahne substitciou alkylmi alebo polrnymi skupinami v polohch o- a p(alprenolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol). Substitcia hydroxylom vak psob dysterapeuticky. U bicyklickch a tricyklickch zlenin sa takto substitcie, s vnimkou metylu, ukzali nevhodn.

Neselektvne -bloktory bez ISA:

PROPRANOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

METIPRANOLOL
OH CH3 CH3

- metabolizmus: - nepatrn as sa vyluuje v nezme-nenej forme, metabolity propranolol - glukuronid , oxidatvnou hydroxylciou na C4 naftalnu vznikajci 4-hydroxypropanolol, ktor sa vyluuje ako glukurnov alebo sulftov konjugt. Oxidatvnym odbravanm postrannho reazca vznik naftylglycernter, ktor je rchlo oxidovan na kyselinu naftyloxymlienu a naftyloctov ( s tmto spsobom metabolickho odbravania sa stretvame aj u alch aryloxyaminopropanolov). Iba v menej miere oxidciou iastone betalyticky innho 4 hydroxypropanololu vzikajci 3,4 dihydroxypropranolol, resp. Jeho polohov 4,6 a 4,8 izomry.

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

H3C CH3 OCOCH3 NADOLOL OH H3C

- metabolizmus: - desacetylcia na deacetylmetipranolol, ktor je oxidatvne odbravan na postrannom reazci, ako je uveden u propranololu, cez glyceroltery a na derivt kyseliny mlienej resp. fenoxyoctovej

CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3

HO HO

CH3

metabolizmus: - prakticky nepodlieha metabolickm premenm a je vyluovan v nezmenenej forme

TIMOLOL
N O N

OH

CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3 CH3

metabolizmus: - iastone je eliminovan v nezmenenej forme, ale via as je metabolizovan. Veda hlavnch metabolitov, vznikajcich otvorenm morfolovho kruhu, dochdza v menej miere k oxidcii jednej z metylskupn na hydroxytimolol, eventulne k desamincii a k oxidcii a na derivt kyseliny thiadiazyloctovej

Neselektvne -bloktory s ISA

OXPRENOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2 -NH-CH H2 C O

metabolizmus: -v menej miere vyluovan v nezmenenej forme, hlavnm metabolitom je O glukuronid, potom oxidatvnou fosforylciou aromatickho jadra vznikajci 4 hydroxy a 5 hydroxyoxprenolol, ktor s vyluovan ako O glukuronidy, men vznam m odbravanie allylu za vzniku deallyloxprenololu, rovnako ako oxidatvne odbravanie postrannho aminopropanolovho
-

OH CH3 reazca za vzniku deizopropyloxprenololu, alej cez prslun kyselinu fenoxymlienu a na kyselinu fenoxyoctov O-CH -CH-CH -NH-CH
2 2

CH3

78

N H

PINDOLOL

metabolizmus: - vyluovan iastone nezmenen a iastone ako glukurnov a sulftov konjugt

BOPINDOLOL

- prodrug forma, hydrolzou vznik inn forma

CO

CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3

N H ALPRENOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2 -CH-CH2-NH-CH H2 C

1-selektvne bloktory bez ISA

ATENOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2 -NH-CH

- metabolizmus: - pre svoju hydrofilitu je vyluovan moom prakticky v nezmenenej forme. Zbytok je metabolizovan a dva metabolity atenolol glukuronid a druh oxidatvnou hydroxylciou metylnu karbamoylmetylovej skupiny vznikajci hydroxyatenolol, ktor m asi 1/10 aktivity atenololu.

CH2 CONH2

BISOPROLOL
3 - metabolizmus: - asi polovica je vyluovan moom v nezmenenej forme, zbytok vo O-CH2-CH-CH2-NH-CH forme neinnch metabolitov

OH

CH

CH3

METOPROLOL
CH2-O-CH2-CH2 -O-CH (CH3) 2

OH

CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

CH2-CH2-O-CH3

metabolizmus: as sa vyluuje nezmenen, hlavnmi metabolickmi cestami s oxidatvna demetylcia na 2 metoxyetylovom substituente a nsledn oxidcia na derivt kyseliny fenyloctovej a alfa hydroxylcia tohto substituenta za vzniku alfa hydroxymetoprololu, ktor m iastone zachovan aktivitu. Iba v malej miere je odbravan postrann bzick reazec na derivty kyseliny fenoxyoctovej

BETAXOLOL

79

- OH metabolizmus: - v menej miere je eliminovan v nezmenenej forme, via as je CH3 metabolizovan na rad metabolitov, niektor maj zachovan O-CH2-CH-CH2 -NH-CH aktivitu
CH3

CH2-CH2-O-CH2-

1-selektvne bloktory s ISA

ACEBUTOLOL
OH CH3 CH3

O-CH2-CH-CH2-NH-CH COCH3

metabolizmus: - vyluovan iastone v nezmenenj forme, iastone po N desacylcii ako diacetolol, u neho s betaadrenolytick vlastnosti zachovan

NH-CO-C 3H7

CELIPROLOL
OH CH3

- metabolizmus: - vzhadom k hydrofilnm vlastnostiam nepodlieha vznamnejie metabolizmu a je vyluovan v nezmenenej forme prevane stolicou

O-CH2-CH-CH2-NH-C CH3 CH3

NH-CO-N(C 2H5) 2

-COCH3

Ltky s kombinovanm inkom

CARVEDILOL
OH O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-O CH3O N H

Rastlinn antihypertenzva
- lieiv, ktor zniuj TK Radix rauwolfiae (Rauwolfia serpentina, Apocynaceae) - obsahuje 1- 2,5% alkaloidov - viac ako 50 alkaloidov (yohimbn, raubazn, ajmalicn, rezerpn, ajmaln,...) Radix veratri albi (Veratrum album, Liliaceae) SL 4 - obsahuje 1,5% alkaloidov steroidnch: - von - alkamny jervn, verarn, veralkamn, veramn - glykoalkaloidy: - pseudojervn, glukoveracintn - estery germnu: -germidn, germitrn, neogermitrn

80

- estery protovernu: - protoveratrn A, protoveratrn B zodpovedn za antihypertenzvne inky Folium crataegi cum flore (Crataegus laevigata, Rosaceae) SL 4 - obsahuje: - hlavne flavonoidy kvercetnov a apigennov glykozidy: - hyperozid, rutn, kvercetn ramnogalaktozid, vitexn (C glukozidy) a in flavnov C - glykozidy - dimrov proantokyanidny, (-) epikatechn - triterpny: -kys. oleanolov, krategolov a ursolov ( kys. kratgov zmes tchto troch kyseln) - roziruje koronrne cievy, m zlepuj koronrny prietok a zniuj TK - na srdce psobia mierne tonicky, upravuj srdcov rytmus - pouitie: - pri srdcovch, obehovch a inch akostiach tohto druhu, kde sa ete nevyaduj kardiotonick glykozidy Herba visci (Viscum album, Loranthaceae) - obsahuje: - glykopeptidy: - lektny (antineoplastik) - viskotoxny (toxick proteny) - kys. - aminomaslov - antihypertenzvum - flavonoidy (derivty kvercetnu) antihypertenzvum - polysacharidy - triterpny (kys.oleanolov) - biognne amny (choln, tyramn) Bulbus alii sativi ( Allium sativum, Liliaceae) - obsahuje: - peptidy obsahujce v molekule sru maj antihypertenzvne inky Rp. CONCOR 5, 10 por. tbl. flm.
S: IS: CH:

Bisoprololi fumaras 5 mg nebo 10 mg v 1 potahovan tablet. Antihypertenzivum, beta1-sympatolytikum. Vysoce kardioselektivn bloktor beta1-adrenergnch receptor bez vnitn sympatomimetick aktivity. Indikovn je u akutnch i chronickch forem ischemick choroby srden, kdy vyuvme vlivu na snen metabolickch nrok myokardu (vyplvajcm z negativn inotropnho a negativn chronotropnho efektu) a zlepen perfuze myokardu (dan negativn chronotropnm inkem). Ischemick choroba srden: nmahov angina pectoris, nm ischemie myokardu, nestabiln angina pectoris, subakutn fze infarktu myokardu (v akutn fzi volme radji beta-bloktor s krat dobou inku), stavy po pekonanm infarktu myokardu, v kombinaci s nitrty i antagonisty kalcia mono podat i u variantn anginy pectoris; arteriln hypertenze; poruchy srdenho rytmu, zejmna tachyarytmick formy (supraventrikulrn i komorov - fibrilace i flutter sn, tachyarytmie provzejc intoxikaci digitalisem); obstrukn kardiomyopatie; disekujc aneuryzma aorty; tyreotoxikza a anxizn stavy. Pecitlivlost, akutn srden selhn nebo dekompenzace srdenho selhn vyadujc i.v. inotropn terapii, kardiogenn ok, AV blok 2. nebo 3. stupn, sinoatriln blok, bradykardie pod 50 tep/min. ped zahjenm lby, hypotenze, tk astma bronchiale nebo chronick obstrukn choroba bronchopulmonln tkho stupn Opatrnosti je teba u nsledujcch stav: tendence k bronchospazmu (astma bronchiale, obstrukn choroba bronchopulmonln); souasn lba inhalanmi anestetiky; diabetes

I:

KI:

SU:

81

mellitus s vysokm kolsnm hladin krevnho cukru - mohou bt maskovny pznaky hypoglykemie; psn redukn dieta; probhajc desenzibilizan terapie; AV blok prvnho stupn; Prinzmetalova angina pectoris; ischemick choroba dolnch konetin (zhoren obt se me objevit zvlt na zatku lby), metabolick acidza.
N:

ast: pocit chladu a necitlivosti v konetinch, nava, vyerpn, zvrat, bolesti hlavy, nevolnost, zvracen, prjem, zcpa. Mn ast: svalov slabost a kee, snen tepov frekvence, poruchy AV veden, zhoren srdenho selhn, ortostatick hypotenze, poruchy spnku, deprese, bronchospazmus u pacient s astma bronchiale nebo obstrukn chorobou bronchopulmonln v anamnze.

IT:

Nedoporuen kombinace: bloktory kalciovho kanlu - snen kontraktility, zpomalen AV veden, snen krevnho tlaku; klonidin - zven riziko "rebound hypertenze", nadmrn snen srden frekvence a zpomalen veden srdenho vzruchu); IMAO (krom MAO-B inhibitor) - zeslen hypotenznho inku beta-bloktor, ale rovn riziko hypertenzn krize. Kombinace, kter je nutn pouvat s opatrnost: antiarytmika tdy I (disopyramid, chinidin) mon zeslen inku na veden vzruchu v snch a negativn inotropnho inku; antiarytmika tdy III (amiodaron) - mon zeslen inku na veden vzruchu v snch; parasympatomimetika (vetn takrinu) - mon prodlouen AV veden; ostatn beta-bloktory vetn onch kapek aditivn inky; inzulin a perorln antidiabetika - zeslen hypoglykemickho inku; anestetika - oslaben reflexn tachykardie, zven rizika hypotenze; srden glykosidy (digitalis) - snen srden frekvence, prodlouen AV veden; inhibitory prostaglandinsyntetzy - snen hypotenznho inku; derivty ergotaminu - exacerbace perifernch obhovch poruch; sympatomimetika - vzjemn snen inku; tricyklick antidepresiva, barbiturty, fenothiazin a ostatn antihypertenziva - zeslen hypotenznho inku; meflochin - zven riziko bradykardie. Bisoprolol by neml bt uvn bhem thotenstv, pokud to nen nezbytn nutn. Nen znmo, zda pechz do mateskho mlka, proto se kojen bhem uvn ppravku nedoporuuje. Po nhlm vysazen se meme setkat s tzv. rebound fenomnem, kter se projev tachykardi, prohloubenm ischemie myokardu, proto nutno lk vysazovat postupn.

TL:

UP:

Bloktory Ca vstupu (BVK, antagonisty vpnikovch kanlov) C 08

Prienik inov kalcia bunkovou membrnou m rozhodujcu lohu v kontraktilnch a vodivch procesoch v myokarde. Intracelulrna koncentrcia vpnika je zabezpeovan niekokmi mechanizmami: - vmenou inov vpnika za iny sodkov, vpnikovou pumpou a napovo riadenmi vpnikovmi kanlmi. Na srdcovch a cievnych svalovch bunkch s membrnov napovo zvisl dva typy kanlov: L pomal otvraj sa dlh dobu T rchle otvraj sa krtkodobo Vntrobunkov Ca kanly na ER a SR: - ryanodnov receptor (RYR) aj na priene pruhovanom svale - inozitol 1,4,5 3P receptor ( na hladkom svale) Mechanizmus inku: - pecificky inhibuj prienik inov Ca napovo riadenmi L kanlmi do buniek hladkch svalov cievnej steny a kontraktilnch a vodivch buniek myokardu. inky: 1) dilatcia perifrnych artri: cievnu rezistenciu TK afterload spotreby O2 v myokarde 2) pokles kontraktility myokardu - spotreby O2 v myokarde (negatvne inotropn inok) 3) potlaenie ektopickej tvorby vzruchov: frekvencie srdca ( negatvne chronotropn inok) - spomalenie vedenia v AV uzle (negatvny dromotropn inok) - predenie refraktrnej fzy 4) dilatcia koronrnych artri: prekrvenia koronrneho rieia - odstrnenie spazmov koronrnych artri Rozdelenie: I. genercia: nondihydropyridny - verapamil ( retard.formy: ISOPTIN SR, VEROGALID ER) psob na srdce - diltiazem ( retard. formy: DIACORDIN, BLOCALCIN) psob na srdce aj cievy dihydropyridny - nifedipin (CORDIPIN) krtky a siln inok na cievy

82

II. genercia: dihydropyridny: tkanivovo pecifick:- nisoldipn ( SYSCOR) -nitrendipn (LUSOPRESS, UNIPRESS) -isradipn (retard.formy) (LOMIR SRO) dlhodobo psobiace - felodipn (PLENDIL) - dlh vyvenej inok selektvne na cievy III. genercia: - amlodipn (AGEN, NORVASC, AMLOPIN) 24 hod.inok - lacidipn (LACIPIL)

Rozdielne inky bloktorov Ca vstupu: verapamil TK TF A-V vedenie kontraktilita diltiazem nifedipin neovplyvuje neovplyvuje amlodipin neovplyvuje neovplyvuje neovplyvuje

Terapeutick pouitie: hypertenzia ischemick choroba srdca dysrytmie vazospastick angina pectoris spazmy mozg.ciev Neiaduce inky: - pecifick: - hypotenzia - bradyarytmie - snusov bradykardia - sinoatrilna blokda - atrioventrikulrna blokda - tachykardia - z vazodilatcie: - pocit tepla, zaervenanie tvre, bolesti hlavy, pocit tlaku v hlave, edm dolnch konatn (lenkov) - nepecifick: slabos, zvracanie, hnaka, obstipcia, bolesti brucha Indikovan najm u: - diabetikov - pacientov s metabolickm syndrmom - pacientov so sklonom k bronchospazmu - aktvnych portovcov s hypertenziou - pri ICHDK, pri bradykardii KI: srdcov zlyhanie, kardiognny ok, (verapamil a diltiazem pri bradykardii a A-V blokde vyieho stupa - nedostatone retardovan nifedipin (vetky formy okrem GITS) nie je vhodn pre terapiu hypertenzie Interakcie: - na rovni distribcie: - verapamil a diltiazem zvyuj hladinu digoxnu ( vytesnenie z vzby na plazmatick bielkoviny - na rovni metabolizmu (CYP3A4): DHP sa metabolizuj cez CYP3A4 u v reve! (felodipin a 70%) - interakcia s imidazolovmi antimykotikami - interakcia s grapefruitovm dsom (a 24 hod) vzostup hladiny DPH N DPH verapamil a diltiazem inhibuj CYP3A4 - interakcia s fibrtmi, statnmi (lova-, simva -), antihistaminikami, ciasapridom, zvenie hladn tchto lieiv - verapamil + - bloktor potencicia neg. chronotropnho inku Non dihydropyridny: verapamil: - psob prednostne na myokard. Spomauje snusov rytmus a zniuje rchlos vedenia v prevodovom systme. Vo vych dvkach me vyvola AV blok. Vyuva sa ako antiarytmikum, hypotenzvum (v ret.formch) a ako

83

alternatva - bloktorov v sekundrnej prevencii po infarkte myokardu a k prevencii restenzy po angioplastike. diltiazem: - m arteriodilatan psobenie a spomaluje AV prevod. Zniuje vskyt komorovch tachykardi a extrasystol. Dihydropyridny: - maj minimlny vplyv na srdcov kontraktilitu, frekvenciu a AV vedenie , a preto nepsobia antiarytmicky nifedipin: - psob vazodilatane uplatuje sa najm u buniek hladkej svaloviny ciev, psobenie na prevodov systm je mal. Znenie perifrnej cievnej rezistencie vyvolva obvykle mierny vzostup srdcovho vdaja a zvenie srdcovej frekvencie. Nevhodou bench liekovch foriem je krtky polas (2 3 hod.), kolsanie krvnho tlaku a aktivcia regulanch mechanizmov, v ktorch sa nepriaznivo uplatuj katecholamny zven aktivita sympatiku. Tieto vlastnosti mu nepriazniivo ovplyvni prognzu chorch s aktnymi a chronickmi formami ICHS N: reflexn tachykardia, nvaly krvi do hlavy, bolesti hlavy spsoben vazodilatciou. nikardipin: - podobn inky ako nifedipn nimodipin: - psob selektvnejie na cievne rieite v CNS, preto sa pouva v terapii a profylaxii ICH CNS, hlavne na odstrnenie spazmov pri subarachnoidlnom krvcan. isradipin, nitrendipin, felodipin: - via vaskulrna selektivita, ktor sa prejavuje vraznejm koronarodilatanm a perifrnym vazodilatanm inkom. U nich prakticky chba negatvne inotropn, chronotropn a dromotropn inok - pri kardiovaskulrnych ochoreniach je vhodou, e nezvyuj plazmatick koncentrcie lipidov a glycidov

Rozdelenie bloktorov Ca vstupu poda chemickho zloenia: 1) fenylalkylamny: - verapamil (X=H) - galopamil (X=OCH3) lipofiln as( tvoren arylom), na ktor je spojovacm reazcom rzneho charakteru naviazan bzick dusk, ktor je substituovan lipofilitu zvyujcim radiklom (alkyl, aryl, aralkyl)
CH3 O CH3 O

CN CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 CH3

H3 C

O CH3 OCH3

CH
CH3

- pre zachovanie aktivity je nutn tetrasubstituovan benzylov uhlk, aktivitu neru nhrada izopropylu dlhm alkylom alebo ak je spolu s kyanonoskupinou nahraden cyklom. -metabolizmus: - as sa vyluuje bez zmeny - oxidatvna dealkylcia za roziepenia vzieb medzi duskom a uhlkmi spojovacch reazcov, prednostne na strane fenethylu, iastone O a N demetylcia. ( Ndemetylverapamil m asi 20% antiarytmickej aktivity). 2) benzotiazepny: - diltiazem
OCH3

S OCOCH3 N O CH2 CH2N(CH3) 2

- so svojimi dvoma chirlnymi uhlkmi (C2 a C3) vytvra 4 stereoizomry, z nich ako lieivo sa pouva (+) cis forma. Ostatn izomry s len slabmi koronrnymi vazodilatanciami. Aktivita je viazan na truktru diltiazemu. Pre zachovanie aktivity je dleit dimetylaminoetylskupina v polohe 5 (jej odstrnenie alebo kvarternizcia inok ru). Urit monosti dva iba obmena acetoskupiny na C3, kde me by von hydroxyskupina (de-acetyldiltiazem je inn metabolit) alebo me by esterifikovan inmi skupinami. - metabolizmus: - as sa vyluuje nezmenen bilirne alebo moom 84

- demetylcia N-demetyl-diltiazem a de-acetyl-diltiazem deacetylcia resp. O- a Ndemetylcia deacetyl-N-monodemetyl-diltiazem, deacetyl-O-demetyldiltiazem a deacetyl-N, O-didemetyldiltiazem
3) dihydropyridny V: - aktivita je viazan na: a) nesubstituovan dihydropyridnov N b) prtomnos dvoch alkylov (najlepie metylov) v polohch 2 a 6 c) prtomnos esterovch skupn v polohch 3 a 5,esterifikcia jednotlivch karboxy-skupn rozdielnymi alkoholmi pozitvne ovplyvuje inok (amlodipin, felodipin) d) aktivitu zvuuje prtomnos fenylu v polohe 4, ktor me by substituovan v o, mpolohe elektronegatvnym substituentom (NO2 , Cl, CF3,CH3) e) monosti modifikcie alkoholickch ast na esterovch vzbch spravidla sa zvyuje aktivita (nisoldipin ako vazodilatans) alebo dochdza k posune aktivity smerom k antihypertenzvnemu inku (nitrendipin, felodipin) alebo cerebrlne vazodilatanmu psobeniu (nimodipin)
CH3 CH3OCO NIFEDIPIN H N CH3 COOCH3 NO2

- metabolizmus: -oxidcia na neinn pyridnov metabolit, ktor sa alej hydrolyzuje na monokarboxyzleninu a po oxidcii metylovej skupiny na primrny alkohol cyklizuje na laktn

CH3 CH3OCH2CH2OCO NIMODIPIN

H N

CH3 COOCH CH3 CH3

NO2

- metabolizmus: - oxidcia na pyridnov metabolit, tiepenie terickej vzby, parcilna hydrolza esterovej vzby a oxidcia jednej z metylskupn

NITRENDIPN
H3 C H3 COOC H N CH3 COO-CH2 CH3 H3 C H3 COOC H N CH3 COO-CH2 CH3 Cl Cl

NO 2
H N

FELODIPN

H3 C H3 COOC

CH3 COOCH(CH3)2 N O N

85

ISRADIPN
H N

H3 C H3 COOC

H N

NH2

H3 C H3 COOC

CH3 COO-CH2 CH3 COO-C(CH3)3

COO-CH2 CH3 Cl

AMLODIPN

LACIDIPN

Rastlinn antitusik

-ltky ovplyvujce kae centrlnym mechanizmom - koden: - (Opium, Papaver somniferum, Papaveraceae 1,5% kodenu Papaver bracteatum, Papaveraceae teban, koden) - noskapn: - opium do 10% - nie je nvykov - glaucn: - (Glaucum falvum, Papaveraceae 2% glaucnu) - ltky ovplyvujce kae perifrnym mechanizmom (mucilaginza) - zniuj drdivos sliznice hltanu - uahuj vykaliavanie - drogy s obsahom slizov Slizy: - polysacharidy zloen z viacerch rozlinch sacharidov a urnovch kyseln; mu ich tvori aj sam urnov kyseliny - poda reakcie sa delia na: - kysl - neutrlne - s vodou tvoria vysoko viskzne koloidn systmy, ktor nie s lepiv - z drog ich mono extrahova vodou - z chemickho hadiska sa delia: - homopolysacharidy s vemi zriedkav a zloen z rovnakch sacharidov - heteropolysacharidy rozlin sacharidy a ast podiel urnovch kyseln - tvoria v rastlinnch hydrofiln koloidy a v pletivch sa lokalizuj poda miesta biogenzy intracelulrne ( kys. algnov droga Laminaria) - membrnov (Lichen islandicus, Semen foenugraeci, radix althaeae - obsahov tvoria bunkov obsah (tuber salep usuen huza z rozlinch druhov eade Orchidaceae) - pre rastlinu s to zva ltky ochrann, prp. rezervn alebo viace zsoby vody - pre svoju vek molekulu sa nemu vstrebva pokokou a sliznicami iba loklny inok - mnoh slizy sa neatakuj trviacimi enzmami, preto mu vystupova ako ochrann ltky - pouitie: - ako ochrann prostriedky proti drdeniu pokoky a sliznc (protektva), najm gastrointestinlneho traktu a hornch dchacch ciest - vehikulum drdivch a kyslch lieiv na sliznice a pokoku, v revch tlmia peristaltiku, m psobia antidiaroicky - pri napan drog psobia ako mechanick laxanci a upravuj pH - galenika: - emulgtory, tvoria zloku tabliet na zvenie ich rozpadavosti, ako hydrofiln masov zklady Tuber salep (Orchis, Orchidaceae) - obsahuje polysacharid z manzy a glukzy Radix (Folium) althaeae (Althaea officinalis, Malvaceae) SL 4 86

obsahuje: - 5 10% slizu galakturomanny, glukny, arabinogalaktany

Folium (Flos) malvae (Malva sylvestris, Malva mauritiana, Malvaceae) - do 10% slizu Folium foenugraeci (Trigonella foenum graecum, Fabaceae) - obsahuje sliz tvoren galaktzou a manzou 20 40% Folium farfareae (Tussilago farfara, Asteraceae) SL 4 - obsahuje 7% slizu fruktza, galaktza, arabinza Folium plantaginis (Plantago lanceolata, Plantaginaceae) -obsahuje sliz: - xylza, arabinza, glukza, kys. glukurnov - galaktza, kys. galakturnov - Extractum plantaginis fluidum Lichen islandicus (Cetraria islandica, Parmeliaceae) SL 4 - obsahuje: - plyglukny lichenn , izolichenn - liajnkov kys. kys. usnov, cetrarov (antibakterilne inky) Semen lini (Linum usitatissimum, Linaceae) - obsahuje sliz: - galaktza, kys. galakturnov, arabinza, ramnza ISOPTIN 40, 80 mg por. tbl. flm.
S: IS: CH:

Verapamili hydrochloridum 40 mg nebo 80 mg v 1 potahovan tablet. Antiarytmikum, antihypertenzivum, bloktor kalciovho kanlu. Verapamil je prvnm studovanm bloktorem kalciovho kanlu, kter byl pvodn uveden na trh jako koronrn a perifern vazodilatans. Omezuje vstup kalcia do bunk hladkho svalstva cv, do myocyt, ale i do srdenho vodivho systmu. Tm vyvolv vazodilataci, zejmna koronrnho eit, a zpomaluje veden vzruchu v srdci. Sniuje rychlost spontnn depolarizace i trvn kalcium dependentnch aknch potencil, zejmna bunk SA i AV uzlu. Prodluuje interval A-H a sniuje frekvenci sinusovho uzlu. V EKG prodluuje interval P-Q, ostatn intervaly nemn. Psob dilataci v koronrnm eiti a m t negativn inotropn inek. Ve vtch dvkch me vyvolat AV blok II. a III. stupn. Pro tyto sv inky je indikovn k prevenci anginznch zchvat u stabiln ischemick choroby srden, jako antiarytmikum pevn ke snen komorov frekvence supraventrikulrnch tachyarytmi a konen v retardovan lkov form jako antihypertenzivum. Lba ischemick choroby srden: chronick stabiln angina pectoris; nestabiln angina pectoris; vazospastick angina pectoris; angina pectoris pi stavech po infarktu myokardu u pacient bez srdenho selhn, nejsou-li indikovny beta bloktory. Lba srdench arytmi: paroxyzmln supraventrikulrn tachykardie, fibrilace a/nebo flutter sn se zrychlenm AV pevodu (krom WPW syndromu). Lba hypertenze.

I:

KI:

Pecitlivlost, kardiogenn ok, komplikovan akutn infarkt myokardu (bradykardie, vrazn pokles krevnho tlaku, levostrann insuficience), AV-blok II. a III. stupn, SA blok zvlt peliv sledovn pacienta u: AV blok I. stupn, hypotenze (systolick krevn tlak pod 90 mmHg), bradykardie (pod 50/min.), tk porucha funkce jater, onemocnn postihujc neuromuskulrn penos (myasthenia gravis, syndrom Eaton-Lambert, pokroil Duchenova muskulrn dystrofie). pocity horka, nvaly, hypotenze, bradykardie, poruchy gastrointestinln, pedevm zcpa, nauzea. Z kardiovaskulrnch ink je to AV blok II. a III. stupn, sinoatriln blok a asystolie a zhoren pznak srden slabosti.

SU:

N:

87

IT:

Pi souasnm podn spolu s vazoaktivnmi lky, antiarytmiky a nktermi anestetiky me dojt k vraznjmu poklesu krevnho tlaku, negativn inotropnmu inku i zhoren veden vzruchu v srdci. U nemocnch lench verapamilem by se nemla podvat intravenzn antiarytmika, beta-bloktory, a naopak je verapamil i.v. kontraindikovn u nemocnch lench betalytiky. Pi souasnm len digoxinem dochz k mrnmu vzestupu hladin digoxinu, kter nem vtinou klinick vznam. Pi znmkch digitalisov toxicity je teba snit dvky digitalisu. Verapamil me zvyovat hladiny prazosinu, chinidinu, cyklosporinu a theofylinu v sru. Verapamil se nem uvat v 1. a 2. trimestru thotenstv ani v obdob kojen. Pi podvn v 3. trimestru thotenstv by mlo bt provedeno peliv zhodnocen rizika a pnosu lby. Zejmna pi zahjen terapie nebo pi zven dvek se mohou projevit znmky patn koordinace, kter negativn ovlivn schopnost nemocnch v silninm provozu nebo pi ovldn stroj, a to zejmna pi poit alkoholu. Nemocn by na tuto skutenost ml bt upozornn.

TL:

UP:

Hyperlipidmia - zven hladina lipidov v krvi - faktor vzniku aterosklerzy, koronrnych onemocnen. Cholesterol - prekurzor pri biosyntze nadadvinkovch a pohlavnch hormnov i materil bunkovch membrn odbravanie cez lov kyseliny. Triglyceridy zsoba energie Fosfolipidy obsahuj kys. fosforen Lipoproteiny: chylomikrny, pre-beta-lipoproteny (VLDL), beta-lipoproteny (LDL), a alfalipoproteny (HDL). Rizikov faktor hyperlipidmi pre vysok faktor cholesterolu s VLDL a LDL ako prenai cholesterolu do perifrnych tkanv, HDL naopak prenaj lipidy DEFINCIA Dyslipoproteinmia - je porucha ltkovej premeny plazmatickch lipoprotenov. - Manifestuje sa zvenm alebo znenm hladiny niektorej zloky lipoprotenovho spektra a je spsoben zvenou syntzou alebo znenm odbravanm lipoprotenov. Termn hyperlipoproteinmia sa nahrdza termnom dyslipoproteinmia predovetkm preto, e vysok hladina lipoprotenov s vysokou hustotou (HDL) spsobuje zvenie hladiny celkovho cholesterolu (hypercholesterolmiu), ktor v tomto prpade predstavuje protektvny kardiovaskulrny faktor. - Treba sa vyhba p.o. kontraceptvam a pitiu alkoholu. NSLEDKY: aterosklerza, pankreatitda, trombotick komplikcie, steatza peene Lipidy predstavuj heterognnu skupinu ltok, pre ktor je char. to, e nie s rozp. vo vode, ale v org. rozp. ako s chloroform, ter i benzn. V plazme loveka sa nachdza cholesterol, TG, PL a MK. Tieto tuky nie s rozp. vo vodnom proster krvi a ich transport z miesta ich syntzy alebo vstrebania do miest ich katabolizmu je umonen len vo forme pecif. astc, LPov, v kt. s tuky viazan na bielk. LP umouj rozpustnos vo vode nerozp. tukov. Bielkovinov as LP astice je apolipoprotein, alebo apoprotein. DIAGNOSTIKA Na zklade ultracentrifuganho delenia rozliujeme tyri zkladn lipoprotenov triedy: I. chylomikrny II. very low density lipoproteins (VLDL lipoproteny s vemi nzkou hustotou, ich synonymom poda elektroforetickho delenia s prebeta lipoproteny) III. low density lipoproteins (LDL lipoproteny s nzkou hustotou, ich synonymom poda elektroforetickho delenia s beta lipoproteny)

HYPOLIPIDEMIKA

88

IV. high density lipoproteins (HDL lipoproteny s vysokou hustotou, ich synonymom poda elektroforetickho delenia s alfa lipoproteny. Lipidy zabezpeuj ivotne nevyhnutn fyziologick funkcie organizmu: s zkladnou stavebnou jednotkou membrnovch bunkovch systmov prekurzormi syntzy steroidnch a pohlavnch hormnov, vitamnu D steroidn jadro je zkladom truktry lovch kyseln s efektvnym zdrojom energie. Plazmatick hladiny LP, mu by ovplyvnen rznymi faktormi: ivotn tl, nedostatok pohyby, dity, fajenie... KLASIFIKCIA DYSLIPOPROTEINMI Pre terapeutick ely v klinickej praxi zaviedla Eurpska spolonos aterosklerzy (EAS) v roku 1992 zjednoduen fenotypov klasifikciu dyslipoproteinmi na tri skupiny. Tto klasifikcia, ani staria WHO klasifikcia (tzv. Fredricksonova klasifikcia) nehovor o etiolgii dyslipoproteinmie 1, PRIMRNE genet. podmienen 2, SEKUNDRNE - zskan Tabuka 1. Klasifikcia lipidov a lipoprotenov (mmol/l) HDL-cholesterol LDL-cholesterol

Mui

eny

<2,5

optimlny

< 1,0

< 1,2

nzky

2,5-3,5

blzky optimlnemu

1,0-1,4 1,2-1,6 blzky optimlnemu <3,5-4,0 hranine zven

>1,4

>1,6

optimlny

>4,0-5,0 vysok

>5,0

vemi vysok

Celkov cholesterol <5,0 poadovan

Triacylglyceroly <2,0 normlne

5,0-6,0

hranine zven

2,0-3,0

hranine zven

>6,0

vysok

3,0-5,5

vysok

>5,5

vemi vysok

89

Tabuka 2. Zkladn fenotypov klasifikcia dyslipoproteinmi

EAS

WHO (Fredricksonova)

Zven lipoproteny

Hypercholesterolmia

IIA

LDL alebo HDL

Kombinovan dyslipoproteinmia

IIB, III

VLDL + LDL, u DLP typ III remnantn astice

Hypertriacylglycerolmia

IV, V, I

VLDL, chylomikrny

LIEBA 1. Zmena ivotnho tlu - dita - zkaz fajenia, zvenie fyzickej aktivity, redukcia telesnej hmotnosti 2. Farmakologick lieba 3. Komplexn ovplyvnenie alch rizikovch faktorov Pravidl, ktor treba dodriava pri farmakoterapii - Farmakoterapia dyslipoproteinmi sa zana ako monoterapia s najniou dvkou. - Efekt lieby by sa mal dostavi do troch mesiacov pri kontinulnom uvan hypolipemika. - Pri vode a kadej zmene hypolipemickej farmakologickej lieby je nutn kontrola hladn lipidov, hepatlnych enzmov a kreatinfosfokinzy - Po nastaven pravideln 3-4-mesan kontroly lipidov a hepatlnych enzmov a dodriavania ditnych opatren. - V prpade primrnej dyslipoproteinmie je lieba dlhodob a pri vysaden dochdza k optovnmu vzostupu hladn lipoprotenov. - Kombinovan lieba: realizova na pracovisku, ktor m sksenosti s touto liebou a) statn - fibrt (eventulne kyselina nikotnov): opatrnos pri vych dvkach, potreba asto monitorova pacienta. Dva pacientom s dobrou compliance a upozorni pacienta na monos neiadcich inkov. Kontrolova hladinu CK. b) ostatn kombincie s preparty z uvedench skupn kombinovan so sekvestrantami lovch kyseln. 1. OVPLYVNENIE CHOLESTEROLU

STATNY

Mechanizmus inku statnov Zniuj intracelulrnu syntzu cholesterolu inhibciou enzmu 3-hydroxy-3metyl glutaryl CoA reduk-tzy (HMG CoA). Kee bunka potrebuje pre svoju innos cholesterol, nsledne zvi syntzu a aktivitu LDL-receptorov, ktor zvyuj katabolizmus cholesterolu a zniuj koncentrciu LDL-cholesterolu v plazme. - zniuj vysoko efektvne vo vetkch prpadoch hladi-nu LDL-cholesterolu - vznamne zniuj hladinu celkovho cholesterolu - mierne alebo stredne zniuj hladinu triacylglycerolov - mierne zvyuj hladinu HDL-cholesterolu. N: - GIT problmy (hnaky, zpcha, dyspepsia, nauzea) CNS inky ( zvraty, zahmlen videnie, boles hlavy) poruchy peeovch funkci (testy)

90

- vskyt myopatie (vjimen a rabdomyolzy). Proto je nutn v prbhu terapie sledovat vskyt myalgi a ppadn ovit vskyt myozitid hladinou kreatinfosfokinzy (vce ne desetinsobn vzestup). !Pro zven vskyt myopatie a rabdomyolzy byl vrobcem v srpnu 2001 staen z trhu cerivastatin. IND izolovan hypercholesterolmia / zniuj a o 20-40%/ - v kombincii zo ivicami a o 60% Lkov interakce: souasn podvn fibrt, xantinol nikotinatu, diltiazemu, nefazodonu, erythromycinu, clarithromycinu, quinupristinu/dalfopristinu, azolovch antimykotik, ritonaviru, indinaviru, nelfinaviru nebo ciclosporinu vede ke zven rizika vzniku myopatie a rabdomyolzy. Upozornn: flavonoidy (naringin) obsaen v grapefruitov v zvyuj biologickou dostupnost, lovastatinum vdy spolu s ditou proltka MEVACOR tbl, MEDOSTATIN tbl -

simvastatinum proltka Lkov interakce: jeho inek sniuje phenytoin; - SIMGAL, SIMVOR, SIMVACARD RATH., VASILIP tbl, ZOCOR tbl, ATEREXA pravastatinum natricum na svoj inok nepotrebuje zmetabolizovanie Lkov interakce: jeho biologickou dostupnost a inek sniuj colestyramin a colestipol - LIPOSTAT tbl fluvastatinum synt. l. podva sa v aktvnej forme u ahch foriem HCHL neobjavuj sa myalgie LESCOL tbl atorvastatinum je synt. reverzibiln inhibtor HMG-CoA red. POU: - familirna HCHL, komb. DLP(dislipidmie) - VYIA INNOS SORTIS, ATORIS tbl -

rosuvastatn CRESTOR

SEKVESTRANTY LOVCH KYSELN Mechanizmus inku sekvestrantov lovch kyseln (rezny, iontomenie) Sekvestranty lovch kyseln s aninov iontomenie, ktor viau lov kyseliny v tenkom reve, a tm zniuj ich reabsorpciu a preruia enterohepatlny obeh. lov kyseliny sa vyluuj stolicou. Znenm prsunu cholesterolu do peene, sa sptnou vzbou zvi syntza LDL-receptorov, a tm sa zvi katabolizmus LDL z plazmy a zni jeho koncentrcia. - zniuj hladinu LDL-cholesterolu - mierne zvyuj hladinu HDL-cholesterolu - mu zvyova hladinu triacylglycerolov. Bohuel ast vskyt nedoucch ink limituje v praxi dlouhodob podvn tchto liv. Nedouc inky: zcpa; mn asto nauzea, zvracen, flatulence, bolesti bicha, prjem, bolesti hlavy, zvrat; vzcn cholelitiza, steatorea nebo malabsorpn syndrom; velmi vzcn krvcen do trvicho stroj. Lkov interakce: me sniovat resorpci vitamin rozpustnch v tucch, sol eleza a ady dalch liv (nap. digoxinu, nkterch diuretik, hormon ttn lzy, perorlnch antikoagulanci, tetracyklinovch antibiotik, pravastatinu atd.), a proto je teba tato liva podvat s jednohodinovm pedstihem nebo tyhodinovm odstupem.

91

colestyraminum Charakteristika: nevstebateln iontomni s vysokou vazebnou kapacitou pro luov kyseliny; jejich vazbou sniuje plazmatickou hladinu cholesterolu. Kontraindikace: pecitlivlost na colestyramin, pln bilirn obstrukce, gravidita. Rp Questran plv (Bristol-Myers Squibb, F) colestipoli hydrochloridum Charakteristika: nevstebateln iontomni s vysokou vazebnou kapacitou pro luov kyseliny; jejich vazbou sniuje plazmatickou hladinu cholesterolu. Kontraindikace: pecitlivlost na colestipol, pln bilirn obstrukce, podn dtem mladm 10 let, gravidita. Dvkovn: dospl: obvykle 15 g denn ve 2-3 dlch dvkch, v ppad poteby a 30 g denn; dti star 10 let: obvykle 2,5-7,5 g denn. Rp Colestid tbl obd , plv PROBUKOL - zniuje CCH, LDL ale aj HDL - m antioxidan psobenie - tm, e probukol brni oxidcii LDL astc, blokuje ich ukladanie do makrofgov a do cievnej steny

2. OVPLYVNENIE TRIGLYCERIDOV

FIBRTY
Mechanizmus inku fibrtov Fibrty ovplyvuj expresiu (exprimuj alebo reprimuj) mnohch gnov, ktor sa zastuj v metabolizme lipoprotenov. Takmto mechanizmom zvyuj aktivitu lipoprotenovej lipzy a podporuj tm lipolzu VLDL a chylomikrnov. Lipolyzovan LDL s lepie rozoznvan LDLreceptorom a tm dochdza k ich zvenmu katabolizmu. Maj vplyv na reverzn transport cholesterolu: - vznamne zniuj hladinu triacylglycerolov - stredne zniuj celkov a LDL-cholesterol - zvyuj hladinu HDL-cholesterolu. Fibrty jsou derivty kyseliny fibrov (fenoxyizomseln), jejich mechanismus inku byl objasnn teprve v poslednch letech. - Lebnm pnosem je zven hladiny apolipoproteinu A-1 (s nslednm zvenm hladiny HDL-cholesterolu) a snen hladiny apolipoproteinu C-III (co vede k poklesu vysoce aterogennch malch denznch LDL). - Zven aktivity lipoproteinov lipzy zvyuje odbourvn lipoprotein bohatch na triacylglyceroly s jejich vraznm plazmatickm poklesem. - Fibrty maj dlouh biologick poloas (nebezpe kumulace pi t porue funkce ledvin). Indikace: zven hladina triacylglycerol nebo cholesterolu (izolovan hypertriacylglycerolmie nebo hypercholesterolmie, kombinovan hyperlipidmie) u pacient, kte neodpovdaj dostaten na reimovou lbu. Nedouc inky: mn asto nauzea, zvracen, pyrza, bolesti bicha, flatulence, prjem, zvrat, neobvykl slabost, fotosenzitivita, svdn; vzcn tlum krvetvorby (leukopenie a agranulocytza, trombocytopenie), myopatie (bolesti sval, svalov slabost, zven hodnot kreatinfosfokinzy), cholelitiza, zven hodnot jaternch transaminz, alergick kon reakce; velmi vzcn pankreatitida, rabdomyolza. Lkov interakce: zvyuje inek perorlnch antikoagulanci; souasn podvn statin me vst ke zven rizika vzniku myopatie. -

klofibrt
prestal sa pouva, lebo zvyoval mortalitu

fenofibratum
Charakteristika: vhodn (proti ostatnm fibrtm) pro vraznj efekt na pokles hladiny cholesterolu vzanho v LDL, sniuje hladinu kyseliny moov; m dlouh biologick poloas (kolem 20 hodin), vyluuje se mo. Kontraindikace: pecitlivlost na fenofibrat, cholecystopatie, tk porucha funkce ledvin nebo jater, podn dtem (pro nedostatek zkuenost), gravidita, laktace. - FEBIRA, FENOFIX

92

LKOV FORMY OBSAHUJC NEMIKRONIZOVAN FENOFIBRAT - LIPANTHYL 100 cps RETARDOVAN LKOV FORMY - FENOFIBRAT BMS cps LKOV FORMY OBSAHUJC MIKRONIZOVAN FENOFIBRAT - LIPANTHYL cps LKOV FORMY OBSAHUJC MIKRONIZOVAN FENOFIBRAT S ZENM UVOLOVNM-LIPANTHYL SUPRA cps bezafibratum Charakteristika: vedle efektu pi terapii hyperlipidmi zlepuje i toleranci glukzy; k dispozici jsou daje o snen recidivy infarktu myokardu v podskupin nemocnch s hypertriacylglycerolmi, ani by byla snena mortalita nemocnch lench v rmci sekundrn prevence (studie BIP); dle je dokumentovna regrese koronrn aterosklerzy u mladch mu po pekonanm infarktu myokardu (studie BECAID). BEZALIP tbl obd gemfibrozilum Charakteristika: bez vraznjch rozdl proti fenofibratu; prokzn byl pokles vskytu koronrnch phod pi nezmnn kardiovaskulrn mortalit (studie HELSINKI); u nemocnch s nzkou hladinou HDL-cholesterolu byl v rmci sekundrn prevence dokumentovn pokles kardiovaskulrn mortality spolu s vskytem infarktu myokardu a mozkovch phod (studie VA-HIT). Rp Gevilon tbl obd (Parke-Davis, D) Rp Innogem 300 mg cps (Egis, H) Rp Ipolipid cps (Medochemie, CY) ciprofibratum Charakteristika: fibrt bez vraznjch rozdl proti fenofibratu, pouze velmi dlouh doba inku (biologick poloas je 80100 hodin). Kontraindikace: pecitlivlost na ciprofibrat, cholecystopatie, tk porucha funkce ledvin nebo jater, podn dtem (pro nedostatek zkuenost), gravidita, laktace; opatrnosti je teba u diabetu nebo hypotyrezy. Rp Lipanor cps (Sofarimex, P) etofyllini clofibras Charakteristika: ester kyseliny klofibrov s etofyllinem; m pouze minimln inek. Kontraindikace: pecitlivlost na innou ltku, cholecystopatie, akutn infarkt myokardu, epilepsie, tk porucha funkce ledvin nebo jater, podn dtem (pro nedostatek zkuenost), gravidita, laktace. Rp Duolip forte tbl obd (Merckle, A) alia genercia: - ciprofibrt beklobrt DERIVTY KYSELINY NIKOTNOVEJ Mechanizmus inku derivtov kyseliny nikotnovej Derivty kyseliny nikotnovej zniuj syntzu VLDL v peeni a tm aj jeho sekrciu, o m tie za nsledok sekundrne znen produkciu LDL. Derivty kyseliny nikotnovej sa vhodne vyuvaj v kombinovanej terapii. - zniuj celkov a LDL-cholesterol - zniuj triacylglyceroly - zvyuj HDL-cholesterol.

acipimox
3. OSTATN HYPOLIPIDEMIK esencilne fosfolipidy EPL obsahuj nenast. mastn kyseliny: kys. linolov a linolnov, kt. aktivuj lipoproteinov lipzu neomycn aminoglykozidov ATB p.o. sa nevstrebva azniuje resorpciu CH v reve toxick

Tyroxn

93

rastlinn steroidy beta-sitosterol beta-sitostanol antioxidancia: vitamn C, vitamn E brnia oxidcii LDL a vstupu oxid. LDL do makrofgov a cievnej steny ivone: omega 3 nemastn kyseliny sjov lecitn, Oleum sojae, Semen sojae cynarn 1,4 dikvonylchinovkyselina Folium cynarae, Cynara sodynus, Asteraceae /CYNALIP gtt na znenie CH/

ANTIHYPERLIPIDEMIK
STATNY

lovastatn simvastatn

pravastatn fluvastatn

atorvastatn

94

Aninov inomenie (kolestyramin, kolestipol nerozpust kopolymer

dietyllentriaminu a epichlorhydrinom obsahujcim sekundrnu a tercirnu bzick amno skupinu, polidexid) M.. vychytvanie lovch kyseln a tm zablokovanie ich sptnho vstrebvanie v tenkom reve
CH CH2 CH CH2

CH2CH CH2N+( CH3 )3 n

Kolestyramin

Probukol
S CH3 C CH3 C(CH3)3 (CH3)3C OH S

(CH3)3C

C(CH3)3 OH

FIBRTY Mechanizmus inku: inhibcia syntzy triglyceridov v peeni a to stimulciou syntzy alfa-glycerofosftde-hydrogenzy, ktor zniuje hladinu alfa glycerolfosftu ako prekurzora triglyceridov 2) zvenie hladiny lipoprotein-lipzy, ktor zniuje hladinu triglyceridy bohatch lipoprotenov V: pre A dleit Cl v p-polohe aromatickho jadra odstrnenie je desterapeutick mon nhrada za lipofiln skupinu

fenofibratum

bezafibratum

95

gemfibrozilum

ciprofibratum

etofyllini clofibras

Derivty kys. nikotnovej (kys. nikotnov, estery kyseliny nikotnovej 3pyridylmetanol) nzke dvky perifrne vazodilatane a vysok dvky antihyperlipidemick efekt Kyselina nikotnov
N COOH

CH 3 N CONH C H2 COOH N
+

O CON H 2

CH3 N CONH 2

Kys.nikotnurov N-metylnikotinamid

N-metyl-6-pyridon-3-karboxamid

Antilipidemik rznych truktr (derivty lovch kyseln, probukol, kyselina

tibrov, pyrikarbt, tiadenol, gemkadiol)

Tiadenol

Gemkadiol
C H3 CH 3 HOCH2C(CH 2)6CCH2OH C H3 CH 3

Kyselina tibrov
COOH Cl SO N 2 CH3 CH3

HOCH2CH2 S (CH2) 10 S CH2OH

96

Pyrikarbt
CH3 N HO CO CH3 N CH 2 O CONH C H3

a ich ukladania do cievnych sien

M.. zmenou permeability endotelu brzd vtok lipoprotenov

Prrodn ltky a ich derivty (heparn a heparinoidy psobia vrazne

antikoagulane , estrogny a gestagny, beta-sistosterol, cynarin, neomicn, polynov kyseliny a amidy zven vyluovanie cholesterolu stolicou, esencilne fosfolipidy)

Hormny ttnej azy a ich derivty (dextrotyroxin, dextrotyronin, etiroxt)

X-H Dextrotyronin X-I Dextrotyroxin
I HO X O I I I HO I O I I

Etiroxt

NH2 CH2 CHCOOH

NH2 CH2 CCOOC2H5 CH3

LIPANTHYL por. cps. dur.

S: IS: CH:

Fenofibratum 100 mg v 1 tvrd tobolce. Hypolipidemikum. Hypolipidemikum ze skupiny fibrt, ovlivujc pedevm triglyceridy. Pesn mechanismus inku fibrt nen znm, popisuje se zven aktivity lipz a snen sekrece apolipoproteinu B, kter vedou ke snen tvorby VLDL v jtrech, zven vyluovn cholesterolu do lui. Hypercholesterolemie (IIa) s xanthomatosis nebo bez n. Hypertriglyceridemie (IV). hyperlipidemie (IIb, III). Nezvldnuteln dietn reim, pidruen rizikov faktory. Pokroil snen funkce jater a ledvin, thotenstv. Opatrnosti je teba u cholelithiasy. Nauzea, zvracen a dal inky na gastrointestinln trakt,zvrat, bolesti hlavy, svdn, spavost. Zven inku perorlnch antikoagulanti se zvenm rizikem krvcivch komplikac; je proto teba ped zahjenm terapie fenofibratem snit dvky perorlnho antikoagulantia na polovinu a po kontrole protrombinovho asu dvku antikoagulantia definitivn upravit. Zven inku perorlnch antidiabetik, urikosurik. Smen

I:

KI: N: IT:

CHOLAGOG: 1, CHOLERETIK povzbudzuj vyluovanie li

lnka 1. CHOLERETIK: Fel tauri (hovdzia l) kys. cholov, deoxycholov, glykocholov - /ALLOCHOL dgr/ Cortex radicis berberidis, Berberis vulgaris, Berberidaceae - jatrorizn, kolumbamn, palmatn, berbern(1,3%) Folium boldo Peumus boldus, Monimiaceae - boldn, askaridol cineol - SALVATTH spc Radix taraxaci cum herba Taraxacum officinale, Asteraceae

2, CHOLEKINETIK podporuj vyprzdovanie

97

- laktukopirn, inuln - SALVATTH spc, SL4: Species cholagogae Folium/ radix cynarae Cynara scalymus, Asteraceae -cynarn - CYNAROSAN sol Radix curcumae Curcuma longa, Zingiberaceae kurkumn CHOLAGOGUM NATTERMANN spc., CHOLAGOL gtt 2. CHOLEKINETIK Radix inulae Inula helenium, Asteraceae - horiny alanolaktn, inuln Herba agrimoniae Agrimonia eupatoria, Rosaceae - triesloviny, horiny - Spc. cholagogae Planta, SALVATTHE spc., CYNAROSAN sol, AMERSAN gtt Herba marrubii Marubium vulgare, Lamiaceae - horiny laktnovho typu - nhrada za Fol. boldo - marubin - SALVATTHE spc, Spc. cholagogae Planta Herba fumariae Fumaria officinalis, Fumariaceae - alkaloidy prokopnovho typu - ODDISPASMOL tbl Herba menthae piperitae Mentha piperita, Lamiaceae - 4% silice (mentol), triesloviny, horiny - SL4: SPC. cholagogae, SALVATTHE spc, AMERSAN gtt, CHOLAGOGUM NATTERMAN cps Herba / radix chelidonii Chelidonium majus, Papaveraceae alkaloidy (berbern) CHOLAGOGUM cps

lov kyseliny

CHOLERETIKA A LIVA POUVAN K ROZPOUTN LUOVCH KONKREMENT

( kys. cholov, kys. deoxycholov, chenodeoxycholov, litocholov a ursodeoxycholov) a ich konjugty maj vea inkov v GIT. Kys. cholov a chenodeoxycholov tvoria 95% z prtomnch lovch kyseln. Konjugty s glycnom a taurnom s soli lovch kyseln. lov kyseliny zvyuj vdaj le ( maj choleretick inok vaka zveniu enterohepatlnemu obehu). CHOLAGOG - psobia zvenm sekrcie le (choleretik) Cholekinetik s ltky, ktor zvyuj odtok le zo lnka, vinou svojim spazmolytickm inkom. Pouvaj sa: hymekromn fenipentol rastlinn choleretik extrakty aaje z feniklu, boldovnku, mtyl. kys. kys. dehydrocholov

98

sran horenat

cynarae extractum siccum

harakteristika: extrakt z artyoku Cynara scolymus obsahujc flavonoidy, tsloviny, enzymy a organick kyseliny; vede ke zven tvorb lui v jtrech a jejmu zvenmu vyluovn do tenkho steva. Indikace: dyspeptick obte vyvolan chronickou hepatopati nebo cholecystopati. Kontraindikace: pecitlivlost na innou ltku, akutn cholecystitida i cholangitida, obstrukce luovch cest, akutn tk porucha funkce jater, podn dtem mladm 12 let, gravidita a laktace (pro nedostatek zkuenost). Nedouc inky: vzcn nauzea, bolest bicha, alergick kon reakce. Dr. Scheffler Cynara 400 mg cps (Krger, D KOMBINOVAN PPRAVEK B Cynarosan gtt (Slovakofarma, SK cynarae extractum fluidum 500 mg, rhei extractum fluidum 75 mg, taraxaci extractum fluidum 75 mg, agrimoniae extractum fluidum 50 mg, matricariae tinctura 100 mg, menthae piperitae tinctura 200 mg v 1 ml roztoku (tj. 42 kapek dospl 20 kapek 2-3x denn do sklenice vody v prbhu jdla nebo po nm, v ppad poteby lze dvku zvit a na 40 kapek

curcumae radicis pigmenta

Charakteristika: barviva koenu kurkumy Curcuma longa s mrnm choleretickm a cholekinetickm inkem. Indikace: dyspeptick obte vyvolan chronickou hepatopati nebo cholecystitidou, pomocn livo u obt vyvolanch cholelitizou. Kontraindikace: pecitlivlost na innou ltku, akutn cholecystitida a cholangitida, obstrukce luovch cest, akutn tk porucha funkce jater. Nedouc inky: eruktace, pyrza; vzcn nauzea, bolest bicha, alergick kon reakce. KOMBINOVAN PPRAVEK Cholagol gtt (Ivax-CR, CZ curcumae radicis pigmenta 2,25 mg, frangulaemodinum 0,9 mg, magnesii salicylas tetrahydricus 18 mg, eucalypti etheroleum 193 mg, menthae piperitae etheroleum 360 mg v 1 ml roztoku (tj. 30 kapek dospl a dti star 12 let 5-10 kapek 3x denn na cukr pl hodiny ped jdlem, pi vraznch obtch a 20 kapek jednorzov; pi zhoren aluden toleranci je mon podn pi jdle nebo po nm Vzhledem k obsahu salicyltu nen ppravek vhodn pro thotn i kojc eny a pro dti mlad 12 let. Roztok obsahuje 9,9 objemovho % ethanolu

etheroleorum substantiae activae

Charakteristika: sms purifikovanch sloek silic s choleretickm a mrnm spasmolytickm inkem. Indikace: dyspeptick obte vyvolan chronickou cholecystitidou, pomocn livo u obt vyvolanch cholelitizou, pomocn livo pi prevenci recidiv cholelitizy. Kontraindikace: pecitlivlost na inn ltky, podn dtem mladm 6 let, prvn trimestr gravidity, laktace. Nedouc inky: eruktace; vzcn alergick kon reakce. KOMBINOVAN PPRAVKY B Rowachol cps (Rowa, IRL, gtt -pinenum 13,6 mg, -pinenum 3,4 mg, camphenum 5 mg, cineolum 2 mg, levomentholum 32 mg, menthonum 6 mg, borneolum 5 mg v 1 tobolce

acidum ursodeoxycholicum (kyselina ursodeoxycholov)

Charakteristika: pirozen se vyskytujc luov kyselina s minimln toxicitou; po perorlnm podn inhibuje resorpci cholesterolu, sniuje syntzu a vyluovn endogennho cholesterolu do lui. Indikace: disoluce ojedinlch cholesterolovch luovch konkrement s prmrem menm ne 20 mm u pacient se zachovalou funkc lunku (jako alternativn metoda pro vysoce rizikov nemocn neschopn podstoupit standardn chirurgickou terapii litizy),

99

primrn bilirn cirhza I. a II. stadia, primrn sklerotizujc cholangitida, hepatitida s cholestatickm syndromem, reaktivn gastritida pi duodenogastrickm refluxu, dyspeptick obte vyvolan chronickou cholecystopati, porn svdn pi cholestze. Kontraindikace: pecitlivlost na kyselinu ursodeoxycholovou, akutn cholecystitida nebo cholangitida, obstrukce luovch cest, pokroil bilirn cirhza, zntliv stevn onemocnn, tk porucha funkce ledvin nebo jater, podn dtem mladm 2 let; opatrnosti je teba u pankreatitidy, v gravidit a laktaci. Nedouc inky: prjem, bolesti bicha, bolesti zad; mn asto zcpa, nauzea, zvrat; vzcn zvracen, exacerbace psorizy. Lkov interakce: jej resorpci sniuj colestyramin, colestipol a antacida obsahujc hlink. Dvkovn: dospl obvykle 10 mg/kg/den ve 2 dlch dvkch nebo v jedn dvce na noc; dti star 2 let 10-20 mg/kg 1x denn na noc. Upozornn: V prbhu disoluce cholesterolovch luovch konkrement je nutno provdt kadch 6 msc sonografickou kontrolu. Nedojde-li ke zmenen konkrement do 12 msc od zahjen terapie, je jej pokraovn neeln. Rp Ursofalk cps (Falk, D uren s na povrchov asti tela oblasti pouvania: - dermatolgia - on a un lekrstvo - chirurgia - stomatolgia faktory urujce farmakologick odpovede na loklne podan liek: -variabilita penetrcie ltky poda miesta aplikcie - koncentran gradient (m vyia c, tm rchlejie a vie mnostvo lieiva prejde z dermy - dvkovacia schma - vehikulum a oklzia - vek - pohlavie (ena m jemnejiu kou) - zpal koe - dermatologick vehikul: - lieiv tekutiny (solutiones) - pleov mlieka (lotiones) - on kvapky (oculoguttae) - on vody ( Aqua ophthalmica) - gly - masti (unguenta), krmy - prky (pulveres) - aerosoly, spreje ( lieky proti plesovm a hubovitm ochoreniam koe) -

Dermatologik, loklne ATB ( D )

D01 Antimykotik pre dermatolgiu

spomauj resp. zastavuj rast alebo usmrcuj kon huby a kvasinky rozdelenie: - a) pecifick b) nepecifick

100

- a) loklne b) systmov 1) Nepecifick antimykotik: inok: - fungistatick a bakteriostatick mechanizmus inku: - denaturcia bielkovn - ovplyvnenie priepustnosti bunkovej membrny
Ergosterol

- zmena pH maj loklne psobenie s to mnoh antiseptik a dezinficienci ltky: - kyselina undecylnov (MYKOSEPTIN ung) - kyselina dodecylbenznsulfnov

reduktza morfolny

demetyllanosterol

- kyselina salicylov (AKNEFUG, ALPICORT, BETACORTON S, KERASAL ung, TRIAMCINOLON S, DIPROSALIC) - rezorcn

demetylza

azoly

- organick farbiv: - gencinov viole 2) pecifick antimykotik:

lanosterol

polynov antimykotik

sqalenepoxid

epoxidza allylamny

sqalen

grizeofulvn

metabolizmus DNA/ RNA

fluorouracil cytozndeamin za

101
flucytozn

a) vytvrajce pry: - mechanizmus inku: - vzba na ergosterol bunkovej steny s nslednm rozruenm jej integrity - ltky: - nystatn: - polynov antimykotikum s fungistatickm a fungicdnym inkom produkovan kmeom Streptomyces noursei - spektrum inku: - rod Candida, Trichosporon, mikromycty z rodu Aspergillus - indikcia: - povrchov kandidzy (anlne, interdigitlne a doplnenie lieby vaginlnymi tabletami pri povovej kandidze) - FUNGICIDIN LIVA ung - natamycn: - loklne polynov antimykotikum izolovan z aktinomycty Streptomyces natalensis - spektrum inku: - irok psob proti kvasinkm, hubm, dermatofytom, pliesam, bifzickm hubm), d sa vyui pri kandidzach a Trichomonas vaginalis - indikcie: - kandidzy stnych ktikov, kandidov vulvitda, erosio interdigitalis, kandidov paronychia a onychomykza - PIMAFUCIN crm b) inhibtory syntzy ergosterolu: - azolov antimykotik: - mechanizmus inku: - inhibcia enzmov konenej fzy syntzy ergosterolu v membrne hb. K inhibcii konverzie lanosterolu na ergosterol dochdza prostrednctvom enzmu C- 14 - - demetylzy, jeho katalytick aktivita je zvisl na cytochrme P450; jeho blokda je kovm krokom inku azolovch antimykotk. Inhibciou syntzy membrnovch truktr blokuj u dimorfnch hb morfogenzu z kvasinkovej do mycelirnej formy - spektrum inku: Candida, Blastomyces, dermatofyty (Microsporum, Trichophyton),... - interakcie: - poetn, pretoe sa metabolizuj v peeni v mikrozomlnom systme s cytochrmom P450 3A - derivty imidazolu: - klotrimazol: - inok: - psob fungistaticky a fungicdne na proliferujce huby, kvasinky a plesne, nepsob na spry (kondie) - psob bakterio-staticky na vinu grampozitvnych baktri vrtane Propionibacterium acnes - tvor v rohovej vrstve epidermis depot s koncentrciou, ktor mnohonsobne prevyuje antifuglnu a antibakterilnu minimlnu inhibin koncentrciu v pritomnosti bielkoviny. V dostatone innej dvke prenik do najniej vrstvy epidermis, perkutnna resorpcia je vak vemi nzka; po resorpcii sa men v peeni na neinn hydroxyderivty

102

- indikcie: - dermatofytzy, kandidzy a keratomykzy (pityriasis versicolor), interdigitlne mykzy, paronychie a vulvitdy - AKNECOLOR crm, IMA-ZOL, CANESTEN, CLOTRIMAZOL, PLIMYCOL - ekonazol: - inok: - psob fungistaticky a fungicdne na proliferujce huby, kvasinky a plesne - psob bakteriostaticky na vinu grampozitvnych baktri vrtane Propionibacterium acnes - kinetika: - pri loklnej aplikcii na zdrav pokoku je systmov absorpcia vemi nzka; vina aplikovanej formy zostva na povrchu koe, v stratum corneum sa vytvra koncentrcia, ktor presahuje minimlnu inhibin koncentrciu pre dermatofyty - indikcie: - dermatomykzy vovolan dermatofytmi (trichofcie, epidermofcie, mikrosprie), kvasinkami (kandidzy), fakultatvne patognnymi hubami a plesami, zmiean mykotick a bakterilne kon infekcie vyvolan dermatofytmi alebo kvasinkami v kombincii so streptokokmi, stafylokokmi, nokardiami, pitiriasis versicolor - neiaduce inky: - mierne loklne podrdenia a zriedka alergick reakcie PEVARYL - mikonazol: - mechanizmus inku: -interakcia s cytochrmom P450; zasahuje ruivo do biosyntzy bunkovej membrny a do pochodov v bunke. Inhibuje tie produkciu kalmodulinu. Z mikrobilnej bunky unikaj nzkomolekulrne komponenty, mizne cytochrmperoxydza. V bunke pribda oxidz NADH a hromadia sa toxick peroxidy. - inok: - psob fungicdne na dermatofyty (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton a Lageronia soudanensis), kvasinky (Candida , Cryptococcus neoformas, Trichosporon cutaneum), dimorfn huby, plesne a aktinomycty. Baktericdne inkuje na grampozitivn bakterie (Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, enterokoky, stafylokoky a pyognne streptokoky). - kinetika: - aplikovan na kou sa prakticky nevstrebva - indikcie:- dermatomykzy, onychomykzy a pilomykzy spsoben dermatofytmi, kvasinkami, dimorfnmi hubami a plesami; zmiean mykotick a bakterilne kon infekcie - DAKTARIN crm - ketokonazol: - mechanizmus inku: - inhibuje biosyntzu ergosterolu a men zloenie alch lipidovch komponentov bunkovej steny NIZORAL - bifonazol: - narozdiel od inch azolov je inok zvisl na pH; innos proti plesniam a kvasinkm je najlepia pi pH 6,7 7,4; proti dermatofytom je pri pH 4-7 - BIFONAZOL, MYCOSPOR - oxikonazol: - MYFUNGAR - flutrimazol: - MICETAL - flukonazol: -DIFLAZON, DIFLUCAN - allylamny: - mechanizmus inku blokda biosyntzy ergosterolu inhibciou aktivity enzmu skvaln- epoxidzy; neinhibuje procesy zvisl na cytochrme P450; primrne fungicdny inok je spsoben inhibciou emzymatickej aktivity a intracelulrnou akumulciou skvalnov, vlastn nedostatek ergosterolu sa podiea na fungistatickom inku - in inky: zniuje mitognnu odpove fibroblastov hladkej svaloviny ciev na stimulan inok plazmatickho rastovho faktora (PDGF) a tm proliferciu - spektrum inku: - dermatofyty, kvasinky, dimorfn huby a parazity (Trypanosoma cruzi); innejie na vlknit huby (inhibcia mycli), s citlivejie na inhibciu syntzy ergosterolu ako kvasinky

103

- kinetika: - po p. o. vzba na plazmatick bielkoviny je a 99% - vysoko lipofiln a keratofiln; postupne sa koncentruje v tukovom tkanive, koi, a jej adnexoch (vlasovom folikule,vlase), v nechtoch - neiaduce inky: - alergick kon exantm - po p.o. podan: dyspeptick problmy, strata chuti najprv na slan, potom na sladk; mu by prechodne zven hodnoty peeovch testov - interakcie: - synergick inok s ketokonazolom pri infekcich spsobench Trypanosoma cruzi - ltky: - naftifin (EXODERIL) - terbinafin (LAMISIL, ONYCHON) - morfolny: - inok: - fungistatick a fungicdny - mechanizmus inku: - zmena bunkovej membrny nsledkom ovplyvnenia biosyntzy ergosterolu inhibciou aktivity demetyllanosterolreduktzy - spektrum inku: - kvasinky, dermatofyty, dimorfn huby, aktinomycty kandidzy - indikcie: - dermatomykzy vyvolan dermytofytmi, pytiriasis versicolor, kon - kinetika: - penetruje rchlo celou koou erytm) - neiaduce inky: - ahk podrdenie koe ( pruritus alebo ahk svrbnie, - ltky: amorolfin (LOCERYL crm) c) zsah do funkcie bunkovho jadra: grizeofulvn: - mechanizmus inku: - denaturcia protenovho skeletu (mikrotubulrneho skeletu bunky; inhibcia proteosyntzy a syntzy mRNA; morfologicky ide o blokdu prolifercie vlknitch vbekov zastavenie mnoenia plesn v koi a jej adnexoch a postupnm odrastanm starch vrstiev - spektrum inku: - iba dermatofyty - kinetika: - po p.o. podan sa vznamne viae na plazmatick bielkoviny; prenik do novo tvorench keratizovanch tkanv, koe, nechtov a vlasovch folikulov - vykazuje skren alergiu s penicilnom !!! - neiaduce inky: fotosenzibilizcia pri slnen,... alergie, leukopnia, poruchy funkcie obliiek,

- interakcie: - zniuje inok kumarnovch antikoagulanci (warfarin) - potencuje inok alkoholu - barbiturty zniuj inok grizeofulvnu - flucytozn: - mechanizmus inku: - aktvne transportovan do buniek mikromyct, kde je deaminovyn na vlastn inn ltku je 5 fluorouracyl, ktor je inkorporovan do RNA s vslednou inhibciou syntzy nukleovch kyseln antagonista cytoznu na sliznice - v menej miere blokuje syntzu DNA aj priamo ako

- inok: - fungistatick, v nich dvkach blokuje adhezvnu schopnos kandd - spektrum inku: -kandidy, kryptokoky, patognny chromomykzy

104

- kinetika: - hydrofiln, prenik do vetkch tkanv a telesnch tekutn vrtane likvoru, placenty a predpoklad sa aj prienik do materskho mlieka; vyluuje sa takmer plne moom ciest - indikcie: - chromomykza, krtkodob lieba mykotickch infekci moovch

- interakcie: - potencuje inok azolovch antimykotk - cytoznarabinozid kompetitvne inhibuje inok - allopurinol zniuje myelotoxiciu flucytoznu a neinterferuje s jeho antifuglnym inkom - neiaduce inky: - granulocytopnia, prechodn zvenie peeovch testov, prejavy intolerancie - ANCOTIL d) ostatn antimykotik: - ciklopiroxolamin: - aminoetanolov so cyklohexyl-hydroxy-metyl- pyridonu, ktor psob fungicdne proti vetkm releventnmpatognom zodpovednm za plesov infekcie nechtov - spektrum inku: - G+ a G- baktrie, mykoplazmy, trichomondy - inok: - aj sporocdny a protizpalov - kinetika: - ahko prenik do koe - BATRAFEN crm - tolnaftt: - spektrum inku: - selektvna fungistatick aktivita voi Trichophyton, Epidermophyton a Microsporum - indikcie: - povrchov hubov infekcie koe D02 Emolienci a protektva (ltky vyhladzujce kou hydratciou jej rohovitej vrstvy alebo chrniace kou) a) emolienci: - zmkujce ltky, ktor ukuduj kou, vyhladzuj a hydratuj ju - podvaj sa v prpadoch, ke je koa such (poruchy rohovatenia), pri ichtyze a ekzmoch - inok je krtkodob - innos zvyuj: - gfor (Camphora), i mentol (levomentolum) a antipruriginznymi inkami, ZnO a oxid titaniit s adstringentnmi inkami - k zahusteniu sa pridva talok alebo kaoln - ltky: - paraffinum liquidum: - tekut parafn - psob loklne, neprenik do hlbch vrstiev koe - EXCIPIAL crm vrstiev koe BALNEUM - paraffinum perliquidum: - psob loklne, neprenik do hlbch - OILATUM EMOLLIENT, BALMAN-DOL OLEJ,

- sojae oleum: - sjov olej- vstrebva sa koou a prenik do hlbch vrstiev epidermis- BALNEUM HERMAL liq

105

- jecoris aselli oleum: - ryb olej - obsahuje predovetkm glyceridy nenastench mastnch kyseln a vitamny A a D, vstrebvaj sa iba pri poruenej integrite koe - urea (moovina) psob keratolyticky b) protektva: - pouvaj sa k preventvnej ochrane koe pred negatvnymi vplyvmi prostredia - pouvaj sa vo forme emulznm mast a krmov mu obsahova tekut parafn a rzne oleje; k vonkajej ochrane monou poui ltky s uritmi adsorpnmi schopnosami (talok) - fotoprotektvne ltky: - chrnia kou pred negatvnym psobenm bu pred celm spektrom slnenho iarenia (zinci oxidum, calcii carbonas, talcum, titanii dioxidum, bolus alba ), alebo pred slnenm iarenm uritch vlnovch dok. - delia sa na: - filtre brniace prieniku erytmo-gnnych lov UVB (280 -320 nm) - filtre nedovoujce prienik pig-mentotvornm lom UVA (320 400 nm) UVB le: - spsobuj v koi zpalov procesy sprevdzan biochemickmi pochodmi ovplyvujcimi cievy, hlavne endotel a podnecuj tvorbu novho pigmentu melannu v dentritickch bunkch melanocytoch. Melann spolone s u existujcim pigmentom tvor prirodzen ochranu koe. UVA le: - psob na u skr v bunkch sa vyskytujci, redukciou odfarben melann a navodzuj okamit pigmentciu. U osb neschopnch tvori vie mnostvo melannu vznik ovplyvnenm DNA zven bunkov delenie a zrchlen keratinizcia. Naviac v dsledku nadmernho oarovania koe dochdza k degeneratvnym zmenm vziva, starnutm koe a pokodeniam DNA, ktor me vies k mutcim genetickej informcie a ku vzniku ndorovho bujnenia - cieom je: - zabrni dsledkom psobenia najm UV iarenia na koi a u pacientov s fotoalergickmi alebo fototoxickmi reakciami alebo u pacientov oetrovanch laserom; tieto ltky vinou absorbuj le a menia sveteln energiu na tepeln - UVB le filtruj: - benzofenony, derivty kyseliny p-aminobenzoovej (resp. hydroxybenzoovej), kyseliny salicylovej, derivty gfru a estery kyseliny pmethoxykoricovej; erytmu brnia tie tannin, chinini sulfas, phenylis salicylas , priom umouj vytvorenie pigmentcie. V poslednej dobe sa zanaj uplatova i ltky, psobiace na bze nielen spojenej s pohlcovanm lov, ale i odrazenm lov. Patr medzi ne oxid titaniit (titanii dioxidum ) a oxid zinonat (zinci oxidum ). Ich nevhodou je kozmetick vzhad po natren (nepravideln zafarbenie koe). Urit fotoprotektvny efekt maj perorlne podvan karotenoidy (napr. betacaroten ) absorbujci iba mal mnostvo UVB. Tzv. samoopaovacie krmy nemaj fotoprotektvny inok. Ich efekt je zaloen na chemickom vyvolan tvorby melannu v koi bez asti slnenho iarenia. - betakarotn: - provitamn A; v tukoch rozpustn ltka; koncentruje sa v peeni a koi - indikcie: - profylaxia fotosenzi-tvnych s erytropoetickou protoporfriou D03 Prpravky na liebu rn a vredov (zlepenie hojenia poranenho tkaniva) a) granulanci: - podporuj rast granulanho tkaniva - pouva sa : - perunsky balzam: (Balsamum peruvianum) - kyselina salicylov reakci u citlivch osb alebo u osb

- EXCIPIAL U LIPOLOTIO, HYDROLOTIO, KERASAL ung

106

b) epitelizanci: -podporuj epitelizciu a psobia priaznivo na reparanch tkanivovvh pochodoch - pouvaj sa : - azofarbiv - azulny (guaiazulen) - flavonoidy - vitamny A, D a E - pantotent vpenat - dexpantenol - ichtamol - kyselina mliena c) proteolytick enzmy: -pouvaj sa k skvapalneniu a odstrneniu nekrotickch tkanv, rznych prkvarov alebo hustch hnisavch exudtov - s to organopreparty - zdrav iv tkanivo nepodlieha ich proteolytickmu psobeniu (obsahuje tkanivov inhibtory) - pouvaj sa : - trypsn, chymotrypsn, kolagenza, katalza a kombincia deoxyribonukleza/ fibrinolyzn kombincia enzmov umoujcich tiepenie DNA a fibrnovch protenov; streptokinza k rozpusteniu fibrnovch zrazenn, v kombincii so streptodornzou ak treba odstrni tkanivov zbytky

D04 Antipruriginotik a anestetik

a) antipruriginza: - ltky, ktor potlauj alebo miernia pocit svrbenia - pouvaj sa: - v chladivch zkladoch: - mentol (levomentolum, a 2%) - gfor (camphora , 0,3-3 %) - fenol (phenolum , a 2 %) - -naftol (-naphtholum , 1-3 %) - thymol (thymolum , 0,5-1 %) - aj loklne antihistaminik: - maj vrazne protisvrbiv inok a obvykle mierny loklny anestetick inok - pouvaj sa u lokalizovanch alergickch konch prejavoch - ich aplikcia na rozsiahlejie plochy me vies k resorpnej toxicite - ltky: - dimetinden: -sedatvne H1- antihistaminikum s vraznm protisvrbivm inkom, s loklne anestetickm inkom a dobrou toleranciou - FENISTIL gel - diphenhydramin sedatvne H1- antihistaminikum s vraznm protisvrbivm inkom, s loklne anestetickm inkom a dobrou toleranciou - PSILO BALZAM gl - tripelenamn

107

- loklne anestetik: - uren k loklnmu znecitliveniu pred drobnmi dermatochirurgickmi vkonmi; asto sa aplikuj k tlmeniu bolesti alebo svrbenia u lokalizovanch konch ochoren - nemu sa aplikova na rozsiahle, hlavne zanesen alebo poruen chorobn plochy, ani u kojencov a malch det, pretoe ich resrpn schopnost je vysok - ltky: - lidokan - cinchokan - esencilne mastn kyseliny: - suplementuj sa, pretoe jednou z prin generalizovanho svrbenia u pacientov s atopickou dermatitdou je deficit esencilnych mastnch kyseln, predovetkm kyseliny linolovej a gama linolnovej - inok nastupuje pozvona a klinick zlepenie sa prejavuje obvykle za 8 12 tdov terapie - kyselina gamolnov: - mastn polynenasten kyselina obsiahnut v oleji pupalky dvojronej D05 Antipsoriatik zklad) Psoriza: - neprenosn chronick kon ochorenie nejasnej etiolgie ( genetick - klinicky sa manifestuje ervenmi papulami krytmi upinami, ktor - postihuje rzne asti tela vrtane vlasovej asti a nechtov - zatia nevylieiten ochorenie - typy: - plakov, pustulrna, kvapkovit, erytrodermick, inverzn - pri terapii psorizy (lupienky) neexistuje jednotn schma. Ltky inn u jednej formy mu by neinn pri druhej forme - pri terapii sa uplatuj lieky podvan loklne a aj celkovo - loklne aplikovan lieiv: - tekut pder ( s ichtamolom) protisvrbiv inok (ICHTOXYL, PITYOL) - kys. salicylov: - odupinatenie ( konc. 5 10%) - slab kortikosteroidy: - hydrokortizon rchly inok, ale po vysaden recidva - kameouhon decht: (pix lithanthracis) (POLYTAR liq) - patr medzi miestne antiflogistik a antiseptik - adstringentn, protizpalov, protisvrbiv, antiproliferatvny inok - konc. 1 20% (deti max. 5%) - N: -fototoxicita, nefrotoxicita; iritcia o a sliznc neaplikova na tvr - podva sa v mastiach a pastch ako 2 10%; niekedy ako organick extrakt (liquidim carbonis detergens) v lotinoch, gloch, ampnoch a kpeoch - dinthranol: - najsilnejie loklne antipsoriatikum; dnes sa pouva iba v tzv. minutovej terapii, kedy po krtkodobom natret koe v stpajcej koncentrcii sa prevedie oiarenie UV lmi - anthralin: - keratolytikum

splvaj do plakov

108

- kalcipotriol: (1,25 dihydroxyvitamn D3) -derivt vitamnu - takalcitol: (1,24 dihydroxyvitamn D3)- derivt vitamnu D - antiproliferatvny inok - zinkpyrition: - menej toxick srov zlenina ako seln disulfid - psob fungicdne a baktericdne; m tie antiproliferan a antiseboroick inky; zniuje tvorbu lupn vyvolva zven mastivos vlasov - pri dlhodobej aplikcii vak me paradoxne

- fototerapia: -princp: - imunosupresvny inok UV radicie (hlavne v UVB oblasti 300 320 nm) - vhodn aj pri vitiligu a mycosis fungoides - pouvaj sa: - methoxsalen: - (8 methoxypsoralen) (OXSORALEN) - aplikcia pred oiarenm UVA - kovalentn vzby a pevn mostky medzi vlknami DNA obmedzenie delenia buniek - zven tvorba prostaglandnov zpal, erytm, pigmentcia - u akch a rozsiahlych foriem psorizy - pozor na riziko poplenia koe - dlhodob riziko 8x astejia rakovina koe u oarovanch osb - bargapten (5 methoxypsoralen) - trioxsalen (4,5,8 . trimethylpsoralen) - mono kombinova ako s miestnou, tak celkovou podvanmi ltkami - retinoidy: - prirodzen a syntetick derivty retinolu, ktor vykazuj aktivitu vitamnu A - maj vznamn inky na epitlie - ovplyvuj mnoho biologickch dejov obmedzuj chemotaxiu neutrofilov znenm produkcie leukotrinov, inhibuj ornitndekarboxilzu, tlmia bunkov proliferciu a diferenciciu; alej ovplyvuj zpal a produkciu mazu zniuj vekos mazovch liaz, menia zloenie konho mazu a vznamne zniuj jeho produkciu (a o 90%) - inky s sprostredkovan nuklernym receptorom, vzbou na DNA ovplyvuj proces transkripcie - pouvaj sa celkovo aj loklne - druhej fotosenzibilizciu genercie maj rad neiaducich inkov a vyvolvaj tak

- ltky: - kyselina retinov: - uren k zlepeniu nedostatonej epitelizcie pri ako sa hojacich ranch - tretinoin a isotretinoin: - s uren aj na liebu akn a niektorch porch keratinizcie a prekancerznych stavov - psobia na jednovrstvov a viacvrstvov epitely a maj pravdepodobne tie vznam v imunitnch procesoch

109

- maj mnostvo neiaducich inkov; nepodvaj sa loklne na sliznice, vieka, nosn otvory a pery; poas lieenia sa zakazuje opaovanie, nie je vhodn ich podvanie v tehotenstve, pri kojen a pri aktnych dermatitdach - acitretn a etretint (ltky 2. genercie): s uren k p.o. liebe psorizy, prekancerz aj konch karcinmov; pouvaj sa u najach porch keratinizcie, ktor su rezistentn na in terapiu - kontraindikovan s pri poruchch funkcie peenene alebo obliiek; maj teratognne inky, preto mono dovoli poatie a dva roky po ukonen lieby - arotinoidy: - retinoidn ltky 3. genercie, ktor vnikaj polyaromatickou zmenou molekuly retinoidov - v praxi sa zatia nepouvaj - imunosupresva: metotrext cyklosporn A - cytostatik: - pouvaj sa na liebu torpidnch losk psorizy, na bazalimy, mycosis fungoides a vrov papilmy - podofylotoxn - fluorouracil - dichlordietyldisulfid D06 ATB a chemoterapeutik pre dermatolgiu ( lieky proti konm baktrim a vrusom) - pouvaj sa pri prevencii infekci istch rn, pri dermatzach, erstvch ranch, acne vulgaris, aie ekzmy a hnisav konjuktivitdy - ltky: - neomycn: - aminoglykozidov antibiotikum - mech. .: - inhibcia syntzy bielkovn zsahom na mieste ribozmov - spektrum inku: G- baktrie - v kombincii s bacitracnom sa pova na liebu konch infekci - bacitracn: - polypeptidov antibiotikum pre loklnu aplikciu - mechanizmus inku: - inhibcia syntzy bakterilnej bunkovej steny; inhibuje defosforylciu undekaprenylfosftu, ktor prena u hotov stavebn blok, N acetylmuramyl N acetylglukosaminpentapeptid; do peptidoglyknovej vrstvy bakterilnej steny - spektrum inku: - G+ koky a tyinky - pri systmovej absorpcii sa me prejavi jeho nefrotoxicita - mupirocn: - mechanizmus inku: - inhibuje proteosyntzu vzbou na bakterilnu izoleucyl tRNA syntetzu - spektrum inku: - stafylokoky a streptokoky a psob aj na in G- baktrie, ktor sa vyskytuj pri konch infekcich - kys. fusidov: - antibiotikum so steroidnou truktrou - mechanizmus inku: - inhibcia syntzy protenov bunkovej steny baktericdny i.: primrne bakteriostat., vo vasokch koncentrcich

- spektrum inku: - stafylokoky

110

stafylokokmi

-indik.:

-zvan

inf.

zpsoben

oxacilin/meticiln

rezistent.

- meklocykln: - pouva sa pri terapich pyodermi - primycn: - makrolidov antibiotikum - pouva sa pri povrchovch poraneniach a popleninch - erytromycn - klindamycn - chloramfenikol - polymyxn B - sulfonamidy: -sulfadiazn: - sulfathiazol - sulfisomidn - me u nich nasta alergick reakcia a fotosenzibilizcia - metronidazol: - kloroxin: - m bakteriostatick aj fungistatick inky - taurolidn: - m baktericdne inky a psob aj na anaerobn mikroorganizmy a Mycobacterium tuberculosis - nitrofurantoin: - loklne sa pouva vo vaginlnych liekovch formch - antivirotik: -vinou s analgy nukleozidov - pouvaj sa na liebu herpes simplex a herpes zoster - ltky: - acyklovir - dihydroxypropyladenin - izopropyldeoxyuridn - idoxuridn a trifluridn v onom lekrstve - heparn: - v kombincii so sranom zinonatm a interfernom - sa pouva ako nepecifick antimykotikum - podofylotoxn: - pouva sa k liebe kondylomatzy genitli alebo rznych bradavc u dospelch - psobia na endognne meditory zpalu napr. histamn, prostaglandny, kinny lyzozomlnym enzymatickm antimitotickm inkom; psobia pri liebe psorizy - maj imunosupresvne, protizpalov a protisvrbiv inky - ide vdy o symptomatick liebu, a preto by mali by iba pomocnm liekom - ltky: - 1. genercia: - hydrokortizn (HYDROCORTIZON LIVA ung, OPHTHALMO FRAMYKOIN COMPOSITUSung, OPHTHALMOHYDROCORTI-ZONung, LOCOID 0,1% crm) - prednizoln (ULTRACORTENOL ung, IMACORT ung, ALPICORT liq, ALPICORT F liq) - 2. genercia: - triamcinolon (DELPHICORT crm, TRIAMCINOLON LIVA ung) - dexametazn (DEXAMETAZN ung) - 3. genercia : - betametazn (BELODERM ung, crm; BELOGENT ung, crm; DIPROSALIC ung; BELOSALIC ung; GARASONE ung)

D07 Kortikosteroidy

111

- flucinoln - budenozid (APULEIN crm) - flutikazn (CUTIVATE CREAM) - 4. genercia: - klobetazol (DERMOVATE crm, ung) - halcinonid (BETACORTON) - neiadce inky: systematick tlm hypofyzrnych funkci, Cushingov syndrm, mineralokortikoidn inok pri aplikcii na viac ako 20% plochy. - loklne: - atrofia koe, steroidn rosacea, steroidn akn, hypopigmentcia, zven vntroon tlak, alergick kon infekcie, dermatitdy, sekundrne infekcie, kandidzy sliznc D08 Antiseptik a dezinficienci lieky proti patognnym mikroorganizmom v ivch tkanivch a na neivch predmetoch ltky: - kys. borit - kys. salicylov - ichtamol - oxid zinonat - kloroxn - glukokortikoidy - v roztokoch na obklady as pouvaj organick farbiv ako: - methylviole ( gencinov viole) - metylrosaniln - metylnov modr - maj antimykotick inky - protizpalov inky maj: - ichtamol - kameouhon decht - bukov decht pri popleninch: - algedrt - dexpantenol - urchuj hojenie termickch pokoden koe - dextranomr - celulza - maj siln schopnos bobtna a odsva exudt a tekutiny vredoch - p. pri silnch zpaloch, mokvan, pri popleninch vy. stupa, pri Bercovch

Dezinficienci a antiseptik: - pouvaj sa pre miestne protizpalov inky - skupiny: - slab kyseliny a zsady: - mechanizmus inku: pokodzuj mikroorganizmy zmenou pH prostredia, prpadne i ovplyvnenm metabolickch reakci - ltky: - kyselina borit

112

- kys. salicylov - oxidan ltky: - peroxid vodka - manganistan draseln - kyselina peroctov -tosylchloramid - jodpolyvidon - ostatn ltky: - zleniny akch kovov obsahujcich ortu a striebro : - chlorid ortunat - oxykyanatan ortunat - boritan fenylortunat - dusinan strieborn - alkoholy Spiritus dilutus - aldehydy formaldehyd - fenoly: - rezorcn - organick farbiv: - etakridn - akriflavn - chlorofyl - azulny - kvartrne amniov soli : - karbetopendecnium bromid benzododecnium bromid Akn: - kon ochorenie spsoben upchvanm konch prov mazom - sprevdzan tvorbou rznych typov konch lzi s vskytom na tvri, krku, prsiach, chrbte, pleciach a ramench Kon lzie: - komedny: - mazov folikuly upchat mazom a odumretmi bunkami - papuly: - mal ( 5 mm) tvrd hrky na povrchu koe - pustuly: -krehk vypukl vriedky s hnisom - noduly: - tvrd vypukl vriedky s tekutm obsahom - cysty: - vakovit lzie s tekutm alebo polotekutm obsahom, vie ako pustuly, viac zaplen, hlbie vroden, (5- priny vzniku: - a) nadmern tvorba konho mazu seborea ( asto vrazne stpa v puberte; zvisl na hormonlnych dihydrotestosteron) a inch vplyvoch produkujci - b) pomnoenie Propionibacterium acnes (anaerb lipzu - vznik zpalu)

D10 Prpravky proti akn

113

buniek a/alebo

c) prirchle odluovanie odumretch konch produkcia zpalovch meditorov

- lieebn prstupy: -(poda lieenej priny): - znenie produkcie mazu Propionibacterium acnes konch buniek - redukcia - normalizcia odluovania - elimincia zpalu -(poda zvanosti akn): 1) lieba ahkch foriem akn: - zahka omva postihnut plochu teplou vodou a jemnm mydlom 2x denne - ltky: - sra (srov lieh s AS; RSB) antiseptick a antiseboroick inok - zinok (CURIOSIN gel), p.o. forma 25 mg + vitamny (ZACNE) antisept. a adstringent. . - hexachlorofn (AKNFUG SIMPLEX) - triklosan (AKNE LOTION lot) - maj antiseptick, antibakterilny a keratolytick inok - benzoylperoxid (OXY 10 lot; ECLARAN gel, AKNEFUG OXID gel) antiseptick, antibakterilny, keratolytick a antiseboroick inok - drdiv neaplikova do okolia o + dobre umy ruky - kyselina azelov (SKINOREN crm, gel) vysok antibakterilny, komedolytick inok - mlo neiaducich inkov - netox., bez alerg. , foto-toxickch reakci - na vetky formy akn 2) lieba mierneho a stredne zvanho akn: - fyziklne metdy extrakcia komednov, svetlo (laser) - topick lieba ako pri ahkch formch - + terapia: - a)topick retinoidy: - zven antiseboroick inok, keratolytick inok - N: - fotosenzitivita trans retinov) - ltky: - tretinoin ( kys. all (LOCACID crm, liq) retinov) (ISOTREX gel) a anaerby - isotretinoin (kys. cis - b) topick ATB: - zke spektrum hlavne G - pozor na oi a pery
+

114

- ltky: - erytromycn (ERYFLUID sol, ZYNERIT sol, AKNEFUG liq) (DALACIN T liq) - c) perorlne ATB irokospektrlne tetracyklny - d) topick a perorlne antiandrogny: antibakterilny a keratolytick inok - ltky: - estradiol (AKNEFUG EMULSION) - cyprotern / ethinylestradiol (DIANE) 3) lieba akch foriem akn: - dren a chirurgick odstrnenie - intralziov injekcie kortikosteroidov - perorlne ATB - perorlne antiandrogny kontraceptva - perorlny isotretinoin: - (ROACCUTANE ROCHE cps) - rezervovan na rezistentn formy akn - 1 a 2x denne poas 16 20 tdov - inkuje najsilnejie na vetky mechanizmy vzniku akn - neiaduce inky: - zvan: - teratogn - bolesti hlavy, kbov, brucha - nauzea, vomitus, hnaka - depresia, zmtenos, poruchy videnia Derivanci: - ltky, ktor drdia pokku a sliznice a spsobuj tak miestne prekrvenie, m urchuj ohranienie, priebeh alebo resorpciu zpalovch pochodov - ltky: - metylsalicylt - vel jed - kapsaicn - nonivamid syntetick derivt kapsaicnu, ktor vyvolva drdenm koe vazodilatciu, pouva sa spolu s almi ltkami v zmesnch prpravkoch - mydl, - gfor. - chloroform - ichtamol - dechty - jd a jodidy Antihydrotik: - zniuj sekrciu potnch liaz - ltky: - formaldehyd: - nzke koncentrcie kontraceptva u ien antiseptick, - klindamycn

115

- manganistam draseln - kyselina salicylov - tann, - gfor - niektor zleniny hlinka - potenie mono ovplyvni i celkovm podanm parasympatolytk Antiseboroik: - zniuj sekrciu mazovch liaz - pouvaj sa na terapiu akn - ltky: - zran sra - benzoperoxid - kys. Azelaov Adstringenci: ltky, ktor koaguluj povrchov vrstvy bielkovn epitelu alebo poranench plch; vytvoria tak ochrann vrstvu, ktor zniuje permeabilitu bunkovej membrny. Koagulcia bielkovn (zmenenie objemu) sa podiea na zvieravom pocite pri aplikcii tchto ltok - zniuj kapilrne prekrvenie, mokvanie a krvcanie z drobnch poranen a prejavy zpalu - maj obvykle mierny antiseptick inok - stiahnutm prov potnch liaz obmedzuj tvorbu potu - ltky: - anorganick adstringenci - sran hlinito draseln pouva sa zastavenie krvcania z drobnch poranen - sran a oxid zinonat - manganistan draseln - peroxid vodka - organick adstringenci: - triesloviny: - tann a rzne tinktry (dubienkov, myrhov, ratanhov, ntrnkov, arnikov) Keratoplastik: - s ltky, ktor psobia stimulane na bazlnu vrstvu koe a podporuj tak tvorbu ich vonkajch krycch vrstiev - ltky: - kys. salicylov 0,5 2% - rezorcinol Keratolytik: - rozpaj zrohovaten vrstvy - ltky: - kys. salicylov 10% - na odstrnenie hyperkeratotickch vrstiev koe pri psorize a na kurie ok; neaplikuje sa na tvr - rezorcinol 10 % a viac - propylnglykol 40 70% - moovina 20% Kaustik: - leptav ltky, ktor sa kedysi pouvali na odstrnenie prerastajcich granulci a bradavinch konch tvarov ltky: - dusinan strieborn, - dnes in postupy

116

a) Nepecifick antimykotik: - derivty fenolu (chlornitrofenol, hexachrfen, 2,4,5trichlrfenol) - derivty chinolnu (chloroxin, dekvaliniumchlorid) - niov zleniny (cetylpyridniumchlorid) vo vetkch prpadoch ide o topick fungicda V: - alkylderivty fenolov - antimykotick psobenie zvyuje halognsubstitcia, - aktivita zostva i u zdvojench fenolov 2-chlr-4-nitrofenol Hexachlrofen
OH Cl Cl OH CH2 Cl Cl OH Cl

ANTIMYKOTIK

Dekvalniumchlorid Cetylpiridniumchlorid
CH2 (CH 2 )8 CH2 + CH3 N+ CH3 NH2 2 ClN H2

(CH2)1 5CH3 N+

Cl-

N O2

Cl

Cl

b)pecifick antimykotik: 1) Antibiotik (grizeofulvin, amfotericin B, nystatin, natamycin, mucidin)

GRIZEOFULVIN
CH3 O 2 O
1 3 1

CH3 O

Cl

- inok uruje substitcia na cyklohexne tj. prtomnos oxoskupiny na C4, metyl na C6a na C2metoxyl (jeho zmena za vyie alkoxyly psob dysterapeuticky .
4

OCH3

H O

CH3

V: - antimykoticky inn je iba pravotoiv trans izomr s absoltnou konfigurciou S na C1` a C6`

metabolizmus: - miera vstrebania je zvisl na vekosti krytlov a zvyuje ju sasn podvania jedla bohatho na tuky

- as sa vyluuje nezmenen; hlavnm metabolitom je 6- demetylgriseofulvn, ktor sa vyluuje ako glukuronid

NYSTATIN A1
CH3 OH CH3 O 1 O CH3 OH 29 OH OH OH OH OH 13 O 17 OH O OH COONH3+ OH

Natamycn

skelet ktor

tvor 38 lenn laktnov kruh, v lipofilnej asti obsahuje po jednomtetranovom a dinovom CH3 zoskupen, v hydrofilnej asti okrem vieho potu hydroxylov m ete trans-anelrny poloacetl, karboxyskupinu a O glykozidicky viazan aminocukor mykozamn
O

NATAMYCN
OH CH3 OH CH3 O 1 O CH3 OH OH OH OH
13

OH O 17 OH O O COONH3 + OH CH3

29

117

- skelet tvoj iba 26 lenn laktnov kruh, ktor v hydrofilnej asti m izolovan dvojit vzbu medzi C2 a C3, oxirnov kruh medzi C4 a C5, dva hydroxyly, trans anelrny poloketl, karboxyl a O glykozidicky naviazan mykozamn. Jeho lipofiln as tvor tetranov reazec
AMFOTERICN B

O 1 H3C O

O OH

OH O 13 OH O O

OH COONH3 + OH CH3

skelet je tvoren 38 lennm makrolidom s rovnakmi substituentami v hydrofilnej asti (hydroxyly, trans anelrny poloketl, karboxyl a O glykozidicky viazan mykozamin) ako nystatn
-

- V: - primrna amino skupina mus by von - esterifikcia nie je dysterapeutick

2)Azoly: (klotrimazol, mikonazol, ekonazol, oxikonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol)

2) - aktivitu zvyuje substitcia almi chlrmi v postrannej benzyloxyskupine v polohch 2,4,6 (zvyuje sa lipofilita a tm je ahia penetrcia do lipidickch membrn ) 3) - aktivita sa nemen ani vnesenm dvojitej vzby do fenyletylovho fragmentu za sasnho nahradenia benzoxylu alm fenoxyetoxylom 4) - znan variabilitu modifikcie truktry umouje postrann benzyloxyskupina; aktivita sa nemen, ke fenyl miesto chlru je substituovan fenyltioskupinou (fentikonazol), alebo nahraden inmi radiklmi, napr. jednoduchm vinylom (enilkonazol) alebo objemnejmi lipofilnmi alebo chlorom substituovanmi radiklmi (tiokonazol, sertrakonazol) 5) - terick kyslk benzyloxyskupiny nie je podmienkou aktivity (napr. tioanalg ekonazolu sulkonazol alebo oximnov analg mikonazolu oxikonazol Pouvaj sa len povrchovo pre nerozpustnos vo vode - derivty trifenylmetylimidazolu:
KLOTRIMAZOL

V: 1) - vysok aktivita je viazan na prtomnos Cl v polohch 2,4 aromatickho kruhu zkladnho fenetylimidazolovho skeletu

C N Cl

metabolizmus: - oxidatvne odbravan na neinn metabolity (2chlrfenyl)difenylmetn;(2-chlrfenyl-)-4-hydroxyfenyl)fenylmetn a v nepatrnom mnostve (2-chlorfenyl) - difenylmetanol irokospektrlny

BIFONAZOL

118

- derivty fenetylimidazolu:
MIKONAZOL
N N CH2CHOCH2 Cl Cl Cl

- metabolizmus: - oxidatvne odbravanie imidazolovho kruhu a na prslun kyselinu octov a tiepenie terickej vzby za sasnej
Cl

desalkylcie za vzniku kyseliny 2- (2,4 dichlorfenyl)-glykolovej; tieto metabolity s vyluovan vo forme konjugtov
EKONAZOL
N N CH2CHOCH2 Cl

- metabolizmus: - vi. mikonazol

Cl

Pre nerozpustnos vo zvonka; aj preto, e pro srov koncentrcie

OXIKONAZOL (cis- forma)

Cl

vode sa tieto azolov antimykotik pouvaj len p.o. podan sa rchlo metabolizuj a dosahuj nzke

N N Cl Cl Cl

Cl CH2 C CH2O N

- ketalov (dioxolnov) analgy fenetylimidazolu:

KETOKONAZOL (2RS,4SR diastereoizomr)
Cl N CH2 O O CH2 O H N N COCH3

- metabolizmus: - dve hlavn cesty:

Cl

1)tiepenie piperaznovho kruhu, oxidcia a nsledn tiepenie imidazolovho kruhu 2) aromatick hydroxylcia

ITRAKONAZOL
N Cl N CH2 O O C H2 O H N N Cl O N C H3 N CH N C H2 CH3

119

- V: - tdium vplyvu N-alkylsubstitcie postrannho triazolonu ukzalo, e rozvetven sekundrny butyl vrazne zvyuje inok zvl pri vulvovaginlnej mykze

- metabolizmus: - zmena centrleho imidazolu za triazol m za nsledok, e itrakonazol je o mnoho metabolicky stlej - vysoko lipofiln, take relatvne dlho zostva v keratinocytoch koe a m znan selektivitu voi enzmom plesn s vysokou afinitou k cytochrmu P450 - prednostne je ukladan v organizme v tkanivch obsahujcich keratn
- analg tercirneho alkoholu odvodenho od triazolu:
FLUKONAZOL-

metabolizmus: - vyluuje sa prakticky v nezmenenej forme

F

F N CH2 C CH2 N N OH N

3)Thiokarbamty (tolnaftt)
TOLNAFTT
CH 3

V: - potrebn CS skupina
CH 3 N C O S

Mech inku v blokde skvaln-epoxidzy zabraujcej premene skvalnu na epoxid a na lanosterol a a ergosterol

4)Derivty pyrimidnu (flucytosin)

H N F N N H2

FLUCYTOZIN
O

- prodrug, enzmom cytozn deaminza je premiean na 5 fluorouracyl; ten potom vo forme 5 fluor-deoxyuridnmonofosftu blokuje tymidilt syntetzu, m naruuje v bunkch syntzu DNA

metabolizmus: vyluuje sa v nezmenenej forme 5)Derivty allylamnu (naftifin, terbinafin) V: 1) aktivita je viazan na prtomnos 1 naftylmetylu (pretoe jeho zmena za 2 naftylmetyl alebo in aromatick systmy psob dysterapeuticky) a metylu na dusku 2) 3- fenylallyl naaftifinu me by nahraden alm nenastenm alkylom (nonyl a dodecyl) 3) maximlnu aktivitu vykazuj zleniny s dvomi konjugovanmi dvojitmi vzbami, pretoe derivty s jednou dvojitou vzbou s len slab a bez dvojitej vzby alebo so tyrmi vzbami s neinn; aktivita ete rastie, ke dvojit vzba v reazci medzi C4 a C5 je nahraden vzbou trojitou a zbytok alkylu za touto vzbou je rozvetven (terc. butyl) 4) vyiu aktivitu vykazuj trans derivty
NAFTIFIN
CH 2 N C H2 CH CH CH 3

metabolizmus:-plne metabolizovan na v poet metabolitov; oxidatvnou desalkylciou za tiepenia vetkch troch vzieb medzi

120

duskom a susednmi uhlkmi; hlavnm metabolitom je kyselina naftoov a v menom mostve N desmetylnaftifin; oxidatvnou hydroxylciou v polohch 4 cinnamylu a na uhlkoch C7 a C8 naftalnu. Vzniknut metabolity s vyluovan ako glukurnov a glycnov konjugty

TERBINAFIN
CH3 CH3 H C CH3 CH2 N C C CH3 CH2 C H

metabolizmus: - podobne ako u naftifinu; oxidatvne tiepenie vetkch troch vzieb medzi duskom a susednmi uhlkmi, hlavnm metabolitom je kyselina naftoov, ktor je vyluovan ako glukuronid; iastonou demetylciou vznik desmetyl terbinafin a oxidciou jednho metylu postrannho tercilneho butylu prslun kyselina

6)Derivty rznych truktr (k. undeylnov, chlrmidazol, ciklopiroxolamin) - viacuhlkat mastn kyseliny
KYSELINA UNDECYLNOV
CH2 CH(CH2) 8 COOH

- me by aj vo forme sol zinonatej, vpenatej, menatej s organickmi bzami (2 aminoetanol, 2 aminotridekn)

alebo soli

- benzimidazolov derivt
CHLORMIDAZOL
N N CH2 CH3 Cl

- derivt N - hydroxypyridnu
CIKLOPIROXOLAMIN

C H3 OH N O H2 NC H2CH 2OH

olaminov so ciklopiroxu V: aktivita je viazan na lipofiln substitciu v polohe 6 metabolizmus:- biotransformcie na cyklohexne za vzniku cyklohexnovch metabolitov, hlavnmi metabolitmi s glukuronidy

inok je v blokde penetrcie esencilnych substrtov (leucnu) - derivty fenylpropylmorfolnu

AMOROLFIN

- V: - najvyiu aktivitu vykazuje R-(+) enantiomr s cis usporiadanm 2,6 dimetylmorfolnovho fragmentu DEZINFICIENCIA A ANTISEPTIK 1. Dezinficiencia a antiseptik oxidanho typu a) ltky uvoujce kyslk (peroxid vodka rozklad sa, kyselina peroctov (ako octov ale o jeden O m viac medzi C a OH), manganistan draseln) Kyslk m siln germicdne inky

121

b) elementrne halogny a zleniny uvoujce halogn (len Cl a I) vysok toxicita (benznchlramn, troklosen jd, jodofry maj neselektvny inok dezinfekcia koe a sliznc nepsob drdivo) Zleniny uvoujce halogn
Na N N N

O Cl

Na SO 2N Cl BENZNCHLR AMN

2. a)

Cl

O TROKLOSEN

Dezinficiencia a antiseptik zo skupiny akch kovov zleniny medi (oxid menat a hydroxid menat a sran menat)

okrem bakteriostatickho a baktericdneho aj fungicdny inok b) zleniny striebra (dusinan strieborn, proteint striebra on antiseptikum, dicateltaninoalbumint striebra)Vysok baktericdny inok, ale reaktivita s bielkovinami a chloridmi obmedzuje pouitie inovo rozpustnch sol c) zleniny ortuti (kyanid ortutnat Hg(CN)2 k dezinfekcii nstrojov, amid-chlorid ortutnatHgNH2Cl v onej terapii, boritan fenylortutnat) inok je hbkov, vyie koncentrcie i leptav s bielkovinami tvor konjugty
BORIT AN FENY L ORT U NAT Hg O BOH Hg O

k dezinfekcii operanho poa a pri bench poraneniach

d) zleniny cnu (Bis(tributylstannyl)oxid vyia aktivita organickch zlenn ako anorganickch (C4H9)3Sn-O-Sn(C4H9)3 e) zleniny bizmutu -ako revn antiseptikum mierne adstringentn psobenie (dusinanoxid bizmutit Bi(NO3)O pri revnch a aldonch chorobch, uhliitanoxid bizmutit (BiO)2CO3 pri revnch a aldonch chrobch, gallan dihydroxid bizmutit)
gallan dihydroxid OH bizmutit COOBi OH HO OH OH

f) dezinficiencia a antiseptik odvoden od bru (kyselina borit H3BO3, tetraboritan disodn Na2B4O7) kyselina borit H3BO3 sa kumuluje v organizme vysoko toxick LD 15-12 g 3) dezinficiencia a antiseptik odvoden od rznych organickch zlenn a) alkoholy (etanol, mentol) Baktericdne i fungicdne psobenie, antiseptick inok kles so zvyujcim sa potom OH
CH3 H OH H3C CH3 mentol

122

V stomatolgii b) estery (etylnoxid)

e tyloxid H2C CH2 O

Pre loveka jedovat k sterilizcii lekrskych nstrojov

N N N m etnam n N

c) aldehydy (formaldehyd, metnamn) O Silne drdiv

M. . Na reakcii aldehydickej skupiny s amno H bielkovn form aldehyd Nem antisepotick inky, ale uvonuje formaldehyd v kyslom

H C

skupinou prostred

d) kyseliny (kyseliny benzoov, kyslina undecylnonov, kyselina sorbov)

COOH

konzervans

CH2 CH (CH2)8COOh kys. undecylnov

kys. benzoov

CH3CH CHCH CHCOOH kys sorbov e) fenoly (fenol chlrchinolinol,

OH

konzervans psob fungistaticky na loveka netoxick trikrezol,

N

plezmatick jed, resorcinol, 2-chlr-4-nitrofenol,

OH
OH

hexachrfen,
CONH OH Cl salifungin

salifungin, parabny)

OH
rezocinol OH

Cl
CH3

OH

HO

Cl Cl chlrchinolinol Cl
Br

CH2 Cl Cl Cl Hexachlrfen

fenol

trikrezol

OH

hydrofiln substituenty aktivita ale aj menia toxicita

OH COOH SO3H menia

NO2

Cl

Lipofiln substituenty alkyly haloghy NO2 vyia aktivita ale aj vyia toxicita

Aktivitu ovplyvuje poet hydroxylovch skupn a ich vzjomn poloha viac OH menia innos Viau bielkoviny Parabny estery kys 4-OH benzoovej konzervcia f) mydl (Draseln a sodn mydlo) - Soli vych mastnch kyseln. g) amny vyie molekulrne AK (TEGO obchodn nzov) h) amniov soli (Benzododeciniumbromid, karbetopendeciniumbromid) S povrchovo aktvne ltky nemaj detergentn vlastnosti
R CH3
3

N CH2 CH

Dezinfekcia operanho pola a lekrskych rk rovnak pouitie ch) farbiv - Trifenylmetnov

predmetov
O CH3(CH2) 13CHC Br OC 2H 5 N(CH3) 3 karbetopendecinium brom id

benzododeciniumbromid

Br

(metylrosaniln)

farbiv

123

- Akridnov farbiv (Etakridinlktt) - Tiazinov farbiv (metylnov modr) Antipruriginotik a anestetik m etylnov m odr
(CH3) 2N m etylrosanilin (CH3) 2N C O N NH H3 C
2

Cl N CH3 CH3

H5C2O
N S

H3 C

N etakridiniumlaktt
CH3 C C N H2 H2 CH3

NH2

DIMETINDEN

DIPHENHYDRAMIN

H3C

CH N

HC

CH3 C C N H2 H2 CH3

LIDOKAN
CH2CH3 NHCOCH2N CH2CH3 CH3 R =H L IDOKAIN R R=CH3 T RIMEKAIN

OCH2CH2CH2CH3

CH3

CINCHOKAIN CH2CH3 CONHCH2CH2N CH2CH3

METOXALN

Antipsoriatik

ACITRETIN METOTREXT

PODOFYLOTOXN

124

Antibiotik
MUPIROCN

KYSELINA FUSIDOV

CLINDAMYCN

ERYTROMYCN

Antiseboroik
TRETINOIN

2,4,6,8-nonatetraenov kyselina; kyselina retinoov

KYSELINA AZELOV

125

(1,7-heptandikarboxylov kyselina)

Kortikosteroidy

V: - truktra odvoden od pregnnu - glukokortikoidn innos: - nutn 11 OH alebo keto- skupina - zleniny s bonm reazcom v , s OH v 11 - neinn - hydrogencia alebo aromatizcia A kruhu - neinn - 9 - substitcia halognom zvyuje sa aktivita
TRIAMCINOLON DEXAMETAZON

FLUCINOLON

BUDESONID

FLUTIKAZON

KLOBETAZOL

HALCINONID

SOUHRN DAJ O PPRAVKU

126

1. NZEV PPRAVKU - NIZORAL

(R) tbl

2. SLOEN KVALITATIVN I KVANTITATIVN - Ketoconazolum 200 mg v 1 tablet. 4. KLINICK DAJE 4.1. Indikace - Infekce ke, vlas a neht zpsoben dermatofyty a(nebo) kvasinkami (dermatophytosis, onychomycosis, kandidov perionyxitis, pityriasis versicolor, pityriasis capitis, folliculitis vyvolan Pityrosporum spec., chronick mukokutnn kandidza) za pedpokladu, e tyto infekce nelze lit topicky vzhledem k jejich lokalizaci, rozsahu nebo hloubce postien ke, pop. pokud zstv topick lba bez odezvy; - kvasinkov infekce gastrointestinlnho traktu; - chronick opakujc se vaginln kandidzy za pedpokladu, e toto onemocnn nereaguje na topickou terapii; - systmov mykotick infekce, jako jsou systmov kandidza, parakoccidiodomykza, histoplasmza, kokcidiodomykza, blastomykza; - profylaxe u pacient se snenou obranyschopnost (ddin, nsledkem chorob nebo lk), u nich je riziko mykotickch infekc zveno. 4.3. Kontraindikace Nizoral nesm bt podvn pacientm s akutnm nebo chronickm jaternm onemocnnm nebo se znmou pecitlivlost ke kterkoli sloce ppravku. - Terfenadin, astemizol, mizolastin, cisaprid, triazolam, perorln midazolam, dofetilid, chinidin, pimozid, inhibitory HMG-CoA reduktzy metabolizovan prostednictvm CYP3A4, jako jsou simvastatin a lovastatin, jsou v prbhu lby ppravkem Nizoral kontraindikovny. 4.5. Interakce 4.5.1. Lky ovlivujc metabolizmus ketokonazolu Souasn podvn induktor enzym, jako jsou nap. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid a fenytoin, vrazn sniuje biologickou dostupnost ketokonazolu. 4.5.2. Vliv ketokonazolu na metabolizmus jinch lk Ketokonazol me inhibovat metabolizmus lk biotransormovanch systmem jaternch enzym P450, zejmna skupiny CYP3A. To me vst k zeslen a(nebo) prodlouen jejich ink vetn nedoucch. Pkladem jsou: Lky, kter by nemly bt uvny spolen s ketokonazolem: Terfenadin, astemizol, mizolastin, cisaprid, triazolam, perorln midazolam, dofetilid, chinidin, pimozid, inhibitory reduktzy HMG-CoA metabolizovan CYP3A4, jako jsou simvastatin a lovastatin. 4.6. Thotenstv a laktace neml bt uvn v thotenstv, pouze pokud potenciln pnos lby pev mon riziko pro plod. Vzhledem k tomu, e se ketokonazol vyluuje do mateskho mlka, nemly by eny, kter jsou jm leny, kojit. 4.8. Nedouc inky gastrointestinln, nap. dyspepsie, nauzea, bolesti bicha a prjem, bolesti hlavy, reverzibiln zven hladin jaternch enzym, menstruan poruchy, zvrat, fotofobie, parestzie a alergick reakce. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamick vlastnosti Farmakoterapeutick skupina: J02AB02, Antimykotika pro systmov pouit, imidazolov derivty, ketokonazol.

127

Ketokonazol je syntetick derivt dioxolanu imidazolu s fungicidnm nebo fungistatickm inkem proti dermatofytm, kvasinkm (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptocccus), dimorfnm houbm a eumycetm. Mn citlivmi jsou: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, nkter Dematiaceae, Mucor spp. a jin fycomycety s vjimkou Entomophtorales. Ketokonazol inhibuje biosyntzu ergosterolu mykotick buky a mn sloen dalch lipidovch komponent membrny. 1. NZEV PPRAVKU

FRAMYKOIN (R) zsyp

2. SLOEN KVALITATIVN A KVANTITATIVN - Neomycinum, bacitracinum zincicum 4. KLINICK DAJE 4.1. Indikace Oeten po dermatologickch a drobnch chirurgickch zkrocch, oeten infikovanch zrann. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na inn ltky. Infekn procesy, zpsoben kvasinkami a plsnmi. 4.4. Speciln upozornn Framykoin zsyp nem bt aplikovn na rozshl mokvajc plochy, na varikzn tern brc a do brcovch ved (riziko senzibilizace). 4.8. Nedouc inky Pi opakovanm a dlouhodobm podn monost vskytu kontaktn dermatitidy. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamick vlastnosti Antibiotikum, dermatologikum. Ppravek obsahuje kombinaci baktericidnch antibiotik pro lokln uit se irokm antibakterilnm spektrem. Bacitracin psob na vtinu grampozitivnch bakteri (stafylokoky, streptokoky, klostridia); dle psob i na nkter gramnegativn koky. Neomycin psob pedevm na gramnegativn mikroby.

Farmakognzia Cepae extractum fluidum Bulbus cepae (Allium cepa, Liliaceae) - obsahuje: - horin glykozidy glukozinoltovho charakteru - metylalin, propylalin, tj. srny derivt; predovetkm propenylallin (S-pro-penylL-cystensulfoxid) ; enzymatickm tiepenm vznik kyselina propenylsulfnov stabilnejia ako jej cesnakov izomr (vyvolva slzenie pri krjan cibule); jej tiepne produkty s propinaldehyd a sra; hlavnou zlokou cibuovch prchavch ltok je n propylndisulfid - tiepne produkty maj antibakterilne inky - flavonoid, ktorho tiepenm vznik kvercetn - kys. askorbov - glukokinny - sacharidy

128

- minerlne ltky (vpnik, sodk, draslk, flur a elezo) - psob protizpalovo a brzd rast buniek alie antiflogistik: - derivty kys. salicylovej (Salix sp.) - aescn (Aesculus hippocastanum, Hippocastanaceae) - chamazuln, bisabolol, bisaboloxidy A, B, C, Oleum et Flos chamomillae (Chamaemelum nobile, Asteraceae), Herba millefolii (Achillea millefolium, Asteraceae) - glycyrrizn (Glycyrrhiza glabra, Fabaceae) - Flos arnicae (Arnica montana, Asteraceae) - Flos calendulae (Calendula officinalis, Asteraceae) - Herba salviae (Salvia officinalis, Lamiaceae) - Balsamum peruvianum (Myroxylon balzamum, Fabaceae) - Principia e Oleo maydis (Zea mays, Poaceae) - komplex ltok Herba hyperici (Hypericum perforatum, Hypericaceae)
CONTRACTUBEX drm. gel
S: IS: CH:

Heparinum natricum, Cepae extractum fluidum Allantoinum Dermatologikum. Gel pzniv ovlivuje hojen ran. Vtaek z cibule psob protizntliv a brzd rst bunk, kter podporuj vznik nevzhlednch jizev. Heparin m protizntliv inky a uvoluje tkn. Allantoin zvyuje schopnost tkn vzat vodu a tak podporuje tvorbu nov tkn na pokozenm mst (epitelizace). Lba rznch druh jizev (zbytnn jizvy, opticky ruc jizvy po operacch, amputacch, popleninch nebo pi smrovn jizev). Pecitlivlost na sloky ppravku, dti do 3 let, relativn thotenstv, kojen. obvykle dobe snen. zdka - kon reakce jako plen, zervenn, nkdy i vsev pupnk a puchk. Svdn pozorovan pi lb je projevem tkov pemny jizvy.

I:

KI: N:

ttna laza (glandula thyreoidea/ je najvia endokrinn aza, vi asi 25 g. Sklad sa z dvoch lalokov uloench veda seba, po bokoch ttnej chrupky a spojench mostom / istmus/ z toho istho tkaniva. Histologicky je ttna aza zloen z folikulov, vystlanch jednou vrstvou kubickch buniek, ktorch tvar sa men pararelne s aktivitou a pri vystupovanej innosti nadobdaj cilindrick tvar. Folikuly, obsahuj koloid tyreoglobuln, v ktorom sa uskladuj hormny ttnej azy. Jednotiliv hormny sa tvoria z jdu a tyroznu. Objem Z u muov je 15 20 ml. Vka laloku 4 cm, rka 1,5 2 cm, hrbka 1 cm. Prietok krvi je 5 ml/g/min. tj. vetka krv preteie Z za 1 hodinu. Uvonovanie HO je stimulovanou hypofyzrnym glykoproteninom TSH, jeho uvonovanie reguluje hypotalamick tripeptit TRH. Vntorn sekrcia TSH kles pri stpajcej koncentrci HO ttnej azy v krvi, tmto mechanizmom negatvnej sptnej vzby sa automaticky nastavuje potrebn produkcia HO. Obr. Ho - Atlas str.244 Hlavnou funkciu Z je syntza, skladovanie a sekrcia jdovanch hormnov, tj. tyroxnu /T4/ a triodtyronnu /T3/, ktor s nutn pre udranie optimlneho metabolizmu tkanv, vvoja a rastu. Na tvorbe a stimulovanch TSH: sekrcii HO sa zatuje niekoko pochodov

H03- Antityroidlne ltky, expektorancia, karbimazol

1. Vychytvanie jdu ( vyaduje dostaton koncentrciu plazmatickho jdu.) 2. Zalenenie anorganickho jdu do organickch zlenn /do monojdtyroznu, MIT, a diodtyroznu, DIT/ 129

3. Kondenzcia MIT a DIT na T3 a T4 a skladovanie vo vzbe na tyreoglobuln /TG/.

4. Sekrcia Ho po proteolytickom odtiepen od TG

Uvonen T4 / v mench mnostvch/ a T3 s v plazme viazan na globulny /TBG=thyroxn binding globuln/, vzba zaisuje dlh biologick polas hormnov /6 7 dn u T4 a 3 4 dni u T3/. Nenaviazan T4 a T3 spolu s vonm jdom sptnovzobne tlmia sekrciu TSH. T4 v tkanivch podlieha biotransformci, pri ktorej vznik 3 a 5 krt innnej a podstatne rchlejie psobiaci T3. V bunkch psob na truktry jadra, men syntzu bielkovn a preto vedie k dlhodobm efektom. Obr. Tvorba a degradcia Pre terapeutick ely sa pouva predovetkm T4. Pouitm T4 dosahujeme rovnomern plazmatick koncetrciu, pretoe sa degraduje pomaly. /I ke na T4 maj receptory buniek cieovch orgnov 10 krt niiu afinitu ako na T3/ Vlastnm metabolickm efektom / zvenie celkovho metabolizmu/ hormnov Z je, e v mitochondrich buniek stimuluj ich enzmov deje. Tyroxn zvyuje oxidciu takmer vetkch metabolick aktvnych tkanv, aktivuje oxidatvmu fosforylciu v mitochondriach a popritom zvyuje aktivitu dchacch enzmov buniek. Tyroxn podporuje i rast budniek aktvnym zsahom do proteonosyntzy, pravedepodobne zvenm tvorby ribozomlnej RNA. Shrnne mono inky HO Z charakterizova ako stimulciu metabolickch pochodov: a. zvenie bazlneho metabolizmu a ltkovej premeny b. zrchlenie srdenej frekvencie a zvenie TK c. zvenie drdivosti CNS a zvenie aktivity vegetatvneho nervstva / zvenie peristaltiky, potenie, a i./ d. zoslenie inkov katecholamnov Neiadce inky s zhodn z prejavmi hypertyrezy /psychick zmeny, zvenie TK, palpitcie, srdcov dekompenzcia, myalgie, hnaky a isuficiencia obliiek/. Terapeutick pouitie. HO Z sa podvaj ako substitun lieky pri hypotyreze. Len vnimone sa podvaj v inch indikciach napr. ako adjuvantn lieba pri obezite. Dnes sa v terapii pouvaj ist prpravky, predovetkm levotyroxn, /levothyroxnum/ a liotyronn /liothyronnum/. Prv ltak sa zane prejavova s latenciu 3 a 5 dn a pln efekt je dosiahnut za 2 a 4 tdne, zatia o u druhej ltky sa efekt zanej prejavova u za 1 a 3 dn. U chronickch stavov mono pouit levotyroxn, ktor sa v tkanivch metabolizuje na T3. Profylaxia jdovaniu soou. Denn potreba jdu je 150 300 mikrogramov za de. A predstavuje dostatne inn prevenciu strumy. Deficity jdu : - Ak je menej ako 20 mikrog za de deficit 3 stupa - Ak je menej ako 20 a 30 mikrog za de deficit 2 stupa - Ak je menej ako 50 a 100 mikrog za de devicit 1 stupa Matkm s nzkym prvodom jdu sa mu narodi deti postihnut kretenizmom. Substitun terapia u hypotyrezy. Hypofunkcia Z, i primrna /ochorenia Z/, alebo sekundrna /z nedostatku TSH/, sa liei perorlnym podvanm tyroxnu. Pretoe prli rchle zvenie metabolickch dejov predstavuje ryziko preania srdca, zahajuje sa obvykle malmi dvkami T4, ktor sa potom postupne zvyuj. Konen udriavacia dvka zvis na individulnej potrebe pacienta. Supresvna terapia eutyroidnej strumy z nedostaton prvodu jodidov v potrave. Vzhadom k mechanizmu negatvnej sptnovzobnej regulcie funkcie Z 130

je mon jej aktivitu inhibova podvanm T4 v dvkach zodpovedajcich endognnej produkcie HO / asi 150 za de/. Z nie je alej stimulovan a ako inaktvna sa op zmenuje. Pokia eutyroidn struma nepretrvva prli dlho je mon vyvola zmenenie Z zvenou ponukou jodidov. V priebehu chronickej maximlnej stimulcie sa mu folikuly vymeni zo stimulanho vplyvu TSH a mu zaa produkova hormn nezvisle /autonmne tkanivo/. Pri zvenom prvode jodidov sa zvyuje tvorba hormnu Z, ale vntorn sekrcia TSH kles. Pretrvva vysok aktivita autonmneho tkaniva, je nadprodukcia tyroxnu, o vedie k hypertyroidizmu indukovanho jodidmi. Lieiv pouvane pri tyreotoxikzach. Lieba tyreotoxikzy je vdy komplexn a zvis na type ochorenia a veku pacienta. Hlavnm cieom terapie je: 1. Znenie hladiny HO Z /antityroidn ltky, radiklna strumektmia, rdioizotopov detrukcia buniek Z/ 2. Znenie toxickch inkov predovekm na kardiovaskulrny systm, podmienench zosilnenm psobenm katecholamnov. /beta sypatolytik/ Antityroidlne ltky. Tyreostatik blokuj zven tvorbu HO Z. Znenie ich hladiny odstrni ich nepriaznv inky, ale zrove me kompenzane zvt sekrciu TSH, a tm aj funkciu Z. Preto ich oznaujem ako strumigny. Ltky inhibujce vychytvanie jdu. Chloristan draseln /klium perchloricum/ je predstaviteom ltok, ktor inhibuj vychytvanie jdu /jdov inhibtory/ a tm zniuj sekrciu hormnov Z. Pretoe hladina jdu je dostatone vysok vinou nevznik stuma. /strumign 1 stupna/. Pre mnostvo neiadch inkov / aplatick anmia, agranulocitza/ sa podva len v prpadoch, kedy pacient nezna in antityreoidlne ltky. Prvod jodidov i podanie jdu povrchovo na koi ru inky chloristanu. Ltky inhibujce syntzu HO Z Karbimazol je najastejie pouvan ltka tejto skupiny. Je derivt methimazolu, ktor z neho biotransformciou vznik. Dobre sa absorbuje, inok jednej dvky trv asi 24 hodn, ltka prestupuje placentrnou barirou i do mlieka. Terapeutick inky sa prejavia s latenciou 1 2 tdov, kedy sa vrazne zni zsoba HO. Ide o strumygn 2 stupa - vzniku strumy je mon zabrni sasnm podvanm malch dvok T3, alebo jodidov. Tieto ltky inhibuj oxidciu a organick vzbu jdu na tyrozn v bunkch Z a tm ved k zmene pomeru T3 a T4. Karbimazol sa pouva v konzervatvnej liebe tyrotoxikz a pri predoperanej prprave pacienta. Podva sa dlhodobo, asto v kombincii s centrlne tlmivmi ltkami a betabloktormi. al predstavitelia tejto skupiny s: thiamazol /sin methimazol/ a propylthiouracil, /kyselina jopnov/. Ltky s inm mechanizmov inku. Jodidy. Masvne dvky jodidov okolo 6 Mg jdu denne ved k doasnej inhibcii prznakov hypertyrzy. Mechanizmus tohto psobenia nie je celkom objasnen a nemono ho prisdi iba tlmu sekrcie TSH. Hlavnou indikciou podvania jodidov, asto spolu s fenobarbitlom, je predoperan prprava, ktorej cieom je znenie vaskularizcie po predchdzajcej terapii napr. karmibazolom. Neiadcie inky: alergie. Jny ltia. Inhibuj uvonovanie thyroxnu. Pri jdom navodenej thyreotoxikze mono pre rchle potlanie funkcie Z poui namiesto jdu soli ltia. Rdioaktvny jd /131 I/ m rovnak osud v organizme ako neoznan jd. Mono ho poui diagnosticky k zisteniu ndoru Z a terapeuticky pri liebe 131

thyreotoxikzy. /detrukcia uritho podielu budniek Z psobenm betaiarenia/ k rdioterapi pri zhubnom bujnen Z. Choroby Z Choroby Z s najastejie endokrinnn choroby vbec. Struma je kad zvenie Z, ktor mono zisti hmatom a zrakom resp. rentgnom. Endemick struma postihuje hromadne obyvatestvo uritej oblasti. Jej hlavnou prinou je nedostatok jdu v pitnej vode, o m za nsledok znen produkciu HO Z. Adenohypofza na to odpoved zvenou tvorbou TSH, ktor zasa vyvolva bujnenie, epitelu vo folikuloch Z. Vsledkom je zvenie azy struma. Zistilo sa, e zelenina rodu brassica kapusta, karfiol, kel obsahuj strumignne ltky /thyouracil/, ktor brzdia syntzu thyroxnu. Sporadick struma nem ete plne objasnen etiolgiu predovetkm ide o endognne priny, napr. dedin zklad, medikamenty /struma medicamentsa/. Vznik strumy zabezpeuje ekonomick vyuitie i eutyreoidn stav. nepatrnch zsob jdu a tak

Strumu lieime jdom a thyreoglobulnom. Niekedy treba zasiahnu aj operane. Ako profylaxiu vyuivame jdovan kuchysk so. Hypotyreza Delme ju na kretnizmus /vrodenou poruchou Z/ a na hypotyrezu dospelch. Endemick kretnizmus Matka so strumou me porodi kretnske diea. Z je degenerovan, adenohypofza je hypertrofovan. Kretn sa vyznauje malm vzrastom, koa je vrsit, such, bled, ochlpenie riedke, vlasy tvrd, elo nzke a rozlin stupne duevnch porch. Bazlny metabolizmus je nzky. Sporadick kretnizmus Etiolgia nie je znma, diea sa rod s vrodenou aplziou Z. Pri liebe kretnizmu nahradzujeme chbajce HO ich podvanm. Hypotyreza dospelch /myxedem/ vyskytuje sa 4 krt astejie u ien medni 30 a 60 rokom. Etiolgia je rozlin: atrofia a degenercia Z, zpaly, stavy po operciach Z, niekedy je prinou tvorba autoprotiltok proti vlastnej laze tento prpad nazvame HASHIMOTOVA STRUMA /autoagresvna thyreoiditid/. Pri plne rozvynutch formch je charakteristick mixeden podkoie je presiaknut, tuh, preto sa rty tvre vyhladzuj, predadtie psob dojmom ako by bolo z plechu. Podkoie obsahuje vek mnostvo mukopolysacharidov. Nechty s lmav, koa upinat. Bazlny metabolizmus je vemi nzky. Niekedy vznk i nedostatonos srdca. Choroba niekedy vysti do hypothyreznej kmy, ktor vyaduje neodkladn liebu /hydrokortiznom/. Hyperthyreza Je choroba pri ktorej Z produkuje nadbytok HO. Rozliujeme Basedowovu chorobu /toxick difzna struma/ a toxick nodznu strumu. Basedowova choroba, m nejasn etiolgiu, predpoklad sa dedinos. Nejasnm spsobom zlyh mechanizmus sptnej vzby. Hypotalamo hypofyzrny systm strca schopnos na vysk koncentrciu HO Z znenm tvorby TSH. V krvi niektorch chorch sa nala abnormlan ltka podobn TSH, ale s nadmerne predenm inkom, tzv. LATS. Niektor autori predpokladaj zven citlivos tkanm na HO. Z je zven dyfznou hyperplziou a hypertrofiou folikulou. Klinick obraz: nervozita, rchla strata hmotnosti, benie strdca, tepl koa, vlasty 132

s jemn a asto vypadvaj, bazly metabolizmus je zven, cholesterol v krvi znen, svalov slabos, tachykardia, neskr fybrilcia predsien a obehov stza. Tieto strdcov poruchy nazvame ako cor thyreotoxicum. U niektorch chorch je exostaumus, /povytlaenie onch g z onice/, ktor je zaprinen zmnoenm tukov za buvami. Toxick adenm /toxick nodzna struma/ Adenom je benigny ndor Z produkujci nadmern mnostvo thyroxnu. Prznaky s podobn ako pri Basedowovej chorobe, ale do popredia vystupuj kardiovaskulrne poruchy. Pri liebe hypertyrez uplatujeme telesn a duevn pokoj, jdov preparty, sedatva, thyreostatika, rdiojd, alebo operatvne odstrnenie asti Z. Zpaly Z /thyreoiditis/: aktna thyreoiditda vznik pri rozlinch infekciach chronick thyreoiditda Hashimotova struma - Riedlova struma fibrza Z Carbimazol H03BB01 S: Carbimazolum IS: Thyreostatikum CH.: Antithyroidn ltka /strumgn/ zo skupiny thiokarbamidu je derivtom metimazolu, na ktor sa v organizme biotransformuje, zabranuve biosyntze HO Z I: inicilne ukudnenie thyreotoxikz, vrtane dosiahnutia imisie dlhodobm podvanm a prpravy pred chirurgickou liebou a pred liebou rdiojdom. Hormny ttnej azy (HSZ) HSZ levothyroxn T4 a liothyronn T3 sa odvodzuj od aminokyseliny thyrosnu V C bunkch S vznik tie polypetidov Ho kalcitonn, ktor sa chov ako antagonista Ho prittnych teliesok parathormnu. HSZ s regultory vvoja organizmu, katalyzuj oxidatvne reakcie, reguluj rchlos metabolizmu v organizme napr. vmenu anorgatickch ltok, premenu energie, spotrebu kyslka, premenu cukrov a tukov, odbravanie cholesterolu a ovplyvuj aj svalov kontraktivitu a strdcov frekvenciu. Vo fyziologickch koncentrciach maj T3 a T4 anabolick inok, stimuluj proteosyntzu a podporuj produkciu STH. Vo vych koncentrciach zniuj proteosyntzu, zvyuj metabolizmus sacharidov a lipidov a uvouj z kost vpnik. Hormonlny sekrt obsahuje celkovo 4 dleit jdovan derivty L thyronnu levothyroxn, liothyronn, L 3, 3,5 - trijdthyronn a L -3, 3-dijdthyronn. Pozornos budil predovetkm liothyronn, ktor je pokladan za hlavn Ho . Biosyntza levothyroxnu a liothyronnu prebieha z tyrosnu, ktor je peptidicky viazan na thyreoglobuln. Potrebn mnostvo jdu prjma organizmus predovetkm z vody vo forme jodidov, alebo z potravy, z ktorej sa v trviacom strojenstve rovnako odtiepuj jodidy. Tie sa dostvaj do krvi a odtiato do , kde sa hromadia. Tu sa oxiduje jodidperoxidzou na elemrny jd. Psobenm tyrosinjodinsy prebieha jodcia tyrosnovch zbytkov v thyreoglobulne. Vznikaj mono- alebo dijdtyrozny, ktor sa vzjomne kondenzuj za tvroby dyfenylethrovho skeletu radiklovou reakciou, cez semichinoidn formu na thyroxn a aie aktvne jdthyronny za uvonenia alannu. Jdthyronny sa uvouj z thyreoglobulnu proteolytickm tiepenm. Biosyntza Ho je riaden TSH, ktor reguluje jodciu I proteolzu. 133

Vzah medzi truktrou a inkom Pre inok je dleit zachovanie thyroninovho skletu a prtomnos substituentu v polohe 3 alebo 3 inok je vak zvisl I na pK postrannho kyslho reazca. Nhradou terickho kyslku v T4 inm atmom napr. Srou, kles innos na 1/5, ak je nahraden inou skupinou, inok kles alebo plne mizne. Analgy T4 zskan alkokxylciou fenolickej skupiny s orlne innejie. Halogencia jdom (brmom) v polohch 3, 5, 3 vedie k innejm prepartom ne v polohch 3,5,3,5 (napr. T3 je aktvnej ne T4) Nhradou jdu brmom u T3 v polohe 5 sa zska znane aktvny produkt. Nhradou vetkch atmov jdu brmom inok kles len nepatrne. Tetrabrmthyroxin je vak len slabo aktvny. Vhodou sa ukzala alkylcia v polohe 3 predovetkm izopropylom. Kyseliny tri alebo tetrajdthyrooctov s metabolity T3 a T4 a maj okrem thyreomimetickej innosti I vznamn hypocholesterolemick aktvititu. Mechanizmus inku Pri protheolze thyreoglobulnu sa odtiepuj mono i dijodthyrozny, T3 a T4. Posledn dva prenikaj rchle do krvnho obehu, kde sa viau na plazmatick proteny a pred vstupom protenu do buniek tkaniva sa op uvouj. Jdthyrozny podliehaj v dejodci pecifickou dehalogenzou a vzniknut jodidy s pout op k jodci thyreoglobulnu. V perifrnych tkanivch dochdza k iastonej konverzi T4 dejodciou na T3. Z uvedench dvodov je T4 pokladan za prohormn a T3 za hlavn Ho . T4 a T3 zasahuj v bunkovch jadrch tkanv (predovetkm pee a ladviny) do lokalizovanch enzymatickch systmov v mitochondriach, kde podporuj inkorporciu AMK, stimuluj RNA a syntzu protenov. Vyvolvaj zven produkciu ATP a tm pomhaj zhromaova pre organizmus potrebn energiu. V perifrnych tkanivch sa T3 a T4 odbravaj pomocou oxidatvnych enzymatickch pochodov (deamincia, dekarboxylcia), ktor zasahuj postrann alannov reazec, a difenylterov skelet. Najdleitejia je dejodcia, pri ktorej sa uvouj jodidy, ktor s krvnm obehom dopravovan op do . Menia as Ho a produktov odbravania sa vyluuje oblikami. LEVOTHYROXN - L 3, 5, 3, 5 - tetrajdthyronn

Je Ho je viazan na thyreoglobuln Thyreoglobuln je obsiahnut v koloide , kde tvor 80 % celkovch bielkovn. Je glykoproten, obsahuje 4 peptdov reazce a 5500 AMK. V kadej molekule sa nachdza 115 thyroznovch zbytkov. Cukorn zloka pozostva z galaktsy, mansy, fruktsy a gluksamnu. Thyreoglobuln sa zskava izolciou z bravovch alebo hovdzch . Levothyroxn, ktorho obsah v je vemi nzsky sa zskava synteticky, je niekokonsobne innej ne racent a D forma. Pouva sa pri znenej funkcie p.o., vo forme sodnej soli, injekne len v nutnch prpadoch, kombinuje sa s liothyrotnom v pomere 4 : 1 alebo 5 : 1. LIOTHYRONN - L 3, 5, 5 - trijdthyronn Pripravuje sa synteticky. 134

Pouva sa u rznych foriem hypothyrez, myxedm, kretnizmu. Podva sa p.o. , vo vorme sodnej soli alebo hydrochloridu, injekne len v nutnch prpadoch. Na rozdiel od levothyroxnu psob rchlejie a je innej. KALCITONN Ltka zniujca vpnik v krvi, miesto vzniku s C bunky . Jedn sa o linerny polypeptid obsahujce 32 AMK a jeden N terminlny medzireazcov disulfidov cyklus. Kalcitonny sa poda pvodu vzjomne lia v slede AMK, losos je 35 krt aktvnej ne udsk a psob protrahovane. Pripravuj sa synteticky. Funguje ako antagonista parathormnu, zniuje koncentrciu vpnika v krvi, tm, e brzn vyplavovanie vpnika z kost, zrove zniuje aj hladinu fosforu. Spolu s parathormnom a vitamnom D riadi fosfokalciov metabolizmus. Okrem toho m vrazn tlmiv inok na aldon sekrciu HCL, ovplyvuje sekrciu pankreasu a metabolizmus tukov a cukrov. V terapii sa pouva najm pri Pagetovej chorobe, hyperkalcemickch stavoch a osteoporze. ANTITHYROIDN LTKY (AL) AL maj schopnos inne zniova nadprodukciu Ho pri jej hyperfunkci. K ltkam tlamiacim innos patria: Z anorganickch ltok jd a jodidy, rdiojd 131 I a cholristan draseln Z organickch zlenn 3, 5 dijdthyrozn a derivty thiouracilu a merkaptoimidazol. Sulfonamidy, kyselina p aminobenzoov, thiomoovina a niektor jej derivty tlmia innos . Nebezpen veajie inky thiouracilu (m vrazn tyreostatick inky) boli podstatne znen jeho alkylciou, napr. U methylthiouracilu. Do terapi bol zaveden aktvnej a menej toxick propylthiouracil. Skupina derivtov merkaptoimidazol ich truktra obsahuje zbytok thiomooviny thiamazol, karbimazol, thibenzazoln. In ltky viacmocn fenoly (rezorcinol, floroglucinol), nitrily, kyseliny 2, 4 dihydroxybenzoov, PAS, karbuthamid, tholbutamid, fenylbutazol, rezerpn. Prirodzen thyreostatick faktor goitrn (L 5 vinyloxazolidn 2 thion) je obsiahnut v rznych druhoch kratch rastln vo forme prekurzoru glykozidovej povahy progoitrnu. Mechanizmus inku Jodidy tlmia pri hyperfunkcii sekrciu TSH a pravdepodobne brzdia proteolytick odtiepovanie T4 z thyreoglobulnu. Jd sa obyajne aplikuje vo forme Lugolovho roztoku (I(5) : KI (10) : voda (100)). Jd psob ako thyreostatikum iba krtkodobo a nemono nm dosiahn dlhodobho terapeutickho efektu. Jednomocn aniny inkuj ako ltky kompetitvne brzdiace prjmanie jodidov . Najaktvnejie s chloristany (CLO4-), rhodandy. (CNS-) a dusinany (NO3-) Zleniny obsahujce v molekule skupinu thiureylenov HN CS NH - , teda derivty thiouracilu a merkaptoimidazolu inkuj tak, e brzdia oxidciu jodidu na jd a ihibuj peroxidzu a tm brnia biosyntze T4 a T3. Propylthiouracil brzd v perifrnych tkanivch premenu T4 na T3. Chloristan draseln V terapi miernych a stredne akch, nekomplikovanch foriem thyreotoxikzy. Thyreostatick inok sa po dlhom uvan postupne zniuje, je mon ho 135

kombinova napr. S karbimazolom. Je pomerne mlo toxick, m dob znanlivos, me vak vyvola niektor alergie, zvl kon. Diodthyrozn : kyselina L( - ) 2 amino 3 (3, 5 did 4 hydroxifenyl) propinov Tlm sekrciu TSH Propylthiouracil : 2 merkapto 6 propyl pyrinidn 4 ol Pri hyperthirzach, k predoperanej prprave hypervunknej strumy Neiadce veajie inky agranulcytza, leukopnia, pokodenie peene, bolesti hlavy a kbov. KARBIMAZOL etylester kyseliny 3 metyl 2 tioxo 4 imidazoln 1 karboxilovej K dlhodobej predoperanej prprave hypervunknej strumy. Hormny prittnych teliesok (HPT) Parathormn, funguje ako regultor vplnika a anorganickho fosforu v krvi a tkanivch. Je to polypetid pozostvajci z 84 AMK. Pre zachovanie plnej biologickej aktivity je nezbytn iba sled 29 AMK aminoterminlnej asti peptidovho reazca. Mobilizuje vplnik v kostiach a jeho vstup do krvnho obehu. Zvyuje tie vyluovanie fosftov v moi, pravdepodobne vrzdenm sptnej rezorpcie fosftu v ladvinovch tubuloch. Obidva tieto efekty majl za lohu zvi hladinu vpnika v krvi. Kontatn hladinu vpnika v krvi pomha udriava antagonista = kalcitonn. Podobne ako lparahormn inkuje tie dihydrotachystern, ktor m iba nzku antirachitick aktivitu. Pouva sa pri dlhodobejej insuficiencii PT, tetann a zvenom nervovom podrden, parathormon u niektorch aktnych foriem hypoparathyrezy, infantilnej tetni a tie k diagnostike rznych foriem hypoparathyreoze.

Expectorancia farmokognzia
Psobia na kae drdenm laryngilnej, trachelnej a bronchilnej sliznice. 1. 2. Emetick inkuj drdenm aldonej sliznice t.j. reflexnm mechanizmom - emetn, saponny (s aj inn sekretolytik) Stimulan - maj miestne drdiv a spazmolytick inok= silice - podanie p.o., inhalane

Radix ipecacuanahae- Cephalis ipecacuanha- Rubiaceae Ipekaunov kore Alkaloidy 2 a 4 %(tetrahydroizochinolnovho typu), predovetkm emetn a cefaeln emetn vo vych dvkach psob ako emetikum saponny, N obsahujci iridoidov glukozid(ipekozid), krob SL 4 Extractum ipecacuanthae siccum prpravky IPECARIN gtt. - KODYNAL tbl. - EMETIN inj. Saponny - triterpnov expectoran inok - steroidn

136

Triterpnov saponny alglykn: olen a ursn cukrov zloka: do 12 jednotiek (glukza, ramnza, galaktza, arabinza, xylza, kyselina glukurnov, kyselina galakturnov) Radix liquiritiae Glycyrrhiza glabra Fabaceae Kore sladkovky Asi 3 15 % triterpnovch saponnov hlavnou obsahovou ltkou je glykozid glycyrizn, o je vemi sladko chutiacia amniov alebo vpenat so kyseliny glycyriznovej. Aglykn je 18-beta- glycyretn( kyselina glycyretnov), alej kyselina glabrnov. alie saponny tvoria glykozidy kyseliny glabrnovej, 11 deoxyglycyretnovej,likviritnovej. lt zafarbenie drogy spsobuje likviricigenn a izolikviricigenn flavnov derivty- glabrol, hispaglabridn A oxykumarny- umbelifern, herniarn ltky typu estrognnych steroidnch hormnov( adenokortikotropn inok sa pripisuje saponnom) horina glycyramn, ivica, sacharidy a krob Radix primulae- Primula veris- Primulaceae Prvosienkov kore do -10 % triterpnovch saponnov, beta- amyrnovho typu, priom derivty aglyknov s odvoden od priverogennu A a B Fenolov glykozidy primulavern ( primulaverozid), pri enzmovom tiepen, pri suen sa tvor typick pach drog sacharidy, triesloviny Z vedajch saponnov vznikaj pri hydrolze neutrlne a kysl sapogenny, primulagenn D a SG, kyselina echinocystov, primverogenn A-12-monoacett a B- 22- monoacett Je nhradou za Radix senegae Flos primulae Radix senegae Polygala senega- Polygalaceae Senegov kore do 10 % senegasaponnov A-D s hlavnm sapogennom presenegnom a tenuifolnom primverozid ( fenolov glykozid ), lipidy, rozlin mono- a oligosacharidy, von kyselinu salicylov, metylester kyseliny valrovej a stopy silice Radix saponariae rubrae- Saponaria officinalis- Caryophyllaceae Kore mydlice lekrskej 5 % zmes saponnov, oznaovan ako saporubrn. Hlavn saponn je saponozid A a D, hlavn sapogenn tvor kyselina kviljov (aglykn gypsogenn) Radix saponariae albae G. paniculata Caryophyllaceae kore mydlice bielej

137

do 20 % saponnov gypsozid A (aglikn - gypsogenn) Folium hederae Hedera helix Araliaceae Bretanov list 5 % saponnov hederakozidy.Hlavn je hederakozid C, ktorho monodezmozid je alfa-hedern. Hederakozid B sa parcilne hydrolyzuje na beta-hedern (?aglykn kyselina oleanolov?) Droga obsahuje aj seskviterpny a flavonoidy ( o. i. rutn, kemferol, izokvercitrn) vitamny ( provitamn A a E) psob ako expectorans, spazmolytikum prpravok: HEDELIX sir., gtt.3 Flos verbasci Verbascum densiflorum - Scrophulariaceae Divozeov kvet thapsiforme phlomoides kysl a neutrlne saponny so slabm hemolytickm inkom( hlavn je verbaskov saponn) 1,5 -4% flavonoidov ( o.i. apigenn, luteoln, ich glykozidy, kempferol a rutn), iridoidy( aukubn, katalpol) karotenoidy ( beta-karotn, krocn) vie mnostvo slizov( 3%) a cukrov, minerlne ltky a stopy silice sasou Species pectorales Slizy miernia drdiv inok saponnov. Silice Poda inku delme:

1. Sekretolytick (Oleum ansi, foeniculi, thymi) 2. Mierniace sekrciu (Oleum eucalypti, puni pumelionis)
Fructus anisi vulgaris- Pimpinella anisum Apiaceae Anzov plod 1,5 4 % silice trans anetol, nositeom chuti a army,metylchavikn anzaldehyd, dianetol (transanetol sa svetlom men na neiadci dianetol astrognne inky) Silica pre vysok obsah anetolu tuhne u pri obyajnej teplote. Plody obsahuj ete olej ( asi 30% ), proteny a sacharidy Je sasou Species pectorles Prpravky: TIMI sir. IPECARIN gtt. Oleum anisi Zskava sa z drogy Fructus anisi stellati 5 8 % silic podobn zloenie ako silica z druhu Pimpinelaanisi

138

Illicium religiosum- anzovca jedovatho prudko jedovat( ikimotoxny, ikimn) Fructus foeniculi Foeniculum vulgare Apiaceae Feniklov plod (zpar m sekretolytick expektoran inky) 2 -6 % silc trans anetol, fenchn, metylchavikol, anzov aldehyd a niektor terpnov uhovodky ( alfa-pinn, limonn), olej, proteny, organick kyseliny a flavonoidy Oleum foeniculi- sa zskava z drogy destilciou vodnou parou. Je vborn spazmolytikum, karminatvum, sekretolytick expektorans. Silica vak psob drdivo, preto je potrebn opatrnos pri dvkovan Prpravky: SOLUTAN gtt. PULMORAN spc. Herba thymi Thymus vulgaris Lamiaceae Va dky tymianovej 0,5 3 % silic (limonn,p- cymol, paracymn) Obsahuje aj tymol (aj antiseptick inok) a karvakrol triesloviny, flavonoidy a triterpny sasou Species pectorales, Extractum thymi fluidum, Sirupus thymi compositus Prpravky: BIOTUSSIL gtt. PULMORAN spc. tymol sa pouva v stomatolgii ako antiseptikum BENEFORIN gtt. Herba serpylli Thymus serpyllum Lamiaceae Va dky materinej 0,1 0,6 % silic podobn zloenie ako Herba thimi, variabilita zloenia zvis od toho, kde rastie thymol, karvakrol, citral, borneo, geraniol Prpravky: BENEFORIN gtt. THYMONEL gtt. Druh skupina silic mierniacich sekrciu Folium eucalypti eucalyptus globulus- Myrtaceae Eukalyptusov list 1-3% silc- monocyklick monoterpny alfa pinn, felandrn, ciml drdiv Na inhalciu sa pouva eucalyptol 1,8 cineol (eukalyptol) -Oleum eucalypti

139

Prpravky: PINOSOL gtt., ung. Oleum pini pumilionis Pinus mugo- Pinaceae Kosodrevinov silica Inhalan expektorans bornylacett, alfa pinn, fenandrn, silvestrn, kadidn, karn, limonn, anzov aldehyd Balsamum tolutanum Myroxylon balsamum- Fabaceae Tolunsky balzm Obsahuje najm cinamen (asi 7,5%)- zmes z 2/3 benzylbenzotu a 1/3 benzylcinamtu, potom asi 80% ivice (zva estery kyseliny koricovej a tolurezitanolu, kyselinu koricov), potom vanilna eugenol

Species pectorales Lichen islandikus Radix althaeae Folium farfarae Folium althaeae Radix liquiriciae Flos verbasci Fructus anisi Herba thymi Androgeny 50g 200g 100g 250g 100g 100g 100g 100g ... silin drogy ... saponnov drogy ... slizov drogy

Musk pohlavn hormny

Endognny musk pohlavn hormn (Ho) je testostern, vytvran v intersticilnych Leydigovch bunkch varlat. Vntorn sekrcia testosternu (T) je stimulovan hypofyzrnym LH (luteinizan Ho), ktorho uvonovanie je riaden hypotalamickm Ho GnRH (gonadoreln) so sptnovzobnch mechanizmom. V cieovch orgnoch prebieha redukcia na andrognne inn dyhydrotestostern a estrognne metabolity. Vsledn efekt je dan ovplyvnenm ako andrognnych, tak estrognnych receptorov. Androgny umouj rozvoj sekundrnych pohlavnch znakov, zvyuj libido, vaskularizciu koe, mierne zvyuje retenciu Na a vody, maj anabolick inky. Derivty T pre klinick pouitie Estery T pre depotn i.m. aplikciu s T propiont a T heptanot, esterzami sa v organizme uvoln vlastn T, zvyujcou sa lipofilitou maj estery tendenciu ostva v depoch a preto sa predluje doba inku. Testostern undekanot pre p.o.uvanie. Vzhadom na to, e undeknov kyselina m charakter mastnej kyseliny, je tento ester rezorbovan do lymfy, im obchdza peea a vstupuje prostrednctvom ductus thoracicus do systmovej cirkulcie. Pre svoju vysok metabolick stabilitu je 17- alfa metylT pri p.o. aplikcii inn.nem sa vak pouva, pretoe C-17alkylov andrognys hepatotoxick. P.o. aktvny je mesteroln, o je 1 alfa-metyldihydroT. Vyrbaj sa tie transdermlne systmy s T.

140

Indikcie: Terapeuticky sa pouvaj u hypogonadizmu a pri zpozden puberty, u ien pri postmenopauzlnej osteoporze, metastazujcej rakovine prsnka a u mastodnie. Stimulcia spermatogenzy pri nedostatku gonadotropnov (FSH, LH) moe by dosiahnut podanm: HMG (Humnny menopauzlny gonadotropn) zskan z mou ien v menopauze bohat na FSH. HCG (Humnny choriogadotropn) z mou tehotnch ien, ktor psob ako LH Anabolick steroidy s syntetick steroidy blzke andrognnym, ktor maj zvraznen anabolick inok. Pouvaj sa u stavov so zvenm rozpadom bielkovn, v rekonvalescencii po operciach, pri popleninch, pri zlom hojen rn (nandrolon). Antiandrogeny Blokuj inky andrognne, tlmia syntzu andrognov a sekrciu gonadotropnu (psob ako gestagn) Cyprotern kompetitvny antagonista T, naviac psob ako gestagn, m zniuje vntorn sekrciu gonadotropnov pouva sa na znenie libida u hypersexuality, karcinmu prostaty, u ien na liebu vyrilizanch prejavov, antikoncepn inok. Medzi nesteroidn antiandrogny patr flutamid, nilutamid, bikalutamid. Podvaj sa u pubertaz praecox, k normalizci chovania sexulnych deviantov a spolu s estrognmi u akn a hirsutizme. Finasterid je kompetitvny inhibtor udskej 5 alfa reduktzy typu II, enzma, ktor premiea T na DHT pouva sa u bengnej hyperplzii prostaty, s cielom zmeni jej rozmery a tak uahi mikciu. Obr. Atlas 253

ensk pohlavn hormny (PHO)

Dozrievanie vajka a ovulcia, produkcia estrognov a gestagnov. Dozrievanie vajka a ovulcia a s tm spojen syntza enskch pohlavnch HO s procesy riaden hypofyzrnymi gonadotropnmi FSH a LH. V prvej polovici mentruanho cyklu stimuluje FSH rast a dozrievanie vajka vo folikuloch, ktor reaguj zrchlujcou sa syntzou estradiolu. Estradiol stimuluje proliferciu endometria a zvyuje permeabilitu cerviklneho hlienu pre spermie. Ke koncentrcia estradiolu dosiahne v krvi predom nastaven hodnotu, sptnovzobn mechanizmus v adenohypofze inhibuje uvoovanie FSH ... to je folikulrna fza ovarilnho cyklu. Po ovulcii sa v priebehu niekokch hodn vyvynie z tercilneho folikulu lt teliesko (corpus luteum), ktor potom v odpovedi na stimulciu LH zane produkova progestern. Ten potom spa sekren fzu mentruanho cyklu a zniuje permeabilitu cerviklneho hlienu. Neprasknut folikuly pod vplyvom FSH alej uvouj estradiol. Po dvoch tdoch kles produkcia progesternu a estradiolu a to vedie k odleniu sekrenej vrstvy endometria (mentruan krvcanie) PHO, t.j. estrogny a gestagny (progestny), s zodpovedn za sekundrne pohlavn znaky a vyvolvaj cyklick zmeny spojen s ovulciou, hraj tie vznamn lohu pri tehotenstve. Pouvaj sa pre svoje farmakologick inky ako antikoncepn ltky a v dermatolgii. Okrem indikcii v gynekolgi sa pouvaj ako hormonlna substitun lieba (HRT), u ien predovetkm po klimaktriu. Estrogny Prirodzenm HO ovarilnych folikulov je estradiol, ktor sa v peeni oxiduje na estrn a hydratuje na estriol. Ich inky s sprostredkovan cytoplazmatickmi estrognnymi receptormi. Vetky tri produkty sa konjuguj a ako ltky vo vode rozpustn sa eliminuj advinami. Terapeuticky sa estrogeny pouvaj v substitunej liebe pri poruenej funkcii ovri, k zastaveniu laktcie u ndorov prostaty a ako zloky antikoncepnch prpravkov. astou indikciou je osteoporza.

141

Medzi neiadce inky patr nauzea, zvracanie, hnaka, retencia vody, bolesti prsnkov, hlavy, zmeny na estrogn dependentnch orgnoch a i. Estrogny sa najastejie podvaj orlne, ale u lipofilnch ltok s mon aplikcie i vo forme nplast a mast. Prirodzenm HO folikulov je estradiol. Syntetick estery estradiolu maj dlhiu dobu psobenia (estradioly dipropionas, estradioly benzoas a estradioly valeras). alm prirodzenm estrognom, ktor mlo ovplyvuje endometriu a m dlhodobejie psobenie je estriol (patr medzi tzv. slab, alebo zbrzden estrogny), pouvaj sa i konjugovan estrogny, ktor maj relatvne slab inky a pouvaj sa u vpadovch javov v menopauze. Mestranol sa pouva k p.o. substitcii ovarilnych Ho. Z alch derivtov ethinylestradiol, stilbestroly (diethylstilbestrolum) a jeho ester s kyselinou fosforenou fosfestrol, pouva sa pri terapi karcinmu prostaty. Gestagny Progesteron je prirodzenm gestagnom, ktor je vytvran v corpus luteum v priebehu mentruanho cyklu a v priebehu tehotenstva v placente. Ovplyvuje druh polovicu ovulanho cyklu a priebeh gravidity. Psob prostrednctvom pecilnych steroidnch receptorov. Hlavnm metabolitom progesternu je pregnandiol, ktor sa tie konjuguje a eliminuje. Terapeuticky mono gestagny vyui v substitci chbajceho progesternu, u amenorey, k odstrneniu prementruanej tenzie, pri hroziacom potrate, k liebe endometrizy, a niektorch ndorov, s sasou antikocepnch prpravkov a HRT. Pouvaj sa progestern a jeho analgy: progesteron, hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron, gestonoron, dydrogesteron, cyprotern acett. alej sa pouvaj derivty 19 nortestosternu allylestrenol, lynesterol a predovetkm norethistern a tibolon, ktor maj kombinovan aktivitu estrognov, gestagnnu a andrognnu. Nomegestrolacett m 2,5 x vyiu afinitu k progesternovmu receptoru, nem iadnu andrognnu, anabolick, estrognnu, gluko-a minerlnokortikoidn aktivitu. M vraznu antiestrognnu aktivitu. Podva sa pri symptmoch spsobench nedostatkom progesternu najm v perimenopauze. Allylestrenol je progestn s malou aktivitou antiestrognov, nem aktivitu estrognu ani andrognnu. Gestagnnu aktivitu o nieo niiu ako prirodzen progestern. Pouva sa u hroziaceho alebo habitulneho potratu. Cyprotern acett je kompatitvny antiandrogn, ktor predovetkm inhibuje vzbu 5 alfa dyhydrotestosternu na jeho cytozolov receptor. Okrem toho m i inok anigonadotropn a m vrazn inok gestagnny. Vyuva sa pri liebe karcinmu prostaty, pri hirsutizme a zvenom mazotoku u ien, ako gestagn spsobuje u ien sekren premenu endometrie. Pripravky s gestagnmi Depotn prpravky pre i. m. injekcie, s kapront 17 alfa hydroxyprogestern a acett medroxyprogesternu. Prpravky pre p.o. podanie s derivty 17 alfa ethinyltestosternu = ethisternu (napr. norethisteron, dimethisteron, lynestrenol, desogestrel, gestoden) alebo acettu 17 alfa hydroxyprogesternu (cyproternacett). V sasnej dobe sa tuduj inky estrognov s parcilnou agonistickou aktivitou na estrognnych receptoroch (raloxifen, tamoxifen) pri lieen osteoporzy v menopauze, vytesnuj estrogny z vzby na receptor, zniuj plazmatick koncetrciu lipidov, a ako antagonisty estrognov sa uplatuj v prevencii karcinmu prsnka. Raloxifn je oproti tamoxifnu antagonistov na estrognnych receptrorv v maternici.

142

Obr.Atlas str.255

Antikoncepn ltky (Al)

Ako perorlne antikoncepn ltky pouvame estrogny, alebo gestagny alebo ich kombincie, o je v sastnosti najbenejie. Hlavnm kritriom pre hodnotenie jednotlivch metd enskej antikocepcie, je innos a tolerancia, okrem steroidnej kontracepcie sa pouvaj aj spericdne ltky a aplikcia vntromaternicovho telieska, ktor brni nidci vajka v endometriu. Mechanizmus psobenia kontraceptv, ktorho cieom je zabrni oplodneniu vajka, spova v blokde ovulcie tlmom produkcie hypofyzrnych gonadotropnov vplyvom negatvnej sptnej vzby. Podvanm exognnych estrognov v prvej polovici mentruanho cyklu potla produkciu FSH. Stimulcia tercilneho folikulu FSH je znen, dsledkom oho neme folikul dors, k ovulcii nedochdza. V skutonosti s regulan mozgov centr klaman zvenmi koncentrciami estrognov v krvi, ktor signalizuj normlny rast folikulov a teda niiu potrebu stimulcie FSH ( FSH - tvorby ovriovho folikulu - LH - zabrnenie ovulci). alm mechanizmom je ovplyvnenie cerviklneho hlienu, endometria, vajcovodov, ktor brnia priechodu a nidcii vajka. Kontracepn innos je zaruen psobenm gestagnov, estrogny zaisuj predovetkm pravidelnos mentruanho cyklu. Pouvan dvky maj by mal, ale spoahliv. Plat zsada: toko, koko je nutn, tak mlo, koko je mon. Preto vvoj smeruje od tzv. monofzickch cez bifzick k trifzickm prepartom, u ktorch sa v rznych fzach mentruanho cyklu podvaj rozlin dvky estrognov a gestrognov. Prpravky obsahujce kombinciu estrognov a gestrognov Vo vetkch pouvanch antikoncepnch prpravkoch sa od 1. da mentruanho cyklu a do 21., 24. da podva kombincia estrognov a gestagnov, okrem u monofzickho typu sa u dvoj a troj fzickch prpravkov men v priebehu cyklu pomer pouvanch dvok u obidvoch komponentov. Po tomto obdob 4 7 dn prestvka v aplikci ltok. Tzv. sekvenn prpravky napodobuj fyziologick priebeh uvoovania E a progesternu. U simultnych prpravkov s naopak po cel dobu uvania kombinovan E a G. Rchla aplikcia G prispieva k inhibcii nadradench centier v CNS, brni normlnej prolifercii endometria, zmenuje jeho pohotovos k prijatiu vajka a zniuje prepustnos cerviklneho hlienu pre spermie. Posledn dva inky brnia otehotneniu. Vo vetkch prpadoch je po vysaden prvodu Ho vyvolan krvcanie z absencie. Obr. Atlas str. 257 Najpouvanejie estrogny: ethinylestradiol, v starch prpravkoch bol podvan predovetkm mestranol. Gestagny 1. Endognne G progestern, - 17 alfa - hydroxyprogestern ... nepouvaj sa v HA 2. Pregnlny medroxypregestern acett ... ako antiandrognny s akn - cyprotern acett vyuva sa antiandrognne psobenie u ien

3. Estrlny noretistern m slab estrognnu a antiandrognnu aktivitu - noretistern acett 4. Gonny (derivty 19 nortestosternu, 13 etylgonny) - levonorgestrel m aktvny metabolit norgestrel - m nielen andrognnu

143

aktivitu, ale aj slab estrognnu aktivitu - desogestrol - gestodn mal andrognna aktivita - norgestrimt - dienogest Starie prpravky antiandrognna aktivita relatvne vysok neiadce inky, aterognny efekt - LDL, HDL Novie prpravky bezpenejie (desogestrel, norgestrimt, gestodn), nemenia alebo zlepuj lipidick profil Prpravky jednofzov- rovnak dvka E a G - neodra liplidick pomery dvojfzov G v druhej polovici cyklu stpa, E rovnak trojfzov - men sa koncentrcia G aj E (najviac v strede cyklu)

Drospirenon je novo zaveden G, uvanm v kombinovanov jednofzickom kontracepnom prpravku (YADINE). Ide o ltku trukturlne podobn spironolaktnu, okrem gestagnneho inku psob antiandrognne a antiminerlokortikoidne, m vedie k zrueniu estrognom podmienenej retencie Na. Psob pozitvne na prementruan syndrm, me zabrni zveniu telesnej hmotnosti a alm prznakom spojench z retenciu tekutn. Vytvra vhodn lipidov profil so zvenou hodnotou HDL. Antiandrognnu aktivitu mono vyui v dermatolgi, k redukcii prejavov akn a k zneniu tvorby konho mazu. Neiadce inky zven riziko trombz a embli (ovplyvnenie zranlivosti estrognmi riziko nie je vek, zvyuje ho fajenie). Porucha tolerancie glukzy, me sa manifestova diabetes. Me sa vyskytn hypertenzia, retencia vody, cholestza, benign ndor peene, nauzea, bolesti v hrudnku, naptie prsnkov, zmeny telesnej hmotnosti, depresvne nlady, poruchy libida, aldon obtiae, bolesti hlavy nepriazniv ovplyvnenie spektra plazmatickch lipidov. Pri zlyhan steroidnej kontracepcie hroz riziko vzniku vrodench vvojovch vd plodu. Interakcie zlyhanie HA pri podan induktorov peeovch enzmov: rifampicn, griseofulvn, fenobarbitl, fenytoin, karbamazepn, alkohol,

- pri zmene revnej flry: irokospektrlne ATB, ampiciln Priazniv inky pravidelnos mentruanho cyklu, odstrnenie dysmenorey, znenie vskytu ovriovch cst, bengnych ochoren prsnka, tumor maternice, autoimnne ochorenia ttnej azy, vskyt reumatoidnej artitdy, vskyt osteoporzy Chirurgick vkony Mal ni Vie a na dolnch konatinch - prerui 4 tdne pred operciou Urgentn profylaxia tromboembolickch komplikci nzkomolekulrnym heparnom Prpravky obsahujce iba gestagny Tento typ prpravkov sa pouva vtedy, ke je podvanie E kontraindikovan. Maj vyie % antikoncepnho zlyhania ne prpravky kombinovan. Pouvaj sa pri riziku tromboembolizcie, fajen, diabete, a laktci. Nepretrit uvanie nzkych dvok G me tie zabrni otehotneniu. Ovulcia vinou nie je potlaen a inok spova v zmench vyvolanch G v cerviklnom kanli a v endometriu.

144

Prpravky pre p.o. podanie - lynestrenol, noretistern Parenterlne medroprogestern acett Implantt levonorgestrel Prpravky pre postkoitlnu antikoncepciu je mon poui bu jednofzov kombinovan prpravok, alebo prpravok obsahujci len progestn. Pilulka po znamen to aplikciu E a G vo vysokch dvkach, a to do 12 24 hodn, ale najneskr do 72 hodn po koite. Nasleduje mentruan krvcanie, o znemonuje nidciu oplodnenho vajka (normlne 7 de po oplodnen). - mifepriston - zabrauje nidci, je to atagonista receptorov pre progestern i pre glukokortikoidy. Tto ltka poskytuje monos neivazvnej metdy vyvolania potratu v asnch tdiach tehotenstva (Postinor lieivo levonorgestrel 0,75 mg do 48 hodn) - RU 486-antagonista progesternovch receptorov,vyvolanie umelho potratu v 1.trimestri, spolone s misoprostolom Spermicdne kotraceptva ide o doplnkov metdu, ktor sama o sebe neposkytuje dostaton ochranu proti otehotneniu. Pouva sa v kombinci s antikoncepnm pesarom pred pohlavnm stykom. Ako inn zloka sa pouva nonoxinol, ktor je derivtom spermicdne innho fenoxypolyethoxyetanolu. Ltky s antiestorgnnymi a antigestagnnymi inkami Antiestrogny ltky tejto skupiny tlmia inhibin inky estrognu na hypofzu a ved tak k zvenmu vyluovaniu gonadotropnov. Stimuluj ovulciu a zvyuj fertilitu ien, pouvaj sa klomifen, tamoxifen a roloxifen. Antigestagny - mifepriston je kompetitvnym antagonistom na progesternovch receptroch. Pri podan na zaiatku tehotenstva vedie k narueniu deciduy a abortu. HORMNY STEROIDN Do tejto skupiny patria dleit sexulne a nadadvinov Ho. Steroidy s zaloen na 1,2-cyklopentanoperhydrofenanthrenovom jadre, ktor obsahuje 17 uhlkovch atmov. Prrodn steroidy obsahuj vea asymetrickch uhlkov a s preto opticky aktvne. Kruhy B/C a C/D s vdy v trans- konfigurcii, okrem kardiotonickch glykozidov, ktorch kruhy C/D s v postaven cis. Konfigurcia kruhov A/B vak me by cis- i trans-. ESTROGNY (E) E s prrodn samiie Ho produkovan folikulmi vajenkov, ktor podporuj vvoj a prekrvovanie samich pohlavnch orgnov. Spolu s gestagnmi sa podieaj na regulcii estrlnych cyklov. Spsobuj feminizciu a vyvolvaj na pokusnom zvierati ruju(oestrus). E a ich Syntetick obmeny sa pouvaj k substitunej terapii pri ovarilnej insuficiencii a s tie zkladnou zlokou antikoncepnch prpravkov. Vzah medzi truktrou a inkom: Estrogny sa odvodzuj od uhovodkov estrnu. Zo skupiny steroidnch hormnov je ich inok najmenej truktrne pecifick. Estradiol sa ahko oxidatvne metabolizuje na estrn a ten alej na estriol. Prrodn estrogny s perorlne mlo inn, zle sa resorbuj a naviac vemi rchlo inaktivuj v peeni. Per os je z nich najaktvnej estriol. Aktivita estrognov je podmienen v podstate aromatickm kruhom A a vzdialenosou polrnych skupn na opanch koncoch molekuly v polohe C3 a C17. Zvenie perorlneho inku a jeho prolongcie:

145

1. Predenie, poprpade i zvenie inku sa dosahuje esterifikciou hydroxylovej skupiny na C3 alebo na C17, najastejie kyselinou propinovou, valrovou, cyklopentylpropinovou, benzoovou. 2. Vraznho zvenia perorlnej innosti bolo dosiahnut substitciou etinylovou skupinou v polohe 17 alfa u estradiolu. Vyiu aktivitu je mon zdvodni nemonosou oxidcie 17-hydroxyskupiny v organizme na ketn. V praxi sa pouva 3-metylteru 17 alfa etinylestradiolu mestranolu i ako estrognne komponenty perorlnych antikoncepnch prpravkov. 3-alkyltery- 17 alfa etinylestradiolu a tie estrnu substituovan v polohe 7 alfa metyl maj znen vedajie inky. 3. Perorlne inn s i prirodzen, vo vode rozpustn konjugty estrognov. Estrogny sa vyluuj ako sulfty vo forme sodnej soli alebo ako glukoronty. I v kombincii s anxiolytiky, napr. v terapii klimakterickch a premenopauzlnych obtia. 4. Degradciou estrnu a ekvilennu roztiepenm kruhu D, poprpade i C, boli pripraven estrognne aktvne kyseliny, napr. kyselina doisynolov, bisdehydrodoisynolov, allenolov a jej derivt kyselina alfa, alfa dimetyl beta etylallenolov. Ich metyltery alebo metylestery sa pouvaj v praxi. 5. Tie rozrenm kruhu D na eslenn a jeho aromatizciou boli zskan zleniny s estrognnou aktivitou. Pre zachovanie inku bolo nutn dodra vzdialenos obidvoch polrnych skupn dietylstilbestrol, hexestrol, dienestrol. Predenm vzdialenosti polrnych skupn, napr. u benzestrolu, kles inok. 6. Zleniny truktrne celkom odlin od prrodnch estrognov chlorotrianisen m depotn estrognnu innos a pouva sa pri karcinme prostaty. Napriek tomu rada derivtov odvodench od chlorotrianisenu m vysok antiestrognnu aktivitu klomifen, cyklofenil stimuluj sekrciu gonadotropnov a indukuj ovulciu. ESTRADIOL 17 beta estradiol [ 1,3,5(10) estratrien 3, 17 beta diol] V sL 4 Oestradiolum benzoicum Je najinnejm prrodnm folikulrnym hormnom. U ns sa pouvaj ako preparty estery estradiolu s kyselinou benzoovou, propionovou a valerovou. Vetky maj protrahovan inok. Pouvaj sa k substitunej terapii pri nedostatku ovarilnych estrognov, predasnom zlyhan ovarilnych funci, poruchch vvoja, zstave dysfunknho delonho krvcania at. Estradiolbenzot je tie sasou kombinovanho injeknho prepartu, ktor sa pouva pri ach poruchch hormonlnej rovnovhy v druhom tdiu klimaktria. Pri terapii estrognmi je nutn prsne dodrova urit zsady: dlhodob podvanie samotnho estrognov u ien v menopauzlnej a postmenopauzlnej dobe zvyuje riziko vzniku rakoviny maternice a prsnkov. ETHINYLESTRADIOL [ 17 alfa etinyl 1,3,5 ( 10) estratrin beta- 17, 3-diol ] Je perorlne innej a m lepiu znanlivos ne etinylestradiol, preto sa mu dva v hormonlnej terapii prednos. Pouva sa pri insuficiencii ovri, klimakterickch problmoch, zstave dysfunknho maternicovho krvcania a pomocnej terapii karcinmu mlienej azy a prostaty. DIETHYLSTILBESTROL DES trans 3,4 bis (4 hydroxyfenyl) 3 hexn Jeho dlhodob podvanie vedie k vzniku rznych foriem rakoviny. Predtm sa DES bene pouval v tehotenstve, prevencii spontnnych potratov a predasnch prodov. Bolo vak preukzan, e rakovinou krku maternice s ohrozen vo zvenej miere i deti enskho pohlavia, ktorch matky uvali v tehotenstve DES. Vo veterinrnej medicne bol vyuvan ako stimultor rastu. Pouva sa u akromeglie a pri pomocnej terapii karcinmu mlienej azy a prostaty. alm prepartom z rady syntetickch estrognov je DIFOSTILBEN pouva sa u inoperatvneho karcinmu prostaty, jeho inok spova pravdepodobne v potlaen vplyvu andrognov na ndorov bunky, m nastva vznamn regresia tumoru. Samotn diester v zdravom organizme nepsob estrognne. V rakovinovch bunkch, ktor maj zven obsah fosfatz, sa diester selektvne hydrolyzuje na inn dietilstilbestrol. ANDROGNY ( A )

146

A sa tvor v muskch pohlavnch azch a podmieuj telesn a duevn muskulinciu, ovplyvuj i druhotn pohlavn znaky, predovetkm svalstvo a kosti, kde podporuj syntzu protenov. Tento anabolick innok je vznamnm faktorom u A. Niektor A maj aj antiestrognnu aktivitu. A - androstern - androstenoln - testostern (TES) Testostern vznik aj v ovrich a A sa nachdzaj v kre nadadviniek obidvoch pohlav. Vzah medzi truktrou a inkom: 1. Tri zkladn A sa trukturlne podobaj gestagnom. Urit menie obmeny ich molekuly maj za nsledok zmenu inku andrognneho na progestan, poprpade ved k vystupovaniu anabolickej aktivity na kor andrognnej. A, ktor maj polrnu skupinu v porad 3 on 17 ol (TES), s aktvnejie ne A s opanm usporiadanm 3 ol 17 on (androstern, androstenoln). Derivty s OH skupinou v polohe 3 alfa s innejie ne v polohe 3 beta, naopak zleniny s OH skupinou v polohe 17 beta s aktvnejie ne ich alfa epimry. Pre zachovanie andrognneho inku je dleit dodranie prirodzenho priestorovho usporiadania jednotlivch kruhov steroidnho skeletu, pri zmene dochdza k plnej strate inku. Vnimkou je 8 izotestostern, kde vzjomn postavenie kruhu B/C je cis. 2. Prolongcia inku sa dosahuje esterifikciou hydroxylovej skupiny u TES nimi aj vymi mastnmi kyselinami, napr. kyselinou propionovou, izomaslovou, enantovou, cyklopentylpropionovou at. Doba protrahovanho psobenia je zvisl na rozpustnosti esteru v lipidoch a rchlosti ich hydrolzy. 3. TES je pomerne mlo perorlne inn, jeho alkylciou na C 17 bol pripraven perorlne vysoko-andrognne inn 17 alfa metylTES. U neho bola dosiahnut zven perorlna andrognna aktivita substitciou alou metylovou skupinou do polohy 7 beta, napr. u kalusteronu, ktor sa pouva ako antineoplastikum pri karcinme mlienej azy. Naopak u rovnakej zleniny, bolasteronu, s metylovou skupinou v polohe 7 alfa prevauje znane anabolick aktivita. 4. Zavedenie etinylovej skupiny do polohy 17 alfa viedlo k zmene andrognneho inku v progestan. Pri vskume obmien zkladnch A a jednoduchch nesteroidnch zlenn vak boli objaven ltky s antiA aktivitou. TESTOSTERN V sL 4 je oficilny methyltestosteron -17-beta-hydroxy-17 alfa-metyl-4-androsten-3-on Estery TES sa pouvaj injekne, metylTES orlne u muov k substitunej terapii A, pri sterilite, hypogenitalizme, muskom klimaktriu a pod. U ien pri niektorch prpadoch dysfunknho maternicovho krvcania, u uritch prpadov metastzujcej rakoviny mlienej azy a u akej postmenopauzlnej osteoporzy. Indikuj sa tie u chorobnch stavov vyadujcich podporu anabolizmu telesnch bielkovn aplastickej anmie. ANABOLIK ( AN ) AN patria do skupiny syntetickch A odvodench prevane od 17 alfa metylTES, 19 norTES, dihydroTES. Maj schopnos zadrova v organizme dusk tm, e spomauj odbranie bielkovn a zrove stimuluj ich biosyntzu a podporuj rast tkanv. Ich inok je synergick s STH, zatia o glukokortikoidy svojim katabolickm inkom psobia ako antagonisti. Vzah medzi truktrou a inkom: 1. AN inn zleniny boli zskan obmenou molekuly 17 alfa metylTES a dihydroTES. Napr. zavedenm alej dvojitej vzby do polohy 1 2 bol pripraven methandienon, alebo presunom dvojitej vzby do polohy 5 6 a zmenou oxoskupiny v polohe 3 na alkoholick methandriol. Vhodn sa ukzala i substitcia flurom v polohe 9 alfa a

147

hydroxylovou skupinou v polohe 11 beta. Zskan fluxymestern m asi 20x vyiu AN innos ne methylTES. 2. Zavedenm methylovej skupiny do polohy 1 alfa prispelo k zveniu anabolickej aktivity, ako je tomu u dimethylandrostanolnu. Od methylTES je odvoden aj oxymestern. Z derivtou dihydroTES s pre vysok perorlnu innos pouvan v praxi napr. oxymetholn, mesteroln a stanazoln. 3. Z AN odvodench od 19 norTES sa pouvaj jeho 17 beta estery s kyselinou betafenylpropionovou alebo deknovou, ktor maj nzku andrognnu aktivitu. Vhodn AN vlastnosti m aj norethandroln. METHANDIENON Jeho anabolick inok prevauje nad andrognnym v pomere 3:1, pouva sa u vetkch stavov spojench s negatvnou duskovou bilanciou k podpore protenovho anabolizmu, pri zdhavej rekonvalescencii po akch opercich, prodoch, svalovej dystrofii aj ako podporn terapia niektorch chronickch ochoren, ako sa hojacich fraktr a u det pri poruche rastu. 19 NORTESTOSTERNFENYLPROPIONT Pouva sa ako depotn anabolikum pri stavoch celkovej slabosti, vyerpanosti, svalovej dystrofii, pri zdhavej rekonvalescencii, po akch opercich, pri osteoporze, zle sa hojacich fraktrach a tie k terapii karcinmov prsnka, poruchch rastu u det a k podpornej liebe niektorch chronickch ochoren. ANTIANDROGNY (AA) AA s ltky schopn sa pecificky viaza na receptory A nachdzajcich sa v prslunch orgnoch. Svojim inkom zniuj alebo celkom blokuj aktivitu A. AA aktivita bola njden u mnohch derivtov progesternu, 19 norprogesternu, A-norprogesternu a tie AnorTES, 17 alfa methyl B norTES, aj u 18 norzlenn, poprpade steroidov majcich miesto D kruhu 6-lenn nasten laktnov cyklus. AA aktvny je tie antagonista aldosternu spironolaktn. Cyproternacett (6 chlr 17 alfa hydroxy 1 alfa, 2 alfa methyl 4, 6 pregnadin 3, 20 din 17 acett). V praxi pouvan AA odvoden od 17 alfa methyl B norTES je prepart Benortern (17 beta hydroxy 17 alfa methyl B nor 4 androsten 3 on). Obidva sa pouvaj k liebe hypersexuality a sexulnych devici u muov, u predasnej puberty u chlapcov a dievat, potlaen znakov munosti u ien, vo vych dvkach tie u karcinmu prostaty. GESTAGNY (GES) Predstaviteom GES, druhej skupiny samich hormnov, je progestern produkovan ltm telieskom Graafovho folikulu. Jeho hlavnou lohou je pripravi maternicov sliznicu pre ovulciu a udra tehotenstvo. Progestern je perorlne mlo aktvny. Najinnejie perorlne GES s odvoden od ethisternu ( 17 alfa etinylTES), resp. od innejej zleniny 19 norethisternu ( 17 alfa etinyl 19 norTES). Vzah medzi truktrou a inkom: GES meme odvodzova od 5 beta, popr. 5 alfa pregnanu. Napriek pomerne znanej truktrnej pecifickosti znes GES bez straty inku niektor zmeny v molekule. Podmienkou pre zachovanie aktivity je dodranie zoskupenia 4 en 3,20 dinu s bonm reazcom v beta polohe. Angulrna methylov skupina na C10 nie je nutn a jej odstrnenie u 19 nor progesteronu vedie k zveniu aktivity. Rovnako prtomnos acetylovej skupiny v polohe 17 beta nie je potrebn. Ani obvykl konfigurcia steroidnho jadra nie je podmienkou. Presun dvojitej vzby u 19 noretisternu do polohy 5 10 bol zskan jeho izomr norethynodrel s vystupovanou antiovulanou aktivitou.

148

Redukcia oxoskupiny a hydrogencia dvojitej vzby ved k strate innosti. Metabolick produkty progesternu, napr. pregnandiol, s neinn. Zavedenie alej dvojitej vzby najm do polohy 6 a substitcia na C6 halognom alebo alkylom viedlo k zskaniu vysokoaktvnych derivtov 17 alfa hydroxy 6 (7) dehydroprogesternu, z ktorch napr. chlormadinonacett ( 6 chlr 17 alfa hydroxy 4,6 pregnadin 3, 20 din 17 acett) patr k najinnejm doposia znmym GES. I niektor derivty 3 deoxy 19 norTES, napr. allylestrenol alebo 3 deoxy 19 noretisternu, napr. lynestrenol maj siln perorlnu progestan innos a posledn tie vysok antiovulan aktivitu. PROGESTERN Je najinnejm prrodnm GES, jeho inok je pecifick a veda estradiolu podmieuje histologick a funkn zmeny maternicovej sliznice. Pouva sa k substitunej terapii pri nedostatonej produkcii progesternu ltm telieskom ovria, napr. v tehotenstve, po predbenom podvan estrognu k normalizcii mentruanho cyklu, pri dysfunknom maternicovom krvcan, k progesternovmu testu. NORETHISTERON 17 alfa ethinyl 17 beta hydroxy 3 oxo 4 estrn V terapii sa pouva aktvnej noretisternacett, ktor m zreten vedajie inky andrognne i estrognne. Sli k zstave a prevencii recidv dysfunknho maternicovho krvcania a k liebe endometrizy. Noretisternacett m tie vrazn antikoncepn vlastnosti. Ovplyvuje viskozitu cerviklneho hlienu a tm brni prieniku spermi maternicovm hrdlom. 17 alfa HYDROXYPROGESTERNKAPRONT Zatia o 17 alfa hydroxyprogestern je u ud prakticky neinn, jeho estery s perorlne gestagnne vysoko inn. Najaktvnej kapront m mohutn protrahovan inok. M vemi nzky vedaj inok andrognny, estrognny celkom chba. Pouva sa k substitcii progesternu pri jeho nedostatonej produkcii ltm telieskom ovria. Jeho indikcie s prakticky toton s progesternom. METHENMADINONACETT 17 alfa hydroxy 16 methyln 4,6 pregnadin 3,20 din 17 acett Pouva sa k substitunej terapii pri insuficiencii ltho telieska, vyznauje sa istm progestanm inkom. M tie siln antiestrognnu aktivitu. Je mon ho kombinova v prpade potreby pre zvenie antiestrognneho a tm i antigonadotropnho inku s estrognmi alebo andrognmi. Jeho chlrovan derivt methenchlrmadinonacett je sasou antikoncepnho prpravku Biogestu.

Pohlavn hormny Uterotonik

Zvyuj tonus meternicovho svalstva a pouvaj sa na zosilnenie maternicovch kontrakcii a urchlenie tretej prodnej doby. Secale cornutum Claviceps purpurea Clavicipitaceae ergotamn, ergometrn, Radix hydrastidis Hydrastis canabensis Ranuncelaceae Vodilka kanadsk benzylizochinolnov alkaloidy

Gynekologik
149

lieiv pouvan pri gynekologickch ochoreniach, v ase klimaktria ... Fructus agni casti Agnus castus Verbenaceae vitex jahac eleznkovit je to krkovit strom, rastie hlavne na Kryme alebo v Amerike, v zi, m vku do 3 m. Silica 0,5 % - ? cieneol Monoterpnov glykozidy aukuln, agnuzid, flavonoidy kasticn mastn oleje horny vilicn, kasln pouitie poruchy mentruanho cyklu, neplodnos (funkn), mastodnia (zdrenie prsnch liaz), prpravky: AGNUCASTON tbl., sol. MASTODYNON gtt. Radix cimifugae Cimifuga racemosa, Ranunculaceae plotink strapcovit Hlavne v USA, Kanade triterpenov glykozidy akten, cimicifukozid ivica a horny (15 - 20 %) cimicifugn organick kyseliny izoferulov mastn kyseliny olejov, palmitov fytosteroly tann inok: sedatvny na VNS, podobn oxytocnu, znenie TK pouitie: klimakterick akosti, predmentruan poruchy prpravky: CIMISAN tbl. MENOFEN tbl. inkuj po 4 tdoch, ale neuvaj sa viac ako 6 mesiacov

Lieba bengnej hyperplzie prostaty

Mui nad 50 rokov mvaj zven prostatu ( hyperplzia prostaty), zenie moovej rry, o spsobuje ast moenie. Prejavy astn nutkanie na moenie, oneskoren zaiatok moenia, tenk a pretrhvan prd Faktory: naruenie hormonlnej rovnovhy medzi andrognmi a estrgnmi v prospech estrognov tdia: I II

150

III - v prvch troch tdiach s vhodn fytofarmak IV opercia Mechanizmus inku inhibcia aktivity 5 alfa reduktzy Radix urticae Urtica dioica Urticaceae Steroly (beta sitosterol a jeho glukozid) hlavn inn ltky Triterpny Kumatny (skopoletn) Polysacharidy Lektny Prpravky: UTRIKON cps. URTICA APS tbl. UROHERB Fructus serenoae Serenos repens Arecaceae Terpeny, steroly (beta sitosterol palmitt, myristt, laurt glukozid sitosterol, stignosterolacett. lupeol) Flavonoidy (rutn, kamferol tri glukozid) Mastn alkoholy hexocasanol, triacantanol Prpravky PROSTA URGENIN cps. PROSTAGUT MONO cps. PROSTAGUT FORTE cps. PROSTASERENE spc. CAPISTA tbl. Semen cucurbitae Cucurbita pepa Cucurbitacaea Steroly (sterolov glykozidy beta sytosterol glukozid) Mastn kyseliny (kyselina linolov, linolnov, arachidnov) Diterpny Organick kyseliny Aminokyseliny (m karboxy fenylalann, kukurbitn) Vitamn E Prpravky: TURIPLEX cps. PEPONEN cps.

Cortex pygei africani Pygeum africanum Rozaceae Slivka africk Steroly (beta sitosterol) Triterpnov alkoholy Mastn alkoholy (docosonol, tetracosanol)

151

Mastn kyseliny Fenolov kyseliny Prpravky: TADENAN cps. Herba epilobii E. passiflorum angustifolium (vrbovka zkolisk) montnum (horsk) roseum (ruov) Triesloviny (derivty kyseliny glovej) Flavonoidy (glykozidy kamferolu, kvercetnu, myricetnu) Triterpnov kyseliny Prpravky: EPILOBIUM spc.

CILEST tbl.
S: norgestimtum, ethinylestradiolum IS: jednofzov steroidn perorlne estrogn gestagna antikoncepcia CH: nzkodvkov prpravok, obsah obidvoch ltok je po cel cyklus aplikcie kontantn, inhibuje ovulciu blokdou hypotalamickho receptora a nsledujcou zbranou uvonovania gonadotropnu releasing Ho. Estrogny a gestagny alteruj endometriu a zniuj pravdepodobnos implantcie. Naruuj tubulrnu aj cerviklnu motilitu (tento fenomn je nejasn). Gestagny zvyuj viskozitu hlienu a tm neprepustia spermie. I: antikoncepcia CIMISAN tbl. obd. S: cimicifugae extractum siccum 40 mg v 1 poahovanej tablete IS: fytofarmakum, CH: such vodne alkoholov vaok z oddenku plotinku, obsahuje triterpnov glykozidy, ktorm je pripisovan extrogenoidn inok I: ahie menopauzlne neurvogetatvne potiae (nervozita, podrdenos, depresia, potenie, nvaly tepla, poruchy spnku) predovetkm pri prukzanej znenej sekrcie estrognov KI: precitlivelos, ndorov ochorenie prsnka a maternice, tehotenstvo a kojenie NU: zavacie obtiae, kon prejavy

152

CEFALOSPORNY ZKLADN CEFALOSPORNY

S CH3-OOC-CH2 N O COOH
OCH3 S CH3-OOC-CH2 N O COOH NH-CO- CH2-CH2-CH2-CH-COOH NH2

NH-CO- CH2-CH2-CH2-CH-COOH NH2

cefalosporn C

cefamycn

CEFALOSPORNY 1. GENERCIE Parenterlne

S CH3-OOC-CH2 N O COOH NH-CO- CH2 S S N N S H3C S-CH2 N O COOH NH-CO- CH2 N N

cefalotn

N N cefazoln

S N
+

NH-CO N O

CH2

CH2

cefaloridn

COOH

Perorlne
S H3C N O COOH NH-CO- CH
NH2

S Cl N

NH-CO- CH
NH2

O COOH

cefalexin

cefaclor

S H3C N

NH-CO- CH
NH2

OH
OH

O COOH
O S S CH2 N O COOH NH-CO C
N O N C2H5 O

cefadroxil

CH3 N N

CEFALOSPORNY 2.GENERCIE
metoxyiminocefalosporny:

N H

N N

cefuroxim
S NH-CO N O COOH N O-CH3 O

153N-OC-O-CH2 H2

tiatetrazolov cefalosporny

CH3 N N S CH2

S N

NH-CO- CH
OH

O COOH

N N

cefamandol cefamycny 2.genercie

O-CH3 CH3 N N S CH2 S N O COOH NH-CO
S CONH2 S COOH

cefoperazn

N N

cefotetan

CEFALOSPORNY 3.GENERCIE
metoxyiminotiazolylcefalosporny

S O CH3-C -O-CH2 N

NH-CO N O N O-CH3

S NH2
N N O N O

CH3 S CH2

S N

NH-CO N O N O-CH3

S NH2

COOH

COOH

cefotaxim
S N O COOH NH-CO N N NH O-CH3 S

ceftriazom
CH3 N N S CH2 S N O COOH NH-CO N N NH2 O-CH3 S

N N

ceftizoxim cefamycny 3. genercie

O-CH3 S H2N-OOC-CH2 N O COOH NH-CO -CH2

cefmenoxim

O-CH3

S
N

CH3 N S CH2

O N

NH-CO CH COOH O

OH

N N

COOH

cefoxitin

moxalaktam

zkospektrlne cefalosporny proti Pseudomonas aeruginosa

S N
+

O H2N C

NH-CO CH N O

SO3

154

COOH

cefsulodin

CEFALOSPORNY 4.GENERCIE
S
N CH2
+

NH-CO N O N N O-CH3

S NH2

S CH3 N CH2
+

NH-CO N O N N O-CH3

S NH2

COOH

COOH

cefpirom

cefepim

Dulne cefalosporny

Estery cefalospornov a chinolnov -dvojak inok inhibcia syntzy bunkovej steny ako Cef., inhibcia replikcie DNA ako chinolny
S O F H3C N N F N C2H4F CO-O-CH2 N O COOH NH-CO N N NH2 O-CH3 S

ester cefotaxnu a fleroxacnu izolovali sa z hb Cephalosporium sp. podobn PNC, ale rezistentn voi -laktamze derivty kys. 7-aminocefalospornovej podobaj sa im cefamyciny (derivty 7-metoxycefalosporny ) a syntetick moxalaktam

Jadro cefalospornov, 7-aminocefalospornov kys., sa vemi podob 6aminopenicilanovej kys. a tie jadru cefamycinovch ATB. Antimikrobilna aktivita prirodzench cefalospornov je nzka, ale pripojenm rznych skupn na R1 alebo R2 vznikaj ltky s dobrou terapeutickou innosou a nzkou toxicitou. Mechanizmus inku je podobn ako u PNC. Spova : -

Chemick aktivita

Antimikrobilna aktivita

vo vzbe na pecifick vzbov proteny pre penicilny (penicillin-binding proteins, PBP ), ktor na baktrich slia ako receptory - v inhibcii syntzy bunkovej steny blokdou transpeptidcie peptidoglyknu - v aktivcii autolytickch enzmov v bunkovej stene, ktor vedie k letlnemu pokodeniu baktrie Rezistencia voi cefalospornom me by dsledkom : -

zlho prieniku cefalospornov do baktrii neprtomnosou PBP pre den cefalosporin degradciou cefalospornov -laktamzami (cefalosporinzami) vskytu pecilnych -laktamz poas lieby niektorch G- tyiniek neschopnosti aktivova autolytick enzmy bunkovej steny

155

cefadroxil, cefazolin, cefalexin, cefalotin, cefapirin, cefradin silne psobia na G+ koky, vrtane pneumokokov a viridujcich streptokokov, stafylokokov nepsobia na kmene produkujce -laktamzy p.o. podvanie : cefalexin, cefradin a cefadroxil s v rznom rozsahu absorbovan zo zavacieho traktu; vyluuj sa glomerulrnou filtrciou a tubulrnou sekrciou do mou i.v. podvanie : cefazolin, cefalotin, cefapirin i.m. podanie : boles v mieste aplikcie klinick pouitie : - p.o. : infekcie moovho traktu, menie stafylokokov lzie - i.v. : chirurgick profylaxia - neprenikaj do CNS

CEFALOSPORNY 1. GENERCIE

CEFALOSPORNY 2. GENERCIE -

cefaclor, cefamandol, cefonicid, ceforanid, cefoxitin, cefmetazol, cefotetan, cefuroxim inn proti mikroorganizmom, na ktor psob 1. gen. + rozren psobenie na G- (enterobakteriaceae) nepsobia na vinu kmeov produkujcich -laktamzy p.o. podanie jedine cefaclor a cefuroxim-axetil, ostatn i.v. i.m. : vemi bolestiv klinick pouitie : - cefaclor : lieba snusitdy a otitis media pri alergii na ampicilin vzhadom k innosti proti H. influenzae a Branhamela catarhalis

- cefuroxim : jedin z 2. gen. prechdza hematoencefalickou barirou lieba meningitdy peritonitdy - cefoxitin, cefotetan, cefmetazol psobia na anaerby lieba - cefamandol lieba pneumnii
-

cefoperazon, cefotaxim, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefixim, moxalaktam rozren psobnos na G baktrie a ich schopnos prenika do CNS s odoln voi hydrolytickmu psobeniu cefalosporinz cefoperazon a ceftriaxon sa vyluuje hlavne lovmi cestami, preto pri insuficiencii obliiek nie je potrebn prava dvkovania. Ostatn ltky s vyluovan oblikami. klinick pouitie : - vaka prieniku do CNS mu by pouit pri lieen meningitdy - sepsa neznmeho pvodu u chorch s oslabenou imunitou

CEFALOSPORNY 3. GENERCIE

cefpirom, cefepim najnovia skupina spektrum inku ako 3. genercia + 1. gen. ( stabilita voi -laktamzam + stafylokoky ) alergie 0,9 3,2 % kon exantmy - anafylaktick ok zriedka

CEFALOSPORNY 4. GENERCIE

NEIADCE INKY CEFALOSPORNOV

- srov choroba cefaclor ( horka, alergie ) GIT 156

bolestivos pri i.m. aplikcii, nefrotoxicita predvkovanie, star udia neurotoxicita pri vych dvkach krvcavos z GIT s tiotetrazolovm kruhom cefamandol, cefoperazon metyltiotetrazolov cefalosporny vyvolvaj antabusov (disulfiramov) reakcie NEPI alkohol ! ; asto vyvolvaj aj hypoprotrombinmiu a poruchy krvcavosti ( prevencia : 10 mg vitamnu K 2x za tde) Chemicky je jadro cefalospornov natoko odlin od jadra molekuly PNC, e niektor jednotlivci s alergiou na PNC v anamnze by mohli CEF bez problmov. Poetnos skrenej alergie medzi PNC a CEF je nejasn, pohybuje sa pravdepodobne medzi 6-18 % . Chor s anafylaktickou reakciou na PNC v anamnze by nikdy CEF nemali dosta 1. genercia : PNC

VETERINRNE POUITIE CEFALOSPORNOV

- cefalexin, cefalotin, cefazolin - lieky voby pri rezistentnch kmeoch na - cefadroxil infekcie urogenitlneho traktu, rn, abscesov u psov - infekcie koe a mkkch tkanv, rany, dermatitdy u maiek

- cefapirin mastitdy streptokoky, stafylokoky

- nie pre potravinov zvierat - NUL : nauzea, vomitus, diaroe

cefacetril mastitdy HD
2. genercia : cefaklor, cefoxitin, cefuroxim axetil, cefamandol vemi mlo pouvan 3. genercia : moxalaktam, cefotaxim, ceftriaxon, cefpodoxim-proxetil, cefoperazon, ceftiofur - rozren spektrum proti G- (vetky enterobaktrie) - odoln voi laktamzam ( cefalosporinzam ) - dobr prienik cez HE bariru lieba meningitd u malch zvierat Uzara drg., sol. : - Uzarae extractum siccum normatum IS : fytofarmakum, antidiaroikum, antidyspeptikum I : Hnakov ochorenia rzneho pvodu, revn katar, ben letn hnaky Uzarae radix, Xysmalobium undulatum, Asclepiadaceae OL : aglykn - uzarigenn ( uzarn, uzarozid ) xysmalogenn alie antidiaroik : tann, Taninum albuminatum, drogy s obsahom trieslovn Bacillus subtillis - Opii tinctura, Papaver somniferum, Papaveraceae Prrodn antidiaroik s adstringentnm psobenm : Galla, Quercus infectoria, Fagaceae Quercus cortex, Quercus sp., Fagaceae Hamamelidis folium, Hamamelis virginiana, Hamamelidaceae Juglandis folium, Juglans regia, Juglandaceae Rubi fruticosi folium, Rubus fruticosus, Rosaceae 157

Farmakognzia : UZARA

UZARA por. tbl. obd. S: IS: CH:

Agrimoniae herba, Agrimonia eupatoria, Rosaceae Bistortae radix, Bistorta major, Polygonaceae Rathaniae radix, Krameria triandra, Krameriaceae Tormentillae radix, Potentilla erecta, Rosaceae Sanquisorbae radix, Sanquisorba officinalis, Rosaceae Catechu, Acacia catechu, Mimosaceae Fragariae folium, Fragaria vesca, Rosaceae Alchemillae herba, Alchemilla xantochlora, Rosaceae

Uzarae extractum siccum normatum (5,3:1) 45-55 mg (= 15 mg souhrnu glykosid) v 1 obalen tablet. Fytofarmakum, antidiaroikum, antidyspeptikum. Sniuje stevn motilitu. SOUHRN DAJ O PPRAVKU

1. NZEV PPRAVKU

UZARA (R)

dra

2. SLOEN KVALITATIVN I KVANTITATIVN Uzarae extractum siccum 50 mg, co odpovd 15 mg souhrnu glykosid uzarae extractum siccum (5,3:1) v 1 dra. 4. KLINICK DAJE 4.1. Indikace Nespecifick akutn prjmov onemocnn. 4.3. Kontraindikace Lba srdenmi glykosidy, dti do 3 let, v dob thotenstv a kojen, pecitlivlost na sloky ppravku. 4.5. Interakce Me zvyovat inek srdench glykosid. 4.6. Thotenstv a laktace Z hlediska zsad obecn bezpenosti by nemla bt Uzara pouvna u thotnch a u kojcch matek. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI Farmakoterapeutick skupina: Phytopharmaca, Antidiarhoica. 5.1. Farmakodynamick vlastnosti Uzara sniuje stevn motilitu. Vysok dvky pravdpodobn psob na srdce jako digitalis. Mechanizmus inku Uzary v indikaci "lba akutnho prjmu" je popsna jako duln mechanizmus: a) prostednictvm zven podrdn postganglionlnch sympatickch vlken zpsobuje sympatikus zpomalen motility a b) aktivovan vlkna sympatiku v oblasti splanchniku zvyuj tonus cv a pispvaj k potlaen sekrece. Zkladn princip inku Uzary je podle tohoto v pozvolnm potlaen vech pohyb hladk svaloviny, kter dostvaj podnt z podrdnch orgn sympatiku. Tento mechanizmus inku se d prokzat na podlnch svalech a svrach celho gastrointestinlnho traktu. Po krtkm zven tonus kles, kyvadlov pohyby jsou id a slab, ochrnut ale nenastv. Stevo odpovd jet na mechanick, elektrick a farmakodynamick podnty. Pi akutnm prjmu zpsobuje Uzara zpravidla po prvn podan dvce rychl stup koliky a tenesm. Bolesti ustupuj prv tak, jako pocit napt v bie. Frekvence stolice se zmenuje a celkov zdravotn stav se npadn zlepuje. V protikladu k opioidm se vyprazdovn neperuuje rychle, ale pozvolna ideji a konzistentnji, piem rozhodujc je odhad lebnho prospchu. Proto m u infeknch stevnch onemocnn a u intoxikac vznam neperuovat vyprazdovn.

158

15 - Aminoglykozidy
Sacharidy zloen z aminocukrov, pentz a hexz spjanch glykozidickou vzbou. Vyznauj sa bzickou aminoskupinou. Jednotliv antibiotik predstavuj asto komplex vemi prbuznch ltok. Maj hydrofiln charakter nevstrebvaj sa po perorlnom podan. inkuj hlavne na G--baktrie, maj baktericdny inok, ich podvanie je vak vyhraden len na aie infekcie. Mechanizmom inku je inhibcia proteosyntzy na ribozmoch (podjednotka 30S). Rezistencia vznik plazmidovm prenosom inaktivan enzmy acetyluj a fosforyluj von funkn skupiny aminoglykozidu. S pomerne toxick ototoxicita, nefrotoxicita. Vyluuj sa nezmenen moom.

I. genercia (skupina streptomycnu)

streptomycn 3 cukry: zkladom je diaminosacharid streptidn, spojen s Nmetylglukzamnom a streptzou. Bzick funkciu plnia dva guanidnov zvyky na streptidne. Pouva sa hlavne pri TBC neomycn tetrasacharid bzickho charakteru, silne toxick, ale nevstrebva sa, vyhraden preto len na loklnu terapiu kanamycn - trisacharid

II. genercia
Aktvne proti G- -baktriam, streptokokom , stafylokokom , Enterobacter a Pseudomonas gentamycn - trisacharid tobramycn sysomycn dibekacn

III. genercia semisyntetick aminoglykozidy

amikacn pripraven acylciou kanamycnu, jeho konformcia ho chrni pred degradanm inkom bakterilnych enzmov a mlo ast na vznik rezistencia kanosamn netilmycn
NH O

2 -deoxystreptamn
NH2 NH2 HO O

H2N

truktra gentamycnu

gentosamn

Aminoglykozidy s skupinou baktericdnych ATB. Maj podobn chemick, O antimikrobilne, farmakologick a toxikologick vlastnosti a boli pvodne zskavan HN OH z rznych druhov Streptomyces. V sastnosti tto skupinu HO tvor streptomycin, neomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin, tobramycin, sisomicin, netilmicin, Vetky tieto ltky inhibuj v baktrich syntzu bielkovn. Ich spolonou nevhodou je vznik mnohopoetnej rezistencie. Vetky AMG s potencilne ototoxick a nefrotoxick. U vetkch me djs pri renlnej insuficiencii ku kumulcii, preto sa u pacientov s pokodenm obliiek mus prevdza prava dvkovania. Najastejie s AMG pouvan proti G revnm baktrim, a to hlavne pri bakterimii, sepse, endokarditde. Streptomycin je najstarm a najlepie pretudovanm AMG. Pouvanie neomycinu a kanamycinu je v sasnosti obmedzen na miestne alebo perorlne podanie. Z novch ltok tejto skupiny s v sasnosti najviac pouvan tobramycin, gentamicin a amikacin. A/ Fyziklne a chemick vlastnosti :

VEOBECN VLASTNOSTI AMINOGLYKOZIDOV

S rozpustn vo vode, stabiln v roztokoch a innejie viac pri alkalickom ako pri kyslom pH. 159

Maj hexzov jadro, a to bu streptidin (u streptomycinu) alebo deoxystreptamin (ostatn AMG), na ktor s glykozidickmi vzbami pripojen aminocukry (preto nzov aminoglykozidy). Jednotliv ltky s charakterizovan potom a druhom aminocukrov. AMG mu in vitro tvori komplexy s betalaktmovmi ATB a strca tak as svojej aktivity. B/ Mechanizmus inku : Na citliv mikroorganizmy psobia AMG baktericdne v dsledku schopnosti ireverzibilne inhibova syntzu bielkovn. Presn mechanizmus nie je plne objasnen. vodnm krokom je prienik AMG bunkovm obalom. Ten sa uskutouje aktvnym transportom a pasvnou difziou. Pasvna difzia AMG me by vrazne zven prtomnosou ATB psobiacich na bunkov stenu, napr. PNC. Pretoe aktvny transport je dej zvisl na kyslku, s AMG relatvne neinn proti striktnm anaerbom. Po vstupe do bunky sa AMG viau na receptory na 30S podjednotke bakterilneho ribozmu. Tieto receptory s proteny, ktorch expresia je kontrolovan chromozmami. Ribozomlna syntza bielkovn je aminoglykozidmi inhibovan tromi spsobmi : 1. AMG interferuj s inicianm komplexom tvorby peptidov 2. ved k chybnmu taniu kdov na mRNA matrici, o vedie k inkorporcii nesprvnych aminokyseln do peptidov 3. vyvolvaj rozpad polyzmov na nefunkn monozmy C / Mechanizmy rezistencie : 3 hlavn mechanizmy : 1. zmena bunkovho povrchu vypusten chromozmu AMG 2. receptor na 30S podjednotke ribozmu me by alebo zmenen ako dsledok mutcie 3. plazmidmi riaden zskan schopnos inaktivova adenylylciou, acetylciou, fosforylciou D / Absorpcia, distribcia, metabolizmus a vyluovanie : Z intaktnho zavacieho traktu sa absorbuj zle alebo vbec, mu by absorbovan iba v prtomnosti ulcerci. Cel dvka podan p.o. sa vyluuje stolicou. Po i.m. injekcii s vstrebvan dobre, vrchol koncentrcie v krvi dosahuj za 30 90 mint. Iba 10% absorbovanho lieiva sa viae na bielkoviny plazmy. Kvli vysokej polarite prenikaj ako do buniek a vemi zle do CNS. Pre dosiahnutie vysokch hladn AMG v mozgovomienom moku je potrebn intrateklna alebo intraventrikulrna injekcia. V organizme nie s AMG iadnym mechanizmom vznamnm spsobom odbran. Biologick polas AMG v sre je 2 3 hodiny. Vyluovanie sa uskutouje prevane glomerulrnou filtrciou. E / Neiadce inky : Hypersenzitivita sa nevyskytuje asto. Vetky AMG mu vyvola prejavy ototoxicity a nefrotoxicity rzneho stupa zvanosti. Vo vemi vysokch dvkach mu AMG psobi neurotoxicky a vyvola prejavy podobn inkom kurareformnch ltok s neuromuskulrnou blokdou (ako antidotum neurotoxickho psobenia sa pouva kalcium glukont alebo neostigmin) F / Klinick pouitie : 160

Najastejie s pouvan proti G revnm baktrim, alebo ke je podozrenie na sepsu. Pri liebe bakterimie alebo endokarditdy, vyvolanej feklnymi streptokokmi alebo G baktriami, s AMG podvan spolone s penicilnom, ktor zvyuje permeabilitu bakterilnej steny a uahuje tak vstup AMG do bakterilnych buniek. Bol izolovan z kmea Streptomyces griseus v roku 1944. Vznik rezistencie u zjavne citlivch izoltov je rchly, take monoterapia streptomycnom je obmedzen na 5 dn. Klinick pouitie : a / mykobakterilne infekcie ( iba zriedkavo ) b / netuberkulzne infekcie : mor, tularmia, brucelza c / pouitie streptomycnu v kombincich, napr. pri infeknej endokarditde ( AMG + PNC ), alebo bakteriemia vyvolan Pseudomonas sp. u imunodeficientch pacientoch. N : a/ alergie horka, kon vyrka b/ toxicita : - porucha vestibulrnej funkcie- vertigo a strata rovnovhy (poetnos a zvanos poruchy je priamo mern veku pacienta, dke podvania a hladinm streptomycnu v krvi; po vysaden asto dochdza k iastonej prave stavu). Podvanie streptomycnu poas tehotenstva me spsobi hluchotu novorodenca. V dsledku rozsiahleho pouvania streptomycnu, asto zbytone kombinovanho s PNC sa stali ben baktrie rezistentn voi streptomycnu. Tieto antibiotik s vemi prbuzn. Neomycin bol izolovan v roku 1949 zo Streptomyces fradiae, kanamycin v roku 1957 zo Streptomyces kanamyceticus. Psobia na G+ a G- baktrie a na niektor mykobaktrie. Pseudomonas a streptokoky s spravidla rezistentn. Rozsiahle pouvanie tchto ATB pri predoperanej prprave pred chirurgickm zkrokom na reve malo za nsledok selekciu rezistentnch mikroorganizmov a niektor epidmie enterokolitdy v nemocniciach. Farmakokinetika : nie s vznamne absorbovan zo zavacieho traktu. Po p.o. podan je nimi potlaen alebo zmenen revn bakterilna flra a antibiotik s vyluovan stolicou. Klinick pouitie : Vzhadom k toxicite sa upa od parenterlneho podvania, obmedzen na miestne a perorlne podanie. a) miestne roztoky na infikovan povrchy, do kbov, pleurlnej dutiny, do dutn abscesov; masti na kon lzie alebo do nosovch dierok na potlaenie stafylokokov. b) p.o. prprava na operciu reva N : nefro- a ototoxick inky (ohluchnutie u dospelch s poruchou funkcie obliiek). ak alergick reakcie pri dlhodobej aplikcii masti. Je to semisyntetick derivt kanamycnu s menou toxicitou. Je relatvne rezistentn voi rade enzmov, ktor inaktivuj gentamicin a tobramycin a me preto by pouit proti niektorm mikroorganizmom, ktor s voi tmto ATB rezistentn. Ako ostatn AMG s je nefro- a ototoxick. Sasne s nm by sa nemali podva klukov diuretik ( furosemid, kys. etakrynov ) Gentamicin je izolovan z Microspora purpurea. Je vysoko inn proti G+ aj G-. 161

STREPTOMYCIN

KANAMYCIN A NEOMYCIN

AMIKACIN

GENTAMICIN

Sasn podvanie karbenicilnu alebo tikarcilnu me vies k synergickmu zveniu inku a k baktericdnemu psobeniu na niektor kmene Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, ... Gentamicn a PNC nesm by zmiean in vitro. Klinick pouitie : i.m. alebo i.v. : ak infekcie (sepsa, pneumnia) kon lzie loklne : krmy, maste, roztoky : infikovan popleniny, rany, intrateklne : menungitda N :oto-, nefrotoxicita M rovnak antimikrbne spektrum ako gentamycin, v kombincii s tikarcilinom alebo cefalospornmi pri sepse vyvolanej G baktriami. M vea rovnakch charakteristickch rysov ako tobramycin alebo gentamycin. Pripojenie etylovej skupiny na 1-aminopozciu 2-deoxystreptamnovho kruhu stricky chrni molekulu netilmicinu pred enzymatickou degradciou. . Hlavnou indikciou s iatrognne infekcie u ako chorch alebo u pacientov so znenou imunitou. M menie oto- a nefrotoxick vlastnosti ako ostatn AMG. VETERINRNE POUITIE AMINOGLYKOZIDOV - neabsorbuj sa z GIT - kumuluj sa v kre nadobliiek a v unej endolymfe nefro- a ototoxicita - pouitie u vetkch druhov zvierat - infekcie GIT, in infekcie citliv na AMG - streptomycin, DH-streptomycin : - najstarie, zke spektrum inku - infekcie GIT kombincia s chloroxin / ftalylsulfatiazol - mastitdy, gynekologick ochorenia
-

TOBRAMYCIN NETILMICIN

neomycin : - lieebno ochranne a lieba bakterilnych hnaiek (HD, kone, opan, kozy, mal zvierat, hydina) - podvanie vo vode, mlieku, krmive - infekcia koe, o, u, - uterinn infekcie

loklne)

- fufunkuly, abscesy, popleniny, infikovan ekzmy (aplikcia - OL : mso 0 (okrem oviec, moriek 1 de) mlieko HD 0 dn, ovce, kozy 1 de vajcia 0

gentamycin : G + aj G - , infekcie GIT kolibakcilzy (mlat), enteritdy, salmonelzy, pneumnie, abscesy, infikovan rany teliat, riebat, prasiatok - OL : mso 4 tdne amikacn : - psy; nepouva u potravinovch zvierat !!! kanamycn apramycin : - salmonelzy, kolibacilzy teliat, opanch, oviec, hydiny, exotickho vtctva - toxick pre maky 162

- OL : mso HD 28 dn prasa, hydina 7 dn (nepouva u nosnc)

-

spektinomycin : - Salmonella, E. coli, Pasteurella, Mykoplazma - infekcie dchacch ciest, GIT HD, k, prasa, ovce, psy, maky - mykoplazmzy, salmonelzy, cholera, kolibacilzy hydina, - OL : mso 5 dn (hydina 21 dn), vajcia 10 dn

husi, morky

Makrolidov antibiotik
Makrocyklick laktny (10-40 lnkov), obsahujce v molekule glykozidicky viazan aspo jeden aminocukor a jeden neutrlny sacharid, ktor me by viazan na aminocukor. Vetky sacharidy s 6-deoxopyranozidy, aminocukry patria do D- radu, neutrlne do L- radu. Delia sa na dve skupiny: skupina s vmi cyklami (26-40 lnkov ) m hlavne antimykotick efekt (natamycn, nistatin, amfotericin B) Ltky s menm cyklom maj hlavne antibakterilne pouitie. Zasahuj do syntzy protenov, pravdepodobne na rovni viazania RNA na ribozmy. (inhibuj 50S podjednotku ribozmov) Psobia hlavne na G+, vyluuj sa nezmenen lou.

I. genercia

N HO OH O O OH HO desosamn

O O
O O

O OH kladinza

erytromycn cukry viazan v polohe 3 a 5, mlo stly v kyslom prostred, ako sa rozpa vo vode a zle resorbuj prprava stlejch derivtov soli s organickmi kyselinami (steart), alebo estery s OH- skupinou desosamnu (dodecylsran esteru erytromycnu s kyselinou propinovou.) oleandomycn Podobne ako erytromycn laktn so 14-timi lnkami, ako cukry desosamn a oleanrza spiramycn laktn s 16 lnkovm kruhom dvomi konjugovanmi dvojitmi vzbami a volnou aldehydickou skupinou. Obsahuje 3 cukry, aminocukry forosamn a mykaminzu, neutrlnym cukrom je mykarza, viazan acetlovo na mykaminzu. Voln alkoholick skupina na laktne je esterifikovan kys. mravou (spiramycn A), kys. octovou (spiramycn B) alebo kys. propinovou (spiramycn C) josamycn (16 lnkov) II. genercia vznamne preden biologick poloas klaritromycn roxitromycn (15 lnkov kruh, bzick dusk ) azitromycn (15 lnkov kruh, bzick dusk ) - Makrolidov antibiotik maj stredne irok antimikrobilne spektrum inku a psobia primrne bakteriostaticky ( inhibcia proteosyntzy ). - Dobre prenikaj do tkaniva. 163

Podvaj sa v podobnch indikcich ako u zkladnch penicilnov ( ATB 2. voby). V poslednej dobe boli zaveden do terapie makrolidy 2. genercie, ktor maj niektor prednosti oproti starm ltkam tejto skupiny. Antimikrobilne spektrum : dobr inky na G+ mikroorganizmy (streptokoky,stafylokoky), chlamdie, Mykoplazma, Legionella, Neiseria, Listeria, Helicobakter pylori, Haemophilus. Indikcie : ochorenia dchacch ciest u pacientov alergickch na PNC. Infekcie vyvolan chlamdiami. Podvaj sa perorlne alebo parenterlne. Prpravky : klasickm a u ns najastejie pouvanm je erytromycn. Spolu s niektormi almi ltkami, ako napr. spiramycn, josamycn, patr k makrolidom 1. genercie ( krtke t1/2, GIT neznanlivos, liekov interakcie). Nov makrolidy 2. genercie maj radu prednost oproti starm makrolidom. Patr medzi ne azitromycin, roxitromycin a klaritromycin, diritromycin. Vetky tieto ltky prenikaj lepie do buniek a maj v porovnan s klasickmi ltkami nielen vyiu terapeutick innos proti mikroorganizmom lokalizovanch vntri buniek, ale s aj lepie znan( menie GIT potiae). Jasamycin a roxitromycin sa d podva aj v tehotenstve. Makrolidy sa radia medzi bezpen ATB. Z neiadcich inkov sa astejie vyskytuj trviace potiae ( nauzea a zvracania sa vyskytuj i po parenterlnom podan ), opatrnos je nutn u pacientov s peeovm pokodenm. Po dlhodobej aplikcii sa me vyskytn porucha sluchovho nervu. Alergick reakcie s dos vzcne. Deti znaj niektor makrolidy lepie ako dospel. G+, G- aerby a anaerby, mykoplazmy erytromycin : - pneumnie mlat (riebt) - enteritdy (psy, riebt) - infekn ochorenia hydiny - sinusitdy a sinovitdy (kuriat a mlad morky) - OL : mso a vajcia 7 dn

VETERINRNE POUITIE MAKROLIDOV

tilmikozin : - lieba a prevencia pneumnie u prasiat - infekcie dchacch ciest u mladho HD - dlh biologick polas podvanie kadch 72 hodn - OL : mso 7 dn

tylozin : - G+ a G- mikrby, mykoplazmy - chronick respiran ochorenie (hydina, pes, maka) - pleuropneumnia mlat - Rhinitis atroficans spavka, ervienka, dyzentria (opan)

- veobecne : bakterilne infekcie, traumy, ATB clona; pecificky : mykoplazmzy - vznam : vekochovy, farmakoterapeuticky, farmakoprofylakticky - liekov formy : tbl., plv., sol., prm., inj. - nutrine stimulan inky ( HD, opan, ovce) - OL : mso 2-8 dn, mlieko 3 dni - pri pouit ako stimultor rastu 0 dn
-

josamycin spektrum podobn ako u tyloznu 164

spiramycin vysok tkanivov afinita : pca, pee, obliky, kosti, lymfatick uzliny - preden inok aplikcia 1 x denne - kombincia s metronidazolom/ kolistnom Legalon : - zloenie : Cardui mariae fructus extractum siccum 90,0mg, IS : hepatoprotektvum I : toxick pokodenia peene, podporn lieba pri chronickch zpalovch ochoreniach peene a cirhze peene

Farmakognzia : LEGALON cps.

3 % zmes flavanolignnov silymarn (zmes 3 ltok : silybn, silychristn,silydiann) - alie prpravky : Flavobion tbl., Hepabene cps.) alie hepatoprotektva : -

Cardui mariae fructus, Sylibum marianum, Asteraceae

S: IS: CH:

Cynarae folium, Cynara scolymus, Asteraceae ( cynarn ) Curcumae radix Hepatis extractum, pee jatonch zvierat Faex medicinalis, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomycetaceae Hepar (vitamny skupiny B) Sojae oleum, Glycine soja, Fabaceae ( lecitn ) vajen tok ( lecitn )

LEGALON 140 por. cps. Dur Cardui mariae fructus extractum siccum 187 mg (odp. Silymarinum 140 mg, Silibinum 40 mg) v 1 tvrd tobolce. Hepatoprotektivum. Carduus marianus, t Silybum marianum Gaertneri (ostropestec marinsk) obsahuje 3 hlavn terapeuticky inn sloky: silibinin,silydianin a silychristin. Soud se, e stimuluje RNA polymerzu jader hepatocyt, psob jako stimultor metabolickch dj v hepatocytech, m regeneran inek na hepatocyty. Silymarin jako inn sloka prepartu stabilizuje extra- a endoplazmatick membrny hepatocytu. Integrita a obnoven specifick funkce membrn je pedpokladem pro normln metabolismus, detoxikan a syntetickou innost jater. SOUHRN DAJ O PPRAVKU 1. NZEV PPRAVKU - LEGALON 140 2. SLOEN KVALITATIVN I KVANTITATIVN - Silymarin 4. KLINICK DAJE 4.1. Indikace Podprn lba pi toxickm pokozen jater, pi chronick perzistujc a aktivn hepatitid, pi jatern cirhze, pi toxicko-metabolick lzi jater (jatern steatza, lkov pokozen, otrava hepatotoxickmi ltkami). Chronick perzistujc a aktivn hepatitida, alkoholick hepatitida, jatern cirhza, toxicko-metabolick pokozen jater (nap. steatza jater), otrava muchomrkou hlznatou, profylakticky pi lb hepatotoxickmi lky. 4.3. Kontraindikace Ppravek se nepodv pi znm alergii na nkterou obsahovou ltku. Dti do 5 let. 4.8. Nedouc inky Vzcn byl zaznamenan mrn laxativn inek. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamick vlastnosti

165

Farmakoterapeutick skupina: hepatoprotektivum. Antitoxick innost silymarinu byla dokzna na pokusech v poetnch modelech pokozen jater, nap. pi otravch jedy muchomrky faloidinem a amanitinem, chloridem uhliitm, galaktozaminem apod. Terapeutick inek sylimarinu se pipisuje faktu, e ltka m vce mst nebo mechanizm inku. Sylimarin m schopnost pohlcovat voln radikly a m antiperoxidzovou aktivitu. Patofyziologick pochod peroxidace lipid, kter je zodpovdn za pokozen bunnch membrn, se pi podn silymarinu peru nebo se mu pedejde. V jaternch bukch, kter pekonaly pokozen, silymarin stimuluje proteosyntzu a normalizuje metabolizmus fosfolipid. Celkov efekt je stabilizace bunnch membrn a zbrana a prevence niku komponent z poruench jaternch bunk (nap. transaminz). Silymarin zabrauje nkterm hetatotoxickm substancm (jed z muchomrky hlznat) vstoupit do buky. Vzestup proteosyntzy pomoc silymarinu je zpsoben stimulac RNA polymerzy I, enzymem umstnm v jdru buky. To vede ke zven tvorb ribozomln RNA a strukturln a funkn proteiny (enzymy) jsou takto syntetizovan ve vtch mnostvch. Vsledkem je vzestup reparan aktivity a regenerativnch schopnost jater.

25 - CYTOSTATIK ( L) Cytostatik (antineoplastik) ltky, ktor rozlinmi mechanizmami zastavuj rast ndorovch buniek. Pouvaj sa spolu s almi terapeutickmi postupmi k liebe ndorovch ochoren. Ndorov ochorenie = vsledok neregulovanho tkanivovho rastu autonmnej povahy, ktor vedie ku vzniku atypickch truktr. Ndorov bunky sa vyznauj 4 zkladnmi rysmi: nekontrolovan prolifercia (hyperplzia), strata bunkovej funkcie (anaplzia), vytvranie sekundrnych ndorov (metastzy), prerastanie do zdravch tkanv (invazivita). Zkladn pojmy: -remisia = zastavenie rastu ndoru -eradikcia = zlikvidovanie prtomnch ndorovch buniek -relaps = opakovan objavenie sa ndorovho rastu Rozliuj sa ndory: a) bengne pomaly rast, neinfiltruj, neprestupuj do ciev nemetastazuj, po chirurgickom odstrnen nerecidivuj, na okolit orgny psobia tlakom, mikroskopicky je podobn tkanivu z ktorho vznikol. Patria sem: fibrm (vzivo), lipm (tuk. tkanivo), ostem (kost. tkanivo), mym (sval. tkanivo), adenm (azov epitel) b) malgne rchlo rast, vrastaj do orgnov a kost, maj infiltran rast, prestupuj steny krvnch i lymfatickch ciev, takto mu by odtransportovan do inch orgnov, kde sa op delia = metastzy Patria sem: karcinm (vznik z epitelovho zkladu), sarkm (vznik z vziva alebo inho spojivovho tkaniva) Ndory mu by : lokalizovan a generalizovan Vznik ndorov: 1. genetick informcia existuje gnov supresor p53, ak ho lovek m nemal by dosta rakovinu 2. kancerognne faktory - fyziklne (ionizujce iarenie, UV iarenie) -chemick (decht,nenasc. aromat.uhovodky, aflatoxny) - biologick (onkovrusy) Monosti terapie: chirurgia, rdioterapia, chemoterapia, imunoterapia, imunomodulcia, genetick manipulcia (cesta gnu p53), doplnkovo: ATB, analgetik, krvn derivty, antiemetik Imunomodulan ltky iastone upravuj pokoden imunitn mechanizmy, preto s sasou komplexnej protindorovej terapie. Prrodn imunomodultory cytokny (IL 2,4,7,

166

aldesleukin), interferny alfa a beta. Syntetick imunomodultory metisoprinol, levamizol, ubenimex. Rozdelenie cytostatk z hadiska mechanizmu inku: 1. 2. 3. 4. 5. ltky inhibujce biosyntzu nukleovch kyseln ltky pokodzujce truktru a funkciu nukleovch kyseln ltky pokodzujce deliace vretienko ltky inhibujce proteosyntzu hormny a antihormny

1. Ltky inhibujce biosyntzu nukleovch kyseln = antimetabolity Mechanizmus inku: ako antimetabolity sa oznauj ltky, ktor s trukturlne blzke prirodzenm substrtom pre tvorbu nukleozidov a nukleotidov, psobia v organizme ako ich falon prekurzory, m inhibuj biosyntzu nukleovch kyseln. Antimetabolity mu blokova dielie reakcie intermedirneho metabolizmu alebo s sami metabolicky pozmenen a v tejto forme s inkorporovan do nukleovch kyseln. Dochdza tak ku syntze falonej nukleovej kyseliny, ktor neme plni svoju funkciu. Terapeutick zsah pomocou antimetabolitov spova v zmene rastu buniek, predovetkm rakovinovch. Chemick truktra: po chemickej strnke sa antimetabolity lia od fyziologicky sa vyskytujcich ltok iba nepatrnmi zmenami truktry. Rozdiel spova: - v zaveden novej funknej skupiny - v nhrade prtomnej funknej skupiny inou - v obmene cyklu Antimetabolity mono poda vzahu k fyziologickm metabolitom rozdeli na: a) b) c) d) analgy kyseliny listovej analgy purnovch bz analgy pyrimidnovch bz inhibtory ribonukleotidreduktzy

M: antimetabolity kys. listovej inhibuj dihydrofoltreduktzu, o je enzm, ktor katalzuje premenu kyseliny listovej na kyselinu tetrahydrolistov. Jej hlavnou lohou je prenos jednouhlkatch zvykov

a) Analgy kyseliny listovej

(-CHO a CH2OH) pri biosyntze purnov a tymnu, t.j. zloiek nukleovch kyseln. Inhibcia dihydrofoltredukzy tak vedie k poruche syntze nukleovch kyseln, m je nepriamo blokovan bunen delenie. Antimetabolity kyseliny listovej sa pouvaj pri rchle rastcich ndoroch. Jej toxick prejavy mono zmierni podanm kyseliny folinovej aktivovan forma kyseliny listovej (Leucovorin), ktor psob ako antidotum. Vzah truktry a inku: - nutn je zmena hydroxylu v polohe 4 pteridnovho jadra aminoskupinou nutn pre - u metotrextu je tie vodk na dusku v polohe 10, ktor je prenos formylovho zvyku substituovan metylom

Lieiv: metotrext psob v S-fze bunenho cyklu, pouva sa pri liebe ndorov (choriokarcinm, rakovina prsnka, aktna lymfatick leukmia), ale i ako imunosupresvum a antipsoriatikum palitrext u ns nie je registrovan b) Analgy purnovch bz

167

M: tieto ltky s prolieiv, biologick innos nadobudn a po intracelulrnej premene na prslun 9 ribonkleotidy, t.j. po glykozidcii a fosforylcii. Po tejto premene jednak sptnovzobnm mechanizmom inhibuj biosyntzu purnov, ale s tie inkorporovan do DNA a ved ku syntze falonej DNA, ktor neme plni svoju funkciu. Vzah truktry a hypoxantnu a inku: ltky podobn purnovm bzam: adennu, guannu

- antimetabolick inok zskaj obmenou tchto bz: halogn, tiol - nhradou fn skupiny v polohe 6 (NH2,OH) inou skupinou - nhradou vodku v polohe 2 adennu napr. halognom dezapurn) purn. bz n. ich - obmenou zkladnho purnovho skeletu (pr. azapurn, - in typ predstavuj nukleozidy, kt vznikli glykozidciou analgov v polohe 9 Lieiv: merkaptopurn lieba hemoblastz, proti solidnm ndorom je neinn tioguann aktna a chronick granulocytrna leukmia butocin myeloidn leukmia, karcinm pc, ovarilne ndory c) Analgy pyrimidnovch bz

M: Proliferujce tkaniva a predovetkm ndory vyuvaj k syntze vo zvenej miere uracil, preto ltky truktrou blzke uacilu naruuj normlny metabolizmus v ndorovom tkanive.

V organizme sa flurouracil podobne ako alie jednoduch analgy pyrimidnovch bz men na nukleozidy, ktor sa fosofrylciou menia na nukleotidy a tie potom inhibuj tymidylsyntetzu, m sa obmedz tvorby tymidnovch nukleotidov a nepriamo aj syntza DNA. Cytarabin nukleozid fyziologickej bzy cytoznu, ktor namiesto ribzy obsahuje arabinzu. Fosoforyluje sa na aktvne nukleotidy, ktor vak maj zmenen biologick vlastnosti a psobia ako inhibtory DNA-polymerzy, o vedie k blokde tvorby DNA. Vzah truktry a inku: jadre - s to analgy uracilu, tymnu, cytoznu a ich nukleozidov

- antimetabolity vznikaj vhodnou substitciou na pyrimidnovom - najinnejie s: 5-halognpyrimidny, 5-halognuracily - inn s i analgy biologickch nukleozidov, ktor obsahuj nefyziologick cukor (cytarabin)

Lieiv: cytarabin lieba aktnej myeloidnej leukmie fluorouracil karcinm prsnka a riev tegafur karcinm rekta, aldka, hrubho reva, ndory mozgu (vysok lipofilita) d) Inhibtory ribonukleotidreduktzy M: nie s to antimetabolity, ale vsledkom ich psobenia je tie znen tvorba deoxyribonukleotidov Lieiv: hydroxymoovina lieba chronickej myeloidnej leukmie 2. Ltky pokodzujce truktru a funkciu nukleovch kyseln

168

a) alkylan ltky duskat yperity, aziridny, estery kyseliny metansulfnovej, derivty nitrzomooviny, komplexn zleniny platiny b) ltky tvoriace komplexy s DNA antracyklnov ATB, aktinomycny c) ltky spsobujce detrukciu DNA bleomycny a) Alkylan ltky - s to najdlhie pouvan cytostatik, vyznaujce sa rozlinou chemickou truktrou M: patria sem ltky, ktor truktru nukleovch kyseln pokodzuj alkylciou, o m za nsledok zmenu ich biologickch vlastnost. Spolonm znakom tchto zlenn je schopnos za fyziologickch podmienok vytvra imoniov, sulfniov alebo karbniv iny, ktor s schopn alkylanej reakcie. Alkylujce ltky reaguj s nukleofilnmi centrami bunkovch truktr (DNA, RNA, enzmy, proteny). Priebeh alkylcie: R-X + H-Y --------> R-Y + X- + H+ (R-X = alkylan inidlo, H-Y = substrt) Aktivcia alkylanej ltky nastva enzmovo alebo spontnne vo vodnej fze. Najahie podlieha alkylcii: dusk (N17) guannu (pri alkylcii dochdza k otvoreniu imidazolovho jadra), duska aminoskupiny v polohe 4 cytoznu. Alkylov skupina sa viae kovalentnou vzbou. Ltky s dvoma alkylujcimi skupinami t.j. bifunkn alkylan inidl (pr.duskat yperity) vytvraj kovalentn vzbu medzi dvoma guannmi. Pevn kovalentan vzba medzi reazcami DNA tak brni ich oddeleniu pri replikcii, m ru funkciu DNA = inhibcia bunenho delenia. duskat yperity - s odvoden od yperitu nhradou sry atmom duska vznikli analgy = duskat yperity M: spova v schopnosti intramolekulrnou reakciou vytvori reaktvny karbniov in otvorenm prechodne vzniknutho aziridniovho inu.

Vzah truktry a inku: -skrtenie alebo predenie etylnovho reazca zniuj inok -dleit je bzicita dusku, jej znenie vedie k zneniu aktivity: N-oxidy s menej aktvne, po metabolickej redukcii vak aktivita stpa -nhrada metylu v chlormetne za aryl zniuje aktivitu, tto sa op zvi po substitcii arylu elektrndonornm substituentom. Elektrofiln skupiny maj vplyv opan.
Klasick duskat yperity (chlormetin, trichlormetin) reagovali so vetkmi ltkami poskytujcimi elektrny (N), boli pripraven ltky s tzv. riadenou distribciou (chlorambucil). S viazan na vhodn nosn truktru urujcu afinitu k ndoru. Nosnou asou s asto ltky fyziologickho charakteru. Tieto ltky patria medzi tzv. amino-duskat yperity. Existuj aj tzv. amido-duskat yperity (cyklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid, estramustin-fosft), ktor s schopn alkylanej reakcie a po ich roztiepen s prekurzormi duskatho yperitu. Duskat yperity s zva mlo stle, vo vodnch roztokoch hydrolyzuj, preto sa pripravuj tesne pred pouitm. Lieiv: chlorambucil lymfocytrna leukmia, lymfogranulm, karcinm ovri a testes cyklofosfamid prekurzor, ktorho nosn as tvor cyklick ester-imid kyseliny fosforenej. oxidzovm aktnej Je teda in vitro neinn, k jeho aktivcii dochdza a v peeni systmom cytochrmu P450. Pouva sa u karcinmu prostaty, a chronickej leukmie.

169

viazan na

melfalan vykazuje stereopecificitu inku, jeho antineoplastick aktivita je L-konfigurciu. Pouva sa u testikulrnych ndorov.

prostaty

estramustin-fosft transportn forma duskatho yperitu pouvan u karcinmu mitolaktol pouva sa u chronickej myeloidnej leukmie

aziridny Vzah truktry a inku: - charakteristick je prtomnos 2 3 aziridnovch zvykov v molekule M: otvorenm trojlnkovho heterocylu vytvraj reaktvne kabniov iny alkylan skupina Lieiv: tiotepa loklna chemoterapia pamilomatzy moovho mechra mitomycn terapia karcinmu aldka, peene estery kyseliny metnsulfnovej Vzah truktry a inku: -charakteristick je prtomnos 2 metnsulfnovch zvykov, ktor s reazca (C3 C7) esterovou vzbou napojen na koncov alkohol. skupiny alifatickho

Lieiv: busulfan lieba chronickej myeloidnej leukmie

M: - spova vo vzniku reaktvneho karbniovho inu a prslunho izokyantu. Karbniov in alkyluje DNA s izokyant me reagova s aminoskupinami AK a protenov. Tieto zleniny sa vyznauj vysokou lipofilitou a ahko prenikaj hematoencefalickou barirou s vhodn na liebu mozgovch ndorov.
Vzah truktry a inku: -spolonm znakom je prtomnos 2-chlretylovej skupiny a nitrzoskupiny, ktor s viazan na rovnakom atme duska. -druh atm duska nesie cykloalkylov skupinu, prp. inho substit. toxicite tento rozhoduje o farmakokinetickch parametroch nitrzomoovn, ich a diferencicii inku na urit ndory. Lieiv: karmustin, lomustin ndory mozgu, leukemick pokodenie CNS komplexn zleniny platiny M: podob sa bifunknm alkylanm inidlm vytvra vzbu s duskom purnovch a pyrimidnovch bz v molekule DNA. Vzah truktry a inku: Pre biologick inok s nutn dve cis-orientovan funkn skupiny, ktor v zleninch komplexy. ligandami reaguj s guannmi a adennmi v DNA reazcoch. Pt m oxidan slo 2 alebo 4. Antineoplastick aktivitu maj platanat Vysok nefrotoxicita cisplatiny viedla k nhrade NH3 donorovmi amnmi, resp. Cl aninom organickej kyseliny.

derivty nitrzomooviny

170

Lieiv: cisplatina ndory ovri, testes, karcinm pc, N: vysok nefrotoxicita karboplatina (ako cis platina),je menej nefrotoxick b) Ltky tvoriace komplexy s DNA M: prrodn ltky najm cytostatick antibiotik sa vyznauj schopnosou tvori komplexy s DNA viau sa tzv. interkalciou, t.j. planrna molekula cytostatika sa zasunie medzi dvojit pirlu DNA, kde sa naviae nekovalentnmi - vodkovmi vzbami na guanny. Dsledkom je inhibcia replikcie a transkripcie, o sa prejav inhibciou syntzy RNA zvislej na DNA. Interkalcia je hlavnm M antracyklnov a aktinomycnov. antracyklnov antibiotik Vzah truktry a inku: -molekula daunorubicnu sa sklad z chinnovho aglyknu daunomycinnu daunozamn oblasti, (erven mo) -v polohe 1 je glykozidicky viazan bzick monosacharid

-rozsiahla konjugcia systmu je prinou absorpcie svetla vo VIS o podmieuje erven zafarbenie antracyklnov -truktra antracyklnov je dos pecifick, obmeny v aglyknovej asti molekuly ved ku zneniu cytostatickej aktivity -mon s obmeny na primrnej alkoholickej skupine na C14. Jej zneniu esterifikcia vyou mastnou kyselinou vedie ku vraznmu kardiotoxicity a ku prolongcii inku -k zneniu kardiotxicity vedie tie odstrnenie metoxysk. v polohe 10 -pre inok je nevyhnutn prtomnos cukornej zloky molekuly -znenie toxicity a zachovanie inku sa dosiahlo priestorovou Izomerizciou hydroxylu v polohe C4 cukornej zloky epimr doxorubicnu = epirubicn

Lieiv: daunorubicn aktna leukmia doxorubicn leukmie, rakovina prsnka, karcinm bronchov epirubicn aktne leukmie, karcinm ps, ovri aktinomycny - patria k najdlhie pouvanm cytostatickm antibiotikm Vzah truktry a inku: -patria k peptolidovm antibiotikm -obsahuj spolon chromognaktinocn, na ktor sa v polohe 1 a 9 amidovou vzbou napjaj dva pentapeptidov laktny -laktnov vzbu tvor hydroxyl treonnu a karboxyl N-metyl-valnu -truktra aktinomycnov je vysoko pecifick a akkovek zsah do molekuly m negatvny vplyv na neoplastick aktivitu

171

Lieiv: daktinomycn testikulrne ndory, chorioepitelim, Wilmsov ndor c) Ltky spsobujce detrukciu DNA (Rdiomimetik) M: spova v interakcii ltok danej skupiny s DNA, z ktorej s uvonen vytrhnut pyrimidnov bzy cytozn alebo tymn, m dochdza k roztiepeniu reazcov dvojpirly DNA. Toto je podobn biologickmu inku po oiaren, preto sa tento efekt oznauje ako rdiomimetick. bleomycny -s to bzick glykopeptidov antibiotik, pvodne izolovan bleomycn je zmesou bleomycnov A1-A6 a B1-B6. Bleomycny A s antineoplasticky innejie ako bleomycny B. Vzah truktry a inku: -zkladom z bitiazolovho molekuly je kyselina bleomycnov, zloen

chromofrneho systmu, polypeptidovho reazca, -laktmovho disacharidu. kruhu, pyrimidnu, imidazolu a glykozidicky viazanho -jednotliv bleomycny sa li zbytkami amnov, ktor tvoria amidy s kyselinou bleomycnovou Lieiv: bleomycn (70% A2, 30%B2) karcinm koe, sliznc, malgne lymfmy

M: - na rozdiel od ostatnch cytostatk, ktor zastavuj mitzu a delenie buniek a sekundrne v dsledku rozlinch metabolickch zmien, maj ltky tejto skupiny priamy antimitotick inok. Nazvaj sa tie vretienkov jedy, pretoe blokuj delenie buniek v tdiu metafzy vretienka. Neovplyvuj pritom syntzu DNA a ostatn premitotick deje. Pokodzuj truktru a funkciu mikrotubulov vzbou na tubuln. Patria sem prevane ltky rastlinnho pvodu.
Lieiv: kolchicn, demekolcn nepouvaj sa pre vysok toxicitu alkaloidy z Vinca rosea vinkristin, vinblastin, vindesin taxany paklitaxel, docetaxel Inhibtory topoizomerzy: Obe izoformy topoizomerzy, zabezpeuj sprvnu topolgiu DNA t.j. brnia napr. prekrteniu DNA, zlomu v reazci a strate funkcie DNA. Kritick obdobie ich psobenia je v S fze bunkovho cyklu. Topoizomerza I. sa viae na jeden reazec DNA replikanej vidlice , nadmerne stoen reazec rozpoj a op ho spoj v priamej polohe, m brni jeho zlomeniu a porueniu. Topoizomerza II. sa viae na oba reazce DNA, umouje ich oddelenie, separciu chromozmu pri mitze a optovn spojenie reazcov.

3. Ltky pokodzujce deliace vretienko = antimitotick ltky

Inhibtory topoizomerzy I:
Alkaloidy z Camptotheca acuminata, derivty kapmtotecnu, viau sa pecificky na komplex DNA-topoizomerza I. Topoizomerza I rozpjanm a spjanm reazca DNA uvouje torzn naptie vznikajce pri replikcii DNA. Tento proces je kapmtotecnmi inhibovan. Lieiv: topotekan, irinotekan Pouitie: hlavne metastzujce karcinmy reva a konenka alebo vajenkov po zlyhan prvotnej terapie Inhibtory topoizomerzy II: Pvodn podofylotoxn (Podophylum peltatum) bol silne toxick, po glykozidcii sa znila toxicita, alie znenie sa dosiahlo prpravou fosftov (etopozid/tenipozid fosft) V nich dvkach pravdepodobne inhibuj/naraj replikciu DNA inhibciou topoizomerzy II. Vysok dvky maj priamy antimitotick efekt.

Lieiv: teniposid (ndory mozgu), etoposid (ndory ovri a testes) 172

Pouitie: malobunkov karcinm pc, ndory semenkov

M: syntza bielkovn je jednou z hlavnch podmienok rastu normlnych i ndorovch buniek. Ndorov bunky sa vak lia rozdielnou schopnosou syntzy niektorch pecifickch aminokyseln. Napr. udsk leukemick bunky nie s schopn syntetizova L-asparagn. Aby mohli rs musia ho zskava z okolitho prostredia. Nedostatok tejto AK v extracelulrnom priestore m za nsledok naruenie proteosyntzy a tm zastavenie rastu ndorovch buniek. Pouva sa lieivo charakteru enzmu L-asparaginza, ktor katalyzuje rozklad extracelulrneho asparagnu na kyselinu L-aspargov a amoniak, m zbavuje ndorov bunky potrebnej aminokyseliny. Pouvanie nem prli vek vznam, lebo dochdza ku vzniku rezistencie. Lieivo: L-asparaginza je pouvan k liebe lymfoblastickej leukmie u det 5. Hormny a antihormny Hormny sptnovzobnm mechanizmom ovplyvuj metabolizmus ako celku, no niektor psobia iba na urit orgny. Preto mono hormny vyui k terapii ndorov uritch typov, najm tch, ktorch bunky obsahuj receptory pre steroidn hormny. Patria k nim hormonlne zvisl ndory ako s niektor karcinmy prsnka, prostaty a endometria. Okrem hormnov sa pouvaj i antihormny. Androgny - uplatnili sa predovetkm pri terapii karcinmu prsnka a to najm v prpadoch, kedy nemono previes chirurgick zkrok alebo rtg oiarenie. Lieiv: testosteron, testosteron-propiont, testosteron-izobutyrt, nandrolon-fenylpropiont, kalusteron Estrogny - terapia estrognmi sa indikuje pri karcinme prostaty a karcinme prsnka u ien po menopauze. Podkladom pouitia je antagonizmus medzi estrognmi a andrognmi a ich psobenie na tvorbu hormnov v prednom laloku hypofzy. Lieiv: etinylestradiol-3-izopropylsulfont, mestranol, dietylstilbestrol, dietylstilbestrol-dipropiont, fosfestrol Antiandrogny - antiandrogny kompetitvnou inhibciou zabrauj vzbe testosternu na bunkov andrognne receptory. Terapeuticky sa uplatuj ako alternatva aplikcie estrognov pri karcinme prostaty. Lieiv: cyproteron-acett (steroidn antiandrogn), flutamid (nesteroidn antiandrogn) Antiestrogny - brnia vzbe estrognov na pecifick, bunkov receptory Lieiv: tamoxifen, aminoglutetimid Gestagny - v chemoterapii sa pouvaj pomerne vzcne, uplatuj sa najm u karcinmu endometria a jeho metastz, M spova pravdepodobne v antagonizovan inkov estrognov na bunky maternice. Lieiv: medroxyprogesteron-acetty, hydroxyprogesteron-kapront Glukokortikoidy - maj veobecne inhibin inok na proteosyntzu, ktor sa prejavuje tlmivm inkom najm na lymforetikulrne, preto sa v onkolgii vyuvaj predovetkm u aktnej leukmie Lieivo: prednizn Analgy gonadolibernu - gonadolibern je peptidick hormn hypotalamu, ktor riadi sekrciu luteotropnu (LH) a folitropinu (FSH). Za fyziologickho stavu riadi funkciu gond. Dlhodobm podvanm vych dvok tohto hormnu mono zastavi sekrciu gonadotropnov a vyvola tak centrlny hypogonadizmus (tzv. chemick sterilizcia), prejavujci sa znenm hladiny plazmatickho testosternu. Terapeuticky sa chemick sterilizcia vyuva pri karcinme prostaty. V klinickej praxi sa dnes vyuvaj tzv. superaktvne analgy prasaieho gonadolibernu. Lieiv: burserelin, triptorelin Vzah truktry a inku: charakteristickm znakom je prtomnos D-AK (sern, tryptofn) v polohe 6 namiesto glycnu. Neiaduce inky cytostatk a lieiv pouvan ku zneniu ich toxicity: 173

4. Inhibtory proteosyntzy

o cytotoxick inok na rchle sa deliace normlne bunky je reverzibiln, Najviac sa prejavuje psobenm na kostn dre (leukopnia, lymfocytopnia, trombocytopnia a imunosupresia), GIT (orlne a intestinlne ulcercie, hnaky), vlasov folikul (alopcia), gondy (mentruan poruchy, neplodnos, porucha spermatogenzy, sterilita, strata libida). o nauzea, zvracanie, nechutenstvo o hyperurikmia o ireverzibiln toxicita ako mutagenita, karcinogenita, teratogenita, kardiotoxicita, nefrotoxicita, fibrza peene Antidot: - leukovorn (blokuje inky metotrextu) - tiosran sodn (oslabenie toxick inky cisplatiny), - dexrazoxan = cyklick analg EDTA (zniuje kardiotoxicitu antracyklnov chelatciou eleza myokardu brni vzbe cytostatk) - levokarnitn a -tokoferol (antioxidan inok) - na potlaenie kardiotoxicity - mesna (obsahuje SH skupiny, ktor viau akrolen produkt biotransformcie fosfamidov zniuje tak ich urotoxicitu) - amifostin (tiofosftov derivt cysteamnu, ktor zniuje hematologick toxicitu, ale i neurotoxicitu a ototoxicitu alkylanch ltok a ionizanho iarenia - na znenie GIT toxicity sa podvaj: -fenotiazny (prochlrperazn, tiretylperazn) -butyrfenny (haloperidol) -prokinetik (metoklopramid, dromperidon, alizaprid) -setrny (ondansetrn, granisetrn) -proti hematologickej toxicite ltiov soli, Hemopoetick rastov faktory (filgastrim, molgramostin)

Farmakognzia:

- Taxus brevifolia (Taxaceae) Tis krtkolist OL: diterpenoid (C21) taxol (paclitaxel) zskava sa z kry Pouitie: TAXOL inj.- karcinm pc, prsnka, koe, vajenkov - v rastline je ho mlo 0,009%, strom rastie pomaly, preto sa vyuva Taxus baccata M:spsobuj stabilizciu mikrotubulrnych protenov tm, e brnia ich depolymerizcii (interaguj s tubulmi deliaceho vretienka, vytvor sa chum a tak neme djs k rozdeleniu)

V: Zkladn skelet: pre aktivitu nutn zachovanie oxetnovho kruhu, jeho otvorenie spsob pln stratu aktivity. Vrazn znenie nastva aj po odstrnen benzoylovho fragmentu. Zenie 8-lnkovho kruhu na 7 a odstrnenie acylovovho zvyku z neho aktivitu vrazne nemen. Bon esterov reazec: pre aktivitu dleit hlavne C3 nevyhnutn je aryl na C3, amidov vzba me by nahraden esterovou , ako acyl najlepie aryl, ale me by aj alkyl.
- Taxus baccata (Taxaceae) Tis obyajn OL: diterpenoid taxol (paclitaxel) zskava sa z ihliia

- z taxolu sa zskava polosyntetick DEBAC (10-deacetylbaccatn) totlna syntza m 29 krokov Pouitie: TAXOTERE, DOCETAXEL/ TAXOL rakovina prsnka a vajenkov - Vincae herba Vinca rosea /Catharanthus roseus (Apocynaceae) - rastlina sa v udovom lieitestve vyuvala ako antidiabetikum, no u ud, ktor ju pouvali sa zistila leukopnia (nsledkom znenia aktivity kostnej drene), o sved o prtomnosti ltok s antimitotickmi inkami. Postupne sa z nej vyizolovalo 80 alkaloidov, vznamn je skupina bis-indolovch alkaloidov, z ktorch viacer maj antineoplastick aktivitu vinkristn, vinblastn. Onkloytick aktivitu m aj leurozn a leurozidn. S vysoko toxick, maj antimitotick inok. Vindezn, vinorelbn komern nzvy, s to derivty zkladnch truktr, maj vyiu biologick dostupnos, niiu toxicitu.

174

Pouitie: lymfatick leukmia, karcinmy prsnka, malgne lymfmy a melanmy - Colchici semen Colchicum autumnale (Liliaceae) OL: alkaloidy - kolchicn, demekolcn Pouitie: iba zriedka sa pouva droga v prku alebo tinktra, lebo pri predvkovan psob ako kapilrny jed. Otrava sa prejavuje vracanm, hnakou, cievnymi poruchami, ochromenm dchacieho centra. Vyuva sa najm na izolciu alkaloidov: kolchicn (len ako antiuratikum, pre mal terapeutick rku nie je vhodnm cytostatikom), vie vyuitie m demekolcn. Oba psobia ako mitotick jedy. - Visci albi herba Viscum album (Loranthaceae) OL: peptidy resp. glykopeptidy viskotoxny a lektny (viskotoxny s zmesou polypeptidov , lektny s glykoproteny), alej s prtomn triterpny, polysacharidy, flavonoidy (derivty kvercetnu) Pouitie: Treba rozliova pri p.o. aplikcii medzi ajovinami a izolovanmi ltkami. Izolovan, ist lektny maj cytotoxick aktivitu na urit tumory a karcinmy, tie zvyuj imunitu. Viskotoxny s p.o. neinn, parenterlne zniuj krvn tlak, s vak drdiv a vo vych dvkach spsobuj nekrzy. Droga v ajovinach sa pouva ako antihypertenzvum a antisklerotikum. - Resina podophylli / Podophyllinum Podophyllum pelatum (Podophyllaceae) OL: von i glykozidicky viazan lignny, najdleitej je glykozid podofylotoxn, peltatn, -peltatn Pouva sa teniposid s etoposid zva s prodrug formy Pouitie: karcinm pc, vajenkov, nelymfatick leukmie. ivica m aj laxatvny inok drastick prehadlo, vo vych dvkach vyvolva krvav hnaky. - Camptotheca accuminata (Nyssaceae) OL: kamptothecn psob ako inhibtor topoizomerzy I. Pouitie: karcinmy vajenkov, riev, pc Prpravky: TOPOTECAN, IRINOTECAN - Cephalotaxus harringtonia (Cephalotaxaceae) OL: harringtonn Pouitie: m antileukemick aktivitu, je vak ete v 3. stupni klinickho skania PRPRAVKY: METOTREXAT inj.,tbl. metotrext PROVERA tbl. medroxyprogestern TAXOL paklitaxel

TAXOL PRO INJ. inf. cnc. sol.

S: IS: CH:

Paclitaxelum 6 mg v 1 ml koncentrtu pro ppravu infuznho roztoku. Cytostatikum. Paklitaxel podporuje tvorbu mikrotubul z tubulinovch dimer. Vytvoen mikrotubuly stabilizuje tm, e brn jejich depolymerizaci. Tak potlauje normln dynamickou reorganizaci nitrobunn soustavy mikrotubul, nutnou pro bunn funkce. Zpsobuje tak abnormln uspodn mikrotubul v prbhu bunnho ivotnho cyklu a vede ke vzniku mnohoetnch mikrotubulrnch pseudoaster pi mitze. Tyto mechanismy jsou podkladem jeho protindorovho inku. Karcinom ovaria: v kombinaci s cisplatinou k primrn lb u pacientek v pokroilm stadiu choroby anebo s reziduem ndorov tkn vtm ne 1 cm po pedchoz laparatomii; samotn anebo jako sloka kombinovan terapie pi sekundrn lb metastazujcho karcinomu ovaria po selhn standardn terapie.

I:

175

Karcinom prsu: lba metastazujcho karcinomu prsu po selhn standardn terapie; adjuvantn lba karcinomu prsu s metastzami do uzlin v nvaznosti na standardn kombinovanou terapii. Nemalobunn karcinom plic u pacient, u nich primrn nelze provst radikln zpsob lby. Sekundrn terapie Kaposiho sarkomu u nemocnch s AIDS.
KI: N:

Pecitlivlost na sloky ppravku, poet neutrofil pod 1500/mm3 nebo poet trombocyt pod 100000/mm3. Hlavn toxick inek paklitaxelu zvisl na dvce je myelosuprese: nejastji neutropenie, dle trombocytopenie, anmie. Hypersenzitivn reakce, dle neurotoxicita (perifern neuropatie), myalgie, vzcn paralytick ileus. Mukositis, prjmy, nevolnost, zvracen, alopecie jsou tm pravidlem, ast jsou t artralgie a horeky. Pi primrnm len karcinomu ovaria se doporuuje podat Taxol ped aplikac cisplatiny. Jestlie se Taxol aplikuje a po cisplatin, objevuje se t tlum kostn den. Ketokonazol me in vitro a in vivo inhibovat metabolickou inaktivaci paklitaxelu. Pi tto kombinaci je nutn zven opatrnost. Metabolismus paklitaxelu katalyzuj isoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450, doporuuje se proto opatrnost pi podvn ppravku spolen se substrty nebo inhibitory tchto izoenzym.

IT:

TL:

Podvn ppravku v obdob thotenstv a kojen je kontraindikovno. METHOTREXAT LACHEMA 5 inj. sol.

S: IS: CH:

Methotrexatum dinatricum Cytostatikum. Methotrexat, analog kyseliny listov, je antimetabolit pouvan pro lbu etnch neoplazi a aktivn proliferujcch tkn neonkologickho pvodu. Mechanismus inku methotrexatu spov v inhibici dihydrofoltreduktzy, kter pevd kyselinu listovou v inn faktor syntzy DNA. Konenm efektem tto inhibice je zabrnn vzniku tetrahydrofoltu a tm nepmo zbrzdn syntzy nukleovch kyselin a bunnho dlen. Methotrexat selektivn inhibuje dlen bunk v S-fzi bunnho cyklu. Methotrexat je dleitou slokou kombinovanch lebnch postup pi chemoterapii etnch malignit. Indikuje se pedevm pi lb gestanho choriokarcinomu, karcinomu prsu, akutn lymfoblastick leukemie, meningelnch forem leukemie, malignch lymfom, sarkom kost a mkkch tkn, dle u ndor plic, ke, Burkittova lymfomu, mycosis fungoides i ndor ORL. Pecitlivlost na methotrexat, hematologick poruchy (hypoplazie kostn den, leukopenie, trombocytopenie, tk anmie), aktivn jatern onemocnn, ledvinov nedostatenost. Maximln opatrnost je nutn pi souasnm infeknm onemocnn, vedov chorob aludku a dvanctnku, pi ulcerzn kolitid, pi celkov tkm stavu pacienta. je potenciln vn toxick,nevolnost, nava, zavac pote, stomatitida, horeka, leukopenie, snen odolnosti vi infekcm, dle se mohou vyskytnout fotosenzitivita, vyrky na ki, akn, furunkulza, depigmentace, alopecie. Vazbu methotrexatu na plazmatick blkoviny mohou potlait (a zvit tak jeho toxicitu) salicylty, sulfonamidy, difenylhydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, doxorubicin, cyklofosfamid, barbiturty. Methotrexat obecn interferuje s jinmi livy, kter se vyluuj ledvinami a zvyuj tak jeho plazmatick koncentrace. Dvkovn methotrexatu by mlo bt sneno pi souasnm podvn s probenecidem. Souasn uvn nefrotoxickch nebo hepatotoxickch liv (vetn alkoholu) zvyuje jeho toxicitu. Nesteroidn antiflogistika mohou pokodit renln clearance methotrexatu a vst k tk toxicit. Ve vzcnch ppadech se pi souasnm podvn antagonist kyseliny listov jako je trimethoprim/sulfamethoxazol vyskytla akutn pancytopenie. Methotrexat zvyuje riziko vskytu tromboembolickch nedoucch ink tamoxifenu. inek methotrexatu sniuj kyselina listov a leukovorin. Methotrexat je teratogen. Je kontraindikovn u en ve fertilnm vku bez dn zajitn kontracepce. ena me othotnt nejdve za 1 msc po ukonen terapie; pokud je len mu, me jeho partnerka othotnt a za 3 msce po ukonen lby.

I:

KI:

N:

IT:

TL:

176

Methotrexat je kontraindikovn u thotnch pacientek s psorizou nebo revmatickou artritidou. Pi lb neoplastickch onemocnn me bt podvn pouze, pokud pedpokldan lebn prospch vyvauje riziko pro plod. Podvn u kojcch en je kontraindikovno.
P:

innm prostedkem, neutralizujcm toxick inky metotrextu pi kadm pedvkovn, je intravenzn nebo intramuskulrn aplikace leukovorinu.

PROVERA 100 mg por. tbl. nob.

S: IS: CH:

Medroxyprogesteroni acetas 100 mg v 1 tablet. Hormonln cytostatikum. Gestagen, kter pi pouit ve vysok dvce blokuje sekreci hypofyzrnch gonadotropin a zpsobuje tak chemickou kastraci. Krom toho v bukch endometrilnch karcinom inhibuje syntzu DNA a psob strukturln zmny v bazln membrn. Recidivujc nebo metastazujc zhoubn ndor prsu u en po menopauze. Recidivujc nebo metastazujc karcinom endometria. Recidivujc nebo metastazujc zhoubn ndor ledvin. Pecitlivlost na sloky ppravku. Vzcn anafylaktick reakce. Tromboembolick choroba,nervozita, nespavost v noci, spavost ve dne, nava, depresivn stavy, bolesti hlavy, zvrat. Kon projevy: urtika, pruritus, rash, akn, hirzutismus, alopecie. Nauzea. Zven citlivost prs a galaktorea. Vysok dvky lku mohou zpsobit pznaky jako hyperkortizolismus: cushingoidn habitus, retence tekutin, zven krevnho tlaku, snen tolerance glukzy, hmotnostn vzestup. Souasn podvan aminoglutethimid me vznamn snit biologickou dostupnost ppravku. Nem se souasn podvat s bromokryptinem (galaktorea, amenorea). Uvn gestagen bhem thotenstv a kojen se nedoporuuje.

I:

KI: N:

IT:

TL:

M01 NESTEROIDN ANTIFLOGISTIK

DEFINCIA: Nesteroidn antiflogistik (NSA) s lieiv pouvan v terapii zpalu, pri reumatickch ochoreniach, pri miernych a stredne silnch bolestiach a pri patologicky zvenej telesnej teplote. Osobitn skupinu protizpalovch ltok tvoria antiuratik.

ZPAL
Zpal je loklna reakcia cievneho a spojivovho tkaniva na kodliv podrdenie vntornho (autonmna reakcia) alebo vonkajieho pvodu (mikroorganizmy, fyziklne priny,...). Takto pokoden bunky uvouj algognne meditory- histamn, serotonn, kinny ale hlavne prostaglandny, ktor uruj al priebeh zpalu. Niektor z tchto meditorov spsobuj perifrnou vazodilatciou prekrvenie, zaervenanie, pocit tepla v postihnutom tkanive a sasne zven permeabilitu kapilr, o vedie k niku plazmy do intersticilneho priestoru a vzniku opuchov. Prejavmi zpalu s: zaervenanie (rubor) opuch (tumor) horka (calor) boles (dolor) Zpal prebieha v troch fzach: 1.aktna prechodn fza je charakterizovan vazodilatciou a zvenou kapilrnou priepustnosou

177

2.subaktna oneskoren fza charakterizovan infiltrciou tkanv leukocytmi a fagocytmi 3.chronick proliferatvna fza vedca k tkanivovej degenercii a fibrze

VLASTNOSTI NESTERODINCH ANTIFLOGISTK:

analgetick- spsoben inhibciou tvorby prostanoidov, nie ovplyvovanm receptorov pre boles (prostanoidy senzitizuj receptory na bolestiv podnety) antiflogistick a antireumatick antipyretick blokdou tvorby prostanoidov v hypotalam. oblasti (centrlne psobenie) kysl charakter dobr rozpustnos v tukoch siln vzba na plazmatick bielkoviny blokda syntzy prostaglandnov a tromboxnov => antikoagulan inok

NEIADCE INKY LIEBY ANTIFLOGISTIKAMI:

GIT- dyspepsia, erzia, ulcus, krvcanie, perforcia, hepatopatia obliky- znenie perfzie, znenie glomerulrnej filtrcie, retencia sodka a vody (inhibciou inku antidiuretickho hormnu) edmy, renlne zlyhanie, hyperkalimia kostn dre- toxikoderma CNS- nava, insomnia hypersenzitvne stavy prehbenie bronchokonstrikcie- salicylov astma (u pacientov s astmou, nosovmi polypmi. Pravdepodobne pre nedostatok bronchodilatanho prostaglandnu a pre zven tvorbu leukotrinov) Prejavuje sa rinitdiou, hypotenziu, astmou a okom. KONTRAINDIKCIE: hemoragick diatzy, vredov choroba, dna, astma bronchiale Podvaj sa v monoterapii, prpadne s analgetikami-antipyretikami, alebo ltkami, ktor zvyuj ich inok (napr. s kofenom)

MECHANIZMUS INKU:
Blokda tvorby prostaglandnov zsahom do procesu uvoovania kyseliny arachidnovej a to: blokdou fosfolipzy A2 => glukokortikoidy blokdou cyklooxygenzy COX => nesteroidn antiflogistik. membrnov fosfolipidy glukokortikoidy PLA2 kyselina arachidnov NSA COX + radikly endoperoxid PGG2 redukcia PGH2
LIPOOXYGENZA

leukotriny

178

 PGI2 PGE2 PGF2 TXA2

boles, edm, bunen exsudt

tvorba zpalu

Stupe aktivity COX je uren koncentrciou kyslkovch a peroxidovch radiklov, ktor s vo zvenej miere uvoovan v zpalovom tkanive pri redukcii PGG2 na PGH2. TXA2 - stimultor agregcie trombocytov, PGI2 - inhibtor agregcie trombocytov. PGE2- m dlhodob hyperalgetick efekt

LOHA COX1 a COX2: fyziologick stimul trombocyty endotel aldka obliky makrofgy a in bunky zpalov stimul

COX1 kontitun indukovaten

(chrni GIT) TX2 PGI2 PGE2

COX2
(vznik a hromad sa pri zpale) protezy PG2 in zpal.meditory

fyziologick inok vedajie inky NSA

zpal protizpalov efekt NSA

Vina antiflogistk inhibuje oba typy COX, m vznikaj neiadce inky. Inhibcia COX me by reverzibiln alebo ireverzibiln. Koxiby selektvne inhibuj iba COX2, m vznik men poet neiadcich inkov, hlavne na GIT a obliky. Niektor antiflogistik vychytvaj von kyslkov radikly.

ROZDELENIE ANTIFLOGISTK Z CHEMICKHO A FARMAKOLOGICKHO HADISKA: A, DERIVTY ENOLOVCH ZLENN

1.

Pyrazolny (3,5-pyrazolydndiony)
179

Vzah truktry a inku 1) prtomnos oboch fenylov je vhodn, ale nie nutn 2) dysterapeuticky psob akkovek substitcia aromatickch kruhov, vnimkou je metabolick oxidcia fenylbutazonu za vzniku oxyfenbutazonu 3) aktivitu neruia polrne skupiny (CO, SO) v polohe 3 postrannho alkylu, ani prtomnos dvojitej vzby 4) disubstitcia v polohe 4 aktivitu fenylbutazonu ru, teda beta-karbonylov usporiadanie je podmienkou inku Pre neiadce inky: pokodenie sliznice aldka, retenciu sol a vody a tlmiv inok na kostn dre (poruchy krvotvorby, agranulocytza) sa mlo pouvaj Pre antiflogistick inky sa krtkodobo pouvaj pri reumatoidnej artritde, zpaloch l a dne, alebo v zloench analgeticko-antipyretickch prpravkoch.

Fenylbutazon
Met: oxidatvnou hydroxylciou vznikaj dva metabolity: v para polohe
O C4 H 9 H N N O

fenylu antiflogistik oxyfenbutazon a omega-1-oxidciou gama-hydroxyfenylbutazon (slab antireumatikum ale s vraznou urikosurickou aktivitou) Oba metabolity s eliminovan ako konjugty. -pre N sa pouva pri aktnych stavoch reumatickej horky, chronickej polyartritdy, tromboflebitdach a aktnych zchvatoch dny

Oxyfenbutazon
Met: z organizmu je vyluovan ako O-glukuronid.
O C4 H9 H O N N OH

Kebuzon

(ketofenylbutazon) Met: oxidatvnou hydroxylciou vznik p-hydroxykebuzon a redukciou

odpovedajce N O
N CH3COCH2CH2 H O

karbonylovej skupiny kebuzonu aj p-hydroxykebuzonu sekundrne alkoholy. -sastne podvan fenobarbital metabolizmus indukuje,paracetamol -antiflogistikum, antireumatikum, urikosurikum

brzd.

Tribuzon
Met: oxidatvnou hydroxylciou na neinn p-hydroxytribuzon, skupinu.
CH3 CH3CCOCH2CH2 pyCH3 O N N O

sastne redukciou karbonylu na sekundrnu alkoholick -monodemetylcia alebo hydroxylcia na methinovej skupine razolidinu. -pouva sa aj ako loklne antiflogistikum vo forme mast, glov

180

Azapropazon

analgetikum-antipyretikum, antiuratikum, antiflogistikum M: blokda COX a vychytvanie vonch radiklov -nevyvolva agranulocytzu

Lonazolak Aminofenazom, Propyfenazon- analgetik-antipyretik 2. Oxikamy Vzah truktry a inku: 1. podmienkou zachovania aktivity je tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidov zoskupenie s metylom na N v polohe 2 a vhodnm duskatm heterocyklom na karbamidickom dusku benzn v polohe 5 a 6 me by nahraden tiofnom -maj dlh polas elimincie aplikcia raz denne -zosilen antiflogistick inok

2.

Piroxikam
O S O N CH3 N CONH OH

Met: -oxidatvna hydroxylcia na 5`-hydroxypiroxikam -dehydratcia na tetracyklick metabolit -tiepenie amidickej vzby, dekarboxylcia a zenie kruhu

-pouva sa pri bolestivch a zpalovch ochoreniach pohybovho apartu

Tenoxikam Meloxikam -selektvnej inok na COX2, m teda menej neiadcich inkov

-pouva sa u osteoartrzy a reumatickch chorb

B, DERIVTY KARBOXYLOVCH KYSELN 1. Derivty kys. salicylovej

Kyselina salicylov
COOH OH KY S. SAL ICY LOV

Vzah truktry a inku, vlastnosti kyseliny salicylovej a acetylsalicylovej popsan v otzke Analgetik-antipyretik

Kyselina acetylsalicylov
COOH OCOCH3 KY S. ACET Y L SAL ICY LOV

Kyselina gentisov
-pri reumatickch ochoreniach
COOH OH HO COON a+ OH

Salicylan sodn
-pri reumatickej horke

Diflunisal
COOH OH F F

Met.: metabolicky je stly, v moi je vyluovan nezmenen, prevan as vo forme ester a ter-glukuronidov

181

-m vyiu lipofilitu a preto m unnejie protrahovan psobenie -nepsob antipyreticky (zl prienik do CNS) Salicylamin Cholinsalicylt Lysinsalicylt Dipyrocetyl

Salazosulfapyridn
sulfnamidov chemoterapeutikum chronickch zpalovch ochoren tenkho a hrubho reva -prolieivo, ktor sa v hrubom reve redukciou tiepi na sulfapyridin a kyselinu 5aminosalicylov (mesalazain), ktor inhibuje syntzu prostaglandnov a leukotrinov a vychytva von kyslkov radikly

2. Fenamty (N-fenylantranilty)
Vzah truktry a inku: 1) zachovanie benznovho kruhu kys. antranilovej je vhodne ale nie nutn 2) pre aktivitu je potrebn substitcia m-polohy anilnovho radiklu metylom, chlrom alebo trifluormetylom 3) aktivitu neru skr zvyuje aia substitcia rovnakho charakteru v polohch 2 alebo 2 a 6 anilnovho fragmentu, najastejie chlrom alebo metylom Mechanizmus inku: blokda COX, iaston vychytvanie vonch kyslkovch radiklov

Kyselina mefenmov prevauje u nej analgetick inok Kyselina tolfenmov

Met:10 % je eliminovanch moom, oxidatvna hydroxylcia metylu za
COOH NH CH 3 Cl

vzniku kys.-hydroxy-tolfenamovej, ktor je alej oxidovan na dikarboxylov metabolit -oxidatvna hydroxylcia aniln. fragmentu v polohe 4 a 5 -prevlda antiflogistick inok

Kys.flufenamov
COOH NH CF3

Met: oxidatvna hydroxylcia na oboch benznovch kruhoch na 5hydroxy, 4`-hydroxy a 5,4`-dihydroxyflufenmov kyseliny, ktor s vyluovan ako glukuronidy moom

-prevlda antiflogistick inok -pre dobr prienik koou sa pouva ako vonkajie antireumatikum a antiartritikum
COOCH2 CH2 OCH 2CH 2OH NH CF3

Etofenamt
Met: po vstreban koou hydrolytick tiepenie na kys. flufenmov a t sa alej metabolizuje -perkutnne antiflogistikum a antuireumatikum

182

3. Kys. Aryloctov Vzah truktry a inku:

(acetty)

3.1. Derivty kyseliny fenyloctovej Diklofenak

1. substuitciou kyseliny fenyloctovej v p-polohe alkylom alebo alkoxylom sa zvi antiflogistick aktivita. Pre neiadce inky sa okrem alklofenaku neuplatnili. 2. benznov kruh nie je pre aktivitu nutn, mon nhrada heterocyklami

Met: oxidatvna hydroxylcia na arom. jadre kys. fenyloctovej na hydroxy, 5-hydroxydiklofenak, alebo na anilnovom fragmente na 3`4`-hydroxy a 4`,5-dihydroxydiklofenak. Metabolity sa vyluuj moom a lou. -pouva sa u zpalovch a degeneratvnych ochoren vetkch druhov -vyia innos ako indometacn, pretoe blokuje COX aj koncentrciu kys. arachidnovej v leukocytoch -pouitie pri aktnych stavoch aj dlhodobo (symptomatick lieba reumatickch ochoren)

CH2COOH Cl NH Cl

Lonazolak
-lipofilita lonazolaku je vystupovan tak e vo forme aninu sa hromad v lipofilnch tkanivch
N HOOCCH2 N Cl

Met: oxidatvna hydroxylcia fenylu na N1 za vzniku p- hydroxylonazolaku - antiflogistikum, antiuratikum

Alklofenak Fenklofenak

3.2. Derivty kyseliny indoloctovej Indometacn

Met: desmetylcia na inn O-desmetylindometacn a neinn desCO N CH3 CH3O Cl

benzoyl- a des-benzoyl-O-desmetylindometacn, vyluovan ako glukuronidy -siln inhibtor COX antiflogistikum, analgetikum-antipyretikum

CH2COOH

-pre N a interakcie sa pouva len v uritch indikcich: reumatick ochorenia zpalovho a degeneratvneho charakteru, aktna dna -blokuje syntzu mukopolysacharidov, o vedie k degeneratvnym zme nm chrupavky -zniuje antihypertenzvny inok diuretk, oslabuje hypotenzvne inky beta-bloktorov, inhibtorov angiotenzn-konvertujceho enzmu

183

Tropesin
Met: tiepi sa na kyselinu tropov a indometacn -niia gastrointestinlna toxicita pri zachovan antiflogistickej
CO N CH 3O Cl CH 3 COOH CH 2CO OC H2CH

a antiartritickej innosti

Tolmetin- me sa podva aj deom Etodolak Sulindak- prolieivo, m polovin innos indometacnu a tm aj niie neiadce inky 4. Kys. Arylpropionov Vzah truktry a inku:

(propionty) profeny

1. benznov jadro ibuprofenu mono rzne substituova lipofilitu zvyujcimi substituentmi v m- a p- polohe: alkylom, fenylom, fenoxylom, aryloxylom 2. aktivitu neru v 3.a 4.polohe napojen druh arom.kruh alebo heterocyklick zoskupenie 3. arom. kruh nie je podmienkou inku 4. S-konfigurcia je innejia ako R-konfigurcia (chirlny C2 2-arylpropinovho zoskupenia)

-menej neiadcich inkov M: inhibcia COX a migrciu a funkciu leukocytov

Ibuprofen
Met: vyluovan ako glukuronid moom
CH3 CH COO H

oxidatvna hydroxylcia metylovej skupiny izobutylu na alkoholy a na kyselinu

CH2 CH CH3 CH3

-niie dvky- antiflogistikum (bolestiv zpalov a degeneratvne reumatick ochorenia) -vyie dvky- analgetikum u dysmenorey a bolesti zubov, antipyretikum

Flurbiprofen
Met: oxidatvna hydroxylcia na fenyle v polohe 4, ktor iastone
CH 3 CH COOH F

prechdza na metylter a hydroxylcia v polohe 3, metabolity s vyluovan ako konjugty

-pouva sa pri reumatickch ochoreniach a dne, m aj antipyretick inky

Pirprofen

a diol, ktor s

Met: oxidcia na pyrolov metabolit alebo na epoxid vyluovan ako konjugty

184

-odburvan na kyselinu 2-(4-amino-3-chlorfenyl)propinov, ktor je eliminovan ako acetylderivt -analgetikum, antiflogistikum u zplaovch degeneratvnych foriem reumatizmu, neuralgi, neuritd

Naproxen
CH 3 CH COOH CH 3

Met: vyluovan nezmenen moom ako konjugt -tiepenie metoxylovej skupiny na desmetyl-naproxen -dlh biologick polas aplikcia 2x denne -m pouitie aj pri migrne

CH3CHCOOH hydroxytiaprofen

Kyselina tiaprofenov

Met: -oxidatvna hydroxylcia na p-

Cl N Pirprofen
CO S

-redukcia na ketoskupine na sekundrny alkohol

CH 3 CH COOH

-metabolity s vyluovan ako glukuronidy -siln inhibtor COX a dotiiek, antiflogistikum, analgetikum s kratm inkom -ochrann inok na kbne chrupavky

Ketoprofen

C, SELEKTVNE INHIBTORY COX- 2

metoxy-2-naftyloctov

1. Alkanony Nabumeton- prolieivo, ktor je v peeni biotransformovan na inn kyselinu 6

2. Sulfonanilidy Nimesulid (metansulfoanilid)

- m zosilen protizpalov psobenie -blokuje COX-2 a zrove je lapaom kyslkovch radiklov -zniuje uvoovanie enzmov z neutrofilov, ktor pokodzuj spojivov tkanivo a chrupavku

Celecoxib
reumatoid-

-symptomatick lieba zpalu a bolesti pri osteoartrze, nej artritde -najselektvnej inhibtor COX2

Farmakologick vlastnosti COX-2 inhibtorov: -analgetick a antiflogistick inok je na rovni klasickch NSA -absencia antiagreganho inku -vznamne ni vskyt gastrotoxickch a nefrotoxickch inkov -lepia tolerancia

185

PRPRAVKY: Kebuzon: SUPPOSITORIUM KEBUZONI Piroxikam: HOTEMIN, REUMADOR, FLAMEXIN, PRO-ROXICAM Meloxikam: MELOXAN, MOVALIS Indometacin: ELMETACIN, INDOBENE, INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE supp. Diklofenak: VERAL, VERAL75 RETARD, VOLTAREN, VOLTAREN EMULGEL, DIC LOBENE, DICLOFENAC, DOOLMINA, FLECTOR EP, INFLAMAC, ARTHROTEC Ibuprofen: BRUFALGIN, BRUFEN, IBALGIN, NUROFEN, MODAFEN, PANAFEN, DO LGIT, IBU-HEPA, IBUFEIN, ADVIL Naproxen: NAPSYN, NALGESIN S, NALGESIN FORTE, ALEVE Flurbiprofen: FLUGALIN, FLUGALIN RETARD Ketoprofen: FASTUM, KEPROBENE, KETONAL, PRONTOKET, PROFENID Nimesulid: AULIN, COXTRAL, MESULID, NIMED, NIMESIL Nabumeton: RELIFEX Celecoxib: CELEBREX

REUMATICK OCHORENIA
1.Ochorenia pokodzujce kby degeneratvne ochorenia- osteoartritda zpalov ochorenia- reumatick artritda ankylozujca spondylitda dna Stillova choroba, Reiterov syndrm, systmov lupus erytematozus reumatick polymyalgie, psoriatrick artritda 2.Ochorenia nepokodzujce kby tenisov lake nepohybliv) nsledok zmrznut rameno (v dsledku zpalu je kb bursitda (postihuje rameno, koleno, ptu ako traumatickho zsahu)

OSTEOARTRITDA
-degeneratvne nezpalov ochorenie, najastejia porucha kbov -postihuje kbov chrupavku aj kos pod chrupavkou -vznik ako nsledok nepomeru medzi procesom degradcie a obnovy, kles poet chondrocytov (buniek chrupavky ) a men sa zloenie sinovilnej tekutiny(pln funkciu lubrifikantu). Vznik opuch, zmenuje sa trbina medzi kosami, a nastane jej strata, vznik kalcifiktov s nslednm trenm kosti o kos, mon a znehybnenie kbu -postihuje muov aj eny pribline rovnako -prejavy: bolesti kbov, hlavne rno (rann stuhlos) a pri dlhom seden

186

opuch kbov znen funkcia kbov celkov zdravotn stav je dobr Terapia: 1.nefarmakologick- pohybov aktivita, termoterapia, elektrotermoterapia, kpen a rehabilitan terapia 2.farmakologick -dopanie zloiek chrupavky, ktor sa uvaj dlhodobo: glukozamn sulft sulft hyalurnov -analgetik, nesteroidn antiflogistik chondroitn kyselina

ANKYLOZUJCA SPONDYLITDA
-chronick zpalov ochorenie postihujce stavce chrbtice -vyskytuje sa 5x astejie u muova ako u ien -prejavy: rann stuhlos strata pohybu chrbtice

REUMATOIDN ARTRITDA
-zpalov ochorenie kbov -postihuje vetky vekov skupiny, astejie eny -multifaktorilne ochorenie s genetickou predispozciou, ktor je podmienen aj autoimunitnmi pochodmi. Synovilna membrna sa zapli, zhrubne. Synovilna tekutina zane prestupova extravazlne, zvi sa jej objem v kbe, je vodnat a kaln a nepln funkciu lubrifikantu. Pre zven objem vznik edm, opuch a deformcia. Zniuje sa hybnos kbu, nastva kalcifikcia kbu, trval deformcia a nefunknos. -zana jednm kbom a postihuje aj ostatn -prejavy: bolestivos kbov citlivos kbov na dotyk tepl kby edmy znen hybnos, rann stuhlos bytok svalovej hmoty a sily, bytok hmotnosti zven telesn teplota, nava, slabos Diagnostika reumatoidnej artritdy: -rann stuhlos trvajca aspo jednu hodinu a trv 6 tdov -postihuje aspo 3 kby a je sprevdzan opuchom

187

-symetrick opuch -tvorba podkonch uzlkov -rntgenologick zmeny -pozitvny reumatoidn faktor -v patogenze zohrvaj dleit lohu T-lymfocyty, ktor s aktivovan neznmymi patognmi, o vedie k imunologickm zmenm Terapia: antiflogistik- tablety, krmy, masti, gly, spreje, nplaste inky NSA: zmiernenie intenzvnej kbovej bolesti skrtenie rannej stuhlosti loklny stup artritdy zlepenie kbovej funkcie optimalizcia kvality ivota -ned sa vyliei, skr symptomatick lieba bolesti

DNA (Arthritis uratica)

-familirne metabolick ochorenie, vyskytujce sa prevane u muov -spsoben nepomerom medzi produkciou a vyluovanm kyseliny moovej. Je zven produkcia a znen vyluovanie kyseliny moovej, hypreurikmia. Zvyuje sa koncentrcia kyseliny moovej v plazme nad hranicu rozpustnosti, zane vypadva vo forme krytlov. Urtov krytly s fagocytovan granulocytmi, infiltruje sa nimi tkanivo, urt sodn sa uklad do kbov, chrupaviek, obliiek, vznik zpal. Po latentnom tdiu sa dostavia aktne zchvaty (spsoben ukladanm urtov do kbov) s opuchom a bolestivosou kbov, ktor prechdzaj na chronick deformujcu dnav artropatiu. A, primrna- geneticky podmienen- zven tvorba kys. moovej z endognnych zdrojov B, sekundrna- zven rozpad nukleoprotenov alebo znen vyluovanie kyseliny moovej pri zlyhan obliiek -prejavy: hyperurikmia opuch servenanie bolestivos kbov na dotyk -zvyajne v jednom kbe nohy alebo lenku Terapia-

ANTIURATIK+ dita

1.terapia zchvatu- s cieom potlai boles Kolchicin [prpravky COLCHICUM DISPERT, COLCHICUM AUTUMNALE]
-tropnov alkaloid zo semien Colchicum autumnale
CH3O NHCOCH3 CH3O CH3O O OCH3

-brni fagocytze urtovch krytlov -zniuje bolestivos a zpal ak sa pod poas prvch 12-24 hod -terapia maximlne 3 dni a preruuje sa ihne po nstupe inku

188

-neiadcim inkom je hnaka nesteroidn antiflogistik- fenylbutazon, kebuzon, ibuprofen, indometacin, diklofenak -blokuj syntzui prostaglandnov, inhibuj fagocytzu urtovch krytlov leukocytmi, maj aj urikosurick inok -podvame ich maximlne 3-5 dn glukokortikoidy

2.prevencia medzi zchvatmi- predchdza zchvatu a dlhodobo zni hladinu

kys. zmenm moovej a tm zabrni degeneratvnym kbnym

Urikosurik

-organick kyseliny ktor zvyuj renlne vyluovanie alebo blokuj tubulrne vstrebvanie kys. moovej (inhibuj v proximlnom tubule transport inch organickch ltok, brnia resorpcii kys. moovej kompetciou o transportn proten) -dve odlin urikosurik mu antagonizova svoj inok navzjom -terapia je dlhodob a zana sa s ou 2-3 tdne po zchvate -aby sa zabrnilo tvorbe moovch kameov, treba zaisti diurzu, alkalizova mo a zahji terapiu nimi dvkami urikosurk -kyselinu acetylsalicylov ako analgetikum nepodvame, pretoe me inhibova sekrciu kys. moovej -vzhadom k zvenmu vyluovaniu kys. moovej, meme na zaiatku terapie rta s provokciou aktneho zchvatu

Probenecid
-blokuje tubulrnu resorpciu kys. moovej v oblikch, m zvyuje jej vyluCOOH

ovanie moom
C3H7 C3H7

SO N 2

Met: eliminuje sa ako glukuronid a oxidatvna desalkylcia -pouitie pri chronickej dnavej artritde

Benzbromaron
O CH2CH3 CO Br

-blokuje tubulr. resorpciu k. mo. v oblikch a zvyuje jej vyluovn

OH

debromcia, Br

Met: 50% sa vyluuje v nezmenenej forme, mono- a divyluovanie metabolitov vo forme glukuronidov -u primrnej hyperurikmie a dny -me sa kombinova s allopurinolom, sulfinpyrazon -salicylty zniuj jeho inky

Sulfinpyrazon

-zvyuje vyluovanie kys. moovej , m antiagregan inok (blokda tvorby tromboxnov)

189

-jeho inky s aditvne s probenecidom

Urikostatik- blokuj tvorbu kys. moovej Allopurinol [prpravok MILURIT]

OH N N N NH

M: Inhibcia xantin oxidzy blokda premeny hypoxantnu a xantnu na kys. moov met: oxidativna hydroxylcia na inn 6-hydroxyallopurinol (oxipurinol) -urikosurik zniuj jeho inok -nevedie k tvorbe moovch kameov

TERAPIA REUMATICKCH OCHOREN: 1.nenarkotick analgetik 2.antireumatik I. rdu- nesteroidn antiflogistik 3.antireumatik II. rdu = chorobu modifikujce antireumatick lieiv
( pouvan ke NSA nezaberaj) -ich inok nastupuje po dlhej dobe (niekoko mesiacov podvania) a po ich vysaden sa prznaky vrtia -najastejie pouvan antireumatik -symptomatick lieiv asto s toxickmi inkami, ktor mono zni kombinciou mench dvok dvoch lieiv Der. zlata -po ich podan mizn zpalov uzlky, zlepuje sa stav v mimokbnej oblasti, tlmia boles, spomauj progresiu zpalu, potlaj imunitn odpove (inhibcia zrenia a funkcie mononuklernych fagocytov) -terapeutick efekt sa dosiahne a po niekokomesanom podvan, ke sa v kbe nahromadia v dostatonej koncentrcii -po preruen ich podvania dochdza optovne k zhoreniu stavu -aplikuj sa hlavne parenterlne, auranorfin aj perorlne -maj vea neiadcich inkov, pre ktor je terapia asovo obmedzen: dermatitda, trombocytopnia, proteinria, stomatitda, pigmentcie, kovov chu, GIT problmy(po perorlnych)

Aurothiojablnan sodn
CH2OCOCH3 O SA u

Auranorfin

OC OCH3

A uS CHCOO CH2COO

2 Na

CH3COO

OCOCH3

-pouitie v poiatonom tdiu aktvnej progresvnej polyartritdy Aurathioglukza

190

Aurathiomalt sodn

chlorochin- antimalarikum, pouvan u miernejch foriem, N: degenercia retiny D-penicilamin- inok aj N porovnaten s derivtmi zlata imunomodultory cyklosporn A, levamizol imunosupresva- cyklofosfamid, metotrext (najastejie pouvan), azatioprin [IMURAN] sulfasalzin- salicyltov derivt sulfapyridinu, v hrubom reve sa tiepi a uvouje
anti flogistoick aminosalicylt

4.antireumatik III: rdu kortiksteroidy 5.ltky na loklne pouitie -derivanci (etofenamt- ETOGEL, RHEUMON, TRAUMON) 6.analgeticky inn ltky inch terapeut. skupn- myorelaxanci, neuroleptik,
anxyolytik

7.antiartrotik- tkanivov extrakty(Reumolon, Arteparon)

FARMAKOGNZIA
Vonkajie antiflogistik- hyperemik
-loklnym podrdenm v mieste aplikcie vyvolvaj zven prekrvenie, ktor urchuje vyplavenie kodlivch splodn a patologickch produktov ltkovej vmeny z postihnutho miesta. Hyperemizujcm efektom v mieste aplikcie zmieruj zpalov procesy. -Perorlne antiflogistik, ktor dobre prenikaj koou: kebuzon, tribuzon, ibuprofen, diklofenak, etofenamt Hyperemik sa asto kombinuj s tmito antiflogistikami, kde psob hyperemikum ako adjuvans, ktor urchli nstup inku a vstrebanie antiflogistika. Indikcie: reumatick kbne problmy, neuralgie, neuritdy, myalgie,... 1) anorganick zleniny: jd, jodid draseln, hydroxid amnny 2)ltky rastlinnho a ivoneho pvodu: ivone jedy- had, vel heparinoidy, hirudn, heparn rastlinn ltky: extrakty rastln, hlavne silinch drog terick oleje- Ol. levandulae, menthae piperitae, eucalypti, pini, thymi gfor, mentol, thymol, cineol (eukalyptol), terpin, alfa-terpinol borneol, kapsaicin metylsalicylt, 2-hydroxyetylsalicylt estery kys. nikotnovej- lipofilnejie koou lahie penetrujce: metyl- a hexylnikotint, benzylnikotint
CO OCH3 OH

Metylsalicylt -vonkaj derivans u kbovho a svalovho reumatizmu

CH3 O CH3 C CH3

Gfor

191

Met: oxidcia na hydroxy- a oxy-derivty vyluovan ako glukuronidy -pouva sa ako liehov roztok, opodelok a v kozmetike

PRRODN ANTIFLOGISTIK:
Derivty kyseliny salicylovej- Salix sp. -spomnan v otzke analgetik-antipyretik Aescn: Hippocastani semen, Aesculus hippocastanum, Hippocastanaceae Obsahuje: triterpnov saponny- escn, ktor je zmesou nehemolyzujceho kryptoescnu a hemolyzujceho -escnu -flavonov glykozidy- bi- a triozidy kvercetnu a kempferolu, katechn -krob, proteny, olej, kumarn eskuln Pouitie: normalizcia patologicky zvenej permeability krvnch ciev a tkanv, t.j. tvorby edmov, na normalizciu patologicky zvenho tonusu vn- venofarmakum. Pri varixoch, ulcus cruris, hemoroidoch, -antiflogistick a antiexsudatvny inok -prpravky: YELLON gel., cps., ANAVENOL, REPARIL gel., drg., inj.,CYCLOVEN drg., VENITAN crm Chamazuln, bisabolol, bisabololoxidy A, B, C, Oleum et flos chamomillae, Matricaria recutita, Asteraceae (SL 4, flos aj v SL 1) Silica obsahuje 15% chamazulnu (monocyklick seskviterpn)- vznik z bisabololu 10-25% -bisabolol 10-25% -bisabololoxid A, B polyny, farnezn, kumarnov derivty (herniarn), flavonoidy (apigenn, lu teoln, kvercitrn), slizy Pouitie: spazmolytick(inok bisabololu a bisabololoxidu), antiflogistick (prejav chamazulnu), karminatvny, stomachick inok -vo forme zparu, extraktu, tinktry pri revnch a aldonch akostiach, koch a zpaloch -externe do kpeov, na vplachy, omvanie -prpravky CONTRASPAN gtt., CYNAROSAN gtt., BABYNOS gtt. ako karminatva

Millefolii herba (flos), Achillea millefolium, Asteracea (SL 4, herba aj v SL 1) Silica obsahuje: proazulny, pinny (25%), karyofyln, proazulnov guajanolidy, polyny, -triesloviny tannovho typu, fenolov kyseliny, triterpny, steroly, duskat ltky, kumarny a minerlne soli

Pouitie: antiflogistikum, karminatvum, spazmolytikum, stomachikum, cholagogum, aromatick amarum -zvonka na obklady, vplachy, kpele Glycyrizn- Radix liqiuiritiae, Glycyrrhiza glabra, Fabaceae (SL 4, SL 1)

192

Obsahuje: 2-15% triterpnovch saponnov- hlavnou obsahovou ltkou je glykozid glycyrizn, o je vemi sladko chutiaca amniov alebo vpenn so kyseliny glycyrizno vej, roztiepenm glykozidu sladk chu mizne -alie saponny- kyselina glabrnov, likviricigenn a izolikviricigenn (zodpovedn za lt zafarbenie) horina -flavnov derivty (likviricn), ltky typu estrognovch steroid.hormnov, glycyramn Pouitie:-expektorans so sekretolytickmi a sekretomotorickmi inkami - inky bakteriostatick a antivirzne zabezpeen kyselinou glycyriznovou -diuretick, spazmolytick, antiflogistick vlastnosti -pri vredovej chorobe aldka, gastritde, trviacich akostiach, profylaktikum vredovej choroby -korigens chuti ochore-deoxykortiksternu podobn psobenie sa vyuva pri liebe reumatickch n- artritdach, Addisonovej chorobe, zpalovch ochoreniach -nie je vhodn pri ochoreniach peene, vysokom krvnom tlaku a nedostatku draslka v tele (vyplavuje ho) -prpravky IPECARIN gtt., BETULAN Arnicae flos, Arnica montana, Asteraceae Obsahuje: saponny arnidiol a faradiol Pouitie: antiflogistikum, antireumatikum Salviae foilum (herba), Salvia officinalis, Lamiaceae (folium a tinktra v SL 1) Obsahuje: silica obsahujca tujn a alie monoterpny, a mal mnostva seskviterpnov -triesloviny, flavonoidy, triterpny (kyselina oleanolov a jej derivty), horiny diterpnovho charakteru (pikrosalvn), tiamn, kyselina nikotnov Pouitie: antiflogistikum pri zpaloch v stnej dutine, hltana, pri gingivitdach, stomatitde -pri nadvan, poruchch trvenia, zpaloch sliznice trviaceho traktu, pri hnakch -antihidrotikum pri neiadcom poten -v kozmetike- zubn pasty, mydl, ampny, ... -Oleum salviae v prpravku FLORSALMIN Balsamum peruvianum, Myroxylon balsamum, Fabaceae (SL 1) Obsahuje: cinamen- zmes esterov kys. koricovej a benzoovej s benzylalkoholom, -ivicov ltky- ester kys. koricovej a perurezitanolovej, von kys. koricov -pre pach charakteristick -nerolidol Pouitie: externe ako dezinficiens, mierne derivans, podporuje granulciu

193

Na hojenie omrzln, dekubity, proti svrabu Principia e Oleo maydis- Zea mays, Poaceae (Mayidis oleum rafinatum v SL 1) -kukurin olej obsahuje vitamn F, olej tvoria glyceroly kys. olejovej, linolovej, linolnovej Hyperici herba, Hypericum perforatum, Hypericaceae (SL 4, SL 1) Obsahuje: diantrny- hypericn (1%) a jeho derivty -silica, flavnov glykozidy (rutn, hyperozid, kvercetn), katechnov triesloviny (10%), kyselina chlorognov Pouitie: antidiaroikum, hemostatikum, adstringens (pre obsah trielsovn) Sedatvum, stomachikum, laxatvum (antidepresvne inky vaka hyperfornu, ktor inhibuje sptn vychytvanie serotonnu, dopamnu, noradrenalnu, GABA v synapsich) Hypericn spsobuje slabo euforizujci inok Diantrny spsobuj fototodynamick psobenie

M Y O R E L A X A N C I A
Mu psobi viacermi mechanizmamy:

(M03)

S to ltky, ktor uvouj spazmy priene pruhovanch (kostrovch) svalov.

1. Na neuromuskulrnej platnike Je to na perifrii a nachdzaj sa tu Nm receptory receptorovo riaden Na-kanly. Tieto kanly aktivuje a otvra Ach, nastane depolarizcia a otvoria sa alie napovo riaden Cakanly a djde ku kontrakcii. Tu psobia perifrne myorelaxanci. Na platniku tie psob botulotoxn a hork, ktor brnia vyplavovaniu Ach z nervovho zakonenia. Hemicholinium brni prjmu cholnu do nervovho zakonenia a tm aj syntze Ach. 2. V oblasti CNS a miechy Uplatuje sa tu tlm polysynaptickch reflexov (na rovni polysynaptickch receptorov, v kocke aj monosynaptickch). Ovplyvnme tm tonus, ale nie schopnos kontrahova motorick aktivitu. Takto psobia centrlne myorelaxanci. 3. V bunkch kostrovho svalstva Tu psob dantrolen inhibciou uvoovania Ca2+ zo sarkoplazmatickho retikula. V perifrii blokuje tvorbu tepla vo svaloch, pouva sa pri malgnej hypertermii.

Perifrne myorelaxancia
S ltky, ktor brnia inku Ach na nervosvalov platniku a volaj sa poda povho jedu - kurareformn (kuramimetika). inkuj len na perifrii a neprestupuj do CNS. inkuj najskr na najjemnejie svaly ruky a tvre a postupuj smerom do stredu tela a k brnici, m nastva udusenie pri plnom vedom. Relaxuj priene pruhovan svaly vrtane dchacch (brnica, hrtan, hlasivky), nepostihuj vak vetky prie. pruh. svaly rovnomerne. Nepsobia na hladk svaly (bronchy, GIT, maternica). Pouvaj sa injekne : v anesteziolgii na myorelaxciu v priebehu opercie

- pri trachelnej intubcii (ruia laryngospazmy pri opercii, resuscitcii) - na svalov relaxciu pri rznych konoch Delia sa do 2 skupn:

194

Kompetetvne sa viau na Nm receptory na nervosvalovej platnike, m zabrauj inku Ach. Vzba je krtkodob , brnia vzniku fyziologickej depolarizcie strata svalovho tonusu. Pre urit truktrnu podobnos s ganglioplegikami maj aj iaston ganglioplegick inok. Existuje antidtum - krtkodob IACHE (neostygmn) s atropnom. inok trv 12-30min. Delia sa na : A. Steroidn tubokurarn (nepouva sa) alkuronium vekuronium pankuronium pipekuronium atrakurium cisatrakurium mivakurium

1. Kompetetvne/nedepolarizujce/Pachykurarov

B. Nesteroidn

Tieto nekompetetvne vytesuj Ach z vzby na receptor a navodzuj nefyziologicky dlh depolarizciu bunkov membrna u neprijma alie impulzy, strata tonusu. Viau sa dlhodobo. Najskr prde k zklbom a nekoordinovanm pohybom (kvli depolarizcii), neskr k relaxcii (v dsledku oneskorenej repolarizcie). Nepoznme antidtum, len riaden dchanie. Ich inok trv 3-5min. Patr sem suxametnium (sukcinylcholn) dekametnium

2. Nekompetetvne/depolarizujce/Leptokurarov

- rokuronium (steroidn) Perifrne myorelaxancia mono deli aj poda 1. 2. 3. 4.

dky inku :

ultrakrtko psobiace - suxametnium (sukcinylcholn) krtko psobiace - vekuronium (NORCURON) atrakurium (u pac. s pokodenm obliiek al. peene!) cisatrakurium (NIMBEX) mivakurium (MIVACRON) stredne dlho psobiace - alkuronium dlhodobo psobiace - pankuronium (PAVULON) pipekuronium (ARDURAN) tubokurarn Najdleitejie neiadce inky perif. myorelaxanci s . 1. zvenie hladiny K+ - sukcinylcholn 2. malgna hypertermia sukcinylcholn hlavne pri kombincii s halotanom 3. uvoovanie histamnu z mastocytov a tm znenie TK, bronchospazmus, hypersalivcia atrakurium (tubokurarn) 4. zvenie srdcovej frekvencie (blokdou M receptora) a zvenie TK (aktivciou sympatiku) pankuronium

Centrlne myorelaxanci

Zvyuj tlm polysynaptickch reflexov rznymi mechanizmami, napr. ovplyvnenm GABA receptora. Psobia v CNS a mieche a relaxuj priene pruhovan svaly na perifrii. Pozor na ich tlmiace inky. Pouvaj sa perorlne pri - poraneniach miechy, svalov, kbov, kost (na uahenie repozcie a imobilizcie) vertebrognnych syndrmoch, artrzach roztrsenej sklerze spastickch bolestiach chrbta po encefalitde a myelitde na uahenie pohybovej rehabilitcie

195

Patria sem - baklofen (aktivuje GABAB receptor, sprostredkujci blokdu a stimulciu motorickch nervov, zniuje uvoovanie excitanch neurotransmiterov) - tolperizon - mefenoxalon - karisiprodol - guajfenezn (anxiolytikum, expektorans-sekretomotorikum) - tetrazepam (benzodiazepny inhibuj aferentn atimulciu mot. neur. uahenm presynaptickej inhibcie vplyvom GABA pri jej vzbe na GABA r.) - diazepam - tizanidn (inhibuje hl. na mienej rovni) - orfenadrin (psob inhibine na rovni retikulrnej formcie) - thiokolchikosid (relaxuje aj maternicu) - procyklidin a chlorfenoxamin (anticholinergika-spazmolytika, antiparkinsonika) Perifrne (hl. suxametnium, dekametnium, menej tubokurarn, gallamn) aj centrlne (hl. diazepam) myorelaxanci sa pouvaj vo veterinrej farmakolgii.

3. FARMAKOGNZIA
ALKALOIDY TYPU KURARE Curare Kurare Je to zahusten vodn extrakt rozlinch rastlinnch ast druhov rodu Strychnos z eade Loganiaceae a rastlinnch druhov rodu Chondrodendron, Anomospermum, Telitoxicum ... z eade Menispermaceae. Extrakt sa zskava varom, alebo hrubou perkolciou a zahusuje sa nad ohom, alebo na slnku. Jednotliv druhu sa najskr oznaovali poda ndob, do ktorch sa dvali (kalebasov, tubo kurare, hrncov).Delme ich teraz poda botanickho pvodu rastln (ako je uveden niie). Curare je oznaenie pre pov jedy, tieto sa nevtstrebvaj GIT traktom konzumenta. Pouvaj sa ako myorelaxanci v chirurgii a niekedy pri tetane. Curare Loganiaceae Obsahuje dimrne indolov alkaloidy ako C toxifern (odvoden od tryprofnu), kurarny, monomrov strychnnov ie karbolnov alkaloidy. Nachdza sa v Strychnos toxifera / castelnaei / crevauxii Loganiaceae Alkuronium chlorid napr. ALLOFERN inj. Curare Menispermaceae (+) Tubokurarn dimrny benzylizochinolnov skelet (odvoden od tyroznu - vznik intermolekulrnym spojenm benzylizochinolnovch alkaloidov difenylterovmi mostkmi), tercirne amny izochondrodendrndimetylter, (-)-kurn, (+)-chondrokurn, (+)izochondrodendrn Nachdza sa v Chondrodendron Menispermaceae tomentosum / platyphyllum / candicans

196

Tubocuronium dichloratum napr. TUBARINE inj., TUBOCURARIN inj.

MYDOCALM 150 por. tbl. ent. S: IS: CH: Tolperisoni hydrochloridum 150 mg v 1 enterosolventn tablet. Centrln myorelaxans. Tolperison ovlivuje spasticitu a reflexn spazmy kosternho svalstva svm inkem na rovni retikulrn formace mozkovho kmene. Tlum i polysynaptick reflexy na rovni mn. Dle m i adjuvantn vazodilatan inek na periferii, pzniv ovlivuje cvn spazmy. Bolestiv spazmy a kontraktury rznho pvodu (neurologick, revmatick, traumatick). rehabilitace. Spasticita centrln pi neurologickch onemocnnch. Myasthenia gravis, kojen, pecitlivlost na tolperison, relativn thotenstv, zvlt 1. trimestr. Pi vych dvkch ( nad 300 mg) se zdka me objevit svdiv exantm, tlak v aludku, ospalost i celkov svalov slabost Usnadnn pohybov

I:

KI: N:

- progredujce systmov ochorenie skeletu charakterizovan stupom bytku kostnej hmoty, poruchami mikroarchitektry kostnho tkaniva a zvenou nchylnosou kosti k zlomeninm
- 7-8% populcie, kad 3. ena po 50. roku, kad 6. mu po 65. roku - kvantifikcia: - diagnostika: - denzitometrick vyetrenia - RTG kost menej citliv metodika - biochemick diagnostika

Osteoporza

Osteoporza a jej lieba (M05)

- poet pacientov sa zvyuje, je to nsledok tlu ivota (mlo fyzickej aktivity, sedav spsob ivota) deformcia chrbtice a postavy zvyuje sa hrudn kyfza a bedrov lordza, tm sa zniuje telesn vka, vznik zhrben postava s vysunutm bruchom - priny: - zmenen klinick stav (dlhodob pobyt na lku, vozikri, zlomeniny, dlhodob pobyt v beztiaovom stave) - vonkajie a vntorn vplyvy (dity, toxick ltky napr. fajenie, genetick pokodenie) - choroby (reumatick ochorenia, cyrhza peene, pokodenie obliiek, ndorov ochorenia kost) - endokrinn abnormality (hormny ttnej azy, vajenky(estogny chrnia pred osteoporzou)) - vek - dsledky: - zlomeniny: - krok femoru, telo stavca, Collesova zlomenina (na ruke), panva - bolestiv syndrmy - deformity a dezaxcie - rizikov faktory: - neovplyvniten: - genetick faktory: - belosi, zijska rasa, graciln (chud) vzrast - pohlavie (eny) - vek - ovlyvniten vlastnmi silami: - nedostato. prvod Ca do organizmu (viac ako 1000 mg) - nedostaton viva (bielkoviny) - mal alebo iadne fyzick zaaenie - zlozvyky: fajenie, kva, alkohol, drogy - iastone ovplyvniten: - ochorenia GIT malabsorbcia, po operciach - hyperkalciria idiopatick, sekundrna - endokrinopatie ovarektmia, menopauza, sekundrna amenorea, diabetes mellitus, 197

hyperparatyreza, hypertyreza - iatrognne priny lieky kortikoidy, antiepileptik, netiazidov diuretika, heparn - geografick vplyvy UV iarenie, smog

Farmakologick lieba: - nepomer medzi osteoresorbciou a novotvorbou kost 1) Inhibtory resorbcie: - suplementcia vpnika: ak prjem je ni ako 800 mg na de - pri nedostatonom prjime vpnika v potrave - pri nedostatonej resorbcii vpnika v reve - pri zvenom vyluovan vpnika oblikami - odpora sa 0,5 1,0 g vpnika vo forme sol (anorganick soli: - uhliitan vpenat (calciicarbonas), chlorid vpenat (calcii chlodidum), hydrogenfosforenan vpenat (calcii hydogenophosphas), hydroxyapatitum osseum obsahuje vpnik, fosfor, hydroxyapatit, kolagn; a organick soli glukonan vpenat (calcii gluconas)) - (mak, parmezn, ementl, tvaroh, orechy,...) - suplementcia vitamnu D: - pri nedostatku vitamnu D v potrave - pri nedostatonom osvite (insolcia) - pri starch pacientoch - odpora sa nutrin dvka 800 IU pri osteoporze potrebn dvky > 2500 mg vitamn D: - komplex ltok steroidnej povahy rozpustnch v tukoch, ktor sa spolu s parathormnom a kalcitonnom zastuj regulcie vpnikovej homeostzy - prirodzen vitamn D3 (cholekalciferol) je prohormn povahy sekosteroidov, ktory sa vytvra v koi fotochemickmi reakciami (psobenm UV (zo steroidnch provitamnov, predovetkm 7 dehydrochoresterolu, vznikajceho vorganizme redukciou cholesterolu)) - metabolizuje sa v peeni na aktvne metabolity na 1, 25 dihydroxycholekalciferol a 24, 25 dihydroxycholekalciferol plnia u lohu hormnov - syntetick derivty: - kalcitriol (1, 25 dihydroxycholekalciferol) - alfakalcidol (1 hydroxycholekalciferol) - inky: - udrovanie koncentrcie vpnika v extra celulrnom priestore - zvyuje vstrebvanie vpnika a fosftov z reva (najinnej je kalcitriol, ktor zvyuje transport vpnika cez intestinlnu sliznicu jednak indukciou novch protenov (calcium binding protein), jednak urchlenm pretupu vpnika cez membrny kartovho lemu a mitochondrilnych membrn) - mobilizuje vpnikuloen v kostiach, zniuje jeho exkrciu v oblikch tm, e zvyuje reabsorbciu vpnika v tubuloch - aktvne metaboliky: - urchlenie maturcie osteoklastov, nepriama stimulcia ich aktivity, znenie syntzy kolagnu v osteoblastoch - derivty: imunomodulan vlastnosti, podpora prolifercie niektorch lni imunokompetentnch buniek - s sprostredkovan pecifickmi intracelulrnymi receptormi kontrolujcimi gnov transkripciu - kinetika: - v plazme sa viae pevne na pecifick -globuln tzv. Vitamn D binding protein - vitamn D a jeho metabolity podliehaj extenzvnej enterohepatlnej cirkulcii; vyluuj sa lou, iba mal as moom, nadbyton sa uklad v tukovch tkanivch - neiaduce inky: - pri predvkovan a s dsledkom hyperkalcimie a hypofosfatmie: GIT (nechutenstvo, zvracanie, zpcha, spastick bolesti v bruchu), porucha renlnych funkci v dsledku nefrolitizy a nefrokalcinzy a lokalizovan alebo generalizovan znenie kostnej denzity - interakcie: - digoxn zven toxicita - fenobarbital a i. antikonvulzva (fenyton) inhibcia normlneho priebehu hydroxilcie cholekalciferolu a ergokalciferolu, znenie tkanivovej odpovede na vitamn D - kortikoidy vrazn znenie stimulanho inku kalcitriolu na vstrebanie vpnika z reva
- hormonlna substitun terapia: - estrogny: - zlepuj resorbciu vpnika a jeho vyuitie kostnm tkanivom a zniuj resorbciu kostnej hmoty; resorbciu vpnika podporuj nepriamo

198

stimulciou aktivity hydroxylzy vitamnu D3 v oblikch a tm zvenm produkcie jeho hormonlne aktvnej formy dihydroxycholekarciferolu - estradiol: - dobr vstrebvan revnou sliznicou, podlieha vak intenzvnej metabolickej premene (hydroxylciou) pri prvom prechode peeou; metabolizovan na estrn a estriol, metabolity s tie konjugovan s kyselinou srovou a glukurnovou, vo forme glukurontov a sulftov s eliminovan lou a moom - estron vo forme sulftov a alie konjugovan estrogny podliehaj desulfatcii v hrubom reve (psobenm hydolytickch enzmov revnch baktri) a s asi z 80% sptne resorbovan v plazme je estradiol z 98% viazan na transportn plazmatick proteny na globuln viaci pohlavn hormny (SHBG) a na albumn hyperpigmentcia trombogenza, dlhodobej terapii - NU: - edmy, retencia Na + a vody, naptie ps, bolesti hlavy, - metroragia, karcinm endometria, cholelitiza, zven rast hormonlne dependentnch ndorov pri

- liekov interakcie: - inhibtory izoenzmu cytochrmu P450, predovetkm CYP3A4, zniuj metabolick degradciu estrognov a ich inok zosiuj, induktory tohoto enzmu naopak innos zniuj - etinylestradiol je sm inhibtorom izoenzmov cytochrmu P450 a me zvyova innos a toxicitu niektorch liekov ( napr. cyklosporn) - selektvne modultory estrognovch receptorov (SERM): - raloxifen tlm osteoklastick resorpciu a spomauje apoptzu osteoblastov a osteocytov antago-nistom vch receptorov -agonisto estrogno

kontraindikcie podanie enm v reproduknom veku, tromboembol. prhody, ak oblik. Nedostat., ochorenie peene interakcie: - cholestyramn a enterohepatlny obeh zniuje absorpciu

- kalcitonn:- hormn, ktor zniuje hladinu vpnika a fosforu v krvi, zniuje resorbciu vpnika z kost; m opan inky ako parathormon - m len podporn regulan lohu poitie - produkovan parafolikulrnymi C- bunkami ttnej azy, sekrciu stimuluje jedla a pentagastrn endorfnov) - psobenm na receptory v CNS- centrl. Analget. . ( zvyuje hladinu - pripravuje sa : - synteticky alebo polosynteticky ( v terapii humnny a prasa

losos(najinnej),

199

- M: - psobenm na pecifick receptory v bunkovej membrne osteoklastov zniuje osteoklastick aktivitu a tm inhibuje kostn resorpciu (ovplyvuje nielen funkciu, ale aj mnostvo a dku prevania osteoklastov inhibuje tvorbu prostaglandnov a tromboxanu protizpalov inok - neiaduce inky: - nauzea, zaervenanie v tvri a pliv pocity v dlaniach zvracanie, neprjemn pocit v stach,

- lieba mus by vdy doplnen podvanm vpnika, aby sa predilo vzniku sekundrnej hyperparatyrezy

- v terapii zniuje poet zlomenn, zabrauje bytku kostnej hmoty, m siln analgetick inok, zlepuje pohyblivos, m dobr toleranciu, nem liekov interakcie a kontraindikcie
bisfosfonty:- rozdelenie:-lia sa genercie poda pomeru medzi iadcim inhibinm inkom na osteoklastick resorbciu kost a neiadcim tlmom kostnej mineralizcie - 1. genercia: - etidront - klodront (BONEFOS) - 2. genercia: - pamidront (AREDIA) - tiludront - 3. genercia: - alendront (FOSAMAX) - ibadront - zoledront (ZOMETA) - risendront (ACTONEL) - s syntetick analgy endognneho pyrofosftu s vraznm psobenm na metabolimus kostnho tkaniva; od pyrofosftov obsahujcich vzbu P-O-P sa lia vzbou PC-P, odolnou voi enzymatickej hydrolze fosfatzami v kostiach - podvaj sa perorlne, alebo vo vntroilnch infziach; vstrebvanie trviaceho traktu sa zniuje za prtomnosti potravy, zvl obsahujcej vyie mnostvo vpnika, po podan sa inkorporuj do kosti a dlhodobo sa v nich kumuluj; v organizme nepodliehaj biotransformci, as neviazan v kostiach je vyluovan moom v nezmnenom stave maj vysok afinitu ku krytlom hydroxyapatitu v kostiach, selektvne sa viau na obnaen aktvne miesta pre nasadnutie osteoklastov na povrchu kostnho tkaniva a inne spomauj kostn resorbciu - in vitro inhibuj precipitciu fosforenanu vpenatho, blokuj jeho premenu na hydroxyapatit, spomauj agregciu krytlov hydroxyapatitu do vch krytlov - mechanizmus inku: - inhibcia aktivity ostoeklastov, obmedzenie vsupu osteoklastov do kosti a navodenie ich apoptzy (v osteoklastoch psobia asi ako intracelulrne toxny); ich almi inkami s: - produkcie niektch cytoknov ovplyvujcich kostn metabolis. krytlov - normlnej a ektopickej mineralizcie inhibciou rastu hydroxyapatitu - inhibcia vstrebvania vpnika z reva - inhibcia bunkovho rastu (cytotoxick inok) - ovplyvnenie permeability bunkovch membrn - in indikcie: - hyperkalcimia pri malgnych ochoreniach

200

- paliatvna lieba pri ndorovch metastzach - hyperkalcimia z inch prin (imobilizcia, granulomatza, sarkoidza) - Pagetova kostn choroba (alendront) - neiaduce inky: - flebitda, prechodne zven teplota a zimnica, nauzea, zvracanie, zpcha alebo hnaka, zvenie hodnt transaminz, zriedka hypokalcimiaa hypofosfatmia 2) Stimultory novotvorby

- fluoridy: - fluorid sodn (natrii fluoridum)

-

fluorofosforenan dvojsodn (dinatrii fluorophosphas)

- mechanizmus inku: - stimuluj osteoblasty k syntze novej kostnej matrix, do nej sa uklad hydroxyapatit; sasne vak spomauj mineralizciu matrix; zniuje sa resorbcia kost a dochdza k rchlemu zosilneniu trmitej kostnej hmoty (k zvovaniu hmoty kortiklnej kosti dochdza omnoho pomalie a zvuje sa korozita kortiklnej kosti o me ma nepriazniv dsledky pri stavbe stavcov a me by prinou kompresie stavcov; pri podvan vych dvok je zven riziko osteomalcie a dochdza k dezorganizcii kostnej architektry a vyskytuje sa boles v dolnch konatinch ako prejav stresovch mikrofraktr) - kinetika: - dobre sa vstrebvaj z trviaceho traktu a podvaj sa perorlne; vstrebvanie fluoridu sodnho me by vrazne znen prtomnosou vpnika a horka - asi polovica vstrebanho mnostva fluoridovch inov sa dostva do kost, kde sa akumuluje vo forme inertnho fluoroapatitu, zvyok sa vyluuje oblikami - indikcie: - profylaxia a terapia involunej postmenopauzlnej osteoporzy - osteoporza vyvolan liebou kortikoidmi - prevencia zubnho kazu - neiaduce inky: - drdenie aldonej sliznice (uvonenou kyselinou fluorovodkovou) - toxick dvky inhibuj enzmy anaerobnej glykolzy a vyvolvaj tlm bunkovh dchania; aktna toxicita sa prejavuje gastrointestinlnymi prznakmi, neurologickmi prejavmi, hypokalcimiou, zlyhanm respiranch a kardiovaskulrnych funkci - chronick expozcia fluoridovmu prachu vo vdychovanom vzduchu vedie k tzv. fluorze doprevdzanej osteosklerzou so stlutenm dlhch kost, kostnmi exostzami a kalcifikciami liach, vzov a svalovch ponov - anabolik: - nandroln - stanozolol

- inky: - psobia stimulciou andrognnych receptorov zvenou proteosyntzou, o sa prejav zvenm retencie duska, venou retenciou minerlnyh ltok vrtane vpnika, podpor sa tvorba kostnej hmoty
- indikcie: - zlepenie stavu pri osteoporze vyvolanej liebou kortikoidmi - interakcie: - inok oslabuj induktory peeovch enzmov

201

- anabolik antagonizuj katabolick inok kortikoidov a zvyuj antikoagulan inok warfarinu - kontraindikcie: - hormonlne depedentn ndory, hlavne karcinm prostaty, obdobie rastu, hypertenzia, diabetes, migrna Novinka: - do terapie sa zavdza stroncium psob stimultor rastu ako inhibtor resorpcie, ale aj ako

Ergokalciferolum (Vitamin D2) - metabolizmus: - hydroxylcia na 25- OH metabolit a na 1, 25 (OH)2 metabolit (najinnej)

Vitamin D a jeho metabolity

Colecalciferolum (Vitamn D3) metabolizmus: - v peeni sa premiea na kalcidiol (25 hydroxycholekalciferol) pecifickou 25- hydroxylzou, tento je prekurzorom kalcitriolu (1, 25 dihydroxy-cholekalciferol)

Alfacalcidolum - syntetick derivt cholekalciferolu

Estrogny V: - cyklopentanoperhydrofenantrnov truktra - fenolick kruh je zkladnou chemickou podmienkou pre vzbu na estrognov receptory. - kyslk na C17 je nevyhnutn pre biologick aktivitu, biologick innos ovlplyvuje typ radiklu naviazanho na kyslk na C-17. Z endognnych estrognov je najinnej 17beta-estradiol. innos estradiolu sa zniuje desakrt po enzymatickej alebo chemickej oxidcii 17-hydroxylovej skupiny na ketoskupinu, ako je to napr. pri estrone. - metabolizmus: estradiol sa premiea na 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenzou na estrn u v revnej sliznici; estrn sa potom v peeni rchlo men na estron-3-sulft, ktor je

202

najvznamnejm cirkulujcim estrognom. Nie je vak fyziologicky aktvny vzhadom k slabej vzbe na estrognov receptory. Hlavn metabolick cesta je hydroxylcia aromatickho A kruhu v polohe C-2. Hydroxylcia sa me uskutoni i v polohe C-16 na D kruhu za vzniku 16-alfa-hydroxyestronu, ktor sa nsledne redukuje na estriol. Estriol m iba 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylan reakcie na C-2 a C-16 s kompetitvne. Hydroxylcia me prebehn i v polohch C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estrogny vytvoren hydroxylciou na A kruhu sa mu na hydroxylovch skupinch metylova. Mu tvori kovalentn vzby so sulfhydrilovmi skupinami hepatlnych protenov. Estron, estradiol a ich metabolity sa konjuguj za vzniku glukuronidov a sulftov. Hlavn cirkulujci metabolit estrogenu je estron-3-sulft. Estron-3-sulft m zrejme zsobn funkciu a predstavuje ahko dostupn zdroj vonho estradiolu Estradiol

SERM

- metabolismus: nepodlieh rozsiahlej metabolizcii, pri prvom prechode peeou sa konjuguje s glukuronidom: raloxifen-4` -glukuronid, raloxifen-6-glukuronid a raloxifen-4`,6-diglukuronid. iadn in metabolity neboli njden. RALOXIFEN

Bisfosfonty
KLODRONT

disodn so (dichlormethylen)bisfosfonovej kyseliny

- nemetabolizuje sa, vyluuje sa moom

PAMIDRONT

disodn so (3-amino-1-hydroxypropyliden)bisfosfonovej kyseliny - nemetabolizuje sa, vyluuje sa moom

ALENDRONT (4-Amino-1-hydroxybutyliden)bisfosfonov kyselina

- nemetabolizuje sa, vyluuje sa moom

203

IBADRONT [1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden]bisfosfonov kyselina

ZOLEDRONT-

nemetabolizuje sa, vyluuje sa moom

RISENDRONT

- nemetabolizuje sa; - absorbovan sa vyluuje moom, neabsorbovan sa vyluuje stolicou

FOSAMAX 70 mg 1x TDN por. tbl. nob.
S: IS: CH:

Natrii alendronas trihydricus 91,4 mg (odp. Acidum alendronicum 70 mg) v 1 tablet. Varium, aminobisfosfont, inhibitor kostn resorpce. Alendront pat do skupiny aminobisfosft. Vykazuje zlepen kostn minerln hustoty a sniuje incidenci patologickch fraktur - kyle, zpst, ptee. Specificky blokuje msta na kosti, na n se v osteoklasty, chrn ped digesc kost a umouje osteoblastm ji znovu vytvoit. Lba osteoporzy u en po menopauze. Pecitlivlost, hypokalcemie, akutn ezofagitida a jcnov vedy, akutn vedov choroba aludku a duodena, abnormality jcnu, kter zpomaluj jeho vyprazdovn, jako jsou striktury nebo achalazie Jsou mrn a vtinou pechodn: dyspepsie, dysfagie, bolesti bicha, nkdy obstipace, jindy prjmy. Me se objevit t erytm a svalov bolesti. Fosamax, stejn jako ostatn bisfosfonty, me zpsobit lokln podrdn mukzy horn sti GIT. Je pravdpodobn, e absorpce alendrontu je zhorena podnm spolen s kalciovmi ppravky, antacidy a dalmi perorlnmi formami liv. Mezi podnm ppravku a jinho liva perorln mus proto bt zachovn interval nejmn pl hodiny. Ppravek se nepodv v obdob thotenstv a kojen.

I: KI:

N:

IT:

TL:

Lieba bengnej hyperplzie prostaty

- prejavy: -ast nutkanie na moenie, oneskorenie na zaiatku moenia, tenk a pretrhvan prd

- faktory: - naruenie hormonlnej rovnovhy medzi andrognmi a estrognmi v prospech estrognov

- tdi: - I., II., III. vhodn na fytofarmak a IV. tdium

204

- mechanizmus inku: - inhibcia aktivity 5 - - reduktzy Urticae radix (Urtica dioica, Urticaceae) - obsahuje: - steroly ( - sitosterol a jeho glukozid) - titerpny - kumarny (skopoletn) - polysacharidy - lektny Serenoae fructus ( Serenoa repens, Arecaceae syn. Sabal serrulata) - obsahuje: - terpny, steroly ( - sitosterol palmitt, - myristt, - laurt, - glukozid, stignasterolacett, lupeol) - flavonoidy (rutn, kempferol 3 glukozid) - mastn alkoholy (hexaconasol, triacontanol) Semen cucurbitae (Cucurbita pepo, Cucurbitaceae) - obsahuje: - steroly (sterolov glykozidy) - mastn kyseliny (kys. linolov, linolnov, arachidnov) - diterpny - organick kyseliny - aminokyseliny (kukurbitn, m karboxyfenylalann) - vitamn E Cortex pygei africani (Pygeum africanum, Rosaceae) - obsahuje: - steroly: - - sitosterol - triterpnov alkoholy (lupeol) - mastn alkoholy (docosanol, tetracosanol), mastn kyseliny - fenolov kyseliny Herba epilobii ( r. Epilobium, Oenotheraceae) (E. parviflorum, E. angustifolium, E. montanum, E. roseum, E. collinum) - obsahuje : - triesloviny (derivty kys. galovej) - flavonoidy (glykozidy kempferolu, kvercetnu, myricetnu) - triterpnov kyseliny
SOUHRN DAJ O PPRAVKU 1. NZEV PPRAVKU

PROSTAKAN (R) FORTE

2. SLOEN KVALITATIVN :Serenoae extractum, Urticae radicis extractum siccum ( 4. KLINICK DAJE 4.1. Indikace Benign hyperplzie prostaty stadium I - II.

205

U mu stednho a vyho vku pi funknch obtch spojench s nezhoubnm zbytnnm prostaty: ast moen (zvlt v noci), obtn zatek a zven sil bhem moen, slab moov proud, pocit nedokonalho vyprzdnn moovho mche a prostatopatie s tmto onemocnnm spojen. Podprn pi dolovn po operacch prostaty, chronickch prostatitidch, ppadn drdivm moovm mchi, tak u en. 4.3. Kontraindikace -Pecitlivlost 4.8. Nedouc inky - Ojedinle aluden obte jako nauzea nebo pyrza. 5. FARMAKOLOGICK VLASTNOSTI Fytofarmakum. Urologikum. 5.1. Farmakodynamick vlastnosti Extrakt z plod Serenoa repens a z koene kopivy dvoudom psob v clov prostatick tkni androgenn pedevm inhibic enzymu 5 - alfa reduktzy, m sniuje pemnu testosteronu na dihydrotestosteron,a inhibic enzymu aromatzy, m sniuje pemnu testosteronu na estrogen, s nslednm snenm intracelulrn proteosyntzy. Tm je omezeno zvtovn prostatick tkn. Pouit extraktu vede ke zvten proudu moi a zlepen pot pi moen, souasn m i mrn protizntliv a protiedmov inek.

CELKOV

A N E S T E T I K (N01A)

S to ltky, ktor navodzuj reverzibiln stav bezvedomia, v priebehu ktorho do istej miery dochdza k odstrneniu vnmania bolesti a myorelaxcii.

Celkov anestzia

je reverzibiln stav bezvedomia, zmerne vyvolan za elom operanho vkonu pri o najniom riziku pokodenia pacienta. Je spojen s komplexnou starostlivosou o pacienta ako je predanestetick prprava, vod do celkovej anestzy, zabezpeenie svalovej relaxcie a riadenie hbky celkovej anestzy.

Narkza

je ale stav bezvedomia, asto ireverzibiln (bez poskytnutia pomoci), spsoben toxickm psobenm centrlne tlmivch ltok (liekov). (poda farm. chmie narkza = celkov anestzia, ale je to star skriptum). Celkov anestza zaha : 1. indukciu krtkodobo innm vntroilovm prpravkom (napr. thiopental) 2. podanie krtkodobo psobiaceho perifrneho myorelaxancia (suxametnium) o uah intubciu pacienta 3. udranie bezvedomia v priebehu operanho zkroku inhalanm anestetikom (halotan alebo ox. dusn v kombincii s kyslkom) 4. prehbenie analgzie a svalovej relaxcie i.v. podanm analgetk a perifrnych myorelaxanci

Malgna hypertermia

je ivot ohrozujca situcia, ktor vznik hlavne po halogenovanch CA a hlavne pri ich kombincii so suxametniom, vtedy sa podva dantrolen a pacient sa ochladzuje. Ltky vyvolvajce disocian anestzu sa pouvaj pri traumch a inch stavoch urench na neodkladn lekrsku pomoc. Niektor arylcykloalkylamny vyvolvaj stav skudnenia, imobility, amnzie a analgzie = DISOCIAN (DISOCIATVNA) CELKOV ANESTZIA na disociciu analgetickho inku a straty vedomia, je to stav podobn neuroleptanalgzii, ale vyvolva ho jedin ltka. Pouva sa ketamn racemick zmes izomrov fencyklidinu a cyklohexamnu. Celkov anestzia je doprevdzan analgziou, halucinognnym psobenm pri prebdzan, normlnym, alebo ahko zvenm svalovm tonusom a bronchodilatciou. Celkov anestziu mono popsa vo viacerch tdich, ktor mono pozorova pri podan teru, dnen anestetik psobia rchlejie, kombinuj sa podva sa premedikcia.

206

1. tdium preanestetick / analgetick Vedomie je zachovan, je znen citlivos na boles, s mon mal chirurgick zkroky. 2. tdium excitan Nastva strata vedomia, nepokoj, zven svalov tonus a reflexn drdivos (hyperreflexia, hypermotilita, tachypnoe, riziko vracania a aspircie zvratkov), rozren zrenice, pohyb o, je zachovan kornelny reflex. 3. tdium chirurgick Prichdza upokojenie, pravideln dchanie, myorelaxcia, je normlna vekos zrenc, nie je kornelny reflex, v tomto tdiu sa robia chirurgick zkroky. 4. tdium paralytick Toto by nemalo nasta, pretoe nastva zstava dchania, innosti srdca, zlyhanie obehu a smr.

Mechanizmus inku celkovch anestetk (niekde sa toto vzahuje len na inhalan) je

nepecifick (neovplyvuj pecifick receptory), svis s rozpustnosou v tukoch (je vemi dobr), psobia a pri relatvne vysokch koncentrcich, nemaj pecifickch antagonistov a maj rozlin chemick truktru. Medzi terie o ich psoben patr : Lipidov teria membrny stabilizujci inok, nepecifick inhibcia otvrania Na kanlov ako nsledok objemovej rozpnavosti biologickej membrny (Overton-Meyer), fluidizcia (stekucovanie) membrny. Protenov teria vzba na hydrofbnu domnu molekuly bielkoviny v membrne.

M.. poda farm. Chmie zaha :

a) Nepecifck psobenie zaloen na zmench vyvolanch na zklade fyziklnych a chemickch vlastnost anestetk, rozoznvame lipidov teriu (zaloen na tom, e sila inku je v priamom vzahu k rozeovaciemu koeficientu olej/voda) a klatrtov teriu (zaloen na inku anestetika vo vodnej fze a vzniku tzv. klatrtov, bola vyvrten, pretoe niektor CA klatrty netvoria a kvli alm poznatkom). b) pecifick psobenie na receptorovej rovni (ovplyvnenie sodkovch kanlov a pasvny prechod inov do nervovch buniek, ovpl. koncentrcie cAMP a cGMP, uvoovanie stimulanch a inhibinch neuromeditorov, citlivos postsynaptickch receptorov pre neuromeditory a iniciciu aknho potencilu na acetylcholnovch receptoroch. c) Kombincia nepecifckho fyz.-chem. inku (interakcia anestetika s hydrofbnymi miestami bunkovch membrn) a pecifickho biochemickho inku (vzba na receptory). Celkov anestetik mono podva inhalane, intravenzne, intramuskulrne a rektlne. Celkov anestetik delme poda spsobu podania na : 1. INHALAN Plynn oxid dusn - Prchav halotan, enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran 2. INTRAVENZNE thiopental, metohexital, etomidt, propofol, ketamn

Ich princp inku spova v tom, e sa podvaj v zmesi s inmi plynmi, tm sa dosiahne urit tlak CA v alveole, ktor je priamo mern objemovmu podielu (koncentrcii) CA v zmesi. Nastva prechod CA z vdychovanej zmesi do krvi dovtedy, km sa dosiahne rovnovha parcilneho tlaku CA v krvi s tlakom CA vo vdychovanej zmesi (alveole). Tak isto sa ustauje rovnovha pri prechode CA z krvi do mozgu (rovnovha s tlakom v krvi a v alveole). Ako sa zvyuje tlak CA vo vdychovanej zmesi, zvyuje sa tlak v alveole, v krvi a v mozgu a nastupuje celkov anestzia.

1. Inhalan

207

Alveolrna koncentrcia, pri ktorej u 50% pacientov vznik celkov anestzia, je minimlna alveolrna koncentrcia MAC (vyjadruje innos CA m je niia, tm je CA innejie). Faktory, ktor ovplyvuj rchlos nstupu inku inhalanch CA s: 1. Pcna ventilcia a prekrvenie pc 2. Rchlos dosiahnutia takho parc. tlaku CA v krvi, ktor bude v rovnovhe s alveolrnym parc. tlakom (zle na koeficiente rozpustnosti CA v rvi koeficient krv/plyn k/p, m je CA lepie rozpustn v krvi, tm viac ho treba na dosiahnutie rovnovhy medzi tlakom v krvi a vo vdychovanej zmesi, teda tm je pomal nstup inku CA, napr. ter k/p = 15 pomal nstup a odoznenie halotan k/p = 2,3 rchlej nstup a odoznenie oxid dusn k/p = 0,5 rchly nstup a odoznenie Pri podan inhalanch CA mono pozorova vplyv na organizmus:

Dchac systm

- tlmiv vplyv ( znenie alveolrnej ventilcie a tlm ventilanej odpovede na hypoxiu). - asto priamo depresvny vplyv na srdce - niekedy zmiernen sympatomimetickmi vlastnosami ox. dusn, negatvne inotropn efekt hlavne halotan a enfluran - senzibilizcia myokardu na vznik arytmi aj po endognnych katecholamnoch - halotan - vazodilatan hypotenzia izoflurn

Kardiovaskulrny systm

Centrlny nervov systm Parenchymatzne orgny

- zmeny EEG (elektroencefalogram) epileptic-like activity - enflurn - potencilna hepatotoxicita halotan (pri hypoxii peene vznikaj reaktvne metabolity halotanu)

Oxid dusn (rajsk plyn, asto ako nosn plyn) medzi jeho vhody patr, e je bez zpachu, nie je vbun, m rchly nstup inku, m siln analgetick ., je takmer netoxick - jeho nevhodou je, e m slab anestetick . (nevyvolme nm anestzu, MAC>100%) Halotan (Narcotan) je najpouvanejie CA, je vbun vhody - m rchly nstup ., siln . rchlo odoznie, dilatuje bronchy, nedrdi dchacie cesty - nevhody viac tlm vedomie ako boles (preto + opity a ox. dusn), vyvolva slab myorelexciu (preto + myorelaxanci), pri dlhodobej anestzii sa kumuluje v tukoch - treba da pozor na to, e senzibilizuje na endognne katecholamny, spsobuje tlm srdcovej frekvencie (a tm aj tlm TK), pri hypoxii peene z neho vznikaj hepatotoxick metabolity (jedna z monch teri hovor o uvoovan fluru, ktor sa viae na fosfolipidy a me vyvola a nekrzu peene, alebo je toxicita spsoben zneisteninou, ktor vznik v prtomnosti medi, kyslka a tepla = hexafluor-2,3-dichlor-2-butn) Medzi modern CA patria enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran ich vhodami s - ni koeficient k/p (rchlej .) - oraz men metabolizovan podiel - lepia svalov relaxcia - lepia analgzia - chbanie senzibilizcie na katecholamny

208

- ich nevhodou je, e s drahie a desfluran mierne drdi dchacie cesty, enfluran spsobuje zmeny na EEG (je KI u epileptikov), izofluran dilatuje koronrne cievy (steal effect u ICHS, zdrav cievy s dilatovn a chorm ete berie kysklk)

2. Intravenzne
Tieto maj rchly nstup a krtke trvanie, pouvaj sa ako vod do celkovej anestzie v kombincii s inhalanmi CA. Samostatne sa pouvaj len na krtkodob zkroky. Barbiturty tiopental a metohexital s ultrakrtko psobiace, pecifiky inhibuj chloridov kanl GABAA komplexu (hyperpolarizcia) - s vemi lipofiln rchly nstup ., v mozgu dosahuj inn koncentrcie u za 30 seknd - prebudenie z anestzie je dsledkom ich redistribcie z mozgu do perifrie, hlavne do tuku, kde sa kumuluj - pouvaj sa na vod do celkovej anestzie - medzi ich N.. patr vrazn tlm dychu, laryngospazmus a loklne drdenie pri paravenznom podan - s kontraindikovan pri astme, hypotenzii a srdcovej insuficiencii Etomidt, propofol - patria medzi modernejie - ich vhodou je rchly vod (30 sek.) aj odoznenie (5-10 min.), nemaj zvan N.. - nevhodou je, e nemaj analgetick . Ketamn pecificky blokuje NMDA receptory pre glutamt, inhibuje excitan procesy spsobuje disocian anamnzu, somatick analgziu, nespsobuje kardiodepresiu (m stimulan inky), nesenzibilizuje na katecholamny podva sa i.v. alebo i.m. . nastupuje za 1-3 min. a trv 15-20 min. jeho nevhodou s neprjemn psychick pocity pri prebdzan 1. ter vyznauje sa vbunosou a silnm excitanm tdiom, mono ho poui v ponch podmienkach, pouva sa aj ako rozpadlo 2. Metoxyflurn je hepato a nefro toxick 3. Trichlretyln spsobuje vrazn tlm dychu, hepatotoxicitu a senzibilizciu na katecholamny 4. Chloroform tie spsobuje depresiu dychu a hepatotoxicitu 5. Cyklopropn stimuluje sympatikus maskovanie efektu krvnch strt po skonen anestzie cyklopropnov ok rchly pokles KT

Obsolentn celkov anestetik

Idelne CA by malo ma vlastnosti :

1. rchly vod a rchle vyvedenie z anestzie 2. dobr a rchla ovldatenos hbky anestzie 3. dostaton analgzia 4. potlaenie vegetatvnych reflexov 5. dostaton svalov relaxcia 6. neprtomnos neiadcich a toxickch inkov 7. prijaten cena Ani jedno ich nespa, preto sa pouva premedikcia pred anestziou pomocou myorelaxanci, analgetk, anxiolytk, sedatv, neuroleptk a anticholinergk (atropn).

pecilne postupy v anesteziolgii

o Neuroleptanalgzia opioidn analgetikum (fentanyl, sulfentanil, alfentanil) + neuroleptikum zo skupiny butyrofennov (droperidol), navod sa tak stav ukudnenia so znenou mototrickou aktivitou, potlaenm strachu a analgzia. Tento postup nezaauje srdce a obehov systm, preto je vhodn pri KVS poruchch a v starobe. Je KI pri nemonosti robi umel pcnu ventilciu a pri astme, ak djde k depresii dychovho centra, podvaj sa opioidn antagonisty ako naloxon.

209

o Neuroleptanestzia opit + neuroleptikum + inhalan CA o Ataralgzia opit + benzodiazepnov anxiolytikum (diazepam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam) o Trankvanalgzia disocian CA + benzodiazepnov anxiolytikum Vo veterinrnej medicne sa tie pouvaj CA, hlavne injekn, pouva sa tie neuroleptanalgzia.

3. Farmakognzia
Prrodn adstringenci = Triesloviny
S to organick polyfenoly s vysokou molekulovou hmotnosou, maj sahujcu chu, vytvraj zrazeniny s bielkovinami, alkaloidmi (okrem morfnu, atropnu, kokanu) a akmi kovmi (so Fe tmavomodr, alebo zelenoierne), aglutinuj erytrocyty, v etanole a vo vode s rozpustn (vinou koloidne). Pri reakcii s bielkovinami sa tvoria zleniny rezistentn voi proteolytickm enzmom, o je zklad ich inku na iv tkaniv adstringentn inok. Sttim sa oxiduj a kondenzuj na neinn flobafny (vo vode nerozpustn a fyziologicky neinn trieslovinov ervene tvoria sa aj dlhm zahrievanm s vodou, psobenm kyseln a enzmovou innosou pri suen alebo skladovan). Medzi triesloviny sa zarauj organick ltky rastlinnho pvodu, ktor sa pouvaj na vrobu usne zo zvieracej koe trieslenm (vzba fenolovch skupn trieslovn s amino skupinami polypeptidovch reazcov molekl bielkovn). Tm, e zraj bielkoviny na povrchu sliznc vytvraj ochrann membrny. Psobia antisepticky, antiflogisticky, zastavuj krvcanie (hemostatik). Tlmia drdenie nervovch zakonen (loklne anestetik) a zamedzuj rezorbcii toxnov a prenikaniu infekci. Pouvaj sa : Externe na - rany, omrzliny, popleniny na malch plochch (riziko rezorbcie a pokodenie peene) - zpaly v stnej dutine (stomatitda, gingivitda, angna) - hemoroidy Interne na - gastritdy, revn katary (antidiaroikum) - ako antidta pri otravch akmi kovmi a alkaloidmi (okrem morfnu, atropnu a kokanu) Delia sa na 1. Hydrolyzovaten (pyrogalov) - gallotanny - elagotanny 2. Kondezovan (pyrokatechnov) - katechny

1.Hydrolyzovaten

Glykozidy, estery cukrov s kyselinou gallovou a jej depsidami (jej derivty). Ich hydrolzou vznik kys. galov, prp. elagov a cukry. Galotanny sa ete delia na 2 skupiny : 1. polyestery kys. fenolkarboxylovej (kys. galov a elagov) a sacharidov, k nim patria galotanny a ich kondenzan produkty elagotanny, der. kys. galovej depsidy. 2. nesacharidov estery fenolkarboxylovch kyseln Molekuly kys. galovej sa viau dvoma spsobmi depsidovou vzbou (kys. m diglov benznov jadr s viazan navzjom cez kyslky, medzi ktormi je dusk), alebo C-Cvzbou (kys. elagov, hexahydroxydifnov takto sa viae pri nesacharidovch esteroch) Gallae dubienky, Quercus infectoria (dub hlkov), Fagaceae (SL 4)

210

Dubienky s patologick novotvar na konrikoch stromov, kde hmyz podobn ose nakladie do pikov vajka, tie sa vyvjaj na larvy a dospel jedince, ktor tento novotvar potom prepichn a uletia. Dubienky treba zbiera ete km tam s, pretoe potom kles obsah trieslovn. 40-70 % trieslovn tu tvoria galotanny, vyrba sa Tinctura gallarum ako adstringens . Acidum tannicum, Taninum , (SL 4) Je to trieslovina (tann) zskan extrakciou z dubienok, pouva sa proti hnake, omrzlinm, popleninm, slnenmu iareniu, ako antidtum. Hamamelidis folium Hamamelis virginiana, Hamamelidaceae (SL 1) Obsahuje 3 % hamamelitannu, psob ako adstringens, hemostatikum, proti hemoroidom (AVIRIL H mas) Juglandis folium Juglans regia (orech vlask), Juglandaceae Obsahuje 3% elagotannov a silicu, v ktorj je jugln spsobujci hned zafarbenie koe (pretoe polymerizuje ne hned a ierne pigmenty) P. - extern adstringens Sanguisorbaea radix Sanguisorba officinalis (krvavaec lekrsky), Rosaceae Je v om 17% galotannov, 5% saponnov a flavonoidy P. hemostatikum, antidiaroikum (TORMENTAN sp.) Rubi fruticosi folium - Rubus fruticosus (ostruina), Rosaceae M 8-14% galotannov, k. citrnov P. adstringens, antidiaroikum Rubi Idaei folium Rubus idaeus (malina), Rosaceae Ako ostruina Alchemillae herba Alchemilla xantochlora, Rosaceae (SL 1) M 6-8% galotannov P. adstringens, antidiaroikum Anserinae herba Potentilla anserina (ntrnk hus), Rosaceae M 6-10% elagotannov P. extern a inetrn adstringens, mierne spazmolytikum

2. Kondenzovan
Nehydrolyzovaten, netiepia sa minerlnymi kyselinami, ale reaguj za vzniku hnedoervench kondenzanch produktov, ich truktra je odvoden od prekurzorov flavonoidnho typu, z ktorch vznikaj polykondenzciou. Chemicky ide o flavanoly pospjan C-C- vzbami, ktor s do 6mol flavanolu rozpustn vo vode, ak s viacer, vznikaj nerozpustn flobafny. Quercus cortex Quercus robur, Q. sessilis, Fagaceae Obsahuje 12% katechnov, alagotanny, flavonoidy P. extern adstringens, proti hemoroidom (HEMORAL sp.) Rataniae radix Krameria triandra, Krameriaceae (SL 1)

211

M 10-20% katechnovch trieslovn, tinctura ratanhiae P. extern adstringens, stomatitdy, gingivitdy, angny Tormentillae radix Potentilla erecta, Rosaceae (SL 1) Je tu 20% katechnovch trieslovn, Tinctura tormentillae P. nhrada za kramriu, paradontitda, gingivitda (STOMATOSAN tct.), antidiaroikum (TORMENTAN sp.) Bistortae radix Polygonum bistorta (stavikrv hadovnkov), Polygonaceae M 15-20% katechnovch trieslovn P. extern adstringens, na kloktanie Agrimoniae herba Agrimonia eupatoria (repk lekrsky), Rosaceae Obsahuje 8% trieslovn, flavonoidy (kvercitn), 0,2% silice P. rany, omrzliny (STOMARAN sp.), hemoroidy (HEMORAL sp.), zpaly GIT )SALVAT TH sp.). Myrtylli fructus Vaccinium myrtyllus (uoriedka), Vacciniaceae M 3-10% trieslovn P. intern adstringens, antidiaroikum (TORMENTAN sp.) Fragariae folium Fragaria vesca (jahoda), Rosaceae P. adstrigens, diuretikum, nhrada za prav aj

Dkaz a stanovenie trieslovn v drogch

Dkaz :

Reakcie zracie

so elatnou, dusinanom striebornm, octanom olovnatm, dichrmanom didraselnm, sranom menatm ...

Reakcie farebn s chloridom elezitm galotanny modr rozok a katechny zelen, s

kys. wolfrmov modr Stanovenie : Pouvaj sa metdy adsorbn, oxidan, gravimetrick, kolorimetrick, nefelometrick i biologick. Metda konho prku sa pouva v garbiarstve.

wolfrmovou v alkalickom prostred vznik

Kalorimetrick

(SL 4) na zklade reakcie s kys. fosomolybdnwolfrmovou (FolinCiocalteaenovo inidlo)

Titran titrcia s manganistanom draselnm v kyslom prostred Biologick

A=T.100/D A adstringentn hodnota, D mnostvo drogy, T mnostvo tannu zaloen na schopnosti aglutinova bielkoviny, pota sa adstringentn hodnota koko g tannu pripad na 100g drogy vzhadom na jeho fyziologick inok

Prpravky : Narkotan - halotanum thymolo (0,01%) stabilizatum (halotan stabilizovan tymolom)

Diprivan - propofol

212

NARCOTAN inh. sol.

S: IS: CH: Halothanum 250 ml roztoku k inhalaci. Celkov inhalan anestetikum. Halotan je nevbun, neholav, mohutn inn inhalan anestetikum ze skupiny halogenovanch uhlovodk, psobc asociativn anestezii. Je kapaln, pjemn a nedrdiv vn s bodem varu 50 st. C. Nem analgetick inky a nenavod dostatenou svalovou relaxaci. Halotan sniuje srden kontraktilitu a systolick objem mrn koncentraci; psob vazodilataci v ki, v podko a v kosternch svalech. Vyvolv hypotenzi, pi menm tlumu spojenou s tachykardi; dobe reaguje na doplnn objemu eit. S prohloubenm anestezie vznikne bradykardie. M mrn bronchodilatan inek. Pi prohlouben anestezie tlum dechov sted. I: Krtkodob a dlouhodob celkov znecitlivn ve vech operanch oborech, k diagnostickm vkonm vetn u ambulantnch pacient. Jako anestetikum je vhodn k pouit pro vod do anestezie (zejmna u dt), k veden anestezie, pro krtkodobou povrchn anestezii u dt vetn ambulantnch vkon, pi chronickch chorobch dchacch cest (znty, spastick bronchitida, bronchiln astma) a u diabetik. Pecitlivlost na halogenovan anestetika. Pedchoz anestezie halothanem s nslednou loutenkou nebo malign hypertermi. Zven hladina katecholamin, t porucha funkce jater, hepatitida, porfyrie, hyperkapnie (v ppad anestezie se spontnn ventilac). Zven intrakraniln tlak. Nutnost ut epinefrin nebo ornipresin mstn v operanm poli. Opatrnosti je teba u digitalizovanch nemocnch a u nemocnch se srdenmi arytmiemi a s dispozic k nim. V prbhu anestezie bn chirurgick hloubky: ronn z operanho pole, zven krvcen z dlohy. V prbhu hlub anestezie: pokles krevnho tlaku, bradykardie, mlk dchn. Arytmie pi hypoxii, hyperkapnii, pi nedostaten analgezii u bolestivch vkon, pi zven hladin katecholamin, v interakci s beta-sympatomimetiky. Zven krvcen z vazodilatace. Zven intrakranilnho tlaku. Monost sputn syndromu malign hypertermie. Snadn ztrta tlesnho tepla, zejmna u mench dt. Pi probouzen: tesavka, vzcn nauzea. Po anestezii bolest hlavy, do 3.-5. dne vzestup ALT, zdka pokozen jater se loutenkou, delirium, pokozen ledvin. P: Pedvkovn se projevuje depres kardiovaskulrnho centra s hypotenz, bradyarytmiemi a nslednou depres centra respirace. Jako antidotum pi malign hypertermii se doporuuje i.v. podn dantrolenu.

KI:

SU: N:

DIPRIVAN 1% inj. eml.

S: IS: CH: I: Propofolum 10 mg (1%) v 1 ml injekn emulze. Celkov anestetikum. Nitroiln nebarbiturtov celkov anestetikum asociativnho typu s krtkm inkem bez analgetick potence. vod do celkov anestezie a hypnotick sloka ve veden doplovan celkov anestezie u dosplch i u dt; bazln sedace v resuscitan a v intenzivn pi; k sedaci v prbhu regionln anestezie pi dlouhch diagnostickch vkonech. Pecitlivlost na sloky ppravku. Sedace u dt s respiran infekc a jakmikoliv projevy respiran tsn, zvlt se znmkami obstrukce hornch i dolnch dchacch cest (nap. pi laryngitid, epiglotitid, spastick bronchitid). Pokud jsou dchac cesty zajitny intubac a je k dispozici pstrojov technika k podpoe i nhrad dchn, volba ppravku kontraindikovna nen. Bolusov vodn dvka vede k pechodn apnoe, trvajc prmrn do 60 s, k poklesu krevnho tlaku piblin o 10% s reflektorickm zrychlenm srden akce o 10%. Vzcn se pozoruje bradykardie, reagujc pzniv na atropin. Dal nedouc inky jsou velmi vzcn: epileptiformn pohyby v prbhu anestezie i nauzea, zvracen a bolest hlavy po probuzen. Velmi vzcn jsou alergick reakce s bronchospazmem, erytmem a hypotenz. Mstn je podn do malch il bolestiv. Nepjemnost se lze vyvarovat podnm do vtch il nebo smsenm s lidokainem nebo trimekainem. Tromboflebitick reakce je vzcn. Diprivan se pouv v kombinaci se spinln a epidurln anestezi a s bn pouvanou premedikac, myorelaxancii, inhalanmi anestetiky a analgetiky. V tchto ppadech nebyla zjitna farmakologick inkompatibilita. Pi pouit v kombinaci s regionln anestezi mohou bt potebn dvky ppravku ni.

KI:

N:

IT:

213

N02A
FARMAKOLGIA BOLESTI: Defincia bolesti:

ANALGETIK ANODYN

Boles je neprjemn zmyslov a emocionlny zitok spojen so skutonm alebo potencilnym pokodenm tkaniva, respektve sa opisuje termnmi takhoto pokodenia (defincia poda Medzinrodnej asocicie pre tdium bolesti) -m prsnu individualitu -vnmame ju ako zvltny a neprjemn druh citlivosti Zloky bolesti: 1.algognostick (percepn)- vnmanie, chpanie, lokalizcia bolesti 2.algothymick (psychick, emotvna)- afektvna, resp. emocionlna reakcia na boles, ktor spspbuje utrpenie, neprjemn zitok

Boles upozoruje na nefyziologick stav organizmu. Analgetik potlaj algognostick zloku bolesti, z analgetk iba opioidn analgetik potlaj aj algothymick zloku bolesti. Priny bolesti: ah (spazmy, koliky), tlak (vntroon), zmeny tonusu ciev (migrna), ischmia (myokardu, dolnch konatn), ndory (tlaia na okolit tkanivo a nervy), zpal, rozruenie tkaniva, chirurgick zkroky, patologick zmeny v organizme,... Delenie bolesti: 1.delenie z patofyziologickho hadiska: nociceptorov- vznik drdenm senzitvnych zakonen na mechanick, tepeln a chemick podnety -viscerlna (trobn)- boles aldonho vredu, ileus -somatick hbkov- kostn metastza, bolesti kost, kbov, svaloch, bolesti hlavy - povrchov- na koi deaferenn (neuropatick)- vznik pri pokoden, poruen aferentnch drh -polyneuropatie, posttraumatick bolesti, neuralgia, fantmove bolesti

2.delenie poda dky trvania: aktna- m signalizan a varovn funkciu, je ohranien miestom tkanivovho pokodenia, je spojen s hyperreaktivitou sympatickho nervovho systmu (tachykardia, zven tlak, zven respiran frekvencia a in) chronick- trv viac ako 3 mesiace, nem signalizan funkciu, je sprevdzan zmenami psychiky, poruchami spnku, stratou chuti do jedla, depresiami

3.delenie poda etiolgie: boles s organickou prinou- reumatick artritda, ndory psychognna- vznik bez objektvnej patologickej zmeny - hypochondriza, psychognne bolesti Vznik bolesti: Boles vznik drdenm nociceptorov = receptorov bolesti (mechano-, termo-, chemoreceptorov). Nslednm podrdenm prslunm podnetom dochdza v mieste podnetu k vyplavovaniu algognnych psobkov, ktor tieto receptory alej drdia.

214

Algognne psobky meme rozdeli na: Priamo aktivujce nociceptory -bradikinn (B1 a B2 receptory) serotonn (5-HT3 receptory) histamin, iny H+, K+ Zvyujce citlivos nociceptorov- prostaglandny substancia P (produkcia NO, ri boles) histamn serotonin Vedenie bolesti- TROJNEURNOV DRHA BOLESTI: 1.oddiel- primrny aferentn neuron (perifrny neurn) -je to bipolrny neurn: -dostrediv vlkna A, C z nociceptorov z perifrie do spinlneho ganglia v zadnch mienych rohoch -telo v spinlnom gangliu -odstrediv vlkno zo spinlneho ganglia do substancia gelatinosa -v zadnch mienych rohoch, kde sa signal spracovva je vratkovac system, ktor je sympatikov. V om dochdza k prvmu spracovaniu bolestivho impulzu, tvor sa tu substancia P a GABA, ktor ako filtre bolesti rozhodn, i signl o bolesti prepustia alej alebo ho utlmia. 2 typy dostredivch nervovch vlkien (senzitvnych): vlkna typu A -hrubie, myelinizovan (rchle) -citliv na siln tlak a teplotu -nervov zakonenia: mechano- a termoreceptory -prenos bolesti, ktor mono presne lokalizova, boles ostr, pichav vlkna typu C nemyelinizovan (pomal) -citliv aj na chemick podrdenie (K+, H+, hist., brad.) vzniknut nsledkom pokodebnia tkanv, zpalu, ischmie -nervov zakonenia: mechano-, termo-, chemoreceptory -bolestiv podnety, ktor nemono presne lokalizova prejavujce sa ako planie a tup boles -v tomto oddieli psobia loklne anestetik (blokda renia vzruchu) a nesteroidn protizpalov ltky 2.oddiel- spinotalamick neurn tractus spino-thalamicus- zo substancia gelatinosa cez predn mieny povrazec, preden miechu, Varolov most do talamu -poskytuje prv a presn informciu o lokalizcii bolesti -vedenie rchlej bolesti tractus spino-reticulo-thalamicus- zo substancia gelatinosa nielen do talamu, ale aj do retikulrnej formcie (RF), hypotalamu a limbickho systmu -aferktvna reakcia na bolestiv podnet -vedenie pomalej bolesti

215

-tto drhu bolesti nevieme farmakologicky ovplyvova 3.oddiel- thalamokortiklny neuron -z talamu do mozgovej kry do presne def. ventr. asti gyrus postcentralis -vnmanie ostrej, ahko lokalizovatenej bolesti difzny system do zadnej asti gyrus postcentralis -vnmanie tupej, plivej, ako lokalizovatenej bolesti -v tomto oddiely sa boles lokalizuje a analyzuje -v tomto oddiely psobia celkov anestetik a analgetik- anodyn Prirodzen inhibcia prenosu bolestivho impulzu- descendentn inhibin system: -zo supraspinlnej rovne (RF) -meditory: NA, 5-HT -aktivcia opiopeptnovho inhibinho interneurnu vyplavenie pipeptnov endognnych pioidov (enkefalny, endorfny, dynorfny) nasadnutie pipeptnov na receptory na primrnom aferentnom neurne (, , , - vetky spriahnut s G protenom) 1. presynaptick inhibcia- influx Ca2+ do nervovch zakonen inhibcia vyplavovania excitanch neurotransmiterov, hlavne substancie P 2. postsynaptick inhibcia- K+ (hyperpolarizcia) blokda bolestivho impulzu na spinlnej rovni Vnmanie bolesti meme modifikova rznymi spsobmi: -odstrnenie priny bolesti -znenie citlivosti nociceptorov (antipyretick analgetik, loklne anestetik) -preruenm vedenia nocicepnho podnetu senzitvnymi nervami (loklne anestetik) -tlmom prenosu nocicepnho podnetu v mieche (opioidy) -inhibciou percepcie bolesti (opioidy, celkov anestetik) -zmenou emonch reakci na boles, tj. bolestivho chovania (antidperesva)

DELENIE ANALGETK- ANODN Z FARMAKOLOGICKHO HADISKA:

DEFINCIA ANALGETK-ANODN: Analgetik s ltky, ktor potlaj boles alebo zniuj jej vnmanie (priom neovplyvuj vedomie a schpnos vnmania) -lieba analgetikami je symptomatick, boles neodstrauj -maj inky v CNS, tlmia aj viscerlne bolesti, ovplyvuj vedomie, tlmia dychov centrum a niektor maj aj antitusick inky Tieto analgetik stimuluj opioidn receptory, o vedie k znenmu uvoovaniu GABA a ACH ( receptory), noradrenalnu ( receptory) i excitanch neurotransmiterov a substancie P. Maj teda podobn inky ako endognne opioidn peptidy. ENDOGNNE OPIOIDN PEPTIDY: -s endognni agonisti nociceptorov

216

-peptidy, ktor sa v organizme tvoria tiepenm inaktvnych polypeptidovch prekurzorov: a, proopiomelanokortin -lipotropin (+ACTH) -endorfin -endorfn b, proenkefalin A oktapeptid heptapeptid met-enkefalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) c, proenkefalin B (prodynorfin) dynorfin (17 AK) dynorfin(8 AK) leu-enkefalin (TyrGly-Gly-Phe-Leu) -enkefalny maj charakter neuromeditorov (vznik v mieste ich psobenia) -endorfny maj charakter hormnov (transport z miesta vzniku na miesto psobenia krvou) -vetky maj ako prv aminokyselinu tyrozn a Gly-Gly-Phe-Met, alebo Gly-Gly-Phe-Leu a lia sa len aminokyselinami nasledujcimi za tmito reazcami -endorfny, enkefalny, ich syntetick analgy, morfn- pri dlhom podvan vyvolvaj toleranciu, zvislos, abstinenn prznaky PODTYPY OPIOIDNCH RECEPTOROV: -opioidn receptory sa nachdzaj v neurnoch. Vyskytuj sa v rznych oblastiach mozgu, miechy a v nervovch pletencoch regulujcich motilitu gastrointestinlneho a urogenitlneho traktu. -vetky receptory s spriahnut s G regulanm protenom

(m) -je spriahnut s adenyltcyklzou

- tlm tvorby cAMP, stimulcia K+ kanlov -analgzia, tlm dychovho centra, bradykardia, obstipcia, miza, tolerancia, zvsi los, siln abstinenn prznaky -stimulovan morfnom a -endorfnmi, antagonistom je naloxon 1- vysokoafinitn- supraspinlna analgzia, eufria 2- nzkoafinitn- respiran depresia, obstipcia

(r)-stimulcia enkefalnmi, blokcia naloxonom

(epsilon)-stimulcia morfnom a -endorfnmi, blokda naloxonom je sporn

(kappa)- inhibcia Ca2+ kanla

-analgzia, mierna obstipcia, miza, hypotermia, sedatvny efekt bez tlmu dychovho centra, tolerancia, zvislos, menie abstinenn prznaky -stimulcia benzomorfanom, ketocyklazocnom, endorfnmi

(sigma)-tachykardia, mydriza, manick stavy, halucincie, navodenie diurzy, ovplyvne nie telesnej teploty -stimulcia fencyklidnom, N-alkyl-cyklazocnom

(delta)- tlm tvorby cAMP a stimulcia K+ kanla dychovej frekvencie, dychovho cyklu hypoventilcia

INKY ANODN:

217

analgetick inok- opioidn analgetik zvyuj prah vnmania bolesti, ich psobenie je selektvne a neovplyvuje percepciu inch podnetov ako bolestivch (dotyk, tlak, chvenie, teplo) -toto psobenie sa prejavuje viacej u tupej bolesti, vyie dvky opoioidov tlmia aj viscerlnu boles, napr. pri kolikch -ovplyvnenie aj algothymickej zloky, odstrnenie negatvnych emci a eufria (stav blaenho kudu) riziko zvislosti a tolerancie

antitusick inok a ovplyvnenie dychovho centra- centrlnym mechanizmom zniuj drdivos centra pre kae, vysok dvky ved k tlmu pneumotaktickho a dychovho centra miza- typick prznak pri intoxikcii opioidmi zniuj telesn teplotu inkovanm na hypothalamus inhibuj sekrciu releasing hormnov, m zniuj hladinu hypofyzrnych hormnov ved k perifrnej vazodilatcii a zneniu perifrnej rezistencie, o sa me prejavi ortostatickou hypotenziou zvyuj tonus hladkho svalstva GIT zcpa, zvenie tlaku v lnku a monos jeho ruptry (neodpora sa ich podvanie pri lnkovch a inch kolikch) zven tonus hladkho svalstva me vies k retencii mou, znen sekrcia mou stimulciou vdaja ADH zvyuj tonus maternice tlmia pohyb riasinkovho epitelu v bronchoch a vajcovodoch prechdzaj placentou a mu spsobi depresiu dchania plodu

ROZDELENIE:

1.SILN OPIOIDY
-maj siln analgetick inky ale vdy na ne vznik zvislos Morfn - siln analgetikum [SLOVALGIN, MORPHIN BIOTIKA, SKENAN] Pethidn- nem spastick inok na hladk svalstvo [DOLSIN] Tilidn - nem spastick inok na hladk svalstvo Methadon Levorfanol Pyritramid Bezitramid Fentanyl- aj ransdermlna aplikcia [DUROGESIC] Alfentanyl Sulfentanyl [SUFENTA,SUFENTANIL TORREX] Hydromorfon Oxymorfon inky MORFNU: 1.CNS: -mozgov kra- analgzia (prahu vnmania bolesti), otupenie, ukudnenie, eufria (nvyk, toxikomnia) -mozgov kme -stredn mozog+most- tlm pneumotaktickho centra - tlm centra pre zvracanie - excitcia (dysfra- negatvna eufria) -preden miecha- tlm dychovho centra - tlm centra pre kae malej - podrdenie chemorecepnej zny pre zvracanie (pri

218

dvke mon zvracanie, pretoe dvka nie je dos vysok na to, aby bolo utlmen centrum pre zvracanie) - drdenie jadra nervus oculomotorius miza CO2) - tlm vazomotoric.centra (maskovan nahromadenm -spinlna miecha- drdenie, ke - tlm polysympatickch mienych reflexov 2.hladk svalovina (GIT)- kontrakcia reva spastick zpcha (kontrakcia a relaxcia renevyprzduje) va nie s pravideln, revo sa preto - kontrakcia lovch ciest nepodva sa pri lovch kolikch 3.riasinkov epitel- tlmenie -pre tieto jeho inky sa podva so spazmolytikami a antiemetikami

2.OPIOIDY SO SLABMI ANALGETICKMI INKAMI

- maj slabie analgetick inky i meniu ltkov zvislos - pouvaj sa pri slabch bolestiach a k zosilneniu inku NSPZL Tramadol- blokuje sptn prjem biognnych amnov do nervovch zakonen [MABRON, TRAMAL, TRAMABENE] Dextropropoxyfn Kodein- slabia stimulcia receptorov- slabie analget. a euforuizujce inky [KORYLAN, SOLPADEINE, CODEIN, KODYNAL] Etylmorfn [DIOLAN] Folkodin [NEOCODIN] Hydroxykodn- antitusick inky Oxykodn

3.OPIOIDY S DUALISTICKM INKOM

- maj agonisticko-antagonistick inky - maj sedatvne psobenie Buprenorfin [TEMGESIC, TRANSTEC] Butorfanol Pentazocn - agonista , antagonista receptorov [FORTRAL] Nalbufin - agonista , antagonista receptorov

4.ANTAGONISTI OPIOIDOV

- ltky ruiace inky i silnch opioidov - kompetetvne vytesuj opioidy z receptorov - silnejie blokuj inky agonistov ako dualistov - pouvaj sa: -k liebe intoxikcie opioidmi, hlavne k odstrneniu dychovej depresie -k diagnze fyzickej zvislosti na opioidoch -k liebe liekovej zvislosti -na zvldnutie porch, ktor s podmienen uvoovanm endognnych

219

opioidov (ok, mozgov trauma) Nalorfin -parcilny antgaonista (slabo agonistick inok) Naloxon -ist antagonista Naltrexon -ist antagonista

INDIKCIE:

1.ANALGETIK
pri ndorovej bolesti Morfin [SLOVALGIN] Pyritramid Bezitramid Pri kolikch Pethidin [DOLSIN inj.,gtt.] Tilidin - pretoe nem spastick inok na hladk svalstvo - pretoe nem spastick inok na hladk svalstvo

Pri bolestiach v ortopdii, reumatolgii Tramadol [TRAMAL, TRAMABENE] Pentazocin [FORTRAL] Pri neuroleptanalgzii v kombincii s neuroleptikami typu butyrofennu Fentanyl [DUROGESIC emp tts.] Alfentanyl Sulfentanyl [SUFENTA inj.] V kombincii s analgetikami-antipyretikami Kodein + paracetamol [KORYLAN tbl.]

alie indikcie: potlaenie dunosti pri astma cardiale a edme pc spastik na zastavenie neinfeknch hnaiek siln bolesti pri opercich, popleninch, infarkte myokardu, pri oku

2.ANTITUSIK
Kodein [CODEIN, KODYNAL] Etylmorfin [DIOLAN inuj.,gtt.] Folkodin -centrlnym mechanizmom zniuj drdivos centra pre kae Lieba tlmu CNS po opioidoch: Naloxon [INTRENON inj.] Lieba zvislosti na opioidoch: Methadon, Buprenorfin [TAMGESIC] NEIADCE INKY: -tlm dychovho centra -tolerancia, zvislos, (toxikomnia) -nauzea, zvracanie -obstipcia -excitcia, ke

220

-zvrate -blznenie, zhorenie nlady -svrbenie -retencia mou -hypotenzia -zvenie tlaku v lovch cestch KONTRAINDIKCIE: -stavy s ohrozenm dchacieho centra -astma -zven vntroleben tlak -otrava centrlne drdiacimi ltkami INTERAKCIE: Neuroleptik, inhibtory MAO a tricyklick antidepresva zosiluj a predluj depresvne inky opioidov Synergizmus analgetickho psobenia opioidov a nesteroidnch protizpalovch ltok

1. Prrodn ltky- zskavaj sa z pia

HO
4

Morfn
A
1

- analgetick aktivita je viazan na (-)-izomr

- i.v. aplikcia (pri p.o. aplikcii je rchlo metabolizovan)

B
14 9 16

O E
6

Met.:-elimincia vo forme glukuronidu -menia as je N-demetylovan na normorfin a 3-O-metylovan na kodein

CH 3O O N CH3 HO

D N CH 3

HO

Koden -lipofilnej ako morfn, rchlejie prenik do CNS Met.:-elimincia vo forme konjugtu -oxidatvna N- alebo O-demetylcia na norkodein, morfin a normorfin, ktor s vyluovan ako konjugty

2. Polosyntetick opioidy
Vzah truktry a inku: 1)terifikciou fenolickj skupiny sa zniuje analgetick aktivita morfnu a zvyuje sa antitusick psobenie. Vetky in obmeny aromatickho kruhu psobia dysterapeuticky. 2)esterifikciou oboch OH skupn za zvyuje aktivita ale i toxicita 3) obmeny na C kruhu mon: hydrogencia izolovanej dvojitej vzby a eventulne sasn obmena na sekundrnej alkoholickej skupine je vhodn 4) epoxidick O v kruhu E nie je podmienkou 5) nhrada metylu na N za v alkyl alebo cykloalkyl zvyuje lipofilitu a men vlastnosti na parcilne agonistick 6) premostenie kruhu C medzi C6 a C14 vinylom alebo etylnom, a sasnou substitciou

221

objemnm rozvetvenm alifatic.radiklom na C7 (buprenorfin)sa zvyuje analgetick inok

CH3CH2O
CH 3O CH 3O

O N CH3 HO
O N C H3 O O O

OH
N C H3

Etylmorfn
Nalbufin
HO

Hydrokodon

Oxykodon

Met.: -nezmenen, oxidcia OH na C6 za vzniku nalbufonu -N-dezalkylcia -agonisto-antagonistick vlastnosti

OH

H
N CH 2 HO

HO

Buprenorfin
Met.:-vyluuje sa nezmene alebo ako OO N CH 2

glukuronid -oxidatvna dezalkylcia na nor-buprenorfin O-, Nglukuronid -parcilny agonista

CH 3O H O C C( CH 3) 3 CH 3

3. Syntetick opioidy - snaha odstrni vedajie inky morfnu- tlm dychovho centra, tolerancia, A, Derivty morfnanu
Vzah truktry a inku: 1) morfinan je sm neinn, jeho N-metylciou vznik inn derivt N-metylmorfinan 2) A zvyuje OH v polohe 3 ,blokovanm terickou vzbou sa zniuje analgenitck A a zvy uje sa antitusick 3) inn s (-)-morfnany, zhodn s prrodnm morfnom avotoivm 4) vhodn je substitcia na C-14 (butorfanol) 5) kruhy B a C mu byt v cis- aj trans- usporiadan

nvyk

Butorfanol Levorfanol
HO

-zmiean agoniso-antagonista Met.:-3-O-glukuronid -oxidatvna hydroxylcia na cyklobutyle

HO

OH
N CH 2

na neinn hydroxybutorfanol -dezalkylcia na neinn norbutorfanol

N CH 3

B, Derivty benzomorfanu
Vzah truktry a inku:

222

1.pre zachovanie aktivity s nutn CH3 v polohe 5 a 9 2.vyiu A vykazuj trans izomry 3.vyia aktivita je pri prtomnosti OH na C2, jeho odstrnenie alebo blokovanie terickou vzbou aktivitu ru 4.nhrada metylu na N za vyie lipofiln alkyly zvyuje aktivitu

Pentazocin
HO

-zmiean agonisto-antagonista, vrazn agonist. psobenie na a receptory, slab antagonis. psobenie na receptory Met.:-glukuronid, oxidcia metylu v postrannom reazci na

CH3 CH3

N CH 2 CH C

C H3 CH3

OH a COOH skupinu -pouva sa na vyvolanie abstinennch prznakov u morfinistov

-vhodn u strednch bolest

C, Derivty 4-fenylpiperidnu
Vzah truktry a inku: 1)substitcia fenylu je nevhodn s vnimkou OH v polohe 3 2) nhrada metylu na N za vyie lipofilnejie radikly je vhodn 3) esterov vzba je nositeom vysokej aktivity, neni vak pre jej zachovanie nevyhnutn, je mon jej nhrada za ketoskupinu, krat alkyl, prevrten ester 4) prenesenie substituentov z polohy 4 do 3 piperidinu A zniuje, ale neru 5) piperidnov kruh nie je podmienkou aktivity, je mon ho rozri na perhydroazepn

Pethidin
CH3 N COOC2H5
Met.: oxidatvna N-demetylcia a zmydelnenie na slabo inn norpethidin a kys. pethidinov a neinn kys. Norpetid nov, ktor sa vyluuj ako glukuronidy -spazmolytick, sedatvne, hypnotick inky

D, Derivty 3-fenylpropylamnu
Vzah truktry a inku: 1) substitcia aromatickch jadier psob dysterapeuticky 2) pre A je nutn dvojuhlkat reazec medzi centrlnym uhlkom a bzickou skupinou, jeho skrtenie alebo predenie aktivitu ru -metyl skupina na uhlku v susedstve amino-skupiny je vhodn, ale nie nutn 3) A je viazan na avotoiv izomr 4) redukciou keto skupiny na sekundrnu OH sa A zniuje, nslednou esterifikciou s kys. O octovou sa op zvyuje 5) obmedzen s monosti obmien bzickho reazca- me tu by metylaminoskupina, pipe ridn, morfoln

223

Methadon

Met.:-oxidcia na methadon-N-oxid -redukcia keto skupiny na methadol, ktor N-demetylciou prechdza na normethadol

C OC2H5 C C H2 C H N ( CH 3 ) 2 CH3

-oxidatvne tiepenie ketnu za vzniku kyseliny -oxidatvna demetylcia na normethadon, ktor cyklizuje na pyrolidnov metabolit

-m agonista

Pyritramid vode)

Bezitramid- len p.o. aplikcia (nerozpust. vo

CN C C H2 C H 2 N

C ON H 2 N
CN C C H 2 C H2 N O N N C C O C H 2 C H3

Dextropropoxyfn
Met.:-hydrolza esterovej vzby za uvonenia alkoholu
CH2

-mono- a di-demetylcia
C OC O C 2 H 5 H C CH3 CH3 N CH3

-oxidatvna hydroxylcia v p-polohe benzylu a potom N-demetylcia

-metabolity sa vyluuj vo forme konjugtov -nevyvolva nvyk -pouitie v kombincii s antipyretikami

E, Derivty inch truktr

Fentanyl

Met.:-N-dezalkylcia na norfentanyl -hydrolytick tiepenie anilidovej vzby na des-

CH 2CH2 N

propionylfentanyl -oxidatvna hydroxylcia v p-polohe oboch fenylov

CH 3CH2 CO N

-hydroxyl. metabolity s vyluovan vo forme konjugtov -ist agonista

Tilidn trans
C Met.:-oxidatvna demetylcia na nor-tilidin= vlastn inn agens H 3 N CH 3

-alia demetylcia na di-nor-tilidin -zmiean agonisto-antagonista

CO OC2H 5

Tramadol
O CH3 HO H CH3 CH2N CH3

Met.:-nezmenen -N, O-demetylcia za vzniku O-demetyl-tramadolu -N,N-di-demetylcia

224

-metabolity sa vyluuj nezmenn alebo ako glukuronidy -parcilny agonista -prolongcia potlaenia bolesti

4. Antagonisti analgetk

-potlaj alebo zoslabuj charakteristick vlastnosti morfnu -antagonstick inok je spsoben substitciou metylu na N lipofilnejm radiklom s 3-5 uhlkmi

Nalorfin
HO HO

Naloxon

O N CH 2 CH HO

OH

C H2
O

N CH 2 CH

CH 2

-parcilny antagonistareceptory

-vysok lipofilita- ahk prienik do CNS

-ist antagonista- antagonizuje vetky antagonizuje receptory

-ist agonisti: morfn, fentanyl -parcilni agonisti: buprenorfn, tramadol -agonisto-antagonisti: pentazocin, butorfanol, nalbufin, tilidn -parcilni antagonisti: nalorfn, cyklazocn -ist antagonisti: naloxon, naltrexon

MORFN
-je alkaloid, ktor sa zskava z pia. pium je zaschnut ava nezrelch makovc druhu Papver somniferum, Papaveraceae (mak siaty). Tieto nezrel makovice (tobolky) sa 810 dn po opadan korunnch lupienkov pozdne narezvaj a zber sa ltkav mliena ava vytekajca z mlienic- latex. Asi 75% latexu tvor kauuk, sliz, pektny, ivice, vosky a 15-25% alkaloidy. Ak sa zskan pium prid do alkoholu, priprav sa piov tinktra. pium obsahuje alkaloidy: -morfinanov typ: morfn (10-17%), koden, teban 10-hydroxykoden, 6-metylkoden, neopn, pseudomorfn, salutaridn -benzylizochinolnov typ: papavern laudann, kodamn, laudanozn, retikuln, somnifern -ftalidotetraizochinolnov typ: narcen, noskapn, narkotoln -protopnov typ: protopn, kryptopn, -allokryptopn -tetrahydroizochinolnov typ: hydrokotarnn -rhoeadnov typ: rhoeadn, glaudn, papaverruln B,C,D Hlavn alkaloidy pia:

225

nzov Morfn Koden Teban Papave rn Noskap n Narcen Pouitie:

Obsah v % 3-23 0,2-4 0,2-1 0,5-2 2-8 0,1-2

typ Morfinanov Morfinanov Morfinanov Benzylizochinol. Ftalidotetrahydroizoc hinol. Ftalidotetrahydroizoc hinol

vlastnosti Siln bza Vysok toxicita Slab bza Nzka toxicita

morfn - analgetick inok (potencuje ho noskapn), vyvolva eufriu, je nvykov koden- analgetikum anodynum, slabie psob na psychick funkcie, centrlne psobiace antitusikum papavern- nem narkotick inok, nepsob na dchacie centrum, m spazmolytick inky- tlm koliky a revn spazmy spojen s hnakami, spazmy lovch a moovch ciest noskapn- tlmiv inky na kae, -koloidn sprievodn ltky pia sa podieaj na pomalej resorpcii, m sa dosahuje protrahovan inok pia SL 4: Opium Opium pulveratum Morfinium chloratum SL 3: Tinctura opii SL1: Opium crudum Morphini sulfas Morphini hydrochloridum

NO2B ANALGETIK-ANTIPYRETIK
DEFINCIA: Analgetik- antipyretik s ltky, ktor zniuj vnmanie bolesti a zrove zniuj zven telesn teplotu. Psobia na mierne a stredne siln bolesti, nepsobia na viscerlne a siln bolesti. Ich analgetick inok je slab ako u opioidnch analgetk. Niektor maj aj antiflogistick inok.

HORKA
Priemern hodnota telesnej teploty je 36,8C 0,4C. Krivka telesnej teploty kole cez de v rozsahu 0,5- 0,7C a m diurinlny rytmus. Najvyiu hodnotu dosahuje o 16-18. hodine, najniiu nadrnom. Poas gravidity a mentrucie sa zvyuje, poas ovulcie zniuje. Horka je obrann reakcia organizmu na patologick agens. Nie je ochorenm, ale symptmom ochorenia. Je zvenm teploty nad normlne denn kolsanie spsoben imunitnmi a termoregulanmi mechanizmami. Teplota tela: 37-38C 38-40C -subfebrilita -horka

226

>40C

-hyperpyrexia

Telo si reguluje telesn teplotu na zklade rovnovhy medzi vdajom a tvorbou tepla. Za tvorbu tepla s zodpovedn: o tyreoidlne hormny o metabolizmus- hlavne pee a kostrov svaly (50% tvorby tepla) o svalov aktivita (triaka)- nesynchrnne mimovon pohyby svalov Teplo sa vydva: o vyarovanm (radiciou)- vdaj pomocou fyziklnych pochodov, 60%vdaja o vedenie (napr. vdaj tepla s predmetom) o vyparovanie (potenie)- vyluovanie vody a sol, 20% vdaja tepla Nerovnovha vdaja a tvorby tepla sa prejav: potenm hyperventilciou vazodilatciou (ervenanm) Priny horky: Infekcie, pecifick zpaly Imunitn reakcie, cudzorod bielkovina Pokodenie tkanv Intraabdominlne zpaly Neoplastick procesy Aktne metabolick poruchy Liekov horka Dehydratcia Psychognna Regulcia horky: Za rovnovhu vdaja a tvorby tepla je zodpovedn termoregulan centrum v zadnom laloku hypotalamu. Tento prijma informcie z perifrie a vntornch orgnov a prestavuje teplotu.

Mechanizmy vzniku horky: exognne pyrogny_____________________________ aktivcia lymfocytov a makrofgov __________________________ CNS stimuluj tvorbu endognnych pyrognov

227

 hypotalamus ________________ nastavenie termoregulanho centra na vyiu teplotu Exognne pyrogny: Lipopolysacharidy bakterilnych membrn (mikrobilne endotoxny) Antigny psobiace na lymfocyty Imunokomplexy Rakovinov bunky Detruovan bunky Endognny pyrogny (cytokny):

IL-1, IL-1 IL-2, IL-6 (kov cytokny aktnej fzy) TNF (kachektin), TNF (lymfotoxn) Interferny , , CSF Endognne pyrogny prejd do zadnho laloku hypotalamu, kde aktivuj fosfolipzu PLA2 tvorba kyseliny arachidnovej cyklooxygenza tvorba prostaglandnov, prostacyklnov. Za spanie horky je zodpovedn PGE2. Mechanizmus horky po prebudovan termoregulanho centra: referennej hodnoty termostatu efektorov mechanizmy _______________________________ uchovvanie tepla vazokonstrikcia elov sprvanie horka zven produkcia tepla zvenie metabolizmu triaka horka

-pri prebudovan termoregulanho centra sa zvi produkcia hormnov ttnej azy a aktivuje sympatikus PRIEBEH HORKY: 1. prodromlne tdium -od nstupu exognneho agensu po tvorbu endognneho pyrognu -trv minty, maximlne 1,5 hodiny 2. tdium vzostupu telesnej teploty -prestavenie termostatu telesnej teploty 3. tdium vyvrcholenia -zvi sa tvorba tepla, teplo sa uchovva tak, aby teplota tela dosiahla teplotu na ktor je termostat prestaven

228

4. zostupn tdium -pokles teploty, ktor by mal trva niekoko hodn, nem by nhly Zmeny vitlnych funkci pri horke: frekvencia innosti srdca ventilcia metabolizmus- oxygnna fosforylcia, a negatvna duskov bilancia (proteolza, telesnej hmotnosti) - diurza - zpcha- pohyb trviacich ciest, produkcia trviacich tiav - chu do jedla - oligmia, dehydratcia - hyperalgzia Vznam horky: Zvenie imunitnej schopnosti- pohyblivosti a fagocytovej schopnosti leukocytov, produkcie protiltok a antibakterilnych, antivrusovch ltok, prolifercia Tlymfocytov Spomalenie rastu a rozmnoovania mikroorganizmov- znenm mnostva eleza a zinku v plazme Nepecifick diskomfort- symptm, ktor upozoruje na nutnos alej diagnostiky a lieby (medicnsko- socilny vznam) Mon kodliv inky horky (hlavne ak pretrvva dlhie): metabolizmus, potenie, dehydratcia, strata sol svalov katabolizmus, negatvna duskov bilancia za KVS a cirkulan insuficiencia bolesti hlavy, svalov, kbov, hyperalgzia somnolencia a letargia febriln ke, delrium, halucincie telesn teplota zven nad 41C imunitnch reakci, denaturcia bielkovn, a pokodenie CNS - telesn teplota zven nad 43C tepeln ok, smr LIEBA HORKY: A, nefarmakologick -horizontlna poloha -elimincia stresu a nmahy -uvonenie odevu -pridanie tekutn -pridanie energie (minerlka, sladen npoje, aje s cukrom,..) B, farmakologick- analgetik-antipyretik

ROZDELENIE ANALGETK- ANTIPYRETK:

MECHANIZMUS INKU: Analgetik-antipyretik psobia hlavne perifrnym mechanizmom, predovetkm blokdou biosyntzy algognnych meditorov typu prostaglandnov. Prostaglandny ako tkanivov psobky vznikaj vo zvenej miere v tkanivch, kde prebiehaj zpalov procesy. Analgetick a antiflogistick efekt antipyretickch analgetk je vysvetlen blokdou cyklooxygenzy. Antipyretick inok je vysvetlen prebudovanm termoregulanho centra na pvodn hodnotu (znenie telesnej teploty centrlnym mechanizmom).

229

1.SALICYLTY
VZAH TRUKTRY A INKU: 1.na zachovanie aktivity je potrebn o-usporiadanie 2.zmena karboxylu za amid aktivitu zachovva ale zniuje drdivos 3.esterifikcia kys. salicylovej nemen analgeticko-antipyretick inok 4.esterifikcia alebo pevn blokda hydroxylovej skupiny terickou vzbou aktivitu zachovva (pre antiseptick a antimykotick inok mus by OH von) 5.akkovek substitcia aromatickho jadra psob dysterapeuticky, vnimkou je substitcia OH skupinou v polohe 5 (kyselina gentisov a diflunisal s innmi antiflogistikami) Met: vyluuje sa nezmenen, alebo ako ester-glukuronid,
COOH OH KY S. SAL ICY LOV

Kyselina salicylov

ter-glukuronid, kyselina gentisov (2,5dihydroxybenzoov), 2,3,5-trihydroxybenzoov Pouitie:

-vonkajie- keratoplastikum (koncentrcia <10%), keratolytikum (koncentrcia >10%), antisepticky, bakteriostaticky, antimykoticky -vntorn- antipyretikum, antiflogistikum Neiadci inok: drdenie a pokodzovanie aldonej sliznice, pretoe blokuje tvorbu prostaglandnov v aldonej sliznici, o vedie k znenej tvorbe ochrannho slizu, zvenej tvorbe kyseliny chlrovodkovej a zvenmu prekrveniu sliznice a krvcaniu (podanie kyseliny vo forme alkalickej soli tento inok zniuje) =>Pre tento neiadci inok m iba vonkajie pouitie ako dermatologikum

Kyselina acetylsalicylov
-lepiu stabilitu a znanlivos m so aloxiprin (ASA pufrovan aluminiumoxidom), ktor uvouje kyselinu v alkalickom prostred tenkho reva -ASA je enzymaticky tiepen v kyslom prostred aldka na inn kyselinu salicylov
COOH OCOCH3 KY S. ACET Y L SAL ICY LOV

MECHANIZMUS INKU: neselektvna inhibcia cyklooxygenzy COX1 aj COX2 INKY: antiagregan (pri dvke 100mg)vaka schopnosti ireverzibilne acetylova aminoskupiny terminlneho sernu enzmu COX blokuje syntzu agregane psobiaceho tromboxanu A2, priom minimlne inhibuje tvorbu antiagregane psobiaceho prostacyklinu profylaxia trombz antipyretick (pri dvke 3x500mg) analgetick (pri dvke do 3g)- na bolesti kbov, liach, svalov, hlavy, zubov, neuralgie antiflogistick (pri dvke 3-6g) -siln vzba na plazmatick bielkoviny => pozor na interakcie NEIADCE INKY:

230

-s vyvolan rovnakm mechanizmom ako terapeutick inky a s zvisl od plazmatickej koncentrcie GIT- dyspepsia, nausea, vomitus - pokodenie aldonej sliznice, vredy

okultn krvcanie, poruchy krvotvorby bronchokonstrikcia u precitlivelch osob tinitus (zvonenie v uiach) KONTRAINDIKCIE: osoby s vredovou chorobou, astmou, dnou deti do 12 rokov (riziko vzniku Reyeovho syndrmu- hyperpyrexia, zvracanie, metabolick acidza, ke, poruchy funkcie peene a CNS) 3. trimester gravidity

2. DERIVTY ANILNU
Fenacetin

Met: tiepenie terovej vzby za vzniku paracetamolu alebo oxidatvna hyd

NHCOCH3 FENACET IN

roxylcia na 2- alebo 3-hydroxyfenacetin a dezacetylcia za vzniku fenetidinu, ktor je prinou neiadcej methemoglobinmie

OC2H5

-m analgetick a antipyretick inky, nem antiflogistick inky

-pre nefrotoxicitu, kancerogenitu, psychotropn a euforizujci inok sa pouva vemi mlo alebo v kombinovanch prpravkoch Propacetamol- prolieivo paracetamolu vhodn k injeknej aplikcii

Paracetamol
PARACET AMOL NHCOCH3

OH

INKY: -maj lipofilnej charakter ako salicylty, o im umouje rchlej prienik do CNS, kde mimo inch mechanizmov inhibuj aj COX. Maj centrlny analgetick a antipyretick inok. Nemaj antiflogistick inok, pretoe nie s schopn prenika do kyslho zpalovho tkaniva. Antipyretick- psob na termoregulan centrum hypotalamu a zniuje jeho reaktivitu na exognne pyrogny Analgetick- na bolesti zubov, hlavy, svalov, kbov NEIADCE INKY: menie ako po ASA pri dlhodobom uvan riziko funknho pokodenia obliiek (p-aminofenol) pri predvkovan riziko hepatotoxicity a zvanho pokodenia peene (po vyerpan zsob glutationu sa benzochinon-imin viae na peeov peptidy) ako pecifick antidtum sa pouva N-acetylcystein, cystein, methionin, ktor s benzochinon-iminom ochotne reaguj (N-acetylcystein [SOLMUCOL, SCC] podan do 8-15 hodn po otrave) KONTRAINDIKCIE: osoby s ochorenm alebo pokodenm peene

231

3. DERIVTY PYRAZOLNU
-analgetick, antipyretick inky. Pouvaj sa hlavne krtkodobo pre antiflogistick inky ( reumatoidn artritda, zpaly l, dna) -siln vzba na plazmatick bielkoviny=> pozor na interakcie VZAH TRUKTRY A INKU: 1.aktrivita sa zachovva ak sa poloha 4. pyrazolnovho jadra substituuje. Zavedenie amino-skupiny a jej substitcia alkylmi alebo acylmi analgeticko-antipyretick aktivitu zvyuje 2.substitcia metylu na dusku solitvornou sulfoskupinou zvyuje rozpustnos i.v. aplikcia (metamizol)

1. trimester gravidity

Fenazn
O N CH 3

Met: oxidatvne hydroxylovan v polohe 4 a 3 za vzniku 4hydroxyfenazonu a 3-hydroxymetylderivtu, oxidatvna desmetylcia v polohe 2 na
N

CH 3 FENAZON

2-norfenazn. Metabolity s vyluovan ako glukuronidy -pouitie v kombinovanch prpravkoch

Aminofenazn
Met:-prv fza: demetylovan na dimetylaminoskupine na monodesmetylaminofenazn a 4-aminofenazn, ktor s vyluovan ako
CH 3 N CH 3 N CH 3 CH 3 AMINOFENAZON O N

N-acetylderivty -druh fza: hydroxylcia za vzniku 4-hydroxyfenazonu a demetylcia

na 3-desmetyl-4-aminofenazon -analgetikum (bolesti zubov a hlavy), antipyretikum N: riziko tvorby karcinognnych metabolitov (za prtomnosti nitritov v kyslom prostred sa z neho odtiepi dimetylaminoskupina a vytvra sa karcinognne psobiaci dimetylaminonitrosamin) riziko vzniku agranulocytzy

Ramifenazn
Met: oxidatvna demetylcia v polohe 2 na nor-raminofenazn oxidcia na metyle izopropylu s nslednou monou hydroxylciou
N O CH3 N CH3 CH3 CH3 CHHN RAMIFENAZON

aromatickho kruhu odtiepenie celho izopropylu na 4-aminofenazn, ktor je bu

acetylovan na 4-acetylaminofenazn alebo oxidovan na 4hydroxyfenazn

Propyfenazn
O N CH 3

Met: N-demetylcia na nor-propyfenazn a nsledn hydroxylcia na

232

CH 3 CH CH 3 CH 3 PROPY FENAZON

p-hydroxy-nor-propyfenazn (oba s analgeticky inn), vyluovan hlavne ako enol-glukuronid nor-propyfenazn -rovnak analgetick, silnej antipyretick a slab antiflogistick inok ako aminofenazn -bez rizika vzniku karcinognnych metabolitov

Metamizol (Noramidopyrin-methansulfonan sodn )

Met: hydrolza na 4-metylaminofenazon
NORAMIDOPY RINMETASUL FONAN SODN O NaOSO2CH2 N CH 3

oxidcia na metylamnoskupine na 4-formylaminofenazn a 4N N CH 3 CH 3

aminofenazn, ktor je acetylovan na 4-acetylaminofenazn alebo oxidovan na 4-hydroxyfenazn

N: riziko vzniku agranulocytzy a anafylaktickho oku -silnejie analgetikum a spazmolytikum -pouitie pri lovch a advinovch kolikch

Piperylon
CH3 N

inn spasmoanalgetikum u kolikovitch bolest lovch a moovch ciest a spazmov GIT

H

CH3CH2 PIPERY LON

PRPRAVKY:

-pouitie v monoprpravkoch ale aj v kombinovanch prpravkoch (s kys. askorbovou, kofenom, guajfeneznom, ) alebo ako spazmoanalgetik Kyselina acetylsalicylov : ACYLPYRIN, ANOPYRIN, ASPIRIN, ASPRO -kombinovan: ACIFEIN (ASA+paracetamol+kofen), ACYLCOFFIN(ASA+kofen), ASPIRIN C, ASPRO C FORTE , ALNAGON NEO (ASA+kofen+koden) Aloxiprin: SUPERPYRIN Paracetamol: PARALEN, MEDIPYRIN, PANADOL, PANADOL BABY -kombinovan: ACIFEIN, COL DREX (paracetamol+kofein+fenylefrin), ATARALGIN (paracetamol+guajfenesin+kofein), PANADOL EXTRA (paracetamol+kofein), PANADOL ULTRA (paracetamol+kofein+kodein), MEXAVIT (paracetamol+vitamn C) Propyfenazn: VALETOL (propyfenazn+paarcetamol+kofen), SPASMOVERALGIN NEO Metamizol: NOVALGIN, ALGIFEN

PRRODN ANELGETIK- ANTIPYRETIK

A, alkaloidovho typu CHINN Chinae cortex, Cinchona succirubra, Rubiaceae (SL4, SL 1) -monoterpnov indolov alkaloid (vznik syntzou triptofnu a monoterpnu

233

yohimbnovho typu) Chinae cortex obsahuje 4-12% alkaloidov: chinn, chinidn, cinchonn, cinchonidn Pouitie: antipyretikum a analgetikum znenm tkanivovho dchania tlmivm psobenm na CNS, antimalarikum- protoplazmatick jed brzdiaci enzmov procesy, m ni mnohch pvodcov infekci stomachikum, roborans antiarytmikum pri arytmich a tachykardich- tlm drdivos srdca (chinidn) zvyuje citlivos maternice na ltky vyvolvajce jej kontrakciu -Chininium chloratum sa nachdza v prpravku CHINASCORBIN drg.(u ns nie je registrovan) AKONITN, NAPELLN -Aconiti radix (tuber), Aconitum napellus, Ranunculaceae (SL4) skeletu, mevalnovej) -diterpnov alkaloidy (N je zabudovan do terpnovho syntza je podobn syntze terpnov- od kyseliny

Pouitie: tlm CNS, analgetikum, antipyretikum, pri aplikcii na pokoku psob anesteticky, pri dne, zpale kbov, bolesti a zpale trojklannho nervu, neuralgich, artritdach (ako mas) -Tinctura aconiti je sasou expektoranho prpravku PLEUMOLYSIN gtt., pastilky B, SALICN Salicis cortex, Salix alba, Salicaceae (SL 4, SL 1) fenolov glykozid (odvoden od kyseliny ikimovej) -hydrolzou sa uvouje glukza z p-hydroxylu za vzniku salicylalkoholu (saligennu), ktor oxidciou prechdza na kyselinu salicylov -Salicis cortex obsahuje aj triesloviny, flavonoidy a organick kyseliny Pouitie: analgetikum, antipyretikum, antireumatikum -nachdza sa v prpravku VALOFYT-NEO spc. C, hadie jedy Naja tripudians- izolovan ltka ofiotoxn, ktor sa pouva na potlaenie silnch bolest pri malgnych tumoroch -prpravok KOBRATOXIN inj. (u ns nie je registrovan) Vipera amnodytes- obsahuje ltky pouvan na reumatick bolesti -prpravky VIPERALGIN inj. (u ns nie je registrovan), VIPROSAL inj., VIPERAE BERI VENENUM ung.
PARALEN 500 por. tbl. nob.
S: IS: CH:

Paracetamolum 500 mg v 1 tablet. Analgetikum, antipyretikum. Paracetamol je analgetikum - antipyretikum bez antiflogistick aktivity a s dobrou gastrointestinln snenlivost, vhodn v pediatrii i u dosplch pacient. Neovlivuje glykemii a je tedy vhodn i u diabetik.

234

Protoe neovlivuje vrazn krevn srlivost ani u pacient uvajcch perorln antikoagulancia, lze jej rovn pout u hemofilik. Nem vliv na hladinu kyseliny moov a jej vyluovn do moi. Lze jej pout vude tam, kde jsou kontraindikovny salicylty. Analgetick inek paracetamolu po jednorzov terapeutick dvce 0,5-1 g trv 3-6 hod., antipyretick 3-4 hod. Intenzita obou ink odpovd kyselin acetylsalicylov ve shodnch dvkch.
I:

Horeka zejmna pi akutnch bakterilnch a virovch infekcch, bolesti zub, hlavy, neuralgie, bolesti sval nebo kloub nezntliv etiologie, bolesti vertebrogennho pvodu, bolestiv menstruace. Pecitlivlost na sloky ppravku, deficit glukzo-6-fosftdehydrogenzy, hemolytick anmie, tk formy renln i hepatln insuficience, akutn hepatitida, souasn podn lk atakujcch jtra, alkoholismus, dti do 6 let nebo s t.hm. men ne 20 kg, v 1. trimestru thotenstv nen vhodn, pi kojen jen krtkodob. zdka- kon alergie, jen zcela ojedinle bronchospazmus. Jen zcela vzcn se vyskytuj poruchy krvetvorby - trombocytopenie, leukopenie, pancytopenie, neutropenie, agranulocytza, hemolytick anmie a loutenka. Hepatotoxick ltky mohou zvyovat monost kumulace a pedvkovn paracetamolu. Zvyuje hladinu kyseliny acetylsalicylov a chloramfenikolu v plazm. Induktory mikrosomlnch enzym (pedevm rifampicin a fenobarbital) mohou zvit toxicitu paracetamolu tm, e pi jeho biotransformaci vznik vy podl toxickho epoxidu. Absorpce paracetamolu me bt urychlena podnm metoklopramidu. Probenecid ovlivuje vyluovn a plazmatickou koncentraci paracetamolu. Po dobu lby se nesmj pt alkoholick npoje. U pacient se zmnami jaternch funkc a u pacient dlouhodob uvajcch vy dvky paracetamolu se doporuuje pravideln kontrola jaternch test. Pi terapii perorlnmi antikoagulancii a pi souasnm dlouhodobm podvn vych dvek paracetamolu, zvlt v kombinaci s dextropropoxyfenem i kodeinem, je nutn kontrola protrombinovho asu.

KI:

N:

IT:

UP:

N03 ANTIEPILEPTIK
DEFINCIA: Antiepileptik (antikonvulzva)s ltky s protikovm inkom, ktor sa pouvaj k symptomatickej liebe epilepsie. Epilepsia je chronick neurologick ochorenie charakterizovan nhlou nadmernou depolarizciou skupn mozgovch neurnov v edej mozgovej kre alebo podkr, ktor znemouje normlnu innos prslunej asti mozgu. Poas zchvatov prevlda excitcia neurnov nad ich inhibciou (s vnimkou absenci). Monmi prinami s: -zvenie excitanej neurotransmisie (zven inok glutamtu, asparttu) -znenie inhibinej neurotransmisie (znen inok GABA, glycnu) -abnormlne elektrick vlastnosti postihnutch buniek Ak prevlda nadmern excitcia nad nedostatonou inhibciou neuronlnych drh, a tento podnet sa roziruje, me vznikn zchvat. Prejavmi zchvatu s strata vedomia, zmetenos, ke kostrovho svalstva, naruen koordincia vegetatvnych funkci... Epileptick zchvat vyvolvaj bunky pacemakerov, ktor sa od ostatnch neurnov lia nestabilitou kudovho membrnovho potencilu, tzn. e na membrne pretrvvaj depolarizujce vboje i po ukonen aknho potencilu. Antiepileptikami sa sname stabilizova kudov membrnov potencil neurnov v CNS a zni ich drdivos

ROZDELENIE EPILEPTICKCH ZCHVATOV:

1. PARCILNE (FOKLNE) A SEKUNDRNE GENERALIZOVAN ZCHVATY -depolarizcia mozgovch neurnov sa ri z miesta vzniku do uritej oblasti a, simplexn krtke tonick ke

235

- zachovan vedomie b, komplexn krtke tonicko-klonick ke - lovek sa prestva ovlda (tonick ke- zven tonus svalu a jeho naptie) (klonick ke- zven tonus aj kontrakcia svalu) 2. GENERALIZOVAN (NEFOKLNE) ZCHVATY -depolarizcia mozgovch neurnov sa ri z miesta vzniku do celej CNS a, GRAND MAL (vek zchvat) -generalizovan tonicko-klonick zchvaty: -vek intenzita, strata vedomia, amnzia -tonick fza prechduza do fzy klonickej b, PETIT MAL (mal zchvat)- hlavne u det, menej vrazn ke absencia petit mal- krtke bezvedomie, amnzia, zblednutie, stoenie o akinetick petit mal- odpadnutie myoklonick petit mal- krtke siln zklby hlavne hornch konatn a ije

infantiln spazmy- u det do 6 mesiacov -bleskov ke (nhle zklby), salaamov ke (prekrenie rk na prsiach, spadnut hlava dopredu). Nejde o typick zchvat, skr o epileptick syndrm. psychomotorick zchvat- zmtenos, automatick chovanie STATUS EPILEPTICUS- opakovanie uritho typu epileptickch zchvatov (hlavne vekch zchvatov) v krtkych intervaloch za sebou bez nadobudnutia vedomia

DELENIE ANTIEPILEPTK Z FARMAKOLOGICKHO HADISKA:

1.genercia- klasick antiepileptik
-barbiturty a deoxybarbiturty: fenobarbital [PHENAMAL, SANEPIL] primidon (mefobarbital, heptobarbital) -hydantony: fenytoin (mefenytoin) -sukcnimidy: etosuximid [PETINIMID, PETINDAN] (mesuximid) -trimetadin -vek interakn potencil- pouitie iba v monoterapii [SODANTON, EPILAN D GEROT]

2.genercia- modern antiepileptik

-benzodiazepny: klonazepam [RIVOTRIL] diazepam

236

(oxazepam) -imunostilbny: karbamazepn [TIMONIL, TEGRETOL] (oxkarbazepn) -kyselina valproov [ORFIRIL, DEPAKINE CHRONO, CONVULEX]

-zlepili kvalitu ivota hlavne u parcilnych zchvatov a status epilepticus

3.genercia- nov antiepileptik

-vigabatrin -lamotrigin -gabapentin -felbamt -topiramt [TOPAMAX] [SABRIL] [LAMICTAL] [NEURONTIN]

-vrazne niia tendencia k interakcim, m kles riziko pri kombinovan -mu sa kombinova navzjom alebo s inmi antiepileptikami TEGRETOL CR- tablety s protrahovanm inkom obsahujce karbamazepn CONVULEX- obsahuje natrii valproas

MECHANIZMUS INKU:
Blokda napovo riadench Na kanlov (priamym psobenm antiepileptika na membrnu neurnu) fenytoin, karbamazepn (lamotrigin, valprot, felbamt, topiramt)

Blokda Ca2+ kanlov typu T- etosuximid, trimetadin Zosilnenie inhibcie sprostredkovanej GABA: -cez complex GABAA receptora (zvyuj vstup Cl-, m inhibuj depolarizciu)barbiturty, benzodiazepny, (topiramt) -zvenie sptnho vychytvania GABA- tiagabin -znenm degradcie GABA inhibciou GABA-transaminzy- vigabatrn, gabapentn -znenm degradcie GABA+ zvenm syntzy GABA- valprot Oslabenie excitcie sprostredkovanej glutamtom: -znenm uvoovania glutamtu- lamotrigin, topiramt -blokda NMDA (N-metyl-D-aspartt) glutamtovch receptorov- felbamt (NMDA receptor po stimulcii glutamtom prepa Na+ a Ca2+ do bunky) -blokda glutamtovho receptora kaint/AMPA- topiramt -znen syntza glutamtu VOBA ANTIEPILEPTK PODA TYPU EPILEPTICKCH ZCHVATOV: parcilne a sekundrne generalizovan tonicko-klonick zchvaty: -karbamazepn (vetky typy epilepsie okrem absenci, aj myorelax. a analgetick inky) je liekom 1.voby -fenytoin (na vetky typy epilepsie)

237

-lamotrigin

(irok spektrum inku, aj na rezistentn formy epilepsie, priaznivo ovplyv uje psychiku pacienta)

-vigabatrin -valprot

(priazniv vplyv na psychiku pacienta) (na vetky typy epilepsie, nem hypnosedatvne inky, zosiluje sedatvne inky inch antiepileptk, potencuje inok IMAO a thymoleptk)

(fenobarbital, primidon) generalizovan zchvaty: a, GRAND-MAL -valprotliek 1.voby

-fenobarbital (hypnosedatvne inky) -fenytoin (aj antiarytmick inky)

-karbamazepn b, PETIT-MAL -etosuximid -valprot -trimetadin -klonazepam (siln sedcia, vznik tolerancie) infantiln spazmy aktny zchvat: -klonazepam -nitrazepam -valprot absencie: -etosuximid -valprot (klonazepam) myoklonick zchvaty: -klonazepam -etosuximid -valprot prevencia: -ACTH i.m. kry -prednizn, dexametazn

status epilepticus -diazepam i.v., rektlne tuby [DIAZEPAM DESITIN RECTAL TUBE] -fenyton- udriavacia infzia [PHENIDAN inf.], (fenobarbital i.v.)- ak zchvaty trvaj viac ako 60 mint NEIADCE INKY ANTIEPILEPTK: Typ A (predikovaten): -sedatvne inky -insomnia -hyperplzia gingvy (fenyton) -nystagmus -ataxia Typ B (idisynkratick): -hlavne kon prejavy a ovplyvnenie krvotvorby: -erytrm, exantm -leukopnia (karbamazepn) -aplastick anmia -agranulocytza

238

-nauzea, vomitus Terapia epilepsie:

-hepatotoxicita (valprot u det)

A, lieba preventvna- prevencia vzniku epileptickho zchvatu, dlhodob uvanie perorlnych antiepileptk B, lieba symptomatick- lieba prebiehajceho zchvatu (opdstrauje ke, tlm CNS,) C, lieba kauzlna- chirurgick odstrnenie epileptickho loiska, riziko pozmenenia osobnosti Terapia sa zana s malmi dvkami, ktor sa postupne zvyuj na najniiu inn dvku. Ak s 2 roky bez zchvatov, zni sa dvka. ZSADY PODVANIA ANTIEPILEPTK: 1.terapia mus vychdza zo sprvne urenho typu epilepsie 2.ku zvolenej ltke na terapiu sa vdy pridva kyselina valproov 3.liebu nie je mon nhle prerui, hroz riziko vzniku status epilepticus 4.pri nemonosti kontroly zchvatov jednou ltkou prida druh ltku z inej chem. skupiny 5.prava ivotosprvy: prava spnku- nie poas da, duevn prca, ketognna dita, abstinencia od alkoholu 6.trval neurologick kontrola vrtane EEG, kontrola krvnho obrazu, peeovch a oblikovch funkci 7.silne centrlne tlmiv inok napr. barbiturtov sa zmierni po dlhie trvajcej terapii -v gravidite sa dva stle prednos monoterapii pri najniej monej dvke- valprot, karbamazepn (vyhbame sa fenytonu) -fenobarbital, fenyton, karbamazepn- induktori mikrozomlnych enzmov- riziko interakci!!!

DELENIE ANTIEPILEPTK Z CHEMICKHO HADISKA:

-samotn GABA sa neme pre svoju hydrofilitu pouva, len jej lipofiln derivty s schopn prechdza do mozgu

Derivty pyrimidinu ( barbiturty, deoxybarbiturty)

V: - vysok aktivita je zachovan ke je v polohe 5 jeden radikl fenyl druh psob dysterapeuticky - optimlna aktivita je zachovan ke druh radikl v polohe 5 je alkyl s 1-4 uhlkmi (vyie alkyly A zniuj) - u ltok typu fenobarbitalu zmena fenylu za alkyl alebo aralkyl inok zniuje - A rastie ke s obidva dusky substituovan menmi substituentami s elektronegatvnym zoskupenm (brmetyl, acetoxymetyl) - zavedenie metoxymetyl skupiny do polohy 1 alebo dvoch tchto do polh 1 a 3 sa zskaj siln antikonvulzva -u fenobarbitalu sa N-metylsubstitciou A nemen, u 5,5-dialkylbarbiturtov sa A zvyuje a hypnotick A sa zniuje -karbonylov skupina v polohe 2 nie je nutn, jej nahradenie skupinou C=S psob dysterpeuticky

239

Fenobarbital - grand mal Heptobarbital- grand-mal, hlavne v pediatrii

O O C2H5 O NH O NH CH 3 O C2H5 O NH O N O H NH CS NH

Primidon- grand-mal, V: -

psychomotorick zchvaty

Derivty hydantoinu (imidazoln-2,4-dinu)

A neru nhrada kyslka v polohe 2 hydantoinu srou alebo jeho odstrnenie

nesubstituovan hydantoin je neinn najvyia A je ke mj hydantony dva fenyly v polohe 5, ich nhradou za heterocykly alebo n-alkyly sa A zniuje - podmienkou A je prtomnos jednho fenylu v polohe 5. - akkovek substitcia aromatickho jadra psob dysterapeuticky - nhradou jednho fenylu fenytonu etylom zostva A ale zvyuje sa toxicita, nslednou metylciou v polohe 3 sa tto zniuje -pouitie u grand-mal a psychomotorickho nekudu Fenytoin
O NH O NH O C2H5 CH3 O N NH

Mefenytoin
demetylcia,

Met:-N-

-oxidatvna hydroxylcia fenylu v polohe 3,4 za vzniku 4-hydroxy, 3,4-dihodroxyderivtov -vznik omega hydroxyetyl derivtu

Derivty 2,4-oxazolidindinu

V: -pre zachovanie A je nutn substitcia v polohe 3 a 5, resp. 5 a 5 - A zniuje vmena O za S v polohe 1 - substitcia fenylmi v polohe 5 oxazolodndinov A ru - vysok aktivita je pri derivtoch substituovanch nzkymi alkylmi -pouvali sa v terapii petit-mal ale pre N (fotofbia, nevolnos, deramtitdy) sa v sasnosti nepouvaj
CH3 CH3 O O O N CH3

Trimetadion

Met: oxidatvna N-demetylcia na inn 5,5-dimetyl-2,4-oxazolidindion

Derivty 2,5-pyrolidindinu (sukcnimidy)

V: -nesubstituovan 2,5-pyrolidindion je neinn, 2,2,3,3-tetra substituovan je toxick -pre zachovanie A je dleit disubstitcia v polohe 3,3 alebo 1,3, alebo trisubstitcia v polohe 1,3,3 -u 3,3 disubstituovanch derivtoch je najvyia A pri substitcii metylom alebo etylom, disubstitciou dvoma fenylmi sa A ru. -u 1,3 disubstituovanch derivtoch je podmienkou inku nesubstituovan fenyl v polohe 3 a mal alkyl na N v polohe 1

240

-v terapii petit-mal Fensuximid

CH 3 N O O H N O

Etosuximid

CH 3 CH 3CH 2

Met: oxidatvna OH v polohe para, demetylcia, potom otvorenie kruhu za vzniku 1-fenyl-2-karbamoyl-propinovej kyseliny -pre N vyraden z pouitia

Derivty inch truktr

5.1. Benzodiazepny Diazepam Oxazepam

Klonazepam jadre

Met: -oxidatvna hydroxylciav polohe 3 a na benznovom

-redukcia nitro skupiny na amino a nsledn acetylcia alebo hydroxylcia v polohe 3. Vyluovanie ako glukuronid.
N N O2 H O N Cl

5.2. Imunostilbny Karbamazepn Met:- epoxidcia v polohe 10 a 11 a nsledn hydroxylcia (vznik diolu), vyluovanie vo forme glukuronidov -oxidatvna hydroxylcia aromat. kruhov glukuronidy -N-glukuronidcia na karbamoyle -vznik metylsulfinyl- a metylsulfonyl-karbamazepnov
N CONH 2

-vlastn inn agens oxkarbamazepn (sekundrny alkohol)

-silne lipofiln molekula Oxkarbazepn

Kyselina valproov

5.3. rozvetven alifatick kyseliny

CH 3 CH 2CH 2 CH COOH CH 3 CH 2CH 2

V: -najvyia A u dipropyloctovch

kyseln

241

-A sa nemen ke sa predi spojovac reazec medzi dialkylom a karboxylom o 1 a 2 C, pri alkyloch o 2-4 uhlky -A neovplyvuje zmena COOH za primrnu OH alebo amidov skupinu 5.4. diuretik sulfnamidovho typu Sultiam
O H 2N SO2 N O S

Met: oxidatvna hydroxylcia na butnsultmovom kruhu -terapia grand-mal, nepsob hypnoticky -patr medzi uretik- odvoduj mozog -inhibtor karboanhydrzy

5.5. psychofarmak -viacstne sekundrne a tercirne alkoholy s vonou alebo blokovanou OH skupinou Felbamt -blokuje Na kanly -kombinuje sa s karbamazepnom alebo fenytonom -vyluuje sa nezmenen 5.6.alie Vigabatrin GABA Gabapentin- agonista Mefenezin

-inhibtor odbravania GABA -doplnkov antiepileptikum -nemetabolizuje sa Lamotrigin -blokuje uvoovanie excitanch neurotransmiterov -doplnkov antiepileptikum -vyluuje sa nezmenen alebo ako N-glukuronid Tiagabid Progabid

PRRODN ANALEPTIK
Centrlne analeptik s ltky, ktor v uritom dvkovom rozmedz stimuluj niektor ivotne dleit funkcie (kardiovaskulrne a dychov centrum v predenej mieche) a iastone zvyuj psychick aktivitu. Vo vych dvkach ved ku vzniku kov. V minulosti sa pouvali u obehovho kolapsu a obehovej slabosti a ako stimulanci u centrlneho tlmu. Dnes sa prakticky nepouvaj. Pouitie je iba experimentlne, vnimone na kov terapiu v psychiatrii a ako diagnostik na zistenie epileptickho loiska.

242

Delme ich do dvoch skupn:

1.purnov derivty (metylxantny)

O R1 O N N R2 N N R3

R 1= ,R2 = 3= 3 TEOBROMIN H R CH R 1= 2= 3,R 3= TEOFY LIN R CH H R 1= 2= 3=CH 3 K OFEIN R R N 1

NH
7 9

N PURIN

XANTINY (2,6-DIOXOPURINY )

MECHANIZMUS INKU:

Kompetetvna inhibcia cyklickch fosfodiesterz (cAMP-PDE a cGMP-PDE), ktor brzd odburvanie cAMP a cGMP. Zvenie hladn cAMP a cGMP v intracelulrnom priestore m za nsledok dilatciu hladkej svaloviny. VLASTNOSTI: kofen je slab zsada (N v polohe 9), theobromin a theofylin s amfotrne (bzicitu zabezpeuje N na C9, kyslos u theofylinu imino skupina v polohe 7, u theobrominu kyslos udva laktam-laktimov tautomria v polohe 1). INOK: -stimulcia CNS, stimulcia sekrcie v rznych tkanivch - relaxcia hladkho svalstva a to v pcach, cievach -centrlne psobenie kofein>TF>TB (kofen je najlipofilnej) -perifrny inok je pribline rovnak -diuretick inok (spsoben dilatciou ciev v oblikch a glomerulrnou filtrciou) TF>TB>kofein Va:-centrlny inok zvis od rozpustnosti vo vode (kofein>TF>TB), soli kyseln ju -obmenou substituentov na duskoch vznikaj rzne derivty -pre zachovanie bronchodilatanho inku nie s nutn metyly v polohe 1 a 3 kofein -vo vych dvkach stimuluje mozgov kru, vazomotorick a dychov centrum -psychostimulans pri nave a vyerpan -tonizuje srdce a zvyuje tepov objem, ale pretoe vyvolva preifrnu vazodilatciu nezvyuje KT -slab diuretikum, jeho dilatan psobenie na hladk svaly sa vyuva u zloench bronchodilatanci- antiastmatk a spasmoanalgetk -pouva sa ako antagonista tlmivch ltok- pri otrave etylalkoholom, ako dychov stimulans a na prevenciu zchvatov migrny -zvyuje inok analgetk -zvyuje sekrciu aldonch tiav Met: -oxidatvna demetylcia na paraxantn (1,7-dimetylxantn), TF a TB -prechod na metylovan kyselinu moov theofylin -povaj sa jeho vo vode rozpustn soli -m perifrne vazodilatan inky, mierne diuretick inky -bronchodilatan inky- terpia zchvatu astma bronchiale (ANTASTHMAN)

243

Met: -oxidatvna monodemetylcia (na N1 a N3 ) alebo hydroxylcia na C8 za vzniku nein nch metabolitov kyseliny 1-metyl-, 3-metylmoovej, 1,3-dimetylmoovej theobromin - pre nerozpustnos vo vode sa pouva vo forme sol -slab vazodilatan a diuretick inky -vyuva sa v kombinovanch antiastmatickch prpravkoch -pouitie u edmov vyvolanch srdcovou insuficienciou kde sa kombinuje s digitalisovmi glykozidmi Farmakologick inok: kofein Stimulcia CNS Stimulcia kostrovho svalstva Stimulcia srdcovho svalu Dilatcia koronrnych ciev Relaxcia bronchilnych svalov Diuretick inok Stimulcia aldonej sekrcie S obsiahnut v drogch: Coffeae semen, Coffea arabica, Rubiaceae -obsahuje 0,3-2,5% kofenu, v stopch teofyln, neiadcu kyselinu chlorognov (drdi aldon sliznicu, zniuje chu do jedla) -pouva sa ako pochutina so stimulanm inkom na CNS -sas kombinovanch prpravkov: analgetk, antipyretk, bronchodilatanci, spazmolytk Theae folium, Thea sinensis, Theaceae -obsahuje 2,5-4% kofenu, mal mnostvo teobromnu a teofylnu, triesloviny (katechny) -vo fermentovanch listoch prevldaj kondenzan produkty katechnov, teaflavn a tearubign, flavonoidy, silica -pouva sa ako pochutina, antidiaroikum, diuretikum Cacao semen, Theobroma cacao, Sterculiaceae -obsahuje 0,2-0,5% kofenu, 1-2% teobromnu, tuk, krob, polyfenoly Colae semen, Cola vera, Cola acuminata, Sterculiaceae -obsahuje 0,6-3% kofenu, 0,1% teobromnu a katechnov triesloviny -jej tekut extrakt sa pouva ako tonikum a stimulans, na prpravu npojov +++ ++ + + + ++ theobro min ++ + ++ ++ theofylin + + +++ ++ +++ +++

244

Mate folium, Ilex paraguariensis, Aquifoliaceae -obsahuje 0,5-2% kofenu, teobromn, teofyln, iastone viazan na trielsoviny, silicu a kyselinu chlorognov -pouva sa na prpravu osvieujcich a povzbudzujcich npojov Guarana, Paullinia cupana, Sapindaceae -obsahuje 3-6% kofenu, katechnov triesloviny -pouva sa ako stimulans a na prpravu osvieujcich npojov V SL 4 s: Coffeinum Coffeinum cum natrio benzoico Theobrominum Natrium theobromino-salicylicum Theophyllinum V SL1 s: Coffeinum Coffeinum monohydricum Theobrominum Theophyllinum

2. ostatn centrlne analeptik

gfor (camphora) SL 4: Camphora officinarum, Cinnamomum camphora, Lauraceae Pouitie ako antiseptikum a derivans vonkajch antireumatk vo forme intramuskulrnych olejovch injekci ako centrlne analeptikum a tonikum lobeln Lobeliae herba, Lobelia inflata, Lobeliaceae -obsahuje 2,6-disubstituovan piperidnov alkaloidy, predovetkm (-)-lobeln Pouitie: expektorans pri bronchilnej astme, bronchitdach, iernom kali, (prpravok ANTASTHMAN tbl.) stimulans dychovho centra, ale pre vedajie inky sa dnes nepouva sas prpravkov na odvykanie od fajenia (jeho inky sa aduj s nikotnom)
CH3 OH N CH2CH LOBEL IN ST RY CHNIN E N A D F B N O C G O

COCH2

strychnn SL 4: Strychni semen, Strychnos nux-vomica, toxifera, Loganiaceae Tinctura strychni Strychninium nitricum

Strycnos

-obsahuje indolov alkaloidy- strychnn a brucn, horiny a olej M: antagonista inhibinho neurotransmitera glycnu, ktor je najdleitejm neurotransmiterom na motoneurnoch a interneurnoch miechy selektvne blokovanie presynaptickej inhibcie

245

-krov jed, zvyuje reflexn drdivos (drdi miechu). Po jeho podan dochdza k zostreniu zrakovho a sluchovho vnmania a reflexne zvenmu svalovmu naptiu, nasleduj nekoordinovan klonick ke na sebemen podnet. Smr nastva udusenm po ochrnut dychovho svalstva pri plnom vedom. -strychnnov ke antagonizuje terov narkza a i.v. podan barbiturty Pouitie: -v minulosti sa pouval na diagnostiku prietoku kovch l a pri otrave myorelaxanciami -pouva sa pri elestoch, zrakovch poruchch, nedostatonosti hlasiviek a na zlepenie vnmania u niektorch sluchovch a zrakovch porch -adjuvans s laxanciami pri aktnych zpchach -pre hork chu sa pouva ako amarum a roborans na zvenie chuti do jedla -zvyuje tonus svalstva, povzbudzuje dchanie, krvn obeh, mono ho poui ako antidtum pri otrave hypnotikami (dnes sa za tmto elom nepouva) pikrotoxn Anamirta cocculus - antagonista inhibine psobiaceho GABA na receptorovom komplexe spriahnutom s Clkanlmi (prejavuje sa to kmi) -bez praktickho vyuitia

TEGRETOL CR 200,400 por. tbl. pro.

S: IS: CH: Carbamazepinum 200 mg nebo 400 mg v 1 potahovan tablet s prodlouenm uvolovnm. Antiepileptikum. Tricyklick antiepileptikum se irokm antikonvulzivnm a psychotropnm inkem. Je vhodn k monoterapii i ke kombinaci s jinmi antikonvulzivy. Mechanismus inku spov pravdpodobn v blokd sodkovch kanl s nslednou stabilizac hyperexcitovan nervov membrny, sniuje uvolovn glutamtu, m tlumiv vliv na pemnu katecholamin. M pzniv psychotropn inek tkajc se pedevm emocionln lability a deprese, relativn nzk vskyt kognitivnch poruch. Jako psychotropn ltka je klinicky inn pi afektivnch poruchch; je pouvn k tlumen neuralgickch bolest; pi syndromu odnt alkoholu zvyuje snen keov prh a zmruje karenn pznaky; u diabetes insipidus centralis sniuje objem moe a pocit zn; m mrn anticholinergn inek. Parciln zchvaty s jednoduchou i komplexn symptomatikou, parciln zchvaty pechzejc v generalizovan tonicko-klonick zchvaty, vhodn pro monoterapii i pro kombinovanou lbu; neuralgie n. trigeminus a n. glossopharyngeus; mnie a profylaktick lba afektivnch bipolrnch poruch; bolestiv diabetick neuropatie; syndrom odnt alkoholu; diabetes insipidus centralis; polyurie a polydipsie neurohormonlnho pvodu. Pecitlivlost na sloky ppravku, pecitlivlost na tricyklick sloueniny jako jsou amitriptylin, trimipramin, imipramin a jejich analogy i metabolity, atrioventrikulrn blok, porucha funkce jater, porfyrie, poruchy krvetvorby i v anamnze, souasn terapie inhibitory MAO a 14 dn po jejm ukonen. Nauzea, zvracen, sucho v stech, zcpa, prjem, bolesti hlavy, zvrat, ataxie, nava, ospalost, abnormln, vl neovladateln pohyby, diplopie, poruchy akomodace, zadrovn tekutin, otoky, pibvn na vze, hyponatremie a snen osmolalita plazmy, leukopenie, poruchy srden vodivosti, alergick kon reakce, exfoliativn dermatitida, zven jatern testy, vzcn syndrom podobn lupus erythematodes, Stevens-Johnsonv syndrom, toxick epidermln nekrolza, hepatitida, hepatocelulrn a cholestatick ikterus, poruchy krvetvorby. Cytochrom P4503A4 je hlavnm enzymem katalyzujcm tvorbu karbamazepin -10,11 epoxidu. Souasn podn inhibitor CYP3A4 me mt za nsledek zven plazmatick koncentrace karbamazepinu a vskytu nedoucch ink; souasn podn induktor CYP3A4 me jeho hladiny v plazm sniovat. Zvyuje toxicitu disulfiramu; zvyuje plazmatick hladiny a toxicitu sol lithia a midazolamu; sniuje inek perorlnch antikoagulanci, quetiapinu, tramadolu, tetracyklinovch antibiotik, itrakonazolu, amprenaviru, indinaviru, nelfinaviru, saquinaviru, kortikosteroid, progestin, perorlnch kontraceptiv a cyklosporinu; sniuje plazmatick hladiny fenytoinu,

I:

KI:

N:

IT:

246

lamotriginu, felbamtu, topiramtu a ethosuximidu; jeho plazmatick hladiny zvyuj cimetidin, nkter bloktory vpnkovch kanl, nkter SSRI, viloxazin, erythromycin, klarithromycin, ritonavir a amprenavir; jeho plazmatick hladiny sniuj barbiturty, fenytoin, primidon a rifampicin; souasn podvn klozapinu nebo jinch hematotoxickch liv vede ke zven rizika tlumu krvetvorby; souasn podvn inhibitor MAO vede k zvanm nedoucm inkm. TL: enm ve fertilnm vku by ml bt karbamazepin pedepisovn jako monoterapie. Karbamazepin je potenciln teratogen, pokud je nutn jeho podvn v prbhu thotenstv je teba monitorovat jeho plazmatick hladiny a dvku snit na co nejni jet innou. Je doporuena suplementace kyseliny listov ped a v prbhu thotenstv, matce v poslednch tdnech thotenstv a novorozenci podvn vitaminu K1 jako prevence poruch krvcivosti. Karbamazepin prostupuje do mateskho mlka. eny uvajc karbamazepin mohou kojit sv dti za pedpokladu, e u dtte bude sledovna monost vskytu nedoucch ink (nap. nadmrn spavost). UP: Ppravek me nepzniv ovlivovat innosti vyadujc zvenou pozornost. Monost vykonvn tchto innost posoud lka individuln.

CONVULEX 150, 300, 500por. cps. dur.

S: IS: CH: Acidum valproicum Antiepileptikum. Antiepileptikum se irokm spektrem inku. Zvyuje syntzu kyseliny gama-aminomseln (GABA) aktivac dekarboxylzy kyseliny glutamov, potlauje degradaci GABA inhibic dehydrogenzy sukcinyl-semialdehydu, sniuje uvolovn kyseliny gama-hydroxymseln. Zven hladina GABA posiluje inhibici v CNS a m pm postsynaptick inek na iontov kanly neuromuskulrn membrny. Obvykle nem sedativn ani hypnotick inky, neovlivuje intelektuln vkonnost. Generalizovan zchvaty nebo parciln zchvaty se sekundrn generalizac (absence, myoklonick, tonicko-klonick, atonick i smen zchvaty), parciln zchvaty s jednoduchou i komplexn symptomatikou, Westv syndrom, Lennoxv-Gastautv syndrom, aktun lba a prevence manick fze u bipolrnch poruch typu I. a II. Akutn i chronick onemocnn jater a slinivky bin nebo jejich pozitivn rodinn anamnza (dodrovat hlavn u dt), trombocytopenie a poruchy kostn den, porfyrie, neurometabolick a neurodegenerativn onemocnn s postienm jater (Alpresv syndrom), pecitlivlost na sloky ppravku. GIT pote, bolesti v epigastriu, nauzea, zvracen, prjem; zven chu k jdlu, zvyovn hmotnosti; tes konetin, mimickho svalstva a ataxie; pechodn alopecie; nepravidelnosti menstruanho cyklu a amenorrhoea; perifern edmy. tlum nen obvykl, vzcn se me objevit stupor a encefalopatie s neklidem, insomni a stavy zmatenosti (pravdpodobn dsledek deficitu karnitinu). Trombocytopenie, zven krvcivost, petechie, snen hladiny fibrinogenu; v nkterch ppadech akutn reverzibiln encefalopatie s hyperamonemi; akutn pankreatitida, hepatitida (vy riziko je u dt, pedevm pi kombinaci s jinmi antiepileptiky - a fatln pokozen jater!); kon exantm, vjimen toxick epidermln nekrolza, Stevens-Johnsonv syndrom a erythema multiforme; diplopie a nystagmus. Zvyuje sedativn inek jinch antiepileptik a liv tlumcch CNS; zvyuje plazmatick hladiny barbiturt, primidonu, karbamazepinu, ethosuximidu, lamotriginu; zvyuje na plazmatick blkoviny nevzanou frakci fenytoinu; zvyuje toxicitu zidovudinu; jeho plazmatick hladiny a toxicitu zvyuj felbamat, lamotrigin, fluoxetin, salicylty, erythromycin, isoniazid; jeho hepatotoxicitu zvyuje fenytoin; jeho plazmatick hladiny sniuje rifampicin; souasn podvn salicylt nebo NSA zvyuje riziko krvcivch komplikac. Valprot je potenciln teratogen. Pokud je podvn bhem thotenstv nezbytn, je nutn pravideln kontrolovat plazmatickou hladinu valprotu sodnho, ppravek uvat v co nejni dvce a vyhnout se jakkoliv kombinovan terapii, zvlt v 1. trimestru. Valprot pechz do mateskho mlka jen v nepatrnm mnostv (1-10% srovch koncentrac matky); zatm nebyly u kojench dt matek uvajcch valprot prokzny dn klinick pznaky. Ppravek me mt tlumiv inek na CNS, hlavn v kombinaci s jinmi sedativn psobcmi lky a alkoholem, me tak nepzniv ovlivovat innosti vyadujc zvenou pozornost.

I:

KI:

N:

IT:

TL:

UP:

NEUROLEPTIK ( N05A)

Neuroleptik = antipsychotik = vek trankvilizry

247

-ltky, ktor s schopn pri dlhodobom podvan potla psychotick symptmy, najm bludy halucincie u schizofrnie, schizoafektvnych psychz a maniodepresvnych psychz. -psychzy ak psychick poruchy charakterizovan chorobne zmenenm vnmanm , prevanm, interpretciou reality; poruchami orientcie, pamti a konania (psychomotorick nekud a agresivita / apatia, uzavretos) -okrem toho maj aj alie pouitie ako antiemetik, antihistaminik a vyuvaj sa aj v neuroleptanalgzii
Psychotick prznaky: - pozitvne: halucincie, bludy, agresivita, agitovanos nedostatok vle - negatvne: autizmus, emon oplotenos, strata zujmov, - afektvne: depresia, zkos, mnia a ich zmiean formy schopnost Rozdelenie psychz: - organick (somatognne) poruchy vznikaj v dsledku pokodenia mozgu (1 telesn choroba, toxick vplyvy, chirurgick zkrok) - funkn (endognne) nemaj znmu prinu, v dsl.uritch predispozci napr. genetickch faktorov - kognitvne: naruenie spracovania informci, koncentrcie, reovch

Prina vzniku psychz: - nadmern aktivita dopaminergnho systmu =>zven hladina dopamnu - u psychotickch pacientov bvaj zmnoen D2 receptory Rozdelenie antipsychotk: 1.genercia neuroleptik ovplyvuj iba pozitvne prznaky psychz, po uit vznik tzv. neuroleptick syndrm,vea N a) sedatvne blokda D,,M,H,5-HT receptorov, psobia proti psychomotorickmu nekudu -fenotiazny chlrpromazn, levomepromazn, tioridazn, periciazn -tioxantny chlrprotixn, klopentixol b) incizvne blokda D2 receptorov, psobia proti halucincim a bludom -fenotiazny perfenazn, flufenazn, prochlrperazn, triflurperazn -tioxantny flupentixol -butyrfenny a difenylbutylamny haloperidol, droperidol, penfluridol, pimozid 2.genercia atypick antipsychotik potlaj aj alie prznaky psychz,bez N typickch pre 1.gen. (neurolept.syndrm) a) selektvni antagonisti D2/D3 receptorov benzamidy: sulpirid, amisulpirid, tiaprid b) SDA serotoninergn a dopaminergn antagonisti blokda 5-HT2, D2/D3 receptorov -benzizoxazoly risperidon -benzizotiazoly ziprasidon -imidazolidinny sertindol

248

c) MARTA multireceptorov antagonisti blokda M,D2,H1,5-HT2 receptorov -dibenzodiazepny klozapn -fenobenzodiazepny - olanzapn Mechanizmus inku antipsychotk: -psobenie sa vysvetuje blokdou dopamnovch receptorov (najm D 2) v rznych oblastiach CNS -iadca je blokda: - v mezolimbickej oblasti = tlmenie pozitvnych psychotickch prznakov - v chemorecepnej zne pre zvracanie = antiemetick inok -neiaduca je blokda: - v bazlnych ganglich, corpus striatum = vznik extrapyramdovch prznakov - v hypotalamus a hypofza = zven sekrcia prolaktnu psychotickm tzv. - v prefrontlnom kortexe = hypoaktivita D-rec.vedie k negatvnym prznakom (na tlmenie negatvnych prznakov maj priazniv vplyv atypick neuroleptik blokujce 5-HT2 receptory) - blokda alch receptorov: - tlm vigility,sedcia, pokles TK, tlm termoregulcie (N) -M tlm vigility,sedcia, sucho v stach -H1 tlm vigility,sedcia, zven apett anxiolza Neuroleptik 1.gen. inok: na pozitvne psychotick prznaky , alej: antiemetick inok inok a antihistamnov -5-HT odstrnenie negatvnych prznakov, znenie strachu,

N: - neuroleptick syndrm dochdza k obmedzeniu aktivity, ale spinlne reflexy s zachovan; zvltny stav ukudnenia, znen pohyblivos so zachovanm reflexov, ospalos, znen vigilita, znenie iniciatvy a zujmu o okolie, tlm emci, postupn stup agitovanosti a agresivity, znenie naliehavosti bludov a halucinci, parkinsonov syndrm, mylienkov pochody (schopnos riei matematick lohy) s zachovan -ortostatick hypotenzia, tachykardia, hyperprolaktinmia gynekomastia a galaktorhea (=>pseudogravidita), malgny hypertermick syndrm (podva sa dantrolen), ikterus (cholestza, hyperbilirubinmia, peeov lzie), dermatitdy, fotosenzitivita, zven pohotovos k epileptickm zchvatom nsledkom znenia prahu pre ke, sucho v stach, prrastok hmotnosti
Atypick antipsychotik 2.gen: - najpriaznivej klinick profil inok: na pozitvne, negatvne, afektvne, prp.aj kognitvne prznaky,asto s inn aj u rezistentnch foriem schizofrnie - selektvne blokuj D receptory v mezolimbickej oblasti =>mlo N Sel.antag D rec. bez katalepsie a extrapyramidlnych prznakov, N: hyperprolaktinmia SDA bez anticholinergnch a antihistamnovch inkov, N: hyperprolaktinmia MARTA spoahliv psobenie, nevyvolvaj hyperprolaktinmiu!, N: anticholinergn,adrenolytick, antihistamnov inky (zvenie telesnej hmotnosti), myelotoxicita (klozapn)

249

Rozdelenie z hadiska chemickej truktry: 1. Tricyklick neuroleptik: a) derivty fenotiaznu promazn, chlrpromazn, levomepromazn, prochlrperazn, triflurperazn, perfenazn,flufenazn, flufenazndekanot, tioridazn, periciazn b) derivty 6,6,6-tricyklov azafenotiazny a tioxantny chlrprotixn, klopentixol, zuklopentixol, flupentixol/dekanot/ c) derivty 6,7,6-tricyklov dibenzotiepny a dibenzodiazepny klorotepin, oxyprotepin, loxapin, klozapin, klotiapin 2. Butyrfenny a difenylbutylamny a) butyrfenny haloperidol, triflurperidol, droperidol, melperon b difenylbutylamny penfluridol, fluspiriln, pimozid 3. Ortopramidy sulpirid, amisulpirid, tiaprid 4. In truktry risperidon, molindon, sertindol 1. Tricyklick neuroleptik a) Derivty fenotiaznu
N S

R3
CH2-CH-CH2-N
<1> <2> <3> <4>

R
R2

Vzah truktry a inku:

- podmienkou pre zachovanie A je trojuhlkat reazec medzi duskom fenotiaznu a postrannou bzickou aminoskupinou, ktor me tvori as heterocyklu, alebo me by substituovan na prostrednom uhlku metylom (L-izomr) - A zvyuje bzick dusk viazan do heterocyklu, sasne sa zniuje sedatvne psobenie - inok zvyuje substitcia v polohe 2 (R2) fenotiaznu elektroneg. skupinou a to v porad H< Cl < CH3O < CH3CO < CF3, prp. CN, CH3S, CH3SO2, substitcia tmito substituentami v inch polohch zniuje a ru aktivitu -substicia v polohe 1 aktivitu vrazne zniuje v dsledku brnenia interakcii medzi polrnym substituentom v polohe 2 a protnom kvarterizovanej bzickej aminoskupiny -esterifikciou OH skupiny fenaznov vznikaj derivty s protrahovanm inkom (depotn injekn podvanie vo forme lipofilnch esterov kyseliny deknovej) Metabolizmus promaznov:

250

oxidcia na postrannom bzickom dusku, N a S fenotiaznovho skeletu a benznovch kruhoch: 1. S oxidcia vznik sulfoxid a sulfn 2. N demetylcia vznik mono a di demetylovan derivt 3. N desalkylcia vznik N-oxid 4. hydroxylcia vznikaj hydroxymetabolity vyluovan ako O-glukuronidy Metabolizmus peraznov a fenaznov:

- podobn biotransformanm cestm promaznovej rady : N-desalkylcia, S-oxidcia, oxidatvna hydroxylcia aromatickch kruhov, avak N-oxidcia prebieha na oboch duskoch piperaznu. Hydroxymetabolity s vyluovan ako glukuronidy. - u fenaznov prednostne vznikaj veda S-oxidu N-dealkyl- a hydroxymetabolity - tioridazn oxidcia na oboch srach na mono- a di- sulfoxidy a mono- a di- sulfny b) Derivty 6,6,6, - tricyklov: Azafenotiazny a tioxantny Azafenotiazny Tioxantny

Vzah truktry a inku: - azafenotiazny substitcia elektronegatvnym substituentom zniuje aktivitu azafenotiaznov

- tioxantny trojuhlkat bzick reazec viazan v polohe 9 umouje vznik cis-trans izomrov, aktvne s iba cis izomry z dvodu zachovania interakcie medzi protnom kvartrnejaminoskupiny a substituentom s vonm elektrnovm prom v polohe 2. Zruenie izomrie hydrogenciou = znenie a zruenie neuroleptickej aktivity - elektronegatvny substituent v polohe 2 zvyuje aktivitu - podmienkou inku je zachovanie trojuhlkatho spojovacieho reazca - monosti obmeny postrannej bzickej aminoskupiny Metabolizmus: - 4 hlavn biotransforman procesy: - S-oxidcia na sulfoxidy, N-demetylcia, N-oxidcia a oxidatvna hydroxylcia aromatickch kruhov. Vyluovanie vo forme O a N glukuronidov. c) Derivty 6,7,6 tricyklov: Dibenzotiepny a dibenzodiazepny

251

Vzah truktry a inku: - vhodn je substitcia polrnym substituentom napr. Cl v polohe 8 - bzick zloka: N-metylpiperaznov resp. hydroxyalkylpiperaznov skupina mus by priamo viazan na uhlk 7- lnkovho kruhu - aktivita sa nemen ak u dibenzodiazepnov nahradme NH v polohe 5, srou, kyslkom, CH2 skupinou, ale poklesne inok O < CH2 < S < NH - klozapin vzhadom na opan orientciu Cl m niiu innos vzhadom na dvku, ide o tzv. atypick neuroleptikum selektvne blokujce D2 receptory => slabie parkinsonick prznaky, ale riziko agranulocytzy Metabolizmus: -obdobn ako u fenotiaznov a tioxantnov, t.j. najm N-demetylcia, S a N- oxidcia, oxidatvna hydroxylcia aromat.kruhov a konjugcia za vzniku glukuronidov. 2. Butyrfenny a difenylbutylamny Butyrfenny:

Difenylbutylamny:

Vzah truktry a inku: - podmienkou zachovania vysokej aktivity je prtomnos flru v p-polohe butyrfennov aj difenylbutylamnov - optimlna aktivita je viazan na nerozvetven trojuhlkat reazec - nhrada ketonickej skupiny butyrfennov inou skupinou napr. terovou i tioketonickou psob dysterapeuticky. Mon je iba nhrada 4-flurmetnovm zoskupenm za vzniku difenylbutylamnov, s niou innosou, ale s dlhm inkom.

252

- vhodn je substitcia fenylpiperidnovho fragmentu

Cl,

Br

v p-polohe

a sasn

substitcia

CF3

v m-polohe

- mon je rozlin substitcia v polohe 4 piperidnu (OH, estery s lipofil.kyselinami = protrahovan inok) Metabolizmus:

-haloperidol: 1. oxidatvna N-desalkylcia veda sekundrneho amnu vznik kys. p-Fbenzoylpropinov a t je odbravan -oxidciou na kys. p-F-fenyloctov a t je vyluovan ako konjugt s glycnom.
alkohol 2. v malej miere dochdza k redukcii karbonylovej skupiny na sekundrny

3. Ortopramidy (Benzamidy) Vzah truktry a inku: - urujcim faktorom psobenia ortopramidov je charakter substitcie najm v aromatickej asti - zkladom truktry je aromatick jadro substituovan cez charakteristick CO-NH- vzbu aminoacetlovm reazcom a s metoxy- skupinou v o-polohe, ktor je schopn tvori vodkov vzbu s vodkom aminoskupiny -substitcia rozhoduje i lieivo bude neuroleptikom alebo antiemetikom Metabolizmus: - nepatrne metabolizovan, z vej asti vyluovan nezmenen

Farmakognzia:
RESERPIN inj., tbl. (SL 4 - Reserpinum) antipsychotikum, ktor bolo do terapie psychz zaveden pribline v tej istej dobe ako chlorpromazin, dnes sa ako antipsychotikum vyuva iba mlo, vzhadom na existenciu innejch ltok s menmi neiadcimi inkami (predovetkm depresie). Dvkovanie v psychiatrii: 5-15 mg/de. Nepriamym sympatolytickm inkom inkom psob hypotenzvne, preto je tie pouvan v kombincii s inmi ltkami ako antihypertenzvum (CRYSTEPIN drg.), dnes je menej pouvan z dvodu indukcie depresi so samovraednmi sklonmi. Mechanizmus inku: - rezerpn patr medzi nepriame sympatolytik, vemi ahko prenik do CNS a nervovch zakonen, viae sa na membrny vezikl a brni vstupu katecholamnov a serotonnu do vezikl. Vsledkom je postupn pokles a vyerpanie (deplcia) neurotransmiterov v granulch, o m za nsledok mal alebo iadne uvoovanie neurotransmiterov z granl pri vzniku aknho potencilu. Efekt rezerpnu je dan ireverzibilnm pokodenm membrn granl a inok prestane a po vmene granl za nov. Katecholamny v cytoplazme s rozkladan MAO. Nedostatok neurotransmiterov v synaptickej trbine vedie k senzibilizcii postsynaptickch receptorov.

253

Rezerpn zskava sa z korea rastliny Rauwolfia serpentina (Rauwolfiae radix) z eade Apocynaceae. Tto rastlina obsahuje a 50 indolovch alkaloidov (2-3%), ktor mono rozdeli na : - slabo bzick tercirne indolov bzy (rezerpn, pseudorezerpn, johimbn) - tercirne indolov bzy strednej bzicity (ajmaln, izoajmaln) - siln kvartrne bzy (serpentn, serpentinn) Obsah alkaloidov kole poda proveniencie, ronho obdobia a je ovplyvnen geneticky. Rozdelenie indolovch alkaloidov: 1.jednoduch indol. alkaloidy - psilocybn r. Psilocybe (Agaricaceae) - fyzostigmn Semen calaber Physostigma venenosum (Fabaceae) - harmn, harmn, harmalol Passiflorae herba Passiflora incarnata (Passifloraceae) 2. zloen indolov alkaloidy a) zloen momoterpnov indol. alkaloidy na ich tvorbe sa okrem tryptofnu zastuje aj monoterpnov prekurzor odvoden od sekalogannu. Poda monoterpnovej zloky sa delia na :

- aspidospermnov typ (vindoln, aspidospermn, quebrachamn)

Vincae herba Vinca minor (Apocynaceae) Cortex quebracho Aspidosperma quebracho blanco (Apocynaceae) - yohimbnov (logannov, genciopikrnov) typ yohimbn, rezerpn; strychmn, brucn Rauwolfiae radix Rauwolfia serpentina (Apocynaceae) Yohimbae cortex - Pausinistalia yohimbae (Rubiaceae) Strychni semen Strychnos nux vomica (Loganiaceae) - iboganov typ voakangn, katharantn; chinnov alkaloidy cinchokamn, chinn Cinchonae cortex Cinchona succirubra (Rubiaceae) b) hemiterpnov alkaloidy - klavnov alkaloidy chanoklavn, agroklavn, elymoklavn

- derivty kyseliny lyzergovej jednoduch amidy (ergometrn), peptidov alkaloidy (ergotamn)

Secale cornutum Claviceps purpurea (Clavicipitaceae)

NEUROLEPTIK

Tricyklick neuroleptik
a) Derivty fenotiaznu
CH2-CH2-CH2 N S Cl

CH3 CH3

CH3
CH2-CH-CH2 N

CH3 CH3

O-CH3

chlorpromazin
CH2-CH2-CH2 N S Cl N N CH3

levomepromazin
CH2-CH2-CH2 N S

CH3

254

CF3

prochlorperazin

trifluorperazin
CH2-CH2-CH2 N S CF3

CH2-CH2-CH2 N S Cl

CH2-CH2-OH

CH2-CH2-OH

-O-CO-C9H19

perfenazin
CH3 N CH2-CH2 N S SCH3

flufenazin flufenazin dekanot (depotn forma umouje podva u nespolupracujcich pacientov 1x mesane)

CH2-CH2-CH2 N S

OH

C N

tioridazin

periciazin

b) Derivty 6,6,6-tricyklov azafenotiazny a tioxantny chlorprotixen flupentixol / flupentixol-dekanot

CH-CH2-CH2 Cl S

CH3 CH3

CH-CH2-CH2 CF3 S

CH2-CH2-OH

c) Derivty 6,7,6-tricyklov - dibenzotiepny a dibenzodiazepny

N
<1> <2> <3> <4>

CH3

CH2-CH2-CH2-OH

Cl S
S

S-CH3

klorotepin

oxyprotepin / oxyprotepin dekanot

N
N N CH3

N
<1> <3>

CH3

N Cl N H

Cl

<3>

255

klozapin

loxapin

Butyrofenny a difenylbutylamny
O

-O-CO-C9H19
OH F CO-CH2-CH2-CH2 N
F CO-CH2-CH2-CH2 N

NH

R1 R2

haloperidol / haloperidol dekanot (R1=Cl, R2=H)

droperidol
F O

trifluperidol (R1=H, R2=CF3)

CO-CH2-CH2-CH2 N

CH3
F CH-CH2-CH2-CH2 N

NH N

melperon
F
F

fluspirilen

O
OH

CH-CH2-CH2-CH2 N

NH

CH-CH2-CH2-CH2 N

Cl CF3

pimozid Benzamidy (ortopramidy)

C2H5
OC NH-CH2 OCH3 H2N-O2S
H5C2-O2S

penfluridol

C2H5
OC NH-CH2 OCH3

OC

NH-CH2-CH2-N O CH3

C2H5 C2H5

H3C-O2S
NH2

NH2

sulpirid In truktry
O N N CH3 F N N O

amisulprid

tiaprid

O CH3CH2 H3C N H

H2 C N

256

risperidon

molindon

Alkaloidy Rauwolfia a ich analgy rezerpn

H3C

N H H O H

N H O O O O CH3 O O CH3 CH3

Odlin mechanizmus inku - blokdou sptnho prjmu neurotransmiterov zo synaptickej trbiny do zsobnch vezikl dochdza k vyerpaniu ich zsob. V sasnosti u nepouvan pre monos vzniku akch depresi.

H3C

O H3C

PRPRAVKY:

HALOPERIDOL haloperidol
RESERPIN - rezerpn

HALOPERIDOL-RICHTER 1.5 mg por. tbl. nob.

S: IS: CH:

Haloperidolum 1,5 mg v 1 tablet. Psychofarmakum, neuroleptikum. Klasick incizivn neuroleptikum, kter se stalo mezi neuroleptiky standardem, se kterm jsou ostatn neuroleptika srovnvna. Jde o prvn neuroleptikum s jinou chemickou strukturou ne fenothiazinovou: jde o butyrofenon. Pomrn specificky blokuje centrln dopaminov receptory, co m terapeutick vznam pi schizofrenich s pozitivnmi pznaky (neklid, agresivita, halucinace, bludy, tk anxizn tenze), pokud k tto blokd dochz v limbickm systmu. K tto blokd vak dochz tak ve striatu a v ke mozkov. To m za nsledek extrapyramidov syndrom a snen iniciativy a spontaneity. Vhodou ve srovnn s jinmi neuroleptiky je jen nzk adrenolytick innost, co vede k nevelkmu ovlivnn regulace krevnho tlaku a nehroz tedy ortostatick kolapsy tak asto, jako pi lb jinmi neuroleptiky. Ni anticholiergn a antihistaminov innost ve srovnn s jinmi neuroleptiky zase vede k nimu sedativn - hypnotickmu inku, zato vak k vraznjm pznakm extrapyramidovm. Tmto nesnzm se lze vyhnout uitm nich dvek, co se prosazuje stle vce v poslednch letech. Akutn psychomotorick agitovanost, zvlt pi schizofrennch psychozch, manick stavy, halucinatorn paranoidn symptomy, agitovan deprese, melancholie, delirium tremens, neurogenn podmnn nauzea a zvracen, k pedoperan pprav u zkostnch nemocnch. Absolutn: komatzn stavy, nap. pi barbiturtov intoxikaci, poruchy extrapyramidovho systmu. Relativn: epilepsie.

I:

KI:

N:

Parkinsonsk syndrom s hyperkinzami a dyskinzami, nkdy hypertonicko-hypokinetick syndrom, maskovit obliej, hypersalivace, chronick (tardivn) dyskinzy, poruchy spnku (somnolence i nespavost), nava, slabost, nkdy alergie. Mon je inhibice ink kumarin (Pelentan) a nkterch steroid. Haloperidol me nepzniv ovlivnit schopnost zen motorovch vozidel nebo vykonvn obdobn innosti.

UP:

ANXIOLYTIK

(N05B)

Anxiolytik (antifobik) s lieiv, ktor zmieruj nadmern alebo chorobn stavy strachu a zkosti (anxiety). Na rozdiel od neuroleptk a antidepresv s asto podvan na nepsychiatrick indikcie. Zaradenie anxiolytk medzi psychofarmakami : + -

1.Farmakolgia

257

Ltky s inkom na vigilitu (rove bdenia) Ltky s inkom na afektivitu (rove emotvna) Ltky s inkom na psychick integrcie (rove racionality) Ltky ovplyvujce pam

Psychostimulanci Antidepresva, anxiolytik Neuroleptik

Sedatva, hypnotik Dysforik

Psychodysleptik

Nootropik, kognitva

Amnesticky inn ltky

Typy zkostnch porch s 1. generalizovan zkostn porucha 2. panick porucha 3. fobick zkostn poruchy 4. zmiean zkostne-depresvna porucha 5. obsedantno-kompulzvna porucha 6. posttraumatick stresov porucha Medzi prejavy zkosti patr 1. pocit chvenia, tras

2. bolesti na hrudi 3. problmy s dychom 4. benie srdca 5. pocit tepla, chladu 6. bolesti brucha 7. bolesti hlavy 8. nutkanie na moenie 9. poruchy spnku Symptmy, pomocou ktorch mono rozli anxizu od depresie s : zkos spnok GIT sexulne funkcie non mory poruchy trvenia, meteorizmus (nadvanie) ejaculatio praecox, dyspareunia chladnos depresia rann prebdzanie nechutenstvo , strata libida

Za biologick podstatu zkosti sa povauje porucha 3 neurotransmiterovch systmov, preto anxiolytik psobia hlavne na ne : neurotransmiter zmeny psychiky pri zvenej aktivite GABA (k. gamaaminomaslov) spnok noradrenaln psychomotorick nepokoj serotonn (5hydroxytryptamn) zkos

258

zmeny psychiky pri znenej aktivite

zkos

psychmotorick tlm

depresia, panika

Na liebu anxizy sa pouvaj : 1. 2. 3. 4. benzodiazepny derivty propnu derivty difenylmetnu nov anxiolytik

Tieto maj inky anxiolytick, hypnosedatvne, antikonvulzvne, myorelaxan. Psobia hlavne na subkortiklne truktry a limbick systm tlmom. Ovplyvuj pecifick benzodiazepnov receptor, ktor je zpriahnut s chloridovm kanlom, tento spsobuje ahie nasadanie GABY na jej receptor, o vedie k otvoreniu Cl kanla a to vyvolva hyperpolarizciu. Medzi ich N. . patr - tlm - ospalos - zmtenos - porucha koordincia pohybov - riziko zvislosti - poruchy pamti (amnestick inky) - pribdanie hmotnosti, strata libida porucha mentruanho cyklu zchvaty - pri nhlom vysaden pri dlhodobom podvan a epileptick

1. Benzodiazepny

Pri intoxikcii mono poui pecifickho antagonistu FLUMAZENIL. S kontraindikovan pri myastemii gravis (okrem tofizopamu), otrave a hypnotikami, v gravidite, pri laktcii, drogovej zvislosti a spnkovej apnoe. Poda dky inku sa delia na : alkoholom

Dlhodobopsobiace (>24 h) diazepam, medazepam, prazepam,

chlrdiazepoxid, klobazam, klonazepam, klorazept

Stredne dlho psobiace (12-24 h) alprazolam, bromazepam Krtkodobopsobiace (<12 h) oxazepam, tofizopam, temazepam, lorazepam
Referennou ltkou je diazepam. Guajfenezn patr aj do centrlnych myorelaxanci (psob tlmom polysynaptickch reflexov), pouva sa tie ako expektorans (sekretomotorikum uahuje transprt hlienu a odkaiavanie, zvyuje aktivitu riasinkovho epitelu, stimuluje gastro-pulmonlny reflex). Meprobamt je zastaral a me vies k zvislosti. Benaktyzin

2. Derivty propnu

3. Derivty difenylmetnu 4. Nov anxiolytik

259

Buspiron selektvne psob na zkos. Jeho vhodami oproti benzodiazepnom s, e nem hypnosedatvne inky, neutlmuje psychomotorick a kognitvne funkcie, nevyvolva zvislos, nepotencuje inky alkoholu (pacienti ho mu pi). Nevhodami s, e jeho inok nastupuje a za 2-3 tdne, m mierne niiu innos, je drah, ak pacient u uval benzodiazepny, buspiron mu u nezaberie. Jeho mechanizmus inku je zaloen na tom, e psob antagonisticky na adrenergnch a dopaminergnch presynaptickch auto-receproroch (inhibin) a iastone agonisticky na 5HT1A receptoroch (presynaptick inhibcia, psob cez znenie cAMP). Dochdza po om k tlmu serotoninergnch a k zosilneniu noradrenergnch a dopaminergnch funkci. Anxiolytick inky m aj mefenoxalon (centrlne myorelaxans), hydroxyzin, mefenhydramin, moxastin-teoklt, benzoktamin, fluoxetin, klomipramin. ine:

kava-kava extractum standardisatum

Charakteristika: extrakt z oddenku pepovnku opojnho Piper methysticum (Rhizoma kava-kava) se standardizovanm obsahem innch ltek - kavapyron; m anxiolytick a myorelaxan inek, experimentln byl prokzn antikonvulzivn inek. Indikace: zkostn tenze, stavy vzruenosti, zkost doprovzejc jin duevn poruchy nebo somatick nemoci.
DIAZEPAM SLOVAKOFARMA 2,5,10 mg por. tbl. nob. S: IS: CH: Diazepamum 2 mg, 5 mg nebo 10 mg v 1 tablet. Anxiolytikum. Intenzivn psobc anxiolytikum se sedativnm, antikonvulzivnm a myorelaxanm inkem, uren pedevm ke krtkodob lb akutnch stav. Terapeutick inek je zaloen na ovlivnn limbickho systmu, talamu a hypotalamu. Neovlivuje vrazn perifern vegetativn systm ani nevyvolv extrapyramidov syndrom. zkost, napt, panick strach, fobie, obsese, emon tenze a neklid u neurz (psychoneurz, orgnovch neurz), psychosomatickch onemocnn a psychopati. Lba abstinennho syndromu u alkoholik. Na potku hospitalizace u osob, kter maj problmy s adaptac a v rmci pedoperan ppravy. Pi lb epilepsie lze podvat dlouhodob. Pecitlivlost. Myasthenia gravis, glaukom s uzavenm hlem, intoxikace alkoholem, barbiturty a jinmi tlumiv psobcmi ltkami, t pokozen jater a ledvin. neuropsychick poruchy jako spavost, ataxie, vertigo, dysartrie, bolesti hlavy, poruchy zraku, dezorientace a konfuze, deprese, agitovanost, poruchy spnku. Zvyuje innost a toxicitu fenytoinu, d-tubokurarinu a gallaminu, sniuje innost suxametonia. innost ppravku zvyuj ltky tlumc CNS a alkohol a sniuj psychostimulancia a fenobarbital. Souasn podan antacida a anticholinergika (antiparkinsonika) mohou snit vstebvn diazepamu po p.o. uit. Nevhodn je souasn podvn tricyklickch antidepresiv (nesnenlivost). Pi aplikaci souasn se sol lithia byla pozorovna vrazn hypotermie. Cimetidin prodluuje biologick poloas diazepamu. Dosud nebyla ujasnna vhodnost kombinace s thymoleptiky, proto je vhodnj se takovmu postupu vyhnout. U neuroleptickch procedur me mrnit nkter extrapyramidov pznaky. BUSPIRON-EGIS 5,10 mg por. tbl. nob. S: IS: CH: Buspironi hydrochloridum 5 mg nebo 10 mg v 1 tablet. Psychofarmakum, anxiolytikum. Buspiron, derivt azapironu, nen chemicky pbuzn benzodiazepinm, barbiturtm ani ostatnm dosud znmm psychotropnm ltkm. Pesn mechanismus jeho antianxiznho inku nen znm, neve se na benzodiazepinov ani na GABA receptory. Pedpokld se, e anxiolytick inky jsou zprostedkovny jeho psobenm na serotonergn a dopaminergn systm. Na rozdl od klasickch anxiolytik nem inky antikonvulzivn, sedativn, ani myorelaxan.

I:

KI: N: IT:

260

I: KI: SU:

Lba zkostn poruchy: hlavn pouit je pro zlepen pznak generalizovan zkostn poruchy. Doplnk pi lb pacient zvislch na alkoholu a pacient s depres. Pecitlivlost na sloky ppravku, tk poruchy jaternch nebo renlnch funkc. Nedoporuuje se podvat ppravek pacientm s anamnzou epilepsie nebo nebo jinch konvulzivnch onemocnn. Bezpenost a innost ppravku u osob mladch 18 let nebyla sledovna, proto se pouit nedoporuuje. Peliv lkask dohled vyaduj pacienti s glaukomem s zkm hlem a pacienti s myasthenia gravis. nauzea, bolesti hlavy, zvrat, nervozita, excitace a pocen. Pi kombinaci s inhibitory MAO me nastat hypertenzn reakce. Ke kombinacm ppravku s jinmi centrln innmi ltkami je teba pistupovat opatrn. Buspiron nem bt podvn souasn s inhibitory MAO (nebezpe vzniku hypertenzn krize). Buspiron me zvyovat srov hladiny souasn podvanho haloperidolu. Pouit s neuroleptiky a antidepresivy (zejmna ze skupiny SSRI pro mon vskyt ke) vyaduje mimodnou pi. Opatrnosti je teba pi souasnm pouit s antihypertenzivy, srdenmi glykosidy, antidiabetiky a perorlnmi kontraceptivy.

N: IT:

TL: UP: P:

Vzhledem k nedostatku daj se podn v obdob thotenstv a kojen nedoporuuje. Ppravek me ovlivovat pozornost. Po vysokch dvkch nejastji vznik nauzea, zvracen a dal gastrointestinln, pznaky, zvrat, spavost, miza. Specifick antidotum nen znmo.

3. Farmakognzia
Rastlinn psyhodysleptik S to ltky, ktor na urit as patologicky menia duevn innos loveka (halucinogny, fantastik). Halucinogny vyvolvaj halucincie a delirogny ved k zmenm vedomia. Zmeny nlady po ich poit sa mu prejavova ako eufria, a dysfria. LSD dietylamid k. lyzergovej, Secale cornutum Claviceps purpurea, Clavicipitaceae Je to polosyntetick derivt, k. lyzergov patr medzi hemiterpnov indolov alkaloidy, s od nej odvoden bu jednoduch amidy (ergometrn), alebo peptidov alkaloidy (ergotamn) vi antihypertenzva. Psilocybn Psilocybe sp. (lysohlvka, holohlavec huba), Agaricaceae, Gonocybe sp., Stropharia sp. Patr medzi jednoduch indol. alkaloidy, je to indolalkamnov typ. Vyvolva halucincie, pouva sa na vyvolanie modelovch psychz, me vies a k samovrade, pretoe vyvolva tbu lieta, zniuje KT, pulz a zlyhanie krvnho obehu. Bufoten Bufo vulgaris (v aze aby), Piptadenia peregrina (v semench stromu), Fabaceae, Amanita sp. Mezkaln Lophophora wiliamsii (kaktus), Anhalonium Levinii, Echinocactus Wiliamsii Cactacceae Spsobuje mydrizu, halucincie, pouva sa v psychiatrii na vyvolanie modelovch psychz, je tonajstarie psychomimetikum. Je to alkaloid odvoden od fenylalannu. Peyotl je indinske pomenovanie drogy pochdzajcej z druhu Lophophora wiliamsii, najinejou obsahovou ltkou je mezkaln (ten sa vyskytuje aj v inch kaktusoch), pouva sa pri indinskych slvnostiach a obradoch

1. Indolov alkaloidy

2. Fenyletylamny

261

Marihuana, Hai, THC Cannabis sativa (indica), Cannabaceae Marihuana z kvitncich stopiek samich. Hai ivica z listov a stopiek. Obsahov ltky Cannabis.s. patria medzi zloen acetogenny (okrem acetogennov sa na vzniku podieaj aj in prekurzory napr. odvoden od k. mevalnovej). THC = -9,10tetrahydrokanabinol ltka podmieujca psychotropn inok haia. Kanabinoidy maj tie antiemetick inky, pouvaj sa menej nvykov hl.dronabinol a nabilon, hl. pri silnom zvracan, ktor sprevdza ndorov ochorenia. Muscimol Amanita pantherina (muscaria) huby Po poit stav podobn opilosti. Muscimol, kyselina ibotenov Amanita sp. Spnok

3. Obsahov ltky Cannabis

4. Izoxalov

N05C Hypnotik sedatva,DORMICUM, ZOPICLON, SANOSAN

Stav, kedy je obmedzen kontakt s okolitm svetom a dochdza pritom k obnove duevnch a fyzickch sl. Je to plne reverzibiln stav, z ktorho me by organizmus kedykovek prebuden. nie je toBezvedomie

Je fyziologick opak bdelosti, stav zmenenho vedomia. V priebehu spnku vznikaj v mozgu typick, rytmick prejavy aktivity, ktor je mon registrova elektroencefalograficky (EEG). Poznme 3 zkladn funkn stavy organizmu: - bdelos - REM spnok (25 %) -REM spnok Spnkov cykly 1. Pomal pokojn spnok nonREM (4 tdi) - obnova fyzickch sl 2. Rchly aktivovan spnok REM obnova psychickch sl a ukladanie pam. stp Obr. % spnku Fza Klinick/EEG ahk spnok/pomal vlny, nzka volt, desynchronizcia zznamu 2. nonREM ahk spnok/spnkov vretienko,delta vlny 3. nonREM hlbok,osvieujci spnok/ pomal vlny, vysok volt 4. nonREm hlbok,osvieujci spnok/ pomal vlny,vysok volt Obnova fyzickch sl obnova fyzickch sl, vyluovanie STH 10 45 15 Pravdepodob.funkcia 5

1. nonREM

262

5. REM

rchle pohyby o,paradoxn spnok/desynchronizcia zznamu

obnova innosti mozgu, 25 konsolidcia pamti, uenie

Fza REM sa vyznauje EEG aktivitou podobnou bdelmu stavu, rchlymi pohybmi o, ivmi snami a prleitosnmi zklbmi jednotlivch svalovch skupn pri inak atonickom kostrovom svalstve. Za normlnych okolnost nastva REM fza jedine po predchdzajcej NREM fzy. asn preruovanie nonho spnku vedie k skrteniu podielu REM (normlne 25 % celkovej doby spnku), o spsobuje tak zven drdivos a neklud v priebehu da. Deficit REM spnku sa bene vyrovnva v nasledujcich nociach s neruenm spnkom. Denn rytmus, spnok - bdenie Fyziologick mechanizmy regulujce rytmus spnok bdenie nie s ete dokonale objasnen. Je znme, e histaminergn, cholinergn, glutamtergn a adrenoergn neurny s v priebehu bdenia aktvnejie ne v priebehu NREM fzy spnku. Prostrednctvom svojich ascendentnch talamopetlnych projekci tieto neurny drdia talamokortiklne mechanizmy a ihibuj GABA-ergn neurny. V priebehu spnku sa zniuje mnostvo podnetov prichdzajcich z mozgovho kmea, o vedie k zneniu tamalokortiklnej aktivity a k potlaeniu inhibcie GABA-neurnov. Podstatou cirkadilnych zmien spnkovej pohotovosti s posun rovnovhy v aktivite excitanch a inhibinch skupn neurnov. To spsobuje, e spnkov pohotovos je nzka rno, zvyuje sa od poludnia, potom op kles a svoje maximum konene dosahuje pred polnocou. Diagnostika spnku elektroencefalogram (EEG) elektrookulogram (EOG) elektromyogram (EMG)

Poruchy spnku
Z hadiska kvality - kvantity 1. Parasomn Poruchy prebdzania spnkov opilos - somnambulizmus - nmesanos - pavor nocturnus non des Poruchy prechodu medzi spnkom a bdenm somnilgia hovorenie zo sna - rytmick pohyby konatn Poruchy viazan na REM spnok non des - spnkov obrna - poruchy erekcie In parasomnie bruxizmus krpanie zubami - enurzis nocturna - pomoovanie - ronchopatia chrpanie - syndrm nhleho mrtia dojiat Dyssomnia Vyvolan vntornmi prinami: psychofyziologick insomnia

263

Pseudoinsomnia upadnutie Narkolepsia denn spavos, zchvatovit nhle Do spnku (15 min), brliv sny Spnkov apnoick syndrm porucha cirkadilnej rytmicity- asov psma Vyvolan vonkajmi prinami : Zl spnkov hygiena Ruiv vplyvy okolia Prechodn poruchy spnku,nespavos zaprinen psychotropnmi ltkami Insomnia(hyposomnia)- nespavos: -poruchy zaspvania -plytk spnok -predasn zobdzanie Insominia z hadiska trvania: prechodn - tde krtkodob mesiac chronick mesiac

2. Poruchy spnku pri inch ochoreniach - duevn ochorenia psychzy, poruchy nlady, alkoholizmus - neurologick poruchy demencie, parkinzonizmus a eplilepsie - somatick ochorenia astma, spav nemoc ... Priny nespavosti: a) Endognne somatognne - boles - svrbenie - poruchy srdcovho rytmu - gastroezofagelny reflux - psychick exitanch vplyvov - emcie emon stres naruuje rovnovhu v prospech - depresie - psychzy b) Exognne - farmakognne - stimulncia - aktivujve antideplresva - incizvne neuroleptik - diuretik - xantny - kortikoidy - in hluk, svetlo, pach

Lieenie porch spnku

264

Farmakoterapeutick postupy s indikovan, iba v prpadoch, kedy kauzlna terapia zlyhala. Lekr sa najskr sna nemedikamentzne liei.

Hypnotik
Ltky, ktor navodzujl stav podobn fyzilogickmu spnku. Pouvaj sa na odstrnenie nespavosti (insomnie, hyposomnie) sedatva (anxiolytik) s ltky, ktor nenavodzuj spnok ale ukluduj, zbavia ho strachu, alebo odstrnia r uiv vplyvy. Zaradenie hypnotk: Psychofarmak 1. ovplyvujce stav vedomia a) kvalitu nootropik a kognitva - delirogny b) kvantitu - stimulanci - hypnotik 2. afektivitu - ovplyvuj anxiolitik (buspiron) 3. integrciu inky hypnotk sedatv: tlm CNS a poda funknej skupiny i anxiolyticky, spnok, anestzia, protikov inky, svalov relaxcia, inky na dychov a obehov funkcie. Sedatva hypnotik psobia na priebeh normlneho spnku nasledovne: 1. 2. 3. 4. Skracuje sa latencia nstupu spnku Predluje sa trvanie NREM spnku Skracuje sa trvanie REM spnku Skracuje sa trvanie SWS spnok s pomalmi vlnami (slow-wave-sleep)

Skoro vetky hypnotik skracuj spnkov REM fzu. Ke sa podvaj hypnotik niekoko za sebou nasledujcich dn, podiel medzi spnkovmi fzami sa normalizuje i pri alom uvan lieiva. Pri vysaden hypnotika nastva protiregulcia, podiel REM fzy sa zvuje a k normalizci dochdza a za mnoho dn. Pretoe REM fza je sprevdzan ivmi snami, pociuje sa spnok s prli vekmi REM podielom ako mlo zotavujci. Pokus o vysadenie hypnotika potom me vyvola dojem, e pre lep spnok je hypnotikum potrebn, o podporuje vvoj liekovej zvislosti. Rozdelenie hypnotk 1. Genercia (19 stor. za. 20 stor.) mlo pecifick inok - bromidy (NaBr,KBr,bromisoval) - barbiturty - chloralhydrt 2. Genercia (60.-80. roky 20 stor.) specifick neselektvny inok na benzodiazep. Receptory - nitrazepam, flunitrazepam - midazolam, triazolam 3. Genercia (90.roky 20 stor.) selektvny inok na 1 - benzodiazep recept. - zopikln (pyrazolny) - zolpidem (imidazopyridny)

Benzodizepny (BZD)
BZD s liekom voby pri nespavosti. Okrem hypnosedatvneho psobenia maj i inky antianxizne, myorelaxan a antikonvultvne. Ako hypnotik s vhodn predovetkm tie ltky, ktor sa rchlo absorbuj z trviaceho traktu a ktor sa tie rchlo eliminuj

265

z organizmu. GABA m inhibin psobenie na postsynabtickch membrnach. BZD zosiluje psobenie GABA a maj preto vetky inky, ktor s vyvolan tmito neurotranzmitermi. Uahuj nasadanie GABA na ich receptor, im sa otvor chloridov kanl a nastva hyperpolarizcia. Nitrazepam je dlhodobo inn hypnotikum (Hy) pri nonom a predasnom rannom prebdzan. Pre svoj myorelaxan inok je najvhodnej tam, kde je spnok ruen bolesou, pri zvenom svalovom napt. Flunitrazepam je stredne dlho psobiace Hy s rchlym nstupom inku, uva sa pri obtianom zaspvan. Injekn plrpravok je mon poui pri premedikcii pred celkovou anestziou. Flurazepam je stredne dlho inn Hy. Obe ltky maj aktvne metabolity, a preto pri opakovanom podan me djs ku kumulcii innej ltky, Midazolam - s vemi krtkym inkom pri saenom zaspvan a prebdzan v priebehu noci, alebo k premedikci pred celkovou anestziou a k tzv. sedci pri krtkodobch diagnostickch a terapeutickch vkonoch, asto v kombinci s loklnou anestziou. Triazolam je siln Hy s krtkym inkom. Jeho uitie prina vek riziko anterogrdnej amnzie. Cinolazepam m miorelaxan inky a me vyvola poruchy pamti. Na rozdiel od barbiturtov BZD pri perorlnom podan nevyvolvaj celkov anestziu, neinhibuj generalozovan aktivitu mozgu (dychov depresia je skoro nemon) a neovplyvuj vegetatvne funkcie, ako krvn tlak, srdcov frekvenciu alebo telesn teplotu. I v tedy ke pacient uije BZD z dlhou dobou inku, prebdza sa za 6 - 8 hodn, pretoe rno prevauje excitan aktivita nad stom fyziologickej i farmakologickej inhibcie. Poas da sa vak inok BZD me demaskova, ak pacient uije in aie sedatvum napr. etanol, djde k synergyzmu.

Ltky z podobnmi vlastnosami

Ide o ltky, ktor sa truktulrne lia od BZD, ale tie psobia na GABA Cl kanlov komplex. Ich psobenie je hypnoticky selektvnejie a patria medzi krtkodob netoxick Hy. Dva sa im prednos. Patr sem: zolplidem a zopiklon. Skracuj dobu zaspvania, zniuj poet nonch prebdzan a predluj spnok. Preto s in dikovan u vetkch druhov nespavosti. Kontraindikcie s precitlivelos na liek, myastnia grvis a respiran poruchy.

Barbiturty (Ba)
Ba s derivty kyseliny barbitrovej. Maj hypnosedatvne inky. V tejto indikci sa dnes prakticky nepouvaj. Niektor derivty mono poui ako celkov anestetik a antiepileptik. Hlavnm nebezpeenstvom je vznik chronickch otrv a ltkovej zvislosti. Hlavnmi prznakmi s: bezvedomie, tlm dychovho centra a kardiovaskulrne zlyhanie. Nemaj pecifickho antagonistu. Delenie barbiturovch Hy je poda dky psobenia. U vetkch Ba je zvislos na dvke. Mal dvky psobia sedatvne, vie hypnoticky a vek narkoticky. Niektor ltky sa pouvaj k utlmeniu kov a fenobarbital ako antipileptikum. Ba indukuj mikrozomlne metabolizujce enzmy.

Ostatn nebarbiturtov hypnotik

Do tejto skupiny je mon zaradi ltky s rozdielnou chemickou truktrou i rozdielnymi inkami. Glutetimid a metachalon nemaj vhodu oproti Ba. Paraldehyd a chloraldehydrt maj tie len historick cenu. Bromisoval m iba sedatvny inok. Antihistaminik doxylamin Anitidepresva a niektor neuroleptik levopromazm Klometiazol ma sedatvny a antikonvulzvny inok. Je vhodn pre delirantnch stavov (delrium tremens) pri abstinennom syndrme pri chronickom abzu alkoholu.

266

Hypnotik a sedatva rastlinnho pvodu

S mlo toxick, nevznik u nich liekov zvislos a s obvykle sasou kmbinovanch prepartov. Sedatvny inok maj extrakty Valeriana officinalis, Humulus lupulus, Crateagus oxyacantha, Passiflora icarnata)

Pouitie hypnotk
Na liebu nespavosti: 1. problm so zaspvanm midazolam (Dormicum), triazolam (Halcion), zolpidem (Stilnox, Hypnogen) zopikln (imovane) 2. plytk spnok non prebdzanie zolpidem (stilnox,hypnogen), zopikln (imovane) 3. predasn zobdzanie - zolpidem (stilnox,hypnogen), zopikln (imovane), nitrazepam (nitrazepam), flunitrazepam (rohypnol)

Pozor u hypnotk
Neiadce inky barbiturty tlm dychu, nvyk, naranie REM fzy spnku BZD tlm rezidulna ospalos, iaston respiran supresia, nvyk, svalov slabos, pradoxn excitcia (pri vetkch hypnotikch) - zopikln hork chu v stach Interakcie alkohol aktne pouitie spomalenie inku hy metabolizmu Chronick pouvanie urchlenie

lieky tlmivo ovplyvujce CNS barbiturty, fenyton induk. peeovch enzmov Kontraindikcie myasthenia gravis, resperan insuficiencia, gravidita laktcia, abzus alkoholu Lieba intoxikcie

- Ba udiavanie ivotnch funkcii - BZD podanie flumazenilu antagonista BZD receptorov Nhle vysadenie riziko rebound fen. - rebund insomnia - epilepltick zchvaty - iv sny Podva max. 2 -4 tdne Kedy nepodva: Zver: ak pacient trp sychickou poruchou ak s prtomn somatick faktory ruiace spnok pacient je alkoholikom pacient uva lieky, ktor interaguj s hypnotikami pacient je star a v dsledku cerebrlnej sklerzy me reagova exctane pacient m znen schopnos biotransformova Hy a jeho zamestnanie vyaduje zven pozornos

267

Hypnotik s indikovan v prpade, kedy: - nie je mon kauzlna lieba - ete nezabrala kauzlna lieba - sa jedn o liebu krtkodobej poruchy spnku (2 4 tdne) - sa jedn o zvan poruchu spnku U iadneho hy sa nesmie prehliadnu monos zneutia pre sebevraedn ely. Pretoe predvkovanie BZD ohrouje ivot len vtedy, ke sa pod BZD sasne s nejakou inou centrlne tlmivou ltkou ( napr. s etanolom), a pretoe naviac je mon intoxikciu lieit antagonistami BZD, m sa im dva prednos pred vetkmi hy, zvl pred dnes u obsolentnmi Ba.

Sedatva s ltky, ktor tlmom spravidla zvenho podrdenia CNS, vyvolvaj

ukudnenie. spnku.

Hypnotik s ltky, ktor zosilenm tlmom navdzaj stav podobn fyziologickmu

Pretoe spolonm rysom obidvoch skupn je tlm CNS, psobia Hy v nich dvkach sedatvne a ukludnenm navodzuj ospalos, zatia o vo vych dvkach vyvolvaj spnok a v niektorch prpadoch a narkzu.

Spnok
je fyziologickmi zmenami sprevdzan a stle sa opakujci normlny stav inaktivity a nereaktivity , ide o prechodn vyradenie vedomia a znenie vzruivosti CNS pri sasnr prebiehajcich zmench v celom organizme. Z rznych fz spnku najv vznam sa priklad tzv. REM-fze, ktor sa vyznauje zvenou pohyblivosou onch bulv. Vhodnos a kvalita hypnotika sa okrem inho uruje aj poda vplyvu na toto REM-tdium spnku. Najstarou drogou so zistenm sedatvnym a hypnotickm inkom bolo opium, u ktorho sa vak jedn o sekundrny efekt, stojaci za dominujcim analgetickm inkom. trukturlna odlinos Hy odra sa v rozdielnom charaktere psobenia, poda ktorho sa rozliuj na: a/ Hy, ktor psobia na mozgov kru bez ovplyvnenia autonmnych funkci a zvyuj sklon k spnku. Ako tzv. nepriame Hy, oznaovan asto ako hypnagoga, psob napr. bromidy, ethanol, aldehydy, aj. b/ Hy, ktor psobia priamo na mozgov kme, m vyvolvaj spnok. Medzi tieto tzv. priame Hy patria predovetkm barbiturty. Hypnotika jsou liva uren pouze ke krtkodobmu zvldn nespavosti i poruch usnn. V minulosti pouvan barbiturtov (amobarbital , cyclobarbital ) a nkter dal liva (glutethimid , methaqualon , H1-antihistaminika s vraznm sedativnm a hypnotickm inkem) byla postupn nahrazena benzodizepinovmi hypnotiky.

Z dvodu rizika vzniku zvislosti spojenho s podvnm benzodiazepinovch hypnotik (nitrazepam , flunitrazepam , midazolam , triazolam , cinolazepam ) a vzhledem k jejich nepznivmu inku na kognitivn funkce pi delm uvn se i od jejich podvn postupn ustupuje a pednost se dv zopiclonu , zolpidemu nebo zaleplonu . Jde o kvalitativn nov hypnotika (tzv. III. generace), selektivn obsazujc vazebn msto 1 (oznaovan t BZ-1) v komplexu GABA-receptoru, kter reguluje spnek. Zatm po nich nebyla popsna zvislost. Nemaj nepzniv vliv na pam, jejich tlumiv inek je zvyovn souasnm povnm alkoholu, alkohol vak pi souasnm podn nevede ke vzniku anterogrdn amnzie

Barbiturty

Mechanizmus inku Starie predstavy barbiturty stabilizuj cerebrlne bunkov membrny a zvyuj prah excitcie. Vysvetluje sa to ich schopnosou inhibova oxidatvnu fosforylciu a interferova s tvorbou ATP.

268

Novie predstavy bola preukzan schpnos inaktivaova fosfofruktokinzu a tm vyvolan parcilna metabolick blokda procesu glykolzy. . Skutonos, e N alkylciou v dsledku asymetrie molekuly vznikajce enatiomry vykazuj rozlin aktivitu viedlo k formulcii receptorovho mechanizmu psobenia, bolo vak preukzan i rozdielne chovanie jednotlivch enentiomrov v organizme. Barbitl dlhodob Hy asto v zloench prpravkoch, podvan pacientom po operciach, aby bol dosiahnut maximlny kud. Allobarbitl stredne dlh Hy Fenobarbitl pouva sa ako dlhodob Hy a antiepileptikum u grand mal a ako antidotum u otravy kovmi jedmi (strichnn) Amobarbitl stredne dlh Hy Pentobarbitl - pouit vo forme sodnej soli , krtkodob Hy a injekne ako narkotikum. Cyklobarbitl - vo forme vpenatej soli stredne dlh Hy Hexobarbitl v terapi sa pouva racemt, i ke inok je viazan na S (+) izomer.

Met. hlavnou metabolickou cestou je allylov oxidcia v polohe 6 cyklohexenylu za vzniku hydroxy a oxohexobarbitlu. Len v menej miere oxidciou na dvojitej vzbe cyklohexenylu cez 1,2 epoxid vznik diol, s ktorho tiepenm sa uvouje kyselina 1,5 dimetylbarbitrov - Krtkodob Hy. Thiopental vo vorme sodnej soli, pouva sa ako ultrakrtke vntroiln narkotikum, odoznieva u za 15 min., je vhodn k navodeniu narkzy a pre krtkodob chirurgick zkroky 6. Nebarbiturov hypnotik nevhodn vlastnosti barbiturtov (toxicita, navkovos, nebezpeenstvo zneuitia k suicidnm elom) dali podnet k hadaniu vhodnejch Hy odlinej truktry

+Midazolamum

Benzodiazepny

DORMICUM
Charakteristika: benzodiazepinov krtce psobc hypnotikum s podobnmi vlastnostmi jako nitrazepam, s vrazn nim antikonvulzivnm inkem; jeho hypnotick inek nastupuje 15-30 minut po podn a petrvv 4 hodiny (biologick poloas je kolem 2 hodin); nenaruuje REM fzi spnku. Indikace: nespavost rzn etiologie; pouit v anesteziologii 6.4. In truktry (klometiazol) Hypnotick aktivitu vykazuj aj lieiv inch terapeutickch skupn prakticky vetky psychofarmak typu neuroleptk (benzodiazepny, trankvilizry, napr. guajfenesin,

269

meprobamt), klasick antihistaminik a antialergik ( difenhydramin, pyridonov analog mefenhydraminu doxylamin , alebo piperazinov derivt meklozin.
KLOMET IAZOL S ClCH2CH2 CH3 N

m tie antikonvulzvne psobenie Ind: pri aktnej psychomotorickej agitovanosti a aktnych prznakov alkoholizmu, neiadce inky bvaj pokles TK a riziko vzniku psychickej a fyzickej zvislosti.

zopiclonum

Charakteristika: hypnotikum tzv. III. generace, derivt pyrrolopyrazinu, prakticky bez rizika vzniku zvislosti; neovlivuje nepzniv pam; jeho hypnotick inek nastupuje 1530 minut po podn a petrvv 4-6 hodin (biologick poloas je kolem 5 hodin); nenaruuje REM fzi spnku. Indikace: nespavost rzn etiologie. ZOPICLON SL

zolpidemi tartras
Charakteristika: hypnotikum tzv. III. generace, derivt imidazopyridinu se selektivnjm hypnotickm inkem ve srovnn s benzodiazepiny, prakticky bez rizika vzniku zvislosti; nezanechv rann ospalost; neovlivuje nepzniv pam; jeho hypnotick inek nastupuje 15-30 minut po podn a petrvv 4-6 hodin (biologick poloas je kolem 2,5 hodiny); nenaruuje REM fzi spnku. Indikace: nespavost rzn etiologie HYPNOGEN

promethazini hydrochloridum
Charakteristika: fenothiazinov antihistaminikum s vraznm sedativnm, anticholinergnm a antiemetickm inkem; jeho hypnotick inek nastupuje do 60 minut po perorlnm podn a petrvv 6-10 hodin; me nepzniv ovlivovat REM fzi spnku. Indikace: poruchy usnn, mlk nebo povrchn spnek, ast probouzen; sedace u stav s excitac, neklidem i naptm; jako antihistaminikum viz kapitolu 3.2.1.1; jako antiemetikum viz kapitolu 4.5.1. PROMETHAZIN 5 sirup, PROTHAZIN tbl

Ukudnuj CNS, tlmenm jeho zvenej drdivosti.

Sedatva farmakognzia
270

Radix valerianae Valeriana officinalis - Valerianaceae

silica 0,4 a 0,6 % monoterpny (borneol, alfa - pinn, kamfn) seskviterpny (beta- bisakoln, valeranan, kyselina valernov) ... zodpovedaj za spazmolytick inky

Valepotrity: 0,5 a 2 % ... sedatvne inky (nzov je odvoden od Valeriana epoxy triestery). Alkoholov skupiny s esterifikovan kyselinou octovou, izovalrovou a i. (valtrt, acevaltrt,didrovaltrt, valerozidt). baldrinal vznik pri zlom suen alebo skladovan, m znen inok SL 4 - Extractum valerianae fluidum - Tinctra valerianae prpravky: PERSEN gtt NOVO PASSIT sol VALOFYT NEO spc KALMS tbl SANASON

- valerianae extractum siccum Charakteristika: such extrakt z podzemnch st (oddenku s koeny) kozlku lkaskho Valeriana officinalis , poppad z mexickho kozlku Valeriana edulis nebo z indickho kozlku Valeriana wallichii ; psob sedativn a mrn hypnoticky. Indikace: pedrdnost s neurovegetativnmi pznaky, neklid, poruchy usnn a spnku.
valerianae radix Charakteristika: oddenek s koeny kozlku lkaskho Valeriana officinalis ; obsahuje monoterpenick a seskviterpenick ltky se sedativnm a mrnm hypnotickm inkem. Indikace: pedrdnost s neurovegetativnmi pznaky, neklid, poruchy usnn a spnku. SPECIES NERVINAE PLANTA -LEROS VALOFYT NEO spc-LEROS

Glandulae lupuli Humulus lupulus Cannabaceae

Chmeov itica silica: 1 a 3 % (myrcn,linalol, humuln (= alfa karyofyln), farnezn) ivica: 80 % (jej hlavn zloky s hornov kyseliny- ide predovetkm o humuln a lupuln) alfa kyseliny = humuln beta kyseliny= lupuln

droga alej obsahuje: triesloviny, flavonoidy(glykozidy kemferolua kvercetnu) In pouitie drogy: stomachikum, amrum, anafrodiziakum, vroba piva prpravky: KALMS tbl BALDRACIN sol VISINAL drg NOVA tbl

271

Herba passiflorae Passiflora incarnata Passifloraceae

Muenkov va harmalov alkaloidy: 0,03 % harmn (3- metyl karboln), harmal, harmn, harmalol kumarny a stopy silice prpravky: PASSEDAN sol (A) VISINAL drg. (D), NOVO PASID sol. BIOSTRATH liq. (CH) flavonoidy: (1,5 -2,5%- vitexn)

Herba melissae Melissa officinalis Lamiaceae Medovkov va

Silica 0,3 %,najm s obsahom alifatickch monoterpnov (citral, citronelal, citronelol, geraniol, linalol) - aj seskviterpny ( alfa-karyofyln) Trisloviny 4 % ( kyselina rozmarnov) glykozidovo viazan kyselina chlorognov, kvov, triterpny a flavonoidy Prpravky: PERSEN tbl. ALTASOL spc. VALOFYT NEO spc. PASEDAN gtt Charakteristika: na meduky lkask Melissa officinalis ; obsahuje silice, flavonoidy, organick kyseliny a pentacyklick terpeny; vedle sedativnho inku se vyuv i jeho spasmolytick efekt k podprn lb pi nadmn nebo kech trvicho stroj. Indikace: podrdnost s neurovegetativnmi pznaky, neklid, poruchy usnn a spnku.

Herba hyperici Hypericum perforatum - Hypericaceae

Va ubovnka Diantny- hlavn hypericna jeho derivty ( pseudohypericn, protohypericn, protopseudohypericn, asi 1%), ich prekurzorom je frangula-emodn-antrn. silica-0,05-0,3% flavonov glykozidy- 0,5-1% - rutn, hyperozid, kvercetn) katechnov triesloviny 8 -10% a kyselina chlorognov. prpravky: NOVO-PASSIT ALTASOL spc. JARSIN tbl. Flos lavadulae Levandula officinalis Lamiaceae Levandulov kvet Silica 1 a 4,5 % (linalol, geraniol, linalylacett)

272

- SL 3 Oleum lavandulae in pouitie spazmolytick, karminatvum, derivans prpravky: VALOFYT NEO spc. Gummiresva asa foetida Ferula asa foetda Apiaceae Kumarny (umbelifern) Organick kyseliny (ferulov kyselina, chlorognov kyselina) Disulfidy( izobutyl propenyl- disulfid) Kawa Kawa Piper methysticum Piperaceae Derivty alfa pyrnu: kawan Prpravky: ANTARES tbl. KAVASEDON cps. DORMICUM inj., 7,5 mg tbl. obd. 15 mg. tbl. obd. S: midazolamum 5 mg v jednom ml injeknho roztoku

IS: hypnotikum benzodiazepnovej rady a z vemi krtkym inkom CH: krtkodob hypnotikum z rchlym nstupom inku FU: vemi rchle sa vstrebva, distribuuje, metabolizuje, vyluuje, 96 % vzba na bielkoviny I: premedikcia, krtke vkony operan i diagnostick, dobre riaditen bazlna sedcia pri nslednej anestzi. ZOPICLON 7,5 SL tbl., obd. S: zopiclonum 7,5 mg, v 1 poahovanej tbl. IS: hypnotikum, CH: je rchle psobiace ultrakrtkodob hypnotikum zo skupiny cyklopyrolnu, ktor sa viae na benzodiazepnov receptor, psob tie antikonvulzvne a myorexane. I: nespavos z potiaami pri zaspvan, stom nonom prebdzan. SANOSAN tbl. obd. S: Valerianae extractum siccum ( 6 : 1), Humuli lupuli strobili extractum siccum (5 :1) IS: fytofarmakum, sedatvum, hypnotikum CH: zmes suchch rastlinnch extraktov so sedatvnym, anxiolytickm a mierne hypnotickm inkom I: poruchy spnku (potiae pri zaspvan, non a predasn prebdzanie), strach, zkos, nekud, podrdenie, prleitostne pri nespavosti. 38 - ANTIDEPRESVA (N06A) Antidepresva s ltky pouvan pri liebe rznych foriem depresvnych porch, odstrauj depresie, bezndej, malomyselnos, melanchliu, ktorch prinou vzniku je deficit neuromeditorov katecholamnovho typu v CNS (predovetkm serotonnu, naradrenalnu a jeho prekurzoru dopamnu). Za hlav prinu sa povauje hypersenzitivita presynaptickch 2 receptorov, ktor spsobuje nedostaton uvoovanie serotonnu a alch neurotransmiterov, o m za nsledok vznik depresie.

273

-depresvnymi poruchami trp 10-15 % obyvatestva, sprievodnm javom bva asto zkos Antidepresva rozlinm spsobom zasahuj do metabolizmu neurotransmiterov resp. do ich interakcie s receptormi, o pri dlhodobom podvan vedie k adaptanm zmenm na neurnoch, desenzibilizcii presynaptickch inhibinch receptorov a prave depresi. Typy depresi: - reaktvne a endognne - vek (major depressions), mal (minor depressions) - chronick (15%) a ultrakrtke (bipolrne afektvne poruchy) - larvovan (skryt) Zkladn prznaky depresi: sklesl nlada, pesimizmus, energia a aktivita, neschopnos tei sa, pokles zujmu o seba i okolit dianie, zhorenie sstredenia, mylienky na samovradu, skor rann prebdzanie, nechutenstvo, strata libida Zkladn prznaky mni: patologicky nadnesen nlada, nadmern re, nekontrolovan vzruenie, nadmern energia, potreba spnku, vea npadov, strata socilnych zbran, neschopnos udra pozornos, nadmern sebavedomie, prehnan optimizmus a velikstvo Delenie antidepresv z hadiska mechanizmu inku: 1. Tymoleptik = reuptake inhibitors (RUI) I. genercia: Tricyklick antidepresva (TCA) M: blokuj sptn prjem reuptake noradrenalnu a alch neurotransmiterov do nervovch zakonen, m sa zvyuje ich aktulna koncentrcia v synaptickej trbine a navodzuj sa adaptan zmeny zodpovedn za antidepresvne inky. Nstup inku: za 10 12 dn, pln inok za 2 3 tdne, je nutn ich dlhodob podvanie Neiaduce inky: -anticholinergn inky (blokda muskarnovch receptorov pre ACh) ospalos, suchos sliznc, tachykardia, poruchy akomodcie, zpcha, retencia mou, vntroonho tlaku -blokda histamnovch H1 receptorov tlm CNS, hypotenzia, chu do jedla -blokda 1 receptorov ortostatick hypotenzia, zvrate, reflexn tachykardia, poruchy libida a ejakulcie, tlm CNS Kontraindikcie: nesm sa podva sasne s inhibtormi MAO, pri glaukme, hypertrofii prostaty, angine pectoris, v gravidite Lieiv: imipramn, desipramn, klomipramn, amitriptiln, nortriptiln, dosulepn II. genercia: Antidepresva s nimi neiadcimi inkami M: je rovnak ako u antidepresv I. genercie, maj vak slabie anticholinergn, antihistamnov a antiadrenergn psobenie a preto i menej N Indikovan s u depresi primrnych i somatognnych ako i u farmakognnych depresi (vyvolanch lieivami po rezerpne, -metyldope, klonidne, kortikoidoch). Nstup inku: do 1 tda Lieiv: dibenzepn, maprotiln, miansern, viloxazn III. genercia: Selektvne serotonnov reuptake inhibtory (SSRI) M: selektvne inhibuj sptn vychytvanie serotonnu inky: lieiv tejto skupiny nemaj sedatvne a anticholinergn inky, nie s kardiotoxick a nepotencuj inok alkoholu. Mu vak vyvola i neprjemn neiadce

274

inky, ktor sa oznauj ako tzv. serotonergn syndrm (tremor, myoklony, ataxia, potenie, hypertenzia, hyperpyrexia a zmtenos). Lieiv s indikovan u vetkch depresvnych stavov, u akch obsendentch stavov. Nstup inku: vemi rchly Kontraindikcie: sasn podvanie s inhibtormi MAO. Lieiv: fluoxetin, fluvoxamn, paroxetin, citalopram, sertralin Citalopram inhibuje vychytvanie serotonnu, neovplyvuje rove vigility a psychomotoriku. Nem neprjemn anticholinergn prznaky. Je podvan nielen u depresi, ale i inch porch spojench s deficitom serotonnu ako s bulmia, anorexia nervosa, gambling, ak obsendentn a panick stavy, depresia pri alkoholizme a v starobe. IV. genercia: mechanizmami Antidepresva psobiace inmi neurotransmiterovmi

a) Inhibtory reuptake serotonnu a noradrenalnu (SNRI) M: v nzkych dvkach inhibuj vychytvanie serotonnu, v strednch dvkach vychytvanie serotonnu a noradrenalnu, vo vysokch dvkach serotonnu, noradrenalnu i dopamnu Pouvaj sa u depresi, zkostnch stavov, psychomotorickej agitcie. Maj rchly nstup inku, dobr innos a mal vskyt N (netlmia cholinergn, histamnov a adrenergn rec.) Lieiv: venlafaxin (ako N sa vyskytuje nauzea, boles hlavy, zvrate, v 1. tdni zvracanie) b) Antidepresva so zdvojenm serotonnovm inkom (SARIS) M: okrem inhibcie sptnho prjmu seotonnu, antagonizuj tie jeho inok na 5-HT2 receptoroch (blokdou na 5-HT2 receptoroch sa zosiluje inok na 5-HT1 receptoroch). Oznauj sa aj ako DSA double serotonin antidepressants Lieiv: nafazodon (innos podobn ako u SSRI, ale lepie ovplyvuje zkos) c) Antidepresva inhibujce reuptake noradrenalnu a dopamnu (DNRI) M: slab inhibcia reuptake serotonnu, inhibuje vychytvanie noradrenalnu a dopamnu, m zvyuje ich dostupnos Lieiv: bupropion (pouva sa u tlmovch depresi, stimuluje motoriku, me vyvola a psychotick prznaky, je kontraindikovan u epilepsie) d) Antidepresva psobiace inmi mechanizmami Patria sem ltky, ktor nepsobia inhibciou reuptake alebo inhibciou MAO. Lieiv: mirtazapin m komplexn mechanizmus inku M: - blokuje presynaptick 2 receptory, o vedie k zosilnenmu vyluovaniu noradrenalnu na adrenergnch a serotonnu na serotonnovch receptoroch - blokuje serotonnov 5-HT2 a 5-HT3 receptory, m zosiluje inok serotonnu na 5-HT1 receptoroch a zrove s oslaben N dan stimulciou tchto receptorov - stimuluje 5-HT1 receptory Nem takmer iadnu anticholinergn aktivitu => nem vplyv na kardiovaskulrny systm. tianeptin antidepresvum i anxiolytikum

275

M: paradoxne je jeho antidepresvny inok dan zvenm prjmu serotonnu do nervovch zakonen, pravdepodobne je dan znenm reaktivity osi hypotalamus hypofza kra nadobliiek na stres. 2. Thymoeretik = inhibtory MAO M: heterognna skupina ltok inhibujca odbravanie prirodzench neurotransmiterov (noradrenaln, dopamn, serotonn) inhibciou oxidatvnej deamincie (blokdou MAO). Ich pouitie je indikovan vo zvltnych prpadoch u atypickch foriem depresi, inak sa vyuvaj obmedzene kvli neiadcim a nepredvdatenm inkom a interakcim. Existuj dve izoformy MAO: MAO-A (prednostne odbrava serotonn => antidepresva)

MAO-B (prednostne odbrava dopamn => antiparkinsonik)

a) Ireverzibiln a neselektvne IMAO M: podanm tchto ltok sa enzm (MAO) natrvalo zni, o vedie k nahromadeniu vetkch katecholamnov a tm ved k mnohm neiadcim inkom. Zlepuj depresvnu nladu obsahu serotonnu v CNS, aktivuj psychomotoriku koncentrcie noradrenalnu a dopamnu. Indikcie: anhedonick, involun, atypick depresie rezistentn na in liebu, panick, fobick a obsendantno-kompulzvne poruchy. Maj i hypotenzvne a analgetick inky. Nesm sa kombinova so sympatomimetikami mu vyvola hypertenzn krzu. Lieiv: tranylcypromin, nialamid b) Reverzibiln a selektvne inhibtory MAO-A (RIMA) M: selektvne blokuj MAO-A Lieivo: moklobemid (vborne je znan starmi depresvnymi pacientami, ani pri vysokch dvkach nevyvolva hypertenzn krzu) c) Selektvne inhibtory MAO-B (selegiln) Nemaj antidepresvne inky, pouvaj sa ako antiparkinsonik. Indikcie antidepresv (prehad):

vetky typy depresi, obsendentn stavy, anhednie, detsk enurzy, panick poruchy, anorexia nervosa, bulmia, abstinenn syndrmy pri detoxikcii zvislch, postraumatick stresov porucha, vredov choroba aldka a drdiv traknk
Neiadce inky antidepresv (prehad): -anticholinergn psobenie sucho v stach, zpcha, rozmazan videnie, retencia mou -antihistamnov psobenie sedcia, hmotnosti -antiadrenergn psobenie ortostatick hypotenzia, tlm, zvrate -celkov aktne prejavy predvkovania kardiotoxicita ako dsledok hypertenzie, hypotenzie, porch srdcovho rytmu, zchvaty kov a kma a smr Zsady podvania antidepresv: 1. prvou vobou s tricyklick antidepresva, ak prevlda zkos podvame ltky s tlmivmi inkami (amitriptilin), ak prevlda apatia a tlm -ltky s aktivujcimi inkami (imipramin). 2. ak je neiadci parasympatolytick inok (glaukm) podvame ltky s menmi N

276

3. depresie lieime dostatonmi dvkami lieiv podvanmi dostatone dlho 4. pozor na interakcie s inmi ltkami (IMAO + tymoleptik, alkohol) 5. tricyklick antidepresva s potencilnymi teratognmi => nie v gravidite

Antimanik

Depresie a mnie s sasou ochorenia oznaovanho ako bipolrna afektvna porucha. K tlmeniu manickej fzy sa pouva ltium. Ltium (ako Li2CO3) sa pouva ku stabilizcii bipolrnej afektvnej poruchy, k liebe mnii, ako profylaktikum u maniodepresvnych psychz. Mono ho podva nepretrite mnoho rokov, jeho vysadenie nevedie k vzniku abstinennch prznakov. Pln inok nadobda po 2-3 mesiacoch. Terapia ltiom sa zana po kompenzcii depresvnej fzy antidepresvami. Nutn je sledova jeho plazmatick hladiny z dvodu zkej terapeutickej rky. N: GIT prznaky (nevonos, nechutenstvo, hnaky), tras prstov a rk, zvrate, spavos Rozdelenie z hadiska chemickej truktry: 1. Tymoleptik a) I. genercia = tricyklick antidepresva TCA

Nahradenie centrlneho 6-lnkovho kruhu fenotiaznu za 7-lnkov spsobilo prechod od ukudujcich inkov k povzbudzujcim, o svis s priestorovm usporiadanm kruhov. Zatia o u fenotiaznov boli roviny kruhov v uhle 140, u dibenzazepnu je uhol 120. Preto u skr plochch fenotiaznov vystupuje do popredia neuroleptick aktivta, zatia o u silnejie stoench dibenzoazepnov je vrazne antidepresvne psobenie.
Vzah truktry a inku: narozdiel od fenotiaznov substitcia elektronegatvnym substituentom pr. Cl aktivitu prakticky neovplyvuje zklad truktry tvor priestorovo zalomen tricyklick jadro substituovan aminopropylovm alebo aminopropylidnovm reazcom odstrnenie jednho metylu v rade propylderivtov aktivitu neovplyvuje, v rade propylidnovch analgov dochdza k miernemu zneniu aktivity nahradenie bzickej postrannej skupiny 1-metylpiperaznom a sasne jeho prenesenm na uhlk spojovacieho dvojatmovho zoskupenia centrlneho 7lnkovho kruhu zniuje antidepresvnu a zvyuje neuroleptick aktivitu

Lieiv a ich metabolizmy:

-

imipramin, desipramin, klomipramin oxidatvna mono- a di- demetylcia, N oxidcia, oxidatvna dealkylcia, oxidatvna hydroxylcia v polohe 2 a 10, hydroxylovan metabolity s vyluovan ako O glukuronidy - amitriptiln, nortriptiln demetylcia (v 1. stupni na nortriptiln, v 2. stupni na didemetylovan metabolit), N-oxidcia (v menej miere), oxidatvna hydroxylcia v polohe 10 a 11, hydroxymetabolity s vyluovan ako O- glukuronidy - dosulepn najm S-oxidcia =>hlavnm metabolitom je dosulepn-S-oxid, v menej miere dochdza k monodemetylcii a hydroxlcii aromatickchj jadier b) II. genercia: truktrne analgy tricyklickch antidepresv Lieiv a ich metabolizmy: dibenzepn niekokostupov oxidatvna demetylcia (metylov postrannej bzickej skupiny, metylu duska v polohe 5 centrlneho kruhu), oxidatvna hydroxylcia na metabolity fenolickho charakteru vyluovan ako O-glukuronidy maprotiln oxidatvna hydroxylcia aromatickho jadra, vzniknut hydroxymetabolity s vyluovan ako O-glukuronidy, len iastone z nich vznikaj metyltery mianserin N-oxidcia za vzniku minserin-N2-oxidu, N-demetylcia, oxidatvna hydroxylcia na C8 za vzniku hydroxymetabolitov vyluovanch ako O-glukuronidy viloxazn tiepenie terovej vzby, oxidatvna hydroxylcia v polohe 4 resp.5, metabolity s vyluovan ako glukuronidy

In truktry:

277

- nomifezn - pirlindol c) III. genercia: Selektvne serotonnov reuptake inhibtory (SSRI) trukturlne vemi nesrod skupina. Lieiv a ich metabolizmy: fluoxetin N-demetylcia na norfluoxetin je vyluovan ako O-glukuronid, plnm odbranm postrannho reazca vznik a kys. benzoov a p-/trifluormetyl/fenol - fluvoxamin - paroxetin oxidatvna hydroxylcia a konjugcia => vznik neinnch metabolitov - sertralin - citalopram metabolizmus prebieha na postrannom reazci: N-oxidcia, oxidatvna mono- a di- demetylcia. Nslednou oxidciou vznik a derivt kyseliny propinovej 2. Tymoeretik = inhibtory monoaminooxidzy (MAO) Vzah truktry a inku (v skupine hydraznov): inn s monoalkylhydrazny s priamym alebo rozvetvenm 2-5 uhlkatm reazcom symetrick i asymetrick dialkylhydrazny s neinn aktivitu zvyuje substitcia alkylu arylom, najlepie fenylom pozitve ovplyvuje inok alkyl- a arylhydraznov acylcia vhodnou kyselinou, v dsledku vystupovania selektivity pre urit tkaniv a zneniu toxicity Pre neiaduce inky je vina IMAO bez vznamu, v menej miere sa pouvaj: - z hydraznov fenelzn - z hydrazidov izokarboxazid a nialamid - z amnov tranylcypromin - zo selektvnych, reverzibilnch inhibtorov MAO-A (RIMA) moklobemid Metabolizmy lieiv: tranylcypromin oxidatvne odbravan a na kyselinu benzoov, ktor je vyluovan ako konjugt s glycnom t.j. ako kyselina hippurov - moklobemid v organizme je plne zmetabolizovan oxidatvnymi procesmi na morfolne,. metabolity s vyluovan moom odstraujce depresvne psychzy inhibciou sptnho vychytvania neuromeditorov v synaptickej trbine do neurnu. -

ANTIDEPRESVA

1. Tymoleptik a) I. genercia = tricyklick antidepresva (TCA)

CH3 C C N H2 H2 R X
CH3 C C N H2 H2 R

H2C N

HC

imipramin (R=CH3, X=H) desipramin (R=H, X=H) klomipramin (R=CH3, X=Cl) dosulepin
HC CH3 C C N H2 H2 CH3

amytriptylin (R=CH3) nortriptylin (R=H)

b) II. genercia: truktrne analgy tricyklickch antidepresv

278

O O

H2 C

O N H

C2H5

H3C

H2C
N NH

C C N H2 H2 H

CH3

pirlindol
O

maprotilin
CH3 H2 C C N H2 CH3 N
N

viloxazin

N N CH3
N CH3
NH2 CH3

mianserin

dibenzepin

nomifezin

In truktry
O
N N N O N N

Cl

N CH3

CH3 CH3 CH3

Cl

trazodon

bupropion

c) III. genercia: Selektvne serotonnov reuptake inhibtory (SSRI)

O N
CF3 O N H CH3

NH2 O CH3

CF3

fluoxetin
H N

fluvoxamin

CN CH2 CH2

O O

Cl Cl

H N CH3
H3C

CH2 N CH3

paroxetin

sertralin

citalopram

Thymerektik a) Neselektvne, ireverzibiln IMAO

O N H N H C C CO N H H2 H2 C H2

H3C

N CO N H N H C H2

nialamid
NH2

izokarboxazid

279

tranylcypromin b) Selektvne inhibtory MAO-A (RIMA)

H N

C C N H2 H2

moklobemid

Farmakognzia:
REMOTIV tbl flm 250mg ATC Kd: V11 - Fytofarmak Vdaj vonopredajn o je Remotiv a kedy sa uva? Remotiv m ukudujci a vyrovnvajci inok pri miernej a stredne akej depresii, ktor sa prejavuje nasledovnmi prznakmi: sken nlada, zmeny nlady, vntorn nepokoj, zkos, stavy naptia a akosti so zaspvanm a spnkom poas noci spojen s tmito stavmi. Kedy sa Remotiv nem uva alebo len opatrne? sa nesm uva v prpade precitlivenosti, akej endognnej depresii a pri znmej precitlivenosti na svetlo. Remotiv sa nem podva deom do 6 rokov. Poas uvania lieku Remotiv sa treba vyhn intenzvnemu slnenmu iareniu a nvtevm solri. Remotiv me zni inok liekov zniujcich krvn zranlivos (napr. perorlnych antikoagulanci s innmi zlokami acenokumarol, fenprokumon alebo warfarn) alebo imunosupresv s cyklosprnom (uvanch napr. po orgnovej transplantcii alebo autoimnnom ochoren). V tchto prpadoch mono Remotiv uva iba po konzultcii s lekrom a pod jeho dohadom. Ak uvate okrem lieku Remotiv alie lieky, najm na lekrsky predpis (napr. perorlne kontraceptva, antidepresva, lieky na srdce s obsahom digoxnu alebo lieky s obsahom teofylnu), porate sa so svojim lekrom. Me ma Remotiv neiaduce inky? zavacie akosti, suchos v stach, bolesti hlavy, zvraty, telesn slabos a potenie. Mono Remotiv uva v tehotenstve a poas dojenia? Preventvne by ste nemali uva lieky poas tehotenstva alebo dojenia, alebo sa porate s lekrom. Hyperici herba Hypericum perforatum (Hypericaceae) SL4, SL1 OL: diantrny- najm hypericn a jeho derivty pseudohypericn, protohypericn a protopseudohypericn. Tieto s obsiahnut najm v kvetoch (1%). Prekurzorom diantrnov je frangula-emodn-antrn. Vedajie OL: silice, flavonoidy (hyperozid, kvercetn), katechnov triesloviny a kyselina chlorognov.

280

Pouitie: - pre vysok obsah trieslovn antidiarhoikum, hemostatikum, adstringens - hypericn podmieuje slab euforizujci inok - hyperforn je zodpovedn za sedatvny inok - diantrny maj fotodynamick psobenie Pouva sa i ako stomachikum, a cholagogum, je sasou Species stomachiceae Fotodynamick efekt obsahovch ltok drogy t.j. podstatne vyia toxickos na svetle, vyvolva hypericizmus, senzibilizciu na svetlo, osvetlenie, slnen iarenie (pecificky pre albioidn ivochy). PRPRAVKY:
FLOXET 10 mg por. cps. dur.
S: IS: CH: Fluoxetini hydrochloridum 11,2 mg (odp. Fluoxetinum 10 mg) v 1 tvrd tobolce. Psychofarmakum, antidepresivum. Thymoleptikum III. generace s dlouhodobm inkem, selektivn inhibitor zptnho vychytvn serotoninu (SSRI). Na rovni neuron CNS inhibuje zptn vychytvn serotoninu do nervovch zakonen a tm zvyuje v synaptick trbin mnostv serotoninu, kter psob na postsynaptick receptory. Zven dostupnost serotoninu pak vede k pomal down-regulaci (snen potu) serotoninovch receptor. Antidepresivn inek je mono oekvat teprve po 520dennm podvn fluoxetinu. Lba depresivnch onemocnn, depresivnch onemocnn spojench s zkostnmi poruchami, nutkavch stav, bulimia nervosa, premenstruln dysforick poruchy dosplch. Pecitlivlost na sloky ppravku, souasn uvn inhibitor MAO, t jatern a ledvinn nedostatenost, podvn dtem. Me se objevit nauzea, bolesti bicha, zcpa nebo naopak prjem, sucho v stech, nespavost nebo naopak ospalost, zkost, nervozita, tes, zvrat, bolesti hlavy, poruchy akomodace, zven pocen; mn asto tachykardie, palpitace, ortostatick hypotenze, zasten vidn, poruchy ejakulace, zhoren kompenzace diabetu, alergick kon reakce; vzcn zven hodnot jaternch transaminz, mnie, zmatenost, halucinace, extrapyramidov pznaky, epileptick paroxysmy, hyponatremie, serotoninov syndrom. Nesm se kombinovat s inhibitory MAO; fluoxetin je mono podat nejdve za 14 dn po vysazen inhibitor MAO; inhibitory MAO a za 5 tdn po vysazen fluoxetinu. Me zvyovat inek perorlnch antikoagulanci; zvyuje plazmatick hladiny a toxicitu fenytoinu, karbamazepinu, tricyklickch antidepresiv, alprazolamu, sol lithia, flufenazinu, klozapinu; jeho toxicitu zvyuje ritonavir; souasn podvn astemizolu, terfenadinu, pimozidu nebo sertindolu vede k prodlouen intervalu QT a riziku vzniku zvanch arytmi; souasn podvn tramadolu zvyuje riziko vzniku epileptickch paroxyzm; souasn podvn sumatriptanu, rizatriptanu nebo zolmitriptanu vede ke slabosti, hyperreflexii a nekoordinovanm pohybm; souasn podvn klarithromycinu me vst k akutnm psychzm doprovzenm deliriem; souasn podvn buspironu me vst ke zhoren symptom zkosti nebo obsedantn kompulzivn choroby, velmi vzcn i k zeslen rizika vzniku serotoninovho syndromu; souasn podvn sibutraminu, dexfenfluraminu nebo inhibitor MAO (vetn prokarbazinu) zvyuje neurotoxicitu a riziko vzniku serotoninovho syndromu. V thotenstv se me podvat jen po dkladnm zven pomru mezi uitkem a rizikem. Pi podvn fluoxetinu se nedoporuuje kojit, protoe fluoxetin i inn metabolit norfluoxetin pechzej do mateskho mlka. Ppravek me nepzniv ovlivnit innosti vyadujc zvenou pozornost.

I:

KI:

N:

IT:

TL:

UP:

CITALEC 10,20,40 por. tbl. flm.

S: IS: CH:

Citaloprami hydrobromidum Antidepresivum. Citalopram je selektivn inhibitor zptnho vychytvn serotoninu (SSRI), s dnm nebo minimlnm inkem na zptn vychytvn noradrenalinu (NA), dopaminu (DA) a kyseliny gama-aminomseln (GABA). Citalopram nem dnou nebo jen nzkou afinitu k receptorm serotoninovm 5-HT1A, 5-HT2,

281

dopaminovm D1, D2, adrenergnm alfa1, alfa2, beta, histaminovm H1, cholinergnm muskarinovm, benzodiazepinovm a opioidnm. Chybn inku na tyto receptory vysvtluje, pro se pi lb citalopramem projevuje mn obvyklch nedoucch ink jako je sucho v stech, poruchy funkce lunku a trven, porucha akomodace zraku, sedace, kardiotoxicita a ortostatick hypotenze. Citalopram nenaruuje kognitivn funkce ani psychomotoriku lovka, nem dn nebo jen minimln sedativn inky a ji podn samostatn nebo v kombinaci s alkoholem. Podobn jako ostatn SSRI me zvit plazmatickou hladinu prolaktinu jako sekundrn dsledek stimulanho psoben serotoninu, avak bez klinick vznamnosti.
I:

Lba depresivnho onemocnn, prevence relapsu a rekurence onemocnn. Lba panick zkostn poruchy s nebo bez agorafobie. Lba obsedantn-kompulzivn poruchy. Pecitlivlost, souasn lba IMAO krom selegilinu do dvky 10 mg denn. Nejastji nauzea, sucho v stech, ospalost, zven potivost, tes, prjem a poruchy ejakulace. Souasn uit ppravku a neselektivnch inhibitor monoaminooxidzy, reverzibilnch inhibitor typu A (RIMA, moklobemid) me zpsobit vznik serotoninovho syndromu. Je zapoteb dodret 2tdenn prodlevu mezi ukonenm lby neselektivnm IMAO a nejmn 1denn pestvku mezi ukonenm uvn moklobemidu a zahjenm lby citalopramem. Mezi ukonenm lby ppravkem a zatkem lby IMAO je teba zachovat interval alespo 7 dn. Ppravek by ml bt v thotenstv a v obdob kojen uvn pouze po pelivm zven pnosu a monho rizika. Citalopram m nzkou akutn toxicitu. Pznaky v ppadech zmrnho pedvkovn: nava, ospalost, bezvdom, kee, tachykardie, nevolnost, zvracen, cyanza, tes, pocen, vzcn zmny EKG. Specifick antidotum nen znmo, lba je symptomatick a podprn.

KI: N: IT:

TL:

P:

Psychostimulanci
= ltky, ktor stimulciou uritch oblast CNS zvyuj psychick innos a tm i fyzick vkonnos u stavov navy a vyerpanosti, m nepriamo zlepuj nladu 1. Derivty fenyletylamnu ( amfetamn, metamfetamn, fenmetrazn, amfetaminil, metylfenidt, mesokarb ) Medzi syntetickmi psychotonikami dominujce postavenie zaujmaj derivty fenyletylamnu, resp. fenylizopropylamnu, ktor vvojovo svisia s adrenergikami alebo od nich odvodenmi anobezikami. Ich protagonisti s amfetamn a jeho derivt metamfetamn (PERVITIN), ktor z terapie vyradil vznik drogovej zvislosti. V terapii sa udral iba amfetaminil. Do tejto skupiny patr aj metylndioxymetamfetamn (extza), ktor inkuje aj halucinognne a je zneuvan ako droga. Z cyklickch fenyletylamnovch derivtov rovnak osud postihol aj pipradol a iba obmedzene sa pouvaj metylfenidt a mesokarb, u ktorho dusk amfetamnu tvor sas 1,2,3-oxadiazolovho kruhu. Z alch cyklickch analgov amfetamnu stavy fyzickej a psychickej vyerpanosti pozitvne ovplyvuje antihypotonikum prolintan, z oxazolonovch zlenn pemolin a jeho N-etylderivt fenozolon a napokon fenkamfamin. Psychostimulane inkuje tie anobezikum fenmetrazin, u ktorho je 2aminopropylov radikl amfetamnu uzatvoren do morfolnovho kruhu.

M esokarb O NHCO N N CH3 CH N CHCH2

282

Met: hydrolzou nitrilu a odtiepenm CO2 vznik Nbenzylamfetamn, ktor je alej odbravan a na kys. benzoov, t je vyluovan moom ako konjugt. V menom rozsahu sa tiepi na amfetamn

metylfenidt CHCOOCH3 N H

Met: zmydelnenie na kys. ritalinov, eliminuje sa ako o - glukuronid

Psychostimulanci inch truktr (kofen, kavain, adrafinil) Prrodn ltky : Stimulujce a euforizujce vlastnosti m diantrn hypericn z vate Hypericum perforatum a ginsenozidy z korea Panax ginseng. Izolovan prrodn produkty : pyrn kavan

Psychostimulanci ( psychomimetik, psychoanaleptik ) s ltky stimulujce psychick funkcie (odstrauj pocit navy, zvyuj duevn aktivitu a urchuj myslenie ). Mu ma cel radu neiadcich inkov, od nadmernej excitcie a po navodenie psychotickch stavov. Hlavnmi indikciami s stavy nadmernej ospalosti a navy. U silne innch ltok tejto skupiny hroz nebezpeenstvo vzniku ltkovej zvislosti. Silno psobiace psychostimulanci patria svojim farmakodynamickm inkom medzi nepriamo psobiace sympatomimetik. V synapsich CNS zvyuj koncentrciu noradrenalnu, dopamnu, prpadne aj serotonnu. Na perifrii maj sympatomimetick inky. INKY: V oblasti psychickej zvyuj duevn innos, bdelos a psychomotorick aktivitu. Zvi sa kvantita myslenia, asto na kor kvality, a objavuje sa mnoho novch predstv a mylienok. Dostavuje sa pocit duevnej svieosti a telesnej vkonnosti, to je prinou toho, e subjekty vnmaj tieto inky ako vemi prjemn ( ltky navodzuj eufriu ). Chba rozumov kontrola posudzovania relnych hranc psychickch i fyzickch monost. Zniuj potrebu spnku. INDIKCIE : Odstrnenie tlmivho inku neuroleptk a antihistamink, Detsk hyperkinetick syndrm s poruchou pozornosti ( ahk mozgov dysfunkcia ). Budiv amny sa podvaj u narkolepsie a nadmernej nave, nie s vhodn pri depresii ( dodvaj silu k spchaniu plnovanej samovrady ). KONTRAINDIKCIE : zkos a suicidlne tendencie, produktvne psychzy a psychotick dekompenzcie porch osobnosti ( excitovanos, halucincie, paranoja ), manick a delirantn syndrmy, drogov zvislos at.; pre ich sympatomimetick psobenie sa nemaj podva u hypertenzie, ICHS, tyreotoxikze a glaukme. 283

Psychostimulanci

Podanie psychostimulanci portovcom za elom vystupovania maximlneho portovho vkonu je podstatou dopingu. Ten vedie k absoltnemu vyerpaniu organizmu. Psychostimulanci mu ma tie paradoxn efekt, ke zvyuj a stupuj zkos a psychick naptie a zhoruj psychick vkon, zvl v dobe odoznievania psobenia ltky. Psychostimulanci maj tie inky centrlne analeptick, tj. zvyuj innos ivotne dleitch centier. Pretoe takmer vdy po nich nasleduje tlm, prestali sa v tejto indikcii terapeuticky pouva. Ltky s oslabenmi stimulanmi inkami sa pouvaj ako anorektik ( zniuj pocit hladu ). Medzi psychostimulanci radme ltky najrznejch skupn od slabo innch, ktor sa pouvaj ako povatiny ( kofen, teofyln, o s metylxantny ), stredne inn ( efedrn, hydroxyamfetamn ) a po silne inn ltky ( budiv amny ).

Pouvan psychostimulanci :

Amfetamin a dextroamfetamn ( derivt amfetamnu ) - s hlavnmi predstavitemi psychostimulanci - radia sa medzi budiv amny; - maj tzv. sympatomimetick inky. - Je u nich vek nebezpeenstvo nvyku. - Jedinou ich sprvnou indikciou je narkolepsia. Amfetaminil je derivtom amfetamnu menia liekov zvislos. Podva sa okrem narkolepsie aj u ahkej mozgovej dysfunkcii det a u enuresis nocturna. alej sa podva fenmetrazin, metylfenidt a mezokarb. Psychostimulane psob aj efedrn, ktor m kombinovan priame aj nepriame sympatomimetick inky

Nootropik:
= upravuj intelektov funkcie (kvalitatvne)
OCH2COOCH2CH2N CH3 CH3

Meklofenoxt Cl

CH2CONH2 N O Piracetam

Hlavn metabolity vznikaj tiepenm Kyselina 4-aminobutnov (GABA)

disulfidickej vzby

Nootropn ltky ( syn. nootropik, neurodynamika, neuroanabolika ) s ltky, ktor pravdepodobne zlepenm metabolizmu a prekrvenia CNS stimuluj duevn funkcie. Pri dlhodobom podvan zlepuj stav pacientov s kvalitatvnymi a iastone i kvantitatvnymi poruchami vedomia. 284

Nootropik

Nootropn ltky sa podvaj za elom zlepenia poruench intelektovch a kognitvnych funkci, a to predovetkm u porch s porazovou alebo organickou etiolgiou. inky nootropnch ltok sa oznauj za kvalitatvne odlin od psychostimulanci. Na rozdiel od nich je psobenie nootropnch ltok dlhodobejej povahy, nevedie k eufrii a liekovej zvislosti a priazniv inky sa vinou prejavuj a po dlhodobom podvan. Tieto ltky maj iba mal neiadce inky. Medzi nootropn ltky sa radia ltky z rznych chemickch skupn, ktor maj tie odlin mechanizmy inku. Najastejie sa pouvaj nasledujce ltky : PIRACETAM : Je pvodnou ltkou, u ktorej boli popsan inky, ktor sa oznauj ako nootropn. Ide vlastne o cyklick derivt GABA, ktor ahko prenik do CNS, ale nemen hladinu GABA v mozgu. po podan sa rchlo absorbuje a dosahuje maximlne koncentrcie v mozgu a v mieche po 2 hodinch v mnohch testoch modelujcich poruchu pamti zlepoval piracetam u laboratrnych zvierat pamov funkcie u loveka bolo preukzan, e znenie pomalej EEG aktivity a zvenie aktivity alfa, navodenej piracetamom, svis so zlepenm kognitvnych funkci u starch ud s organickm psychosyndrmom. po biochemickej strnke aktivuje adenyltcyklzu, m sa zvyuje koncentrcia ATP. Okrem toho aktivuje fosfolipzu A2 a normalizuje obrat fosfolipidov u potkanov po anoxii mozgu. Detrukcii neuronlnych membrn me piracetam brni inhibciou lyzozomlnych enzmov zlepuje dopaminergn prenos v CNS ( tento inok je u nootropk ojedinel ) v organizme sa nemetabolizuje eliminuje sa nezmenen moom, biologick polas je 4,5 hod. M antihypoxick inok, zvyuje metabolizmus glukzy v mozgu, zvuje prietok krvi mozgom spazmolytickm inkom na cievach aj znenm viskozity krvi. PYRITINOL : Je ltka chemicky vemi blzka vitamnu B6. Svojimi inkami sa podob alm ltkam tejto skupiny. Zvyuje tie regionlne prekrvenie mozgovho tkaniva. po podan je rchlo absorbovan a dosahuje maximlne hladiny za 45 min. eliminuje sa moom do 24 hod., biologick polas je 6,5 hod. m afinitu hlavne k edej hmote mozgovej pri prenatlnom a perinatlnom podan potkanom m protektvny inok na vyvjajci sa mozog. Metabolick aktivcia pyritinolom vedie k zveniu syntzy protenov a fosfolipidov a chrni membrny neurnov. MEKLOFENOXT : syntetizovan u v roku 1959

je ltka pripomnajca jednm koncom acetylcholn a druhm koncom prokan. prenik rchlo do CNS a u za 15 min. sa d dokza zvenie metabolizmu glukzy v mozgu. - po i.v. injekcii prenik rchlo do mozgu a tam dochdza k jeho akumulcii - po p.o. podan je eliminovan do 8 hodn moom - podobne ako pyritinol a piracetam predluje preitie laboratrnych zvierat vystavench akej mozgovej hypoxii; zlepuje vkon v experimentoch s podmienenmi reflexmi, ktor boli naruen elektrickmi okmi a odstrauje niektor poruchy chovania spsoben u my alkoholom - pokusy na myiach a potkanoch preukzali, e meklofenoxt zlepuje energetick metabolizmus mozgu zvenm aktvneho transportu glukzy. Novie nlezy ukazuj, e meklofenoxt a pyritinol maj vlastnosti zametaov vonch radiklov ( scavengery ). - U nie je v distribcii. Meklofenoxt a piracetam zvyuj u loveka prietok krvi mozgom, hlavne jeho ischemickmi asami. Tento inok sa povauje za reakciu na zven metabolick 285

aktivitu nervovch buniek. Zlepenie prekrvenia nebolo preukzan po pyritinole, ktor vak zlepuje hemoreologick vlastnosti. Vrazn zlepenie krvnej reolgie vyvolva aj piracetam

KLOMETHIAZOL
-

zaradenie do skupiny nootropk je diskutabiln ( nemuste ho ani spomen ) truktra podobn tiamnu jeho schopnos kvalitatvne upravi poruen vedomie me by hlavne pri parenterlnom podan prekryt mohutnm inkom hypnotickm a antikonvulzvnym Shrn : Klasick nootropn ltky aktivuj rznymi mechanizmami energetick metabolizmus nervovch buniek a chrni ich bunkov membrny. Zatia o meklofenoxt a pyritinol maj tie cholinomimetick aktivitu, piracetam m zase aktivitu dopaminergn. Vekou vhodou nootropk je minimlna alebo takmer iadna toxicita ( vnimkou je sporn kardiotoxick efekt meklofenoxtu ) Vazodilatan a nootropn inky m antagonista serotonnovch 5 HT2 receptorov naftidrofuryl, ktor sa uva aj pri poruchch perifrneho prekrvenia, napr. pri diabetickej neuropatii alebo ischemickej chorobe dolnch konatn.

V terapii rznych kognitvnych funkci sa pouvaj aj ltky, ktor sa pouvaj u dlh dobu. Patr sem nmeov alkaloidy, ktor maj sympatolytick inky ( dihydroergotoxn, nicergoln ), ovplyvnenm adrenergnch a serotonnergnch receptorov maj tie pri dlhodobom podvan priazniv inky na mozgov funkcie. Nootropn inky sa pozoruj aj u ltok, ktor ovplyvuj reologick vlastnosti krvi = zniuj viskozitu krvi a agregabilitu trombocytov, aktivuj fibrinolzu a psobia tie vazodilatane. Patr sem naftidrofuryl, cinarizin, flunarizin, vinpocetin,nimodipin a.i. Rada z tchto ltok sa pouva tie u porch perifrneho prekrvenia. Nootropikami lieime nsledky aktneho organickho psychosyndrmu, teda nsledky razov mozgu, cievnych mozgovch prhod a aktnych intoxikcii ( takmito intoxikciami s napr. delrium tremens, stavy zmtenosti po liekoch s centrlnym anticholinergickm inkom trihexyfenidyl, vina antidepresv ) Dostupn lieky: naftidrofuryl : Enelbin piracetam : Kalicor, Nootropil, Oikamid, Pirabene, Piracetam vinpocetin : Cavinton cinarizin : Stugeron ginkov extrakt : Tanakan, Tebokan

Farmakognzia : BILOBIL
-

Ginkgo biloba, Ginko dvojlalon, Ginkgoaceae jedin ijci reprezentant eade Ginkovit je symbolom dlhovekosti a silnej imunity v botanike je vzorom odolnosti voi kodcom hubovm chorobm, hmyzu a priemyselnm exhaltom; zkladom tejto odolnosti je v schopnosti ginka transportova vivn ltky do vetkch buniek svojho organizmu a v tvorbe silnch a innch antioxidantov ( rdovo 100- krt silnejch ako C vitamn ) na eliminovanie vonch radiklov v kadej svojej bunke. u vakov z ginka sa zistili nasledujce inky : - podpora krvnho obehu, obzvl mikrocirkulcie - zlepenie reologickch vlastnost krvi - inaktivcia toxickch kyslkovch radiklov ( flavonoidy ) - neuroprotektvny inok ( ginkobalidy A a B, bilobalidy ) - zlepenie odolnosti mozgovch tkanv pri nedostatku kyslka 286

- zlepenie pamti a schopnosti ui sa - prevencia krvnej zranlivosti - antibakterilny a antivrusov inok listy ginka slia ako surovina na vrobu extraktu, ktor je momentlne vo svete najpredvanejm rastlinnm extraktom. extrakt je charakterizovan obsahom 22 27% flavonovch glykozidov stanovench ako - quercetn a kamferol - acylflavny ( quercetinglykozidy, kamferolglykozidy ) star nska medicna pouvala u pred 5000 rokmi lieky z ginka na lieenie porch pamti, porch koncentrcie, na depresvne stavy, pri zvratoch, huan v uiach, niektorch onch chorobch a bolestiach hlavy je odvodnen pouvanie prepartov z ginka vade tam, kde sa vyskytuje slab krvn obeh ( studen ruky a nohy, nedostaton zrak a sluch spsoben nedostatonm zsobovanm krvou, slab sexulny apett a niektor poruchy potencie, artritda, reumatizmus ) preparty z ginka chrnia udsk organizmus aj pred inkami zneistenho ivotnho prostredia a pred poruchami, ktor s tm svisia ( kae, bronchitda, astma, nedostaton imunita, alergick ochorenia ) a poskytuj podporu aj pri strese najvznamnejiu ochranu poskytuj pred inkami vonch radiklov pri takch ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba a prevencia chorb ako je arteriosklerza, infarkt myokardu, apoplexia a niektor formy rakoviny UPOZORNRNIE !!! Pravideln uvanie prepartov ginka spsobuje niiu zranlivos krvi a preto pred prpadnou operciou je potrebn s dostatonm asovm odstupom vynecha ich uvanie
BILOBIL por. cps. dur.
Ginkgo bilobae extractum siccum normatum 40 mg v 1 tobolce. Fytofarmakum, adjuvantn vazodilatans, nootropikum. Extrakt z list jinanu dvoulalonho, standardizovan na obsah 24% flavonoidnch glykozid a 6% terpenovch lakton (ginkolidy A, B, C, J a bilobalid) s inkem pedevm vazodilatanm v arteriln oblasti (EDRF) a reologickm (PAF); snenm kapilrn permeability psob lehce protiedmov, zlepuje utilizaci glukzy a sniuje lipidovou peroxidaci. Chronick cerebrln vaskulrn insuficience a jej funkn projevy pedevm u starch pacient: snen intelektuln kapacity, poruchy pamti, socilnho chovn, vertigo, cefalgie. Ppravek v tchto ppadech bv nezdka pouvn i jako monoterapie. Zmrnn nsledk po cvnch mozkovch phodch a traumatech. Poruchy perifernho prokrven a mikrocirkulace: arteriopatie dolnch konetin (vetn trofickch komplikac), Raynaudv syndrom, akrocyanza, akroparestezie. V nkterch ppadech senzorick poruchy zpsoben vaskulrn insuficienc: vertigo, tinnitus, hypakuze, event. diabetick retinopatie apod. Pecitlivlost na sloky ppravku. Krvciv stavy a vraznj snen agregability erytrocyt nebo trombocyt. Pestoe studie na zvatech neprokzaly pokozen plodu, nedoporuuje se podvn v thotenstv a bhem laktace pro nedostaten zkuenosti u lid. Nepodvat dtem do 12 let. Nauzea, nevolnost, prjem, bolesti hlavy, pp. nvaly, tachykardie, rash. Vskyt nedoucch ink nepevyuje obvykle 4-6%. Pi bnm dvkovn je tolerance ppravku velmi dobr. Je teba opatrnosti pi ppadnm souasnm podvn liv s obdobnmi inky: vazodilatace, event. tachykardie, snen agregabilita erytrocyt nebo trombocyt (nap. psychostimulancia, salicylty, apod.). Centrln inek sniuj obecn barbiturty.

S: IS: CH:

I:

KI:

N:

IT:

PARASYMPATOTROPN LTKY (N07A) Vegetatvny (autonmny) nervov systm = VNS tvoria: -centrlna as - v hypotalame a iastone v strednom mozgu

287

-perifrne nervy - sympatikus = SM - (krtke pregangliov a dlh postgangliov vlkna)

- parasympatikus = PSM - (dlh pregangl. a krtke postgangliov vlkna)

Rozliujeme:-parasympatikus kranilny a sakrlny -sympatikus torakolumblny (truncus sympatikus) -enterick nervov systm nervy GIT zko spt so SM a PSM Nervov vlkna VNS s nemyelinizovan. Za fyziologickho stavu s SM a PSM v rovnovhe psobia ako funkn antagonisti, vnimka oko, sexulne funkcie, kde navzjom participuj. Hlavn funkcie VNS: 1. kontrakcia a relaxcia hladkch svalov 2. ovplyvnenie funkcie srdca 3. ovplyvnenie sekrcie liaz 4. ovplyvnenie metabolizmu Vplyv VNS na organizmus a orgny: sympatikus => fight or flight oko - rozrenie zrenc (mydriza) akomodcia do diaky srdce - frekvencia, sila sahu, krvn tlak bronchy dilatcia GIT - peristaltika, prekrvenie kontrakcia sfinkterov azy - sekrcia sliny mlo a hust mo.mechr - tonus zvieraa a svalov tonus stien metabolizmus katabolizmus CNS stimulcia a pozornos pee odbravanie glykognu tukov tkanivo odbravanie TAG Neurotransmitery VNS: -pregangliov vlkna SM aj PSM maj acetylcholn -postgangliov vlkna PSM m acetylcholn, SM m noradrenaln (iba vnimone potn azy a dre acetylcholn) Receptory VNS: nadobliiek: parasympatikus =>relax,trvenie oko zenie zrenc (miza) akomodcia do blzka srdce - frekvencia, krvn tlak bronchy konstrikcia, sekrcia GIT - peristaltika, sekrcia dilatcia sfinkterov azy - sekrcia sliny vea a riedke mo.mechr - tonus zvieraa a svalov tonus stien metabolizmus anabolizmus

288

- na ganglich NN kanl pre Na+ (nachdza sa aj v dreni nadobliiek a v CNS) - M1 psob cez G-proten, PLC, K+ (m modulan inok) - na efektore: sympatikus -1 - PLC (kontrakcia preifrnych ciev)

-2 - AC (presynaptick blokcia vyplavovania meditora) -1 - AC (srdce - kontrakcia a frekvencia) -2 - AC (bronchy, cievy, maternica relaxcia hlad. svalov) -3 - AC (tukov tkanivo lipolza) parasympatikus -M1 - PLC (aldok - tvorba kyseln)

-M2 - AC (srdce negatvny chrono-, ino-, dromo- tropn .) -M3 - PLC (GIT kontrakcia, azy - sekrcia)

Parasympatotropn ltky rozdelenie

1. Cholinergik priame

A. Parasympatomimetik

a) prrodn ltky nikotn, muskarn, arekoln, pilokarpn b) acetylcholn a jeho derivty acetylcholn, metacholn, karbachol, betanechol 2. Cholinergik nepriame inhibtory acetylcholnesterzy a) karbamty fyzostigmn, neostygmnbromid, pyridostigmnbromid, distigmn b) amniov zleniny edrofniumchlorid, ambenniumchlorid c)organofosfty paraoxon, paration 3. Antidot = reaktivtory acetylcholnesterzy A. Parasympatomimetik - s to ltky, ktor napodobuj, mimikuj inky vyvolan podrdenm PSM; vyvolvaj teda cholinergn reakcie prostrednctvom stilmulcie muskarnovch receptorov. Delenie: 1. Cholinergik priame priame parasymaptomimetik = cholinomimetik M: Patria sem ltky, ktor priamo na cieovch bunkch stimuluj M receptory. Vzba ACh na receptor prebieha nasledovne vzjomnm elektrostatickm psobenm katinovej asti ACh s aninovm vzbovm centrom receptoru dochdza k prvej reakcii. Potom sa esterov as ACh vodkovm mostkom napoj na estratick centrum receptoru. Ligandom je tu terov kyslk esterovej vzby, pretoe obdobne sa viae i muskarn, ktor m vo svojej molekule terov, nie vak karbonylov skupinu. Vzba na aninov centrum receptoru uruje afinitu a reakcia s esterovm centrom vntorn aktivitu, t.j. schopnos vyvola samotn efekt. Optimlna vzdialenos dusku od kyslku je 0,5 a 0,7 nm. a) prrodn ltky - alkaloidy nikotn psob na nikotnovch nie na muskarnovch receptoroch. Nzke dvky nikotnu gangli stimuluj, vysok ich naopak blokuj. Toto protichodn psobenie vyluuje monos vyuitia ako gangliopleigika. Pouva sa na odvykanie fajenia (Nicorette). muskarn, arekoln pouvaj sa iba v experimentlnej farmakolgii pilokarpn pouva sa v oftalmolgii terapia glaukmu obmeny V: cholinergn inok je pecificky viazan na truktru pilokarpnu, akkovek

289

stratu aktivity

v imidazolovom i tetrahydrofurnovom kruhu znamenaj znenie a

metabolizmus: tiepenie laktnovho kruhu => vznik kyselina pilokarpov; nastva tie epimericia na izopilokarpn b) Derivty ACh V: -pre zachovanie muskarnovch inkov ACh je nutn kvartrny alebo protonizovan dusk, najinnejie s amniov zleniny s metylmi na dusku (vyie alkyly spsobuj pokles inku) -optimlny je etylnov reazec cholnu, jeho nhrada za trimetylnov reazec znamen pokles muskarnovho a zvenie nikotnovho inku voi -vhodn je substitcia -uhlka veda esterovej skupiny metylom zvyuje sa stlos hydrolytickmu tiepeniu -aktivitu nemen uzavretie etylnovho reazca do cyklu s duskom -obmeny v kyslej asti s obmedzen: zmenou kyseliny octovej za vyie kyseliny vznikaj vznikaj analgy s antagonistickm psobenm; esterifikciou dikarboxylovmi kyselinami myorelaxanci ; vhodn je esterifikcia kyselinou karbmovou vzniknut

karbamty

(karbachol, betanechol) s pomalie tiepen v organizme -hoci vina analgov acetylcholnu s estery, esterov vzba nie je podmienkou aktivity, inn s i zleniny s terovou vzbou

Lieiv: acetylcholn v organizme je biosyntetizovan v cholinergnch neurnoch z cholnu a acetylCoA psobenm cholnacetyltransferzy. Syntza ACh zvis na dodvke cholnu. Vytvoren ACh je skladovan vo vezikulch. Pri nervovom podrden, vplyvom aknho potencilu, dochdza k vstupu vpnikovch inov do PSM-nervovho zakonenia a ACh je uvoovan exocytzou vyliatm do synaptickej trbiny. Ako prirodzen neurotransmiter je rozkladan acetylcholnesterzou na choln a acett, priom choln je vyuvan k alej syntze ACh. Terapeuticky sa u nepouva pre rchly rozklad v krvi.

metacholn, karbachol, betanechol pouvaj sa u atni GIT a moovho strojenstva, karbachol sa vyuva tie na vyvolanie mizy pri onch opercich 2. Cholinergik nepriame inhibtory acetylcholnesterzy M: lieiv tejto skupiny psobia ako inhibtory AChE (enzm m aktvne centrum a perifrne aninov centrum obe centr mu by blokovan). Ide kompetitvnu inhibciu => acetylcholn nie je hydrolyzovan a dochdza k jeho hromadeniu v cieovch orgnoch. Rozliujeme krtkodob t.j. reverzibiln inhibtory AChE (karbamty a amniove zleniny) a dlhodob t.j. ireverzibiln inhibtory AChE (organofosfty).

290

Lieiv typu karbamtov sa najskr svojm kladnm nbojom naviau na aninov centrum AChE. Nsledne djde k preestreifikovaniu alkoholovej skupiny esterovho centra karbamtovou skupinou lieiva. Pevnos blokdy tohto centra je mierou anticholinesterzovej aktivity. Zatia o u blokdy karbamtmi nastva regenercia enzmu v dsledku tiepenia vzniknutej vzby pomerne rchle, fosforylciou esterovho centra organofosftmi vznik tak pevn vzba, e je oznaovan za ireverzibiln a je nutn podanie reaktivtorov AChE.

krtkodob (reverzibiln) inhibtory AChE inky: oko (miza), srdce (negatvny ino-, chrono-, dromotropn), bronchy (konstrikcia), GIT (zven (kontrakcia motilita, relaxcia sfinkterov, sekrcia), azy ( sekrcia), moov mechr

detrusoru, relaxcia sfinkteru) Indikcie: -myastenia gravisneostigmin,pyridostimn,distigmn, ambennium, ambennium, edrofnium -glaukm pilokarpn, fyzostigmn, neostygmn, demekriumbromid pyridostigmn -pooperan atnie GIT a moovho mechra neostigmn, distigmn,

-antidot kompetitvnych perifrnych myorelaxanci Neiaduce inky: salivcia, nauzea, zvracanie, aldon ke, hnaky Predvkovanie: vedie ku cholinergnej krze, ktor je podmienen podrdenm ako M, tak i N receptorov. Nadmernm drdenm Prznaky Centrlne inky ved k zmtenosti, ataxii, kom, kme a smrti.

N receptorov me djs k paradoxnmu zveniu TK a srdcovej frekvencie. intoxikcie sa lieia podanm vych dvok atropnu.

a) karbamty

291

Lieiv: fyzostigmn, neostigmnbromid, pyridostigmnbromid, distigmn V: zkladn pyrolo (2,3-b)indolov skelet fyzostigmnu je priestorovo silne stoen, pretoe pyrolidnov kruhy na chirlnych uhlkoch 3a v S-konfigurcii a 8a v R-konfigurcii s v cis-usporiadan. Metabolizmus: fyzostigmn je odbravan hydrolyticky aj enzmovo, vyluuje sa ako glukurnov a sulftovy konjugt prevane moom neostigmn tiepenie karbamtovej vzby vznik mierne inn zlenina metylpyridinium pyridostigmn tiepenie karbamtovej vzby vznik 3-hydroxy-1-

b) amniov zleniny Lieiv: ambenniumchlorid, edrofniumchlorid V: maj zachovan amniov skupinu, ale karbamtov skupina je nahraden polrnym zoskupenm dlhodob (ireverzibiln) inhibtory AChE = organofosfty Organofosfty sa od krtkodobch inhibtorov AChE lia charakterom psobenia (blokda enzmu fosforylciou) i dkou psobenia (regenercia enzmu prebieha vemi pomaly, trv niekoko dn a mesiacov). Je prakticky ireverzibiln a nutn je podanie reaktivtorov AChE. V: - farmakologock psobenie je viazan na veobecn trukru - kde R1 a R2 s alkyly, alkoxyly fenoxyskupina. alebo substituovan aminoskupina a X me by halogn, acyl alebo

paraoxon, paration Pouitie: paraoxon, DFP (diizopropylfluorofosft) antiglaukomatik paration, malation toxikologick vznam, insekticda soman, sarin, tabun bojov plyny nervov jedy Intoxikcia organofosftmi (insekticdmi, herbicdmi) - vyvja sa vemi rchle, prejavuje sa akm dchanm, objavuje sa nauzea, zvracanie, potenie, slinenie, bradykardia, svalov zklby a ke. Pacient zomiera na zstavu dchania alebo zrtenie obehu v hypoxii. Pri preit neskor komplikcie ako s polyneuritdy a demyelinizcie. Terapia intoxikcie:1.zbrana vstrebaniu alej ltky 2.zaistenie riadenho dchania a protikov lieba min 5 mg) 3.farmakoterapia podvanie masvnych dvok atropnu (i.v kad 2

292

 podvanie reaktivtorov AChE podvanie reverzibilnch inhibtorov AChE 3. Antidot = reaktivtory acetylcholnesterzy V: s to syntetick oxmy amniov zleniny, ktor maj v molekule aldoxmov funkn skupinu Maj charakter nukleofilnch ltok. M: Reaktivtory s zleniny, ku ktorm maj organofosfty vyiu aktivitu ako k AChE. Ak ete nedolo k vytvoreniu kovalentnej vzby, s tieto ltky schopn odtrhnutm organofosftov reaktivova enzm. Dochdza k vzbe organofosftovho radiklu na aldoxmov zoskupenie reaktivtora, m sa enzm reaktivuje. Vzniknut fosforylovan oxm je netoxick ihne sa rozklad na nitril a kyselinu alkoxyfosforen => optovn fosforylcia AChE nie je mon. Lieiv: trimedoximbromid, pralidoximjodid

B. Parasympatolytik 1. ltky s tercirnym duskom atropn, skopolamn 2. ltky s kvartrnym oxybutinn, ipratropium duskombutylskopolamn,oxyfennium,fenpiavernium,

3.ltky so selektvnym inkom na M1 receptory pirenzepn B. Parasympatolytik (PSL)

Nadmern aktivita PSM vyvolva radu porch. ktor mono priaznivo ovplyvni ltkami blokujcimi inky ACh na M receptoroch. Medzi anticholinergik patria okrem PSL i ganglipleigik a myorelaxanci, ktor psobia na N receptoroch (maj in indikcie i truktru). Selektivita 293

anticholinergnch ltok zvis nielen na ich afinite k uritmu podtypu receptoru, ale i na farmakokinetickch vlastnostiach danej ltky. Farmak s tercirnym duskom prenikaj do CNS, kde vyvolvaj N, alebo sa prve pre tto schopnos vyuvaj (pr. antiparkinsonik atropn, skopolamn). Ltky s kvartrnym duskom neprestupuj hematoencefalickou barirou a preto nemaj centrlne inky. Sasne s blokdou M receptorov ved i k inhibcii N receptorov, m sa sila ich parasympatolitickho inku zosiluje. PSL s ltky, ktor blokuj nielen podrdenie PSM, ale i M inky cholinomimetk. Ich psobenm s teda zablokovan nielen inky uvonenho ACh, ale i inky ACh nahromadenho psobenm inhibtorov AChE a ltok priamo stimulujcich M receptory.
inky parasympatolytk: oko mydriza GIT spazmolytick, spomalenie peristaltiky moov mechr relaxcia svalstva, kontrakcia sfinkterov bronchy relaxcia CNS blokda receptorov srdce blokda vagu => srdcov frekvencia, tachykardia !!! azy blokda sekrcie (slzy, sliny, pot, bronchy, aldok) Terapeutick pouitie: 1. spazmolytik GIT, lovch a moovch ciest , pomocn antiastmatik 2. mydriatik (sasne zvyuj vntroon tlak) loklne podanie 3. antiarytmik u snusovej bradykardie a AV bloku, antagonizmus bradykardie vyvolanej inmi antidysrytmikami a digitalisovmi glykozidmi 4. premedikcia pred celkovou anestziou brnia zstave srdca 5. znenie azovej sekrcie slinenie, potenie, hyperacidita (antiulcerza) 6. antiemetik blokdou vgovho reflexu i centrlneho cholinergnho inku 7. antiparkinsonik pouvaj sa ltky dostatone prenikajce hematoencefalickou membrnou 8.antagonisti pri otrave inhibtormi AChE Indikcie: -premedikcia pred celkovou anestziou atropn, skopolamn -vyvolanie mydrizy pri vyetren onho pozadia homatropn -spazmy fenpivernium GIT a urogenitlneho traktu butylskopolamn, oxyfennium,

-inkontinencia mou, spazmy moovch ciest oxybutinn -aldon (spazmolytikum) vredy pirenzepn, poldin (tlm sekrciu), glykopyronn

-astma ipratropiumbromid Neiaduce inky: sucho v stach, obstipcie, meteorizmus, retencia mou, poruchy akomodcie, zvenie vntroonho tlaku (KI u glaukmu), hypertermia, CNS-prznaky, blokdou bradykardie sa zvyuje srden frekvencia => zvyuj sa nroky na kyslk a mu sa rozvja prznaky anginy pectoris Predvkovanie atropnom: vyie dvky ved k zahmleniu vedomia, halucinciam, delriu a kme. Pri

294

nadmerenej excitcii a koch mono poui benzodiazepny. Nie s vhodn fenotiazny, ktor maj urit antimuskarnov aktivitu. Niekedy je nutn zavies riaden dchanie. Pri nadmernej hypertermii je nutn chladi organizmus (obklady, adov kpele antipyretik nezaberaj!!). Antidotum je fyzostigmn, (pilokarpn odstrauje len perifrne inky PSL) Delenie z hadiska chemickej truktry: 1. Neurotropn anticholinergik a spazmolytik a) prrodn ltky a ich analgy atropn, skopolamn, homoatropn 2. Neurotropne-myotropn anticholinergik a spazmolytik a) tercirne amny oxybutinn, cyklopentolt, tropikamid, pirenzepn b) niov zleniny butylskopolamniumbromid, oxyfenniumbromid, hexazniumjodid, N-metylatropniumbromid, ipratropiumbromid, N-

trospiumbromid, tropenzilnbromid, poldinmetylsulft, glykopyrniumbromid, fenpiverniumbromid, izopropamidjodid, oxyzniumjodid

3. Myotropn spazmolytik (nie s to parasympatolytik) a) derivty izochinolnu papavern, drotavern b) derivty inch truktr pitofenn, mebevern, pinavriumbromid 1. Neurotropn anticholinergik a spazmolytik

a) Prrodn ltky a ich analgy V: Zkladn skelet tchto zlenn tvor tropn, ktor pozostva z piperidnovho kruhu v stolikovej konformcii a pyrolidnovho kruhu. Napojenie oboch kruhov je mon len pri cis usporiadan. Substitcia metylom na dusku je uprednostovan do ekvatorilnej polohy. Lieiv: atropn (hyoscyamn), skopoloamn, homatropn Atropn ahko prenik hematoencefalickou barirou, kde vyvolva centrlne inky: ovplyvnenm extrapyramdovho systmu tlm pri parkinsonizme svalov rigidtu pri kinetzach a nauzech psob antiemeticky. Zniuje sekrciu potnch a slinnch liaz a bronchov. Pre nedostaton blokdu M-1 receptora blokuje atropn v aldku sekrciu kyseliny chlorovodkovej len iastone. Atropn m hlavn pouitie hlavne ako mydriatikum, spazmolytikum. Metabolizmus: atropn - N-demetylcia na noratropn, N-oxidcia na atropn N-oxid , v menej miere nastva tiepenie esterovej vzby za vzniku kyseliny tropovej a tropanolu 2. Neurotropne-myotropn anticholinergik a spazmolytik a) Tercirne amny
V: 1. substitcia kyseliny octovej dvoma fenylmi zapriuje zmenu cholinergnho efektu na radiklu vhodn dlh anticholinergn. Podmienkou inku je prtomnos aspo jednho lipofilnho najastejie fenylu alebo cyklohexylu. Druh me by cykloalkyl alebo menej alkyl, ktor me by s alfa uhlkom uzatvoren do cykloalkylu. Aktivita je

zachovan aj

295

zvyuje

v prpade spojenia oboch fenylov do rigidnho tricyklu. Spazmolytick aktivitu

substitcia hydroxylu v alfa polohe kyseliny (me by blokovan terovou vzbou). innejie

3. Esterov vzba me by nahraden tioesterovou, karbamtovou, amidickou vzbou alebo me by uzavret do dioxolnovho kruhu. Nhradou za terov vzbu sa men aktivita na znenm kyseliny ak antihistaminick, no nslednou o-substitciou jednho z aromatickch kruhov sa pohyblivosti op zvi anticholinergn a antiparkinsonick psobenie. Fragment fenyloctovej nieje podmienkou. pln odstrnenie esterovej vzby je mon, najm arylalkylamin je na alfa uhlku v susedstve fenylu substituovan polrnymi

s spravidla S izomry. 2. Podmienkou aktivity je dvoj- vnimone trojuhlkat nerozvetven reazec. Jeho predenie i rozvetvenie psob dysterapeuticky. Nhrada aminoalkoholov za dlhie amionalkoxyalkoholy m za nsledok posun v biologickej aktivite (spazmolytick aktivita sa zniuje, a zvyuje sa aktivita antitusick). Postrann bzick as najastejie tvor tercirna aminoskupina alifatickho alebo heterocyklickho charakteru. Aktivita ostva zachovan aj vtedy ke dusk je spolu s niektorm uhlkom spojovacieho reazca spojen do piperidnovho, pyrolidnovho alebo tetrapyrimidnovho kruhu. Kvarternizciou duska sa zvyuje neurotropn spazmolytick aktivita, lebo dochdza k blokde nielen M,ale i N receptorov. Prenesenie bzickho zoskupenia z alkoholickej do kyslej asti nepsob dysterapeuticky.

skupinami

(hydroxyl, karbamoyl). Spojovac reazec u tchto zlenn medzi fenylom a amino skupinou m by trojuhlkat. Lieiv: oxybutinn (spazmolytikum a cyklopleigikum-bloktor mo.ciest), cyklopentolt (mydriatikum

akomodcie), tropikamid (pri vyetrn oka), pirenzepn (antiulcerzum) b) niov zleniny V: Kvarternizcia duska niovch zlenin zniuje lipofilitu a tm schopnos prenika do CNS a pri loklnom podvan do oka (znenie neiaducich centrlnych prejavou). niov zleniny maj vyiu afinitu k nikotnovm N-receptorom tm inkuj vraznejie ganglioplegicky a myorelaxane. V terapii s viacej vyuvan ako predol podskupina a to v indikcich spazmov hladkho svalstva trviaceho traktu, lnka a moovch ciest. S inn aj ako antiulcerza, antisekren ltky a bronchospazmolytik. Lieiv: -N-metylatropniumbromid, ipratropiumbromid, N-butylskopolamniumbromid, trospiumbromid, tropenzilnbromid, poldinmetylsulft, oxyfenniumbromid, glykopyrniumbromid, fenpiverniumbromid, izopropamidjodid, hexazniumjodid, oxyzniumjodid Metabolizmus: ipratropiumbromid hydrolza esterovej vzby (10%), zvyok nezmenen

3. Myotropn spazmolytik Na rozdiel od neurotropnch anticholinergk myotropn spazmolytik priamym psobenm bez asti acetylcholnu ako meditora zniuj tonus hladkho svalstva ciev, zavacieho traktu, bronchov a moovodov, m potlaj ich spazmy. Myotropn spazmolytik potlaj tie ke vyvolan BaCl2. 296

V: 1. Prtomnos metoxy skupn na izochinolne a benzyle nie je nevyhnutn, mu by nahraden etoxy alebo metylndioxy skupinami. V polohe 3 izochinolnu me by nasubstituovan krtky alkyl.

a) derivty izochinolnu

2. Spojovacia metylnov skupina nie je podmienkou zachovania aktivity.

Lieiv: papavern, drotavern

3. Parcilna hydrogencia izochinolnu spazmolytick efekt vraznejie nemen

Spazmolytick aktivita papavernu, prejavujca sa vraznejie u zvenho tonusu svalstva, neobmedzuje sa na zavac trakt, ale uplatuje sa aj pri hladkom svalstve ostatnch orgnov vrtane urogenitlneho traktu, dchacch orgnov a kardiovaskulrneho systmu. Je tie spazmolytikom koronrnych, cerebrlnych a pcnych arteriol.

b) derivty inch truktr V: Podmienkou myotropnej spazmolytickej aktivity nie je izochinolnov skelet, pretoe podobne inkuj aj jednoduch alkylaminy. Podmienkou inku sa zd by iba dostaton lipofilizcia vhodne dlhm alkylom alebo v prpade kratch alkylov ich substitcia fenolom, eventulne vhodne substituovanm fenoxylom. Aminoskupina me by od sekundrnej po tercirnu.

Lieiv: pinavriumbromid - vyvolva relaxciu buniek hladkho svalstva GIT priamym psobenm. Za mechanizmus inku sa oznauje blokda vtoku vpnikovch katinov bunkovou membrnou. pitofenn, mebevern Metabolizmus: -mebevern je rchlo vstrebvan a v peeni esterzami kompletne hydrolyzovan na vo forme moom, kyselinu veratrov, ktor je v moi eliminovan ako tak alebo glukuronidu. Alkoholick zloka hydrolzy je tie vyluovan z vej asti ako glukurnov a sulftov konjugt.

Farmakognzia:
PARASYMPATOMIMETIK
Pilokarpn => Jaborandi folium Pilocarpus jaborandi (Rutaceae)
OL: alkaloidy hlavne imidazolov alkaloid pilokarpn a izopilokarpn (odvoden od AK histidnu) Droga sa vyuva na izolciu alkaloidu. inky: miotikum, antiglaukomatikum, sekrcie potnch a slinnch liaz Prpravky: Pilocarpin gtt., Pilocarpinium chloratum (SL4) Arekoln => Arecae semen Areca cathechu (Arecaceae) OL: tetrahydropyridnov alkaloidy (odvoden od kyseliny nikotnovej) viazan na katechov triesloviny, je to najm arekoln Pouitie: vo veterinrstve ako antihelmintikum Nikotn => Nicotianae folium Nicotiana tabacum (Solanaceae) OL: alkaloid nikotn (odvoden od kyseliny nikotnovej), kyselina nikotnov

297

inky: nzke dvky psobia na CNS a VNS excitane, vysok dvky tlmivo Pouitie: nikotn =>kyselina nikotnov => vazodilatans, antihyperlipidemikum, odvykanie od fajenia Prpravky: Nicorette Fyzostigmn => Semen calabar, Semen physostigmatis Physostigma venenosum (Fabaceae) OL: jednoduch indolov alkaloidy fyzostigmn (odvoden od AK tryptofnu) inky: miotikum, antiglaukomatikum, stimulcia revnej peristaltiky Prpravky: Physostigmin inj. Muskarn => Amanita muscaria inky: miotikum, sekrciu liaz, spsobuje bronchokonstikciu, ke, pokles TK, kolaps Vznam: toxikologick, antidotum pri otrave atropnom Galantamn => Bulbus galanthi nivalis Galanthus nivalis (Amaryllidaceae) OL: galantamn (alkaloid odvoden od fenylalannu a tyroznu) inky: sekrciu liaz, psob ako antagonista proti kurarovmu ochrnutiu, tonus kostrovho svalstva

PARASYMPATOLYTIK

Spazmolytik ltky zniujce patologicky zven tonus hladkho svalstva trviaceho traktu, lovch ciest, moovch ciest. Poda M ich mono rozdeli na: - neurotropn ovplyvuj nervov prenos v hladkom svale (tropnov alkaloidy) - myotropn priamo psobia na sval (papavern) Tropnov alkaloidy s to alkaloidy odvoden od aminokyseliny ornitnu S to: hyoscyamn (atropn), norhyoscyamn (noratropn), apoatropn, belladonn, skopolamn L-hyoscamn a D-hyoscyamn sa v takejto forma vyskytuj iba v erstvej rastline, suenm (stratou vody) prechdzaj na racemick zmes t.j. atropn !!! inky: uvouj antiparkinsonik spazmy hladkho svalstva, mydriatik, zniuj sekrciu liaz,

Alkaloidy (najm atropn) sa pouvaj zvyajne ako sas kombinovanch prpravkov. Prpravky: Atropin, Cholaspan, Contraspan, Bellaspon, Spasmoveralgin Belladaonnae radix / folium Atropa bella-donna (Solanaceae) Hyoscyami folium Hyoscyamus niger (Solanaceae) Stramonii folium Datura stramonium (Solanaceae) Papavern => Opium, Papaveris fructus Papaver somniferum (Papaveraceae) OL: benzylizochinolnov alkaloid papavern (odvoden od AK tyroznu), morfinnov alkaloidy (morfn, koden, teban), ftalidotetrahydroizochimolnov alkaloidy (narcen, noskapn) inok: spazmolytick

298

Prpravky: Papaverin tbl.,inj., Contraspan, Papaverinium chloratum (SL4)

Chelidonn => Chelidonii herba Chelidonium majus (Papaveraceae) OL: alkaloidy benzofenantridnovho typu chelidonn, sangvinarn (nachdzaj sa najm v mlienej ave) inky: podobn papavernu, aj centrlne sedatvny a toxick, cytostatick (nevyuiten) Fructus visnagae Ammi visnaga (Apiaceae) OL: furanochromny (kheln, visnagn), pyranokumarny (samidn, visanadn) inky: kheln uvouje spazmy, visnadn koronrne vazodilatans Rutae herba Ruta graveolens (Rutaceae) OL: - alkaloidy: chinolnov typ graveoln, furochinolnov typ diktamnn, akridnov typ arborinn - furanokumarny psoraln, bergaptn - rutn inky: spazmolytikum, choleretikum, furanokumarny = fotosenzibilizujci inok, sbor alkaloidov prekrvuje panvov oblas a psob abortvne, rutn (antisklerotick inok) PRPRAVKY: SYNTOSTIGMIN inj. neostygmn I: parasympatomimetikum PILOCARPIN gtt. pilokarpn I: oftalmologikum, parasympatomimetikum, antiglaukomatikum ATROPIN gtt.- atropn I: mydriatikum

B01 Antikoagulanci, antitrombotik, WARFARIN, HEPARIN

Zranie krvi
Zastavenie krvcania(hemostza) a zranie krvi (hemokoagulacia) s dleit funkcie krvi, ktor by sme mohli zaradi k obrannm reakcim tela. Zranie krvi, ktor je podstatou hemostzy, je mon schematicky rozdeli na 5 fz: 1. 2. 3. 4. 5. obr. vznik trombokinzy vznik trombnu vznik fibrnu retrakcia krvnho koagulatu rozpanie krvnho koagultu Obecn schma hemostzy a hemokoagulcie

1. fza: vznik trombokinzy Trombokinza (tromboplastin) je lipoproteinov enzymatick komplex. Lipidick zloku tvoria tzv. dotikov faktory(s 4, podstatou fosfolipidy), alej tzv. tkanivov faktory krvnho zrania, rovnako fosfolipidy, rada bielkovinovch faktorov plazmatickch. Vznikom trombokinzy sa zana tvorba ervenho koagultu.

299

Trombocyty- s bezjadrov, je ich okolo 250-450.10na9 /l krvi, maj negatvny nboj a s odpudzovan od cievnej steny. V prpade jej pokodenia sa povrch cievnej steny obnaenm kolagnnych vlkien stane zmavm a dotiky k nemu adheruj. Menia pritom tvar(viskzna metamorfza) a zhlukuj sa navzjom. Zhlukovanie podporuj tzv. tromboxny, ktor sa v dotikch tvoria. Proti zhlukovaniu psobia truktrne podobn prostacykliny, tvoriace sa v endotely ciev. Zhluk dotiiek vytvra v kapilre provizorn ztku- dotikov trombus. Dotiky uvuuj serotonn, ktor alej zuuje kapilry kontrahovan u reflexne. Krvcanie sa zastav za 23 min. U vch poranen vak tento mechanizmus nesta a vytvra sa krvn koagulumerven trombus, ktor je podstatou ztky definitvnej. Na jeho vzniku sa astnia okrem dotiiek i tkanivov fosfolipidy a plazmatick faktory. Prehad mimodotikovch faktorov hemokoagulcie: I. II. III. IV. V. (VI. VII. Fibrinogn Protrombn Tkanivov fosfolipidy Ca++ Proakcelern(AcG) Akcelern) Prokonvertn (SPCA- serum prothrombin conversion accelerator)

VIII. Antihemoflny globuln i faktor (AHG, AHF) IX. Christmasov faktor (PTC- plasma prothrombin component) X. Stuartov- Prowerov faktor XI. PTA (plasma tromboplastin antecedent) XII. Hagemanov faktor XIII. FSF (fibrin stabilising factor) Faktor III a XII sa astnia 1. fze zrania, tj. vzniku trombokinzy. A na faktory III a IV s to globulny vznikajce v peeni, a na fibrinogn a protrombn sa vyskytuj v plazme. Vetky proteny a bunkov komponenty, ktor sa astnia krvnho zrania, s za fyziologickch podmienok v neaktvnej forme. Ako hlavn proenzymy krvnho zrania sa vyskytuj v plazme protrombn, faktory VII, IX, X. Ako profaktory sa v plazme vyskytuj faktory V aVIII. Faktor VIII je v plazme viazan na von Willebrandov faktor a faktor V je bu von v plazme, alebo je tie obsiahnut v trombocytoch. Faktory krvnho zrania s bielkovinov molekuly . Ich aktivacia vinou znamen proteolzu (odtiepenie bielkovinovch fragmentov) a (s vnimkou fibrnu) premene na proteolytick enzmy(protezy). Niektor aktivovan faktory vyaduj pre svoju proteolytick aktivitu prtomnos fosfolipidov(FL) a Ca++. Predpoklad sa , e iny Ca++ spsobuj adhziu faktorov k povrchu FL. FL s obsiahnut v dotikovom faktore 3 (platelet factor 3, PF3), ktor sa uvouje z agregovanch trombocytov a v tkanivovom tromboplastnu. Postupn aktivacia niekokch enzmov vedie k lavnovitmu zoslovaniu vyie uvedench reakcii a nakoniec k masvnej tvorbe fibrnu. Kaskda zrania sa me uvies do chodu dvoma spsobmi: 1. premenou faktoru XII na aktivovan formu (XIIa, vntorn systm) lokalizovan intravaskulrne v miestach zbavench endotelu. 2. premenou faktoru VII naq VIIa ( vonkaj systm) vplyvom tkanivovho LP (tkanivovho tromboplastnu- trombokinzy) Obe cesty vysuj u faktoru X v spolon konen sek. Obr. Atlas 143 2.fza: vznik trombnu z protrombnu Protrombn je druhovo pecifick globuln vznikajci v peeni za prtomnosti vitamnu K. inkom tromkinzy sa men na trombn. Trombn je albumn, patr medzi najinejie proteolytick enzmi: 1 molekula roztiepi 600molekul fibrinogenu. 3.fza: vznik fibrnu z fibrinognu

300

Fibrinogn je globuln nachdzajci sa v plazme v mnostve 4g/l, vznik v peeni. inkom trombnu sa z molekuly fibrinognu odtiepia 2 fibrinopeptidy a zbytok molekuly polymerizuje a tvor fibrnov sie. V sieti sa zachytvaj erytrocyty a vznik huspeninov trombus. Doba zrania krvi a do vytvorenia trombu je 5-11 min. 4.fza: retrakcia trombu Trombus sa asom zmen na menej ako polovicu pvodnej vekosti. Deje sa to stiahnutm ok fibrnu, o je pravdepodobne spsoben bielkovinou trombostheninom, ktor sa uvouje z dotiiek, a z trombu sa vytla srum.(- tekutina podobn plazme, ale neobsahuje fibrinogen a niektor alie faktory zrania) 5.fza: fibrinolza V plazme sa nachdza globuln plazminogn, ktor sa aktivuje a men sa na fibrinolyzn, ie plazmn, ktor m charakter proteolytickho enzmu a odbrava fibrn z trombusu. Fibrinolza nastva za niekoko hodn a dn. XIII faktor fibrinolzu spomaluje. Neeln vytvorenie zrazeniny v cieve- trombza, me ohrozi ivot. Ak vznikne zrazenina na artriosklerotickom plte vencovitej tepny, hroz srdcov infarkt. Trombus v hlbokej ile dolnej konatiny sa me uvoni a vyplavi do pcnej artrie a vyvola tu iaston alebo pln zstavu prdenia krvi( pcna emblia). K profylaxii trombz sa pouvaj farmak, ktor zniuj zranlivos krvi, ako kumarny a heparn. Okrem toho je mon zniova agregciu krvnch dotiiek, ktor sa intraarterilne podieaj na trombogenze K terapii trombz sa pouvaj lieiv, ktor rozpaj fibrnov sie, psobia teda fibrnolyticky.

Ltky ovplyvujce proces zrania krvi

Maj za cie upravi rovnovhu medzi prokoagulanmi a antikoagulanmi reakciami organizmami. Pretoe proces vytvrania rozpania trombusu je sasou jednho spolonho procesu, oznauje modern farmakolgia ltky ovplyvujce tieto procesy ako Antitrombotika, ktor v sebe zahruj: 1. Antikoagulancia( ovplyvuj tvorbu a funkciu koagulanch faktorov) s ltky , ktor zniuj zranlivos krvi. 2. Protidotikov ltky ( inhibujce funkciu krvnch dotiiek) brnia vzniku trombusu a zahruj v sebe i in nzvy skupn ltok, ako s naprklad Antiagregancia (brnia agregcii trombocytov) 3. Trombolytika, ktor rozpaj vytvoren tromby, zahruj v sebe Fibrinolytika(stimuluj rozloenie fibrnovej siete trombu). Pri nadmernej fibrinolze sa pouvaj Antifibrinolytika. Ako Hemostatika sa oznauj ltky, ktor sa pouvaj k zbrane nadmernho krvcania. ANTIKOAGULANCIA(ANK) ANK s ltky, ktor zniuj zranlivos krvi. Pouvaj sa predovetkm k prevencii a liebe ilnch, vntrosrdcovch a vzcnejie aj tepennch trombz a pri pooperaranej prevencii vzniku trombz. U vytvoren trombus ANK neovplyvuj , pretoe nemaj fibrinolytick aktivitu. Pretoe inn lieba ANK prina vdy nebezpeenstvo krvcania, je nutn robi pri dlhodobejej terapii monitorovanie krvnho zrania. Pri terapii heparnom sa rob aPTT test a pri terapii p.o. ANK sa meria protrombnov as(PT test, Quickov test) Delia sa: 1.priame ANK-ltky zniujce zranlivos krvi blokdou faktorov zrania. Ich inok nastva ihne po styku s krvou, teda s vhodn pre urgentn prpady 2.nepriame ANK- ltky interferujce so syntzou faktorov krvnho zrania.

301

Nie s vhodn pre urgentn prpady, ich inok nastupuje s uritou latenciou, behom ktorej musia z plazmi vymizn u vytvoren koagulan faktory. 3.ltky zniujce zranlivos krvi vzbou vpnika tj. IN VITRO ANK viauce vpnik-s ltky vytvrajce Ca++-komplexy a tm zabrauj enzmovej aktivite faktorov zvislch na inoch vpnika. Tieto ltky obsahuj skupinu COO-, ktor viae Ca++. Citronan sodn a EDTA vytvraj s Ca++ rozpustn komplexy, oxolt vytvra nerozpustn komplexy. Viazanie Ca++ v komplexoch je terapeuticky nevyuiteln, pretoe sa koncentrcia Ca++ zniuje natoko, e to nie je zliteln so ivotom. Tieto zleniny sa preto pouvaj proti zraniu krvi iba mimo organizmu.

Priame antikoagulancia
Heparn(H) Je ltka telu vlastn. Je to makromolekulov zmes polysacharidov ( negatvny nboj). H je spolu s histamnom obsiahnut vo vezikulch irnch buniek- pca, rev. M vek molekulu (Mr = 16 000-20 000 ). Po styku s krvou inkuje ihne in vitro aj in vivo. H je nutn podva parenterlne, najlepie i.v., lebo p.o. je neinn. Terapeuticky pouvan H sa zskava z bravovch riev alebo z hovdzch pc. Molekuly H s reazce aminocukrov nescich skupiny COO- a SO4-, obsahuj pribline 10-20 takchto jednotiek. Antikoagulan aktivita sa men s dkou reazca. Poetn negatvne nboje s dleit z niekokch hladsk: 1. S dvodom preo H neprestupuje membrnou- H je neinn ak sa pod p.o. alebo loklne na kou 2. Priahovanie k pozitvne nabitm zbytkom lyznu m vznam pri tvorbe komplexu s AT III 3.Umouje vzbu H na antidotum protamin (polykatinov proten z lososch spermi) H sa rchlo rozklad v peeni, biologick polas je 1-2 hodiny, a vyluuje sa i s metabolitmi v moi. Mechanizmus inku: Faktor krvnho zrania sa aktivuje, ak jemu nadraden faktor v kaskde zrania z neho odtiepi as molekuly a tak obna jeho aktvne enzmov centrum. To sa me op fyziologicky inaktivova prekrytm antitrombnom III (AT III), o je glykoproten cirkulujci v krvi. AT III m schopnos viaza na seba aktivovan koagulan faktory (hl. Xa, IXa, XIa, XIIa + f. III). asti reazcov H (30%) sa viau na AT III a vznik komplex(H+AT III), tm sa asi 1000-krt urchli interakcia AT III s koagulanmi faktormi vyviazan faktory sa nemu podiea na koagulanej kaskde.

302

Druh as reazcov H sprostredkuje interakciu medzi trombnom ( f. IIa) a komplexom ( H + AT III) U naviazanho trombnu je znemonen vzba na fibrinogn, m sa zabrni vzniku fibrnu a fibrnovej siete. Inhibcia f. IIa a Xa- rozhodujca pre antikoagulan inok. neg. nb. endotelu profylaxia trombz pri d uvo. tPA z cievnej steny nepriami fibrinolytick inok, vysok dvky H inhibuj tie agregciu trombocytov Terapeutick pouitie a dvky: Leebn- pcna emblia, hlbok iln trombza, aktne tepenn uzvery a diseminovan intravaskulrna koagulace. Preventvne- dlhodob prevencia opakovanch trombz. Pre efektvnu profylaxiu tvorby trombov sa subkutnne aplikuje nzka dvka 5000 IU dvakrt a trikrt denne. H je mon poui aj prprave nezravej krvi in vitro Pozor u H!!! Neiaduce inky: -krvcanie -trombocytopnia, osteoporza, alergia Interakcie: - lieky blokujce f. trombocytov( antikoagulanho inku)-ASA, NSAIDs - antibiotik( antikoag. . )-niektor cefalosporny a parenterlne PNC - nitroglycern (antikoag. .) Kontraindikcie -rzne hemorgie, alergie na H -gravidita nie je KI, ale riziko je vyie Antidotum: -protamin (protaminsulft)- m vyiu afinitu k H ako m AT III- naviazanie a znefunknenie H NZKOMOLEKULRNE HEPARNY

low molecular weight heparins (LMWH) prprava z klasickho heparnu menia molekula (Mr = 4 000 5 000) Mechanizmus inku cez AT III fragmenty reazcov LMWH nie s dos dlh na sprostredkovanie interakcie medzi trombnom (f.IIa) a KOMPLEXOM (H+ATIII), Inaktivuj predovetkm faktor Xa a len minimlne trombn. Aktivuj vak AT III zostva zachovan schopnos viaza na seba aktivovan koagulan faktory Inhibcia. f. Xa rohodujca pre antikoag. inok uvo. tPA z cievnej steny nepriamy fibrinolytic. . Vhody LMWH Lepia BD (po s.c. aplikcii > 90 % resorpcia) Dlh t - dlh inok Menej N Pouitie Profylaxia a lieba tromboembolickch stavov

303

Hlavn indikcie je prevencia operanej trombzy, pri mimotelovom obehu a hemodialze. zstupcovia nadroparn, enoxaparn, dalteparn, parnaparn, reviparin, sulodexid, tinzaparin HEPARINOIDY Heparinoidy s sulfonovan vysokomolekulrne ltky. Maj podstatne niiu antikolagulan innos a vyiu toxicitu ako H. Pouvaj sa predovetkm loklne, kedy sa pri dlhodobom podvan prejavuje i mierny protizpalov inok. Hlavnmi i indikciami s teda povrchov tromboflebitdy pri varikznom komplexe, atonick bercov vred, distorzia, hematmy, a pod. U ns sa pouva ako dermatologikum heparinoid. Heparinoidy je mon podva i sublingulne, a to predovetkm preventvne k zneniu hyperlipidmie. ANTITROMBIN III A HIRUDIN Antitrombin III je prirodzen inhibtorom kolagulanch protez, viae trombn a aktvne faktory Xa, IXa, XIa, a menej VIIa. Podva sa pri dedinch a zskanch nedostatkoch tohto protenu, u dekompenzovanej peeovej cirhze, a nefrotickom syndrme. Hirudn je ltka izolovan z pijavc (Hirudo medicinalis). Ide o polypeptid, ktor m antitrombnov aktivitu, nezvisl na antitrombne III, psob preto i na trombn viazan na fibrn. Lepirudin je rekombinantn hirudn odvoden z kvasnch buniek, je to vysoko pecifick priamy inhibtor trombnu. Pouva sa ako antikoagulans u dosplelch pacientov s HAT (heparnu pridruen trombocytopnia) typu II s tromboembolickm ochorenm vyadujcim parenterlnu antitrombotick liebu. NEPRIAMA ANTIKOANGULANCIA Kumarny blokda peeovej syntzy koagulanch faktorov zvislch na prtomnosti vitamnu K (f.II, VII, IX, X). vitamn K sa podiela na kaboxylcii danch koagulanch faktorov (iba faktory, ktor s karboxylovan v gama polohe na glutamtovch zbytkoch s schopn viaza Ca2+ a vykazova antikoagulan vlastnosti) pri karboxylcii koagulanch faktorov vznik z vitamnu K jeho epoxidovan derivt, ktor sa men op na vit. K pomocou enzmu epoxid reduktzy. Kumarny = falon substrt pre epoxid reduktzu, nedochdza k redukcii epoxidovanho derivtu na vit. K Vznika funkn deficit vit. K netvoria sa karboxylovan koagulan faktory antikoagulan inok ( vit. K v peeni podporuje gamakarboxylciu glutmtovch
zbytkov v prekurzoroch faktorov II, VII, IX, X a inch protenov, napr. protenu C, protenu S, alebo v osteokalcnu. Karboxylov skupiny s potrebn pre vzbu na povrch fosfolipidov, o je reakcia sprostredkovan jnmi Ca2+. Existuj: K1 fytomenadion, sa zskava so zelench rastln, K2 z revnch baktri, K3 menadion, je syntetick. Vetky s hydrofbne a k rezorpcii potrebuj prtomnos lovch kyseln)

inok nenastva hne a za 2 4 dni (po vyerpan zsob) Monos p.o. podvania perorlne antikolangulacia Vhoda: dlhodob psobenie + dobr znanlivos Chemick truktra je blzka vit.K 4- hydorxykumarnu dikumarolov derivt. etylbiskumacett monokumarolov derivt - warfarn

absorbcia po p.o. podan z GIT je vemi dobr, vzba na plazmatick bielkoviny je vemi siln ( 90 a 99 %) polas etylbiskumacettu je asi 2,5 hod. a warfarnu 40 hodn

- terapeutick pouitie: antikoagulan lieba sa prevdza vinou dlhodobo, bene 6 a 8 tdov. Dvka potrebn k vyvolaniu potrebnho inku mus by stanoven individulne u kadho pacienta (kontrola Quickovm testom). Pacient

304

nesmie meni vivu, pokia ide o zeleninu. Nesmie sa riskova inhibcia funkcie krvnch dotiiek uvanm kyseliny acetylsalycylovej. Pouvaj sa na prevenciu a terapiu trombzy v ilch, koronrnych artriach, a. pulmunlis a na srdcovch chlopniach. zstupcovia: etylbiskumacett (PELENTAN) warfarn (ORFARN) POZOR U P.O. ANTIKOAGULANCI ! Neiadce inky: - krvcianie najastej N hl. po predvkovan a interk. - Dyspepsia, alopcia Interakacie vemi vea (hlavne): - s inhibtormi CYP 450 ( anikoag. .)-azolov antimykotika s I. s vysokou vzbou na bielk. ( anikoag. ) PAD, fenyton, indometacn s induktormi CYP 450 ( anikoag. .) barbiturty, karbamazepn Kontraidikcie: - krvcav stavy - gravidita (teratogn v 1. trimestri od 13 do 35 t.) Monitorovanie kritrium = INR (international normalised ratio) INR pomer protromb. asu u lie. Pacienta vs. Nelie.

ANTAGONISTI P.O. ANTIKOAGULANCI Pri krvcan z predvkovania p.o. antikoagulancii, treba najskr zni dvky, okamit obnovenie koagulanej schopnosti je mon dosiahn podanm koag. Faktorov transfziou krvi alebo plazmy. Podovn obnovenie koag. Schopnost mono dosiahn podanm antidota p.o. antikoagulancii, podva sa vit. K1, fytomenadion. TROMBOLYTIK K odstrnieniu trombu sa pouva niekoko skupn ltok. Fibrinolytik s ltky, ktor ved k degradci fibrnu a nsledne trombolze, t je mon len u trombov, kde nedolo k ich organizci na spojivov tkanivo. Ved k aktivci plazminognu na plazmn, pouvaj sa predovetkm k trombolytickej liebe infarktu myokardu, a k rozpaniu mnohopoetnch pcnych embli. Ako antifibrinolytik sa oznauj ltky, ktor rznymi mechanizmanmi blokuj fibrinolzu a pouvaj sa pri rznych krvcavch stavoch. Za vlastn degradciu fybrnu je zodpovedn enzm plazmn, ktor vznik z plazminognu. K premene dochdza psobenm niekokch aktivtorov (urokinza, tkanivov plazminognov aktivtor), exognne aktivtory (streptokinza). Vytvoren plazmn, ktor je relatvne neselktvna proteza, je zodpovedn za degradciu ako fibrnu, tak fybrinognu a niekokch koagulanch faktorov. FYBRINOLYTIKA POSOBIACE NA PLAZMINOGN Zmyslom fibrinolytickej terapie je o najrchlejia obnova prietoku krvi cievami, upchatmi trombami, alebo embolmi. Spolonm mechanizmom inku fibrinolytk tejto skupiny je aktivcia plazminognu na plazmn. Ten vedie k degradcii fibrnu, po ktorej nsleduje trombolza, tm sa dosahuje rekanalizcia upchanej cievy. Pouvaj sa pri aktnom infarkte myokardu, hlbokej ilnej trombze, masvnej pcnej emboli, arterilnej trombze. Najv rekanalizan inok m fibrinolytick terapia zahjen do jednej hodiny po vzniku cievneho uzveru.

305

Okrem tandardnej systmovej lieby sa pouva loklna trombolytick lieba, kedy sa fybrinolytikum aplikuje katetrom priamo do miesta trombzy. Vhodou tohto pouitia s mal dvky a preto je zmenenie nebezpeenstva neiadcich inkov. Vetky fibrinolytik sa aplikuj intravenzne, alebo intraaretrilne. Streptokinza vytvra s plazminognom komplex v pomere jedna ku jednej, plazminogn v tomto komplexe tiepi molekuly volnho plazminognu na plazmn. Streptokinza je bakterilna bielkovina zo streptokokov. To vysvetluje ast reakcie neznanlivosti. Po prekonan streptokokovej infekcie mu by v organizme prtomn protiltky proti streptokinze. Urokinza m priame inky na plazminogn, ktor tiepi na plazmn. Jeho inok nieje fibrn pecifick. Urokinzu znaj pacienti lepie. Alteplza je in endognny aktivtor plazminognu. Vo fyziologickch koncentrciach sa tento aktivtor prednostne viae na plazminogn naviazan na fibrn. Pri pouit terapeutickch koncentrci nutnch pre vyvolanie fybrinolzy sa vak tto preferencia strca a potom nie je rozdiel medzi alteplzou a streptokinzou v riziku, e vyvolaj krvcanie. Pouva sa pri nutnosti opakovanej trombolytickej liebe. Reteplza je rekombinantne pripraven aktivtor plazminognu, ktor je fibrn selektvnym fibrinolytikom. Anistreplza je preformovan komplex streptokinzy s plazminognom. Pro-urokinza je selektvny plazminognov aktivtor. DEFEBRINANCIA Medzi fibrinolytik sa niekedy radia i ltky, ktor priamo zmyuj degradciu fybrinognu. Ide o dva purifikovan hadie toxny, ktoch indikcie s skr antikolagulan ako fybrinolytick. Ankrot je purifikovan defibrinan proteza z hada Ankistrodon rhodostoma (malajsk zmija). Ezymaticky odtepuje z fibrinogenu jeden fragment, m vznikne biodegradan produkt, ktor neme by polymerizovan. Fibrinogn zvyuje viskozitu krvi, znenie jeho koncentrci v krvi teda zlepuje reologick vlastnosti krvi. Batroxobn je sernov proteza z hada Botrops atrox, ktor zniuje plazmatick hladinu fibrinognu, plazminognu a alfa2-antiplazmnu. ANTIFIBRINOLYTIK Ltky tejto skupiny rznymi mechanizmami blokuj fibrinolzu. Rozoznvame inhibtory protez (aprotinn) a syntetick antifibrinolytik, ktor s inhibtory aktivtorov plazminognu (ev. priamo inhibuj plazmn). Pouvaj sa u rznych krvcavch stavov z hyperfibrinolzy. Pouva sa aprotinn, syntetick ltky kys. p-animometylbenzoov, kys. epsylon aminokaprnov a kys. tranexmov. Protidotikov ltky Pojem protidotikov ltky zahruje inok antiagregan i in inky. Krvn dotiky mu by aktivovan mechanicky a rznymi chemickmi impulzami, z nich niektor, napr. tromboxan A2, trombn, serotonn a PAF, psobia prostrednctvom receptorov v membrne dotiiek. Tieto receptory s spraen s Gp-proteinmi, ktor sprostredkovvaj aktivciu fosfolipzy C, m zvyuj koncentrciu Ca++ v cytosole. Okrem inch reakcii vyvol tento vzostup Ca++ zmenu konformcie GPIIB/IIIA, ktor sa tm zmen na formu schopn viaza fibrinogn. ADP naproti tomu aktivuje trombocyty inhibciou adenyltcyklzy, m zniuje vntorn koncentrciu cAMP. Vysok koncentrcie cAMP by

306

stabilizovali dotiky v ich neaktvnom stavu. Formlne je mon tieto dve ltkymessengery Ca++ a cAMP- povaova za funkn antagonisty. Hlavn indikcie: -prevencia vzniku arterilnych trombov-artriosklerza(lebo arterilne tromby s bohat na trombocyty a menej na fibrn u l je zloenie naopak- skr sa pouvaj antikoagulanci primrna prevencia- to je pomer riziko/itok u ud s dedinmi predispozciami sekundrna prevencia- ke u prekonal infarkt myokardu alebo mtvicu zniujeme riziko alieho infarktu -ICHS- prevencia infarktu a nhlej smrti - koronrny bypass- prevencia trombotickch komplexov - ischemick cerobrovaskulrne ochorenia- prevencia mozgovho infarktu po predchdzajcich ischemickch zchvatoch -ochorenia perifrnych artri ICH dolnch konatn - artritda - obmedzenie trombognnych vlastnost umel materily nhrady srdcovch chlopn Ltky inhibujce agregciu trombocytov 1. Inhibtory COX a TXS(tromboxnsyntzy ) - nesteroidn antiflogistik inhibuj COX reverzibilne , maj vea neiadcich inkov , s drah ASK- 30mg denne -100mg kad druh de(75-325/denne- v zahrani) cca 1mg/kg/de ASK inhibuje agregciu dotiiek tm, e selektvne blokuje dotikov COX. Selektivita tohoto inku svis s acetylciou tohoto enzmu pri prvom prechode dotiiek krvnm rieiom splanchnickej oblasti. Acetylcia COX je ireverzibiln. ASK podlieha vraznej presystmovej elimincii v peeni, a preto COX, ktor nie je lokalizovan v dotikch, ale naprklad v endotelovch bunkch, zostva skoro nedotknut. Pri pravidelnom uvan ASK sa selektivita inku alej prehlbuje, pretoe bezjadrov dotiky nie s schopn resyntetizova nov COX a inhibin inok alej dvky sa prita k inku dvky predchdzajcej. Naproti tomu v bunkch endotelovch prebieha nov syntza enzmu, o umouje obnovenie tvorby prostacyklnu
(PLPLA2AACOXendoperoxidyPGI2, PGE2, PGF2, TXA2 leukotriny tvorba zpalu aktivovan fosfolipza A2 uvouje z fosfolipidov kyselinu arachidnov .Psobenm COX sa z nej tvoria endoperoxidy ) PGI2-prostacykln- antiagregan a vazodilatan inok , chrni GIT. Pri nzkych dvkach sa ete neblokuje jeho inok.

Indobufn reverzibilne inhibuje COX - inhibuje TXS 2. Inhibcia funkcie trombocytov

307

Zvenm hladiny cAMP sa stabilizuj trombocyty a nereaguj na aktivan podnety. Koncentrciu cAMP v dotikch stabilizuje prostacykln alebo jeho derivty alebo dipyridamol. PGI2 aktivuje adenylcyklzu prostrednctvom receptora spraenho s G-proteinom. (PGI2+ RsGs AC cAMP Ca++ a TXA2) stabiln analgy PGI2 pre p.o.- ILOPROST -BERA PROST Dipyridamol inhibuje fosfodiesterzu, ktor metabolizuje cAMP. Pouva sa pri mozgovch ischemickch chorobch. 3. Thienopyridnov derivty Tiklopidin- asto vyvolva hnaky a vzcnejie aj leukopnie, kedy je nutn liebu prerui Klopidogrel je innej, menej neiadcich inkov, ale je omnoho drah najskr sa ska tiklopidin Inhibuj agregciu vyvolan ADP ireverzibilne. Obe ltky interferuj s elementami astniacimi sa prenosu signlu na rovni receptora pre ADP priamo na megakariocytoch. Vzniknut funkn defekt sa potom predva novo vzniknutm dotikm, ktor s neni schopn ho zvrti. 4. Inhibtory receptora GP IIb/IIIa A/ monoklonlne protiltky proti receptoru ABCIXIMAB- blokuje fibrinognov vzobn miesto a tm znemouje pripojenie fibrinognu. Inhibuje agregciu trombocytov, ale adhzia na subendotelilne truktry nie je celkom zablokovan, o zniuje riziko krvcania. Lieivo funguje bez ohadu na mechanizmus aktivcie trombocytov. Po vysaden lieiva sa obnovuje funkcia trombocytov do niekokch hodn. Pouva sa k zbrane vzniku trombov pri perkutnnej koronroplastike alebo v priebehu priamej koronrnej aterektmie. B/ peptidov inhibtory receptora EPTIFIBATID (i.v.) INTEGRILIN

C/ nepeptidov inhibtory receptora TIROFIBAN LAMIFIBAN.....spolu i.v. AGGRASTAT ORBOFIBAN SIBRAFIBAN....p.o. Len na pecifickch pracoviskch, s to najsilnejie antiagregancia mu vznikn krvcav stavy. Pouvaj sa pri operciach koronrnych ciev. B+C=FIBANY Hemostatika

308

Pouvaj sa pri ochoreniach alebo stavoch prejavujcich sa nadmernm krvcanm alebo k zmierneniu i zastaveniu normlneho krvcania pri poranen alebo opernch vkonoch. etamsylt, ornipresin, terlipresin, desmopresin Krvn produkty K systmovm hemostatikm patr erstvo zmrazen krvn plazma, udsk fibrinogn, udsk trombn, udsk koagulan faktory(VII, VIII, IX, XIII). Ako miestne hemostatka mono poui rzne ltky s vasokonstriknm inkom a alej elatinu, absorbujcu elatinov hubku, kolagen. Interarterilna tvorba trombusu Atlas str. 148 1. KOAGULANCIA

LTKY REGULUJCE ZRANIE KRVY

1.1 Krvn faktory zrania Trombn, fibrinogn, koagulan faktory 1.2 Skupina vitamnov Fytomenadion, farnochinn, menadion, menadion- difosft 2. ANTIKOAGULANCIA 2.1 Priame antikoagulanci heparn, heparinoidy, antidota heparnu 2.2 Nepriame antikoagulanci Kumarny, indndiony 3. ANTIAGREGANCIA kyselina acetylsalicylov, sulfinpyrazon, dipyridamol 4. FIBRINOLYTIKA plazmn, urokinza, streptokinza, 5. ANTIFIBRINOLYTIKA aprotinin, kyselina aminokaproov, kyselina p- aminomethylbenzoov 6. LOKLNE HEMOSTATIKA fibrn, elatna, adrenalon Okrem dotikovho bunkovho podielu, ktor tvoria erven krvinky, biele krvinkya krvn dotiky, obsahuje krv tekut frakciu- plazmu, ktor je tvoren z 90% vody, zo 78%plazmatickch protenov (albumny, globulny, fibrinogn) , zbytok tvoria soli, uhlohydrty, lipidy a aminokyseliny. Hlavn loha krvi ako transportnho prostredku je zsobovanie tkanv kyslkom a ivinami a odvdza zplodiny metabolizmu vrtane oxidu uhliitho. almi funkciami s regulcia osmotickho tlaku, koncentrcie vodkovch inov a telesnej teploty. Okrem toho imunitnmi mechanizmami chrnia organizmus pred kodlivmi ltkami. Ak m krv sprvne plni lohy, je nutn, aby ostala v obehu v dostatonom mnostve v tekutom stave. Proti nadmernm stratm krvi chrni organizmus jej schopnos sa zra. Hemostza, hemokoagulcia a fibrinolza Bezprostredne po poruen je organizmom do chodu uveden fyziologick proces zastavenia krvcania (hemostza), ktorho sa zastn niekoko mechanizmov: primrne loklne dochdza k vasokonstrikci uvonenm vasokonstriknch ltok cievnych stien a silnmu nahromadeniu (agregcii ) trombocytov, ich prilnutm na vlkna pokodenho

309

cievneho tkaniva, tvorbou trombocytovej ztky , sa uzatvra poranen miesto. Tohto sa vak d dosiahnu len u mench ciev. Za tmito vodnmi dvoma stupami , trvajcimi 1-3 min., nastupuje sekundrna hemostza, vlastn zranie krvi (hemokoagulcia), prebiehajca v priebehu 5-7 minta trvajca a do zahojenia poranenia. Hemokoagulcia je zloit proces, z ktorho najdleitejie s dve fzy: V prvej z protrombnu vznik trombn, ktor v druhej fze riadi premenu fibrinognu na fibrn, ktor ako fibrnov koagult upevuje primrne vzniknut trombocytov ztku. Zranie krvi je riaden dvoma systmami, a to vonkajm (extravaskulrnym, exognnym) systmom, pri ktorom je protrombn tkanivovou trombokinzou a almi faktormi menen na zranie vyvolvajci trombn, a na fyziologicky vznamnej vntorn (intravaskulrny , endognny) systm, pri ktorom je proces riaden trombokinzami krvi spolu s almi krvnmi faktormi zrania. U obidvoch systmov s aktivovan zracie faktory iastone obsiahnut v plazme a v sre, iastone v trombocytoch. Vetky okrem faktoru IV., ktor s Ca++, s povahy protenov. Proces zrania zahajuje trombokinza ( tromboplastn faktor III). Obr. Schma procesu zrania krvi Podobne ako zranie krvi i opan proces t.j. rozpanie fibrnu ( fibrinolza )je riaden enzymaticky Fibrn tiepiaci enzm (plazmn) vznik z plazminognu. Obr: proces fibrinolzy Znen schopnos zrania a tm zven riziko ivot ohrozujceho krvcania me ma prinu v chban niektorho faktoru napr. faktoru VIII(hemoflia A) alebo IX ( hemoflia B), znenie hladiny protrombnu (hypoprotrombinmia), fibrinognu (hypofibrinogenmia), alebo naruench trombocytoch. Noapak ak je hemokoagulcia patologicky zven alebo dlhotrvajca, vznikaj v cievach krvn zrazeniny tromby, ktor mu cievny systm uzatvori v mieste tvorby (trombza) alebo v inom mieste emblia.

1. Koaguluncia

1.1. Krvn faktory zrania trobin (glykoproten), fibrinogn(polypeptid), koagulan faktory Pri deficite koagulan faktorov najastejie VII, VIII, IX alebo XIII, ako je tomu u dedinch hemoflii A a B, alebo vyvolanch toxickmi vplyvmi, choroba peene a krvi, podvaj sa okrem erstvej krvi alebo plazmi tie z humnnej plazmi izolovan chbajce faktory Prpravky: faktor VIII sa u ns vyrba ako ANTIHEMOFILICK GLOBULN FIBRINOGN je glykoprotein, pri jeho chban (afibrinogenmia), deficitu (pri poklese pod 100mg/ 100 ml stavy hypofibrinogenmie) alebo nedostatonej funkcii (dysfibrinogenmia) sa podva v plazme izolovan humnny fibrinogn. TROMBN je polypeptid, tvoren dvoma peptidyckmi reazcami A (49 AMK) a B (259 AMK) spolu zviazanmi disulfidickmi mstkami. Podva sa v prpadoch hypoprotrombinmie, pri operciach na spomalenie krvacnia, pri krvcan z GIT je mon trombn podva aj p.o.

310

1.2 Skupina vitamnov K Najastejie poruchy znenej zravlivosti krvi s vyvolan deficitom vitamnu K Rastlinn vitamn K1-fytomenadion ivony vitamn K2- farnochinon 2-metylnaftochinon vitamn K3-menadion- ako zkladn fragment obidvoch prirodzennch vitamnov, i ke nem postrann isoprenoidn reazec, m aktivitu zachovan , rovnako ako jeho redukciou zskan 2-metylnaftohydrochinon (menadiol, vitamin K4) ako tak alebo vo forme rozpustnch esterovs vhodnmi kyselinami (menadiol- difosft). Aktivitu vitamnu K , i ke niiu , maj i derivty menadiolu alebomenadionu, oznaovan ako vitamny K5 a K7,u ktorch sa v organizme predpoklad metabolick premena na menadiol, resp. menadion. FYTOMENADION, 2-metyl-3-fenyl-1,4-naftochinon Je v tukoch rozpustn vitamn , vyskytuje sa v zelench rastlinch ako trans-isomr, pripravuje sa synteticky (syntetick je zmes obidvoch izomrov s prevahou prirodzenho trans- isomru, na ktor je viazan aktivita. V organizme je metabolizovan oxidatvnym odbravanm v postrannom fytylovom reazci. Vzhadom nato, e v organizme innosou revnch baktrii ( E. coli) vznik farnochinon, ktor za fyziologickch podmienok iastone kryje jeho potrebu, objavuj sa stavy hypovitaminzy K iba pri naruen jeho tvorby napr. dlhodobm podvanm ATB alebo chemoterapeutik, hlavne vak pri jeho nedostatonom vstrebvan z GIT v dsledku nedostatonej sekrcie le, ktorch prtomnos je pre vstrebvanie nutn. V takomto prpade je treba spolu s nm podva aj lov kyseliny alebo ich soli MENADIOL Je tvorsodn so difosforenho esteru menadiolu. Je dobre v GIT vstrebvan aj bez prtomnosti le.
O CH3 R O R R H 2 CH3 FY T OMENADION 5 FARNOCHINON O ONa O P ONa CH3 ONa O P ONa O MENADIOL -DIFOSFT

R= MENADION H

2. Antikoagulancia(Ak) S ltky, ktor zniuj normlnu alebo patologicky zven zranlivos krvi.
Jedna z najstarch antikoagulane innch zlenn je hirudn , polypeptid stnych liaz pijavice Hirudo medicinalis. Pre nkladnos izolcie vak nem praktick vznam. Zvltne postavenie medzi ltkami zniujcimi zranlivos krvi zaujma ankrod, glykoproteinov enzm, izolovan z jedu malajskej zmije Agkistrodon rhodostoma, ktor v krvi rchlejie odbrava fibrinogn, ne organizmus je schopn ho syntetizova Ankrod premiea fibrinogen na fibrn ahko podliehajci fibrinolze. Poda mechanizmu inku sa Ak delia: 2.1.Priame antikoguluncia - blokuj faktory koagulcie, HEPARN (vo forme sodnej soli v SL 4 ako Heparinum natricum) produkovan rnymi bunkami a bazofilnmi granulocytmi hlavne v peenia a pcach.

311

H, vysoko sulfonovan pravotoiv mukopolysacharid, je chemicky nejednotn ltka . Molekulov hmotnos sa uvdza v rozmedz 6 000 a 20 000, pri om Ak aktivita sa prisudzuje frakcim nad 7 000. Zkladnmi stavebnmi jednotkami H s dva disacharidy, zloen z kyseln hexurnovch (indurnov a glukurnov) spojenmi 1,4-vzbami na glukosamine, vetky v pyranoidnej forme. V disacharidovej jednotke kyselina alfa- L indurnav alfa- D glukosamin je kyselina sulfonovan na hydroxyle C-2 a glukosamin na hydroxylu C-6, rovnako ako na aminoskupine. Naopak v druhom disacharide kys. beta-d-glukurnov gluksamin je gluksamn na hydroxile C-6 sulfnovan a na aminoskupine predovetkm acetylovan. Obr.Stavebn jednotky H Jednotliv frakcie H sa lia potom uvedench stavebnch jednotiek a ich vzjomnm rozmiestnenm. Rovnako poet sulfoskupn a ich rozmiestnenie je premenliv. H sa zskava vlune izolciou zo zvieracch orgnov. V: - reazov usporiadanie zachovanie uritej hmotnosti( okolo 9 000 s innejie ne frakcie okolo 20 000) zachovanie uritho potu sulfoskupn, Mech inku: viazanm na lyznov zbytok antitrombnu III- vznk inhibin komplex predovetkm trombnu. Okrem toho H podporuje tie nezmavos cievnej steny, inhibuje zhlukovanie trombocytov a aktivuje fibrinolzu. Vlastnosti: Vysok stupe sulfoncie je prinou silnej kyslosti H, ktor za fyziologickch podmienok je vo forme polyanionu. V terapii sa pouva mierne hygroskopick sodn so, menej sa pouva vpenat so- menj inn. Met.: V organizme je H odbravan heparinzou najm v peeni na oblikami vyluovan fragmenty (uroheparn), vykazujce len parcilnu Ak aktivitu ANTIDOTA HEPARNU S silne bzick zleniny. S H vytvraj neinn komplexy alebo asocity Z bzickch farbv tolniumchlorid alebo protamin Protamin- silne bzick proten arginnu, zskava sa zo najastejie z lososov, pouva vo forme sulftu alebo chloridu HEPARINOIDY S zle znan a maj mal terapeutick rku, preto ich terapeutick uplatnenie je obmedzen. S menej Ak aktvne ako H, okrem toho pravdepodobne psobia aj mierne fibrinolyticky a u stavov hyperlipidmie aj antilipemicky. Pouvaj sa loklne vo forme mast u trombz, zpalu l, vronov a pod. Heparnov aktivita bola njden u poly-hemisulftu rznych polysacharidov, napr. xylanu (pentzanu), dextrnu, kyseln polygalakturnivch aich esterov, alej chitnu a pod. Ak
CH3 CH3 S+ N NH2 ClCH3

s vysokm obsahom spermatu rb , sa

T OL NIUMCHL ORID

312

inn s i totlne syntetick zleniny typu polysulfonovanch syntetickch polymrov, napr. polyvinylalkohol. Z tchto ltok sa v terapii pouvaj mukopolysacharid-polyhemisulft, pentosanpolyhemisulft sodn, z totlne syntetickch derivtov sodn so polymru ethansulfonov kyseliny U ns pouvan je polysyntetick S-heparinoid. 2.2. Nepriame antikoguluncia blokuj biosyntzu faktorov hemokoagulcie Mechanizmus inku: je zaloen na kompetitvnej inhibcii vitamnu K, take dochdza k blokovaniu syntzy protrombnu a faktoru VII, IX, a X v peeni a to pravdepodobne tak, e vznikaj neinn ananlgy bez karboxylovch skupn na glutmovch fragmentoch , ktor s potrebn pre vznik vzby medzi faktormi, vpenatmi inmi a fosfolipidmi. Ich vhodou je monos perorlneho i parenterlneho podania, relatvne dlhodob psobenie, pozvoln pokles Quickova asu a dobr znanlivos. inok nastupuje s oneskorenm. 2.2.1 Kumarny (etylbiskumacett) (plesniv komonica melilotus albus dikumarol)
ETY LBISK UMACETT O O O O CH2 OH

DIKUMAROL O O OO CH2

OH COOC 2H5

V: 1/ pre

A je dleit 4hydroxykumarnov zoskupenie s nesubstituovanm benznovm kruhom a voln

OH

OH

OH na C-4 je dleit 2/ A kles odstrnenm spojovacieho metylnovho mostka, rovnako ako jeho nahradenie dlhm polymethylnovm reazcom alebo substitciou alkylom, priom aktivita kles, ako sa s jeho narastanm zvyuje lipofilita 3/ symetria nie je nutn, pretoe inn s aj derivty, u ktorch druh 4hydroxykumarin je nahraden lipofilnejm substituentom, napr. krtkym alkylom (etylom, acetonylom) a fenylom, ktor me by substituovan(fenprokumon, warfarn, acenokumarol, kumachlor). 4/ A kles zavedenm kyrboxylu na metylnov skupinu, esterifikciou vznikaj antikoagulane inn estery(ethylbiskumacett) Zatia o dikumarol i ethylbiskumacetat, u ktorch inok relatvne rchlo nastupuje, ale aj odoznieva, patria medzi tzv. krtkodob Ak, s derivty 4-hydroxykumarinu s lipofilnou substitciou na C-3 tzv. dlhodob Ak Tbl. Antikoagulane inn 4-hydroxykumariny Vlastnosti: enolick hydroxyl nenastenho laktnovho kruhu udeluje 4-hydroxykumarinu kysl charakter,

313

Pri p.o. aplikcii s zvona ale celkom vstrebvan a vo vysokom percente viazan na plazmatick bielkoviny, o je prinou liekovch interakcii Kumarny s vhodn pre dlhodob terapiu patologickch stavov ako s tromboembolizmus, opakovan infarkt myokardu, profylaxia trombz aj. 2.2.2.Indandiony (klorindion)
O Cl O KLORINDION

V:1/ A zvyuje

substitcia

v p-polohe halognmi, trifluormethylom,

Methoxylom

2/ A je viazan na 2-fenyl-1,3-indandiony( 2-alkylanalgys slabo inn).

(Pvodne sa predpokladalo aj nezbytnis pohyblivho vodka na C-2, umoujceho ketoenol-tautomriu zkladnho 1,3-indanidonu. Platnosvak zpochybnilo zistenie Ak aktivity 2,2-disubstituovanho oxazidionu

Neiadce vedajie inky, predovetkm toxicitaa dlhodob Ak efekt, prakticky vyradili 1,3-indandiony z terapeutickej praxe s vnimkou klorindionu. 3. Antiagregancia Zniuj zranlivos krvi inhibciou agregcie trombocytov. K zveniu prinavosti a zhlukovaniu krvnch dotiiek dochdza pri pokoden ciev alebo endotelu poranenm alebo patologickmi zmenami vyvolanmi artriosklerzou, ischemickmi chorobami a pod. Okrem epoprostenolu(prostacykln, PGI2) a syntetickho tiklopidnu bola schopnos inhibova agregciu zisten aj u kyseliny acetylsalicylovej, sulfinpyrazonu, a dipyridamolu. ASK- je inhibtorom COX, ktor riadi premenu kyseliny arachidonovej na endoperoxidy ako prekurzory tromboxnu A2.
COOH OCOCH3 KY S. ACET Y LSAL ICY L OV

Pouva sa na profylaxiu u perifrnej ischmie pacientov s trombocytzou a spontnnou agregciou dotiiek Met: oxidatvne hydroxylcie (acyloxid ide na OH) Vyl aj nezmenen SULFINPYRAZON-1,2-difenyl-4-(2-fenylsulfinylethyl)-3,5pyrazolidindion

N O

SOCH2CH2 SULFINPIRAZON

Je znme urikosurikum, ako arterilne antitrombotikum inkuje podobnm mechanizmom ako ASK. inok sa prisudzuje redukciou vznikajcemu sulfidickmu metabolitu
N N HOCH2CH2 N HOCH2CH2 N N N N

V u

nesteroidnch antiflogistk
CH2CH2OH N CH CH OH 2 2

DIPY RIDAMOL

DIPYRIDAMOL Je koronrne vasodilatans, inkuje aj antiagregane. Inhibuje aktivitu cAMP-fosfodiesterzy v dotikch, Jeho inok potencuje ASK

314

Derivt dipyridamolu mopidamol brzd adhezivitu dotiiek na zhubn bunky, ktor sa zd by urujcim procesom vzniku metastz. 4. Fibrnolytik (plazmn, urokinza, streptokinza) Psobenm na fibrinolytick systm rozpaj u vzniknut krvn zrazeninu Plazminogn je jednoreazovm monomerickm protenom typu beta globulnu cca. 840 aminokyseln s hmotnosou 80 90 tis., men sa roztiepenm vntornej arginn valnovej vzby na plazmn (fybrinolyzn), ktor je tvoren dvomi reazcami molekl spojenmi spolu disulfidickm mostkom. Plazmn je ako aktvny enzm, proteolyticky tep fibrn trombu na jednoduchie fibrinopeptidy Veobecne je prijat hypotza, e plazminogn sa absorbuje na fibrn u behom tvorby trombu v dostatonom mnostve, aby za fyziologickch podmienok difziou cirkulujcich aktivtorov do trombu dolo k aktivci premeny absorbovanho plazminognu na plazmn, ktor hydrolyzuje fibrn na rozpustn tiepne produkty. Plazmn sa rchlo dezaktivuje, je vhodn len pre loklnu aplikciu. Syntetick lieiv s fibrinolytickm inkom: Antiflogistik fenemty (kyselina niflumov), kyselina nikotnov, p aminobenzoov Antidiabetik biguanidy (metformn, fenformn) Antivirotik (moroxydn) Anabolick steroidy ethylestrenol, stanozolol, furazabol, iadna z tchto zlenn sa ako fybrinolitikum sa nepresadila pre neiadce vedajie prejavy. Jedinmi v terapii pouvanmi fibrinolytikami zostvaj preto v sastnosti stle len prrodn ltky charakteru enzmov. Fibrinolyticky inn su proteolytick enzmi trypsn alebo brinolza, z plesne Aspergillus oryzae izolovan proteza. inkuj vak nepecificky dva sa prednos pecificky inkujcim fibrinolytikm, ktormi s urokinza a streptokinza, ktor aktivuj premenu plazminognu na plazmn nielen v krvi ale aj v trombe. Mechanizmus inku: urokinza aktivuje plazminogn priamo, streptokinza psob nepriamo tak, e vytvra inn komplex s plazmnom alebo plazminognom, ktor je potom aktivtorom plazminognu. In fibrilolytik okrem tkanivovch plazminognovch aktivtorov, poznme ete pro urokinza (prekurzor urokinzy) a acyl enzmy (acylovan plazminogn streptokinzov komplexy. UROKINZA Je v moi ivochov obsiahnut beta globuln. Nepsob antignne, vroba je nkladn, jej podvanie je vhodn zvl u pcnych embli. STREPTOKINZA Je extracelurny produkt, vznikajci pri raste beta hemolytickho streptokoka typu a. Je protenov enzm o hmotnosti cca 47 tis., zskan rznymi izolanmi postupmi. Neiadce inky: toxicita, pyrogenita. Je najpouvanejm fibrinolytikom, mus sa podva parenterlne a to u erstvm venznych trombz, aktnych a recidivujcich pcnych rovnako ako i aktnych perifrnych arterilnych embli, alej u erstvho infarktu myokardu. Antifibrinolytik

315

Zven fibrinolza sprevdza niektor chorobn stavy, kedy plazmn tiepi nielen fibrn, ale aj fibrinogn, take jeho nedostatok vyvolva zven krvcavos. Pri stavoch patologicky zvenej fibrinolzy rovnako ako k regulci terapeutickej fibrinolzy sa podvaj antifibrinolytik t.j. lieiv, ktor spomalnm aktivcie plazminognu alebo plazmnu blokuj fibrinolzu a tm tiepenie fibrnu na jeho rozkladn produkty. Z pc teliat vyizolovan polypeptid aprotinn vo vych dvkach sa vyznauje vraznm atifibrinolytickm efektom, zaloenm na blokde tvroby a psobenia plazmnu. Aplikuje sa parenterlne. Aktivita bola preukzan u niekokch truturne blzkych syntetickm aminokarboxylovm zleninm, ktor vykazuj priestorov podobnos s lysnom (kyselina 2,6 diaminohexanov) kyselina aminokaprnov, kyselina 4 aminometylcyklohexylkarboxylov, vyskytuje sa v dvoch izomroch z ktorch nositeom inku je trans izomr kyselina tranexmov, kyselina p aminometylbenzoov ako medziprodukt prpravy kyseliny tranexmovej je rovnako inn. Spolonm trukturlnym rysom tchto troch kyseln je zachovanie pribline rovnakej vzdialenosti (cca. 0,7 nm) medzi bzickou aminoskupinou a karboxylom. KYSELINA AMINOKAPRNOV kyselina epsilon aminokaprnov (6 aminohexnov) H2NCH2CH2CH2CH2CH2COOH Je kompetitvny inhibtor aktivcie plazminognu z nekompetetvnou inhibciou plazmnu. Podva sa u krvciania v dsledku zvenej fibrinolzy, alebo ako antidotum pri predvkovan streptokinzou. KYSELINA p- AMINOMETYLBENZOOV A KYSEKLINA TRANEXMOV

Kyseliena tranexmov s ekvivalentne usporiadanmi substituentami je pribline 5 10 krt silnejia ne kyselina aminokaprov.
COOH

5. Loklne hemostatik Ako loklne psobiace hemostatik (hemostyptik) inkuj niektor zleniny trojmocnch prvkov Fe a Al. Z prrodnch ltok fibrn a trombn, ktor stimuluje v mieste aplikcie rchlu premenu fibrinognu na fibrn, a niektor vysokomolekulrne polymry ako s estery kyseliny polygalakturnovej, oxidovan celulza, mikrokrytalick kolagn alebo elatina. Na princpe loklnej vazokonstrikcie zastavenia povrchovho krvcania napomhaj syntetick zleniny trukturlne blzke epinefrnu, ako je oxidan produkt tohto neuromeditoru adrenaln, alebo karbazochrm, o je semikarbaznom adrenochrmu, jednho z produktov metabolizmu epinefrnu.
OH

CH2NH2 KY S. p-AMNOMET Y L BENZOOV

OH

COCH2NHCH3 ANDRENALON

1. Antikoagulanci Heparn

Ltky ovplyvujce hemokoagulciu, fibrinolzu a nhradky plazmy

hovdzie pca

316

Heplarinoidy Dikumarol Hirudn 2. Trombolytik a fibrinolytik Streptokinza, streptodornza Frakcie hadieho jedu 3. Hemostatik Trombn, fibrn, fibrinogn Vitamn K1 Protamn Styptogn (nepecifick) Herba bursae pastoris Ergometrn Hydrastn - loklne Tann a alie triesloviny WARFARIN orion 3, 5 mg tbl. S: warfarinum nartricum IS: antikoagulans,

sulfnovan kroby a pektn Melilotus officinalis Hirudo sp. betahemolytick streptokoky Grubenotter trk malajsk udsk plazma erstv zelenina mlie lososov a sleov Arachis hypogaea Capsella bursa pastoris Secale cornutum Hydrastis canadensis Galla, drogy s obsahom trieslovn

CH: perorlne inn antikoagulant, derivt dikumatrolu, antagonizuje syntzu koaugulanch faktorov zvislch na vitamne K. Prednosou je, e vyrovnva hladinu umoujcu dobr, dlhodobo stabilizovan kontrolu protrombnovho komplexu. Je nutn pota s oneskorencm nstupom inku t.j. k urgentnej terpii. I: profylaxia a lieba tromboembolickch chorb (najm embolizcie do pcneho systmu pri hlbokej ilovej tombze), riziko embolizcie pri fibrilici predsieni, aktnom IM, rekonvalescenci IM z vvojom aneuryzmatu, po impltci chlopovej nhrady. HEPARIN gel, ung, ing. S: heparinum natricum IS: antikoagulans CH: je prrodn mukopolysacharid, efekt je podminen vzbou na AT III, nem fibrinolitick aktivitu, I: profylaxia a terapia vetkm foriem trombz a tromboemblie akejkovek lokalizcie v ilovom a tepennom systme, diseminovan intravaskulrna koagulopatia, IM, v priebehu dialzy, laboratrne a transfzne ely.

B03 antianemik, NUROBENE, FERONAT, drogy s obsahom horn

Anmia znamen znen mnostvo ervench krviniek v krvi, zmenen obsah hemoglobnu, alebo oboje. Transportn kapacita pre kyslk je znen. Erytropoza Krvn elementy vznikaj z kmeovch buniek po niekokonsobnom delen. Potom sa syntetizuje hemoglobn a bunkov jadro je z bunky vypuden. Erytropozu stimuluje

317

hormn erytropoetn (glykoproten), ktor sa uvouje z obliiek, ke klesne parcilny tlak kyslka. Pokia sa erytropoetn tvor v dostatonom mnostve me ma porucha erytropozy dve priny: 1. Je utlmen mnoenie buniek, pretoe syntza DNA je nedostaton. To bva pri nedostatku vitamnu B 12, alebo kyseliny listovej (makrocytrna hyperchrmna anmia). 2. Je poruen syntza hemoglobnu. To sa vyskytnuje pri nedostatku eleza, pretoe Fe 2+ je sasou hemoglobnu. (mikrocytrna hypochrmna anmia) Obr. Erytropoza v kostnej dreni Lieba anmi zvis na ich type a vyvolvajcej prine. Pri nadmernch stratch krvi sa podva krvn transfzia. Prevan vina anmii sa liei elezom, kyselinou listovou a vitamnom B 12. V poslednej dobe sa pouvaj ihematopoetick rastov fyktory, napr. erytropoetn. V prpade anmii z tlmu krvotvorby sa uvaj kortikoidy, andrognne hormny, imunosupresva, pri nespechu farmakoterapie isplenektmia. elezo (ferrum) Hlavnm zdrojom Fe v naej potrave je mso, pee, obliky, tok, zelenina, ovocie, a hlavne strukoviny. Trojmocn Fe sa z neutrlneho prostredia tenkho reva, skoro neresorbuje. Fe 2+ sa dobre resorbuje v podobe hmu. (prtomnho v hemoglobne, alebo myoglobne). V bunkch revnej sliznice sa Fe oxiduje a bu sa uklad vo forme feritnu, alebo sa naviae na transportn bielkovinu, transfern (= 1 glykoproten). Rozorbovan mnostvo nepresahuje potrebu k vyrovnaniu strt spsobench odlupovanm epitelovch buniek z koe a sliznc, alebo krvcanm (tzv. sliznin blokda). U muov predstavuje toto mnostvo pribline 1 mg denne, u ien 2 mg denne. (mentruan krvcanie), o je asi 10 % mnostva prijatho potravou. Komplex transfern elezo sa vychytva endocytzou predovetkm do erytoblastov, kde sa elezo vyuva pri syntze hemoglobnu. Redukujce ltky a kyseliny, ktor redukuj eleze na dvojmocn a stabilizuj ho v dvojmocnej forme, zlepuje jeho absorbciu (kyselina askorbov, kyselina jantrov, kyselina nikotnov, HCL) v kyslom pH sa elezo absorbuje lepie, pretoe me by absorbovan v ionizovanej dvojmocnej forme. Nerozpustn, alebo nedisociabiln komplexy sa nerezorbuj. Fe je dleitou zlokou hemoglobnu, myoglobnu a niektorch dchacch enzmov. Celkove mnostvo Fe v organizme je asi 4 g, z toho cca. 60 % je obsiahnut v hemoglobne a pribline 20 % nachdzame v peeni, slezine, a kostnej drene vo forme feritnu, ktor sa me poui na tvorbu hemoglobnu (HMG). Redukciou feritnu glutatinom sa uvouje dvojmocn Fe, ktor sa s transfernu viae na protoporfyrn a vytvra HMG. astou prinou nedostatku Fe je chronick krvcanie z gastroduodenlnych vredov, alebo ndorov. Jeden liter krvi obsahuje 500 mg Fe. I ke sa rchlos jeho rezorbcie v takchto prpadoch zv a o 50 %, nesta pokry straty a zsoby Fe klesaj, o vedie k vzniku anmie. Terapeutick pouitie elom lieby Fe, je normalizova hodnoty HMG a doplni vyerpan tkanivov zsoby Fe. Prpravky Fe sa podvaj vinou p. o. Doba lieby je pribline 2 3 mesiace a nesmie sa presta ani pri normalizcii hodnt. Pri hypoacidite acidifikujeme aldon obsah. Absorbciu Fe teda podporujeme okrem vitamnu C aj sasnm podavanm vitamnu B6. Podvaj sa dvojmocn sran eleznat, fumaran eleznat, glukonan eleznat, chlorid eleznat, a prpravky vo forme trojmocnej soli ( ferri succinylcaseinicum ). Podvanie Fe me ma mnostvo neiadcich inkov (asi 10 % lieench): plenie zhy, nauzea, tlak v aldku a zvracanie, nechutenstvo, hnaky, zcpa. Interakcie: rezorpciu Fe antagonizuj antacid. Ako antidotum sa pouva deferoxamn. P. o. podanie Fe je vhodn, pretoe pri intaktvnej sliznicici neme djs k predvkovaniu (sliznin blokda).

318

Parenterlne podanie zlenn Fe 3+ je indikovan len vtedy, ke nie je mon dostaton substitcia p.o. cestou. Je tu nebespeenstvo ukladania Fe v tkanivch (hemosiderza). Schopnos trransfernu viaza Fe je obmedzen a voln Fe3+ je toxick. Preto sa pouvaj Fe3+ - komplexy, ktor bu dodvaj Fe3+ priamo transfernu, alebo ich fagocytuj makrofgy. Tak sa Fe dostva do feritnovch zsob. Neiadce inky, ktor mu nasta po i. m. podan: dlhodob bolesti v mieste vpichu a zafarbenie koe, po i.v. podan pocit tepla, pokles TK, anafylaktick ok. Pouvaj sa tieto trojmocn zleniny Fe: ferri oxidum polyisomaltosum, ferri sorbitoli citras, ferri oxidum saccharidum a ferri natrii gluconas. Deficit Fe v mg = 0,4 x hmotnos pacienta v kg x (150-njden koncentrcia HMG vyjadren v g/l krvi). Tento vzorec nepota s doplnenm deficitom Fe v tkanivch. Obr. Vitamn B12 (kyanokobalamn) Je produkovan mikroorganizamami, tvor sa v hrubom reve, odtia vak nie je resorbovan. Minimlna potreba je asi 1 mikrogramov denne. Zdrojom vitamnu B12 je mso a vntornosti. Orlne prijat vitamn sa absorbuje v distlnej asti ilea za asti tzv. vntornho (CASTLEOVA) faktoru, o je mkoproten secernovan u loveka parjetlnymi bunkami sliznice aldka. V krvi sa B12 viae na globuln, tzv. transkobalanm II, a v peeni sa uklad do zsob. B12 je potrebn koenzm homocystenmetyltransferzy, ten umouje premenu metyltetrahydrofoltu na tetrahydrofolt, ktor je nutn pre syntzu thymidnu. Pri jeho nedostatku vznik megaloblastick anmia. B12 teda umouje ekonomick vyuitie kyseliny listovej pre syntzu nukleotidov. astou prinou nedostatku B12 je atrofick gastritda, pri ktorej je nedostatok vntornho faktoru. Okrem megaloblastickej anmie dochdza k detrukcii aldonej sliznice a k neurologickm poruchm, spsobenm demyelinizciou nervovch poiev (perniciozna anmia). B12 je nutn pre zachovanie integrity myelnovch poiev. Pri hypovitaminze vznikaj postupne a ak ireverzibiln nervov poruchy (pokodenie perifrnych nervov, CNS, najm postrannch a zadnch mienych povrazcov). Neurologick zmeny na nedostatku kyseliny listovej zvisle nie su, take kyselina listov nie je schopn neurologick komplikcie hypovitaminzy B12 odstrni ani im preds. Terapeutick pouitie: hypovitaminza B 12 je jedin racionlna indikcia, i u bola vyvolan nedostatkom vntornho faktoru (pernicizna anmia, pokodenie, alebo odstrnenie aldonej sliznice), alebo inmi prinami. Pri pokoden absorbcie je nutn parenterlny prvod vitamnu, terapa mus by masvna a trval. Podvame i.m. 100 300 zo zaiatku denne, potom v predlujcich sa intervaloch a jeden krt mesane. In indikcie s najm neurologick poruchy najrznejieho charakteru. Obr. Atlas str.139 Kyselina listov (acidum folicum) Je obsiahnut najm v zelenine, kvasniciach, mse a vntornostiach. Vstrebva sa v duodenne a jejune. Po redukcii na kyselinu tetrahydrolistov je dleitm koenzmom pre syntzu DNA. Pouva sa p.o. ako profylaxia a terapia deficitu kyseliny listovej u dialyzovanch pacientov, u pacientov s poruchami rezorpcie v GIT a po dlhodobom podvan liekov, ktor zasahuj do metabolizmu kyseliny listovej (metotrexat, trimethoprim, p.o. kontraceptiva). Minimlna potreba organizmu je asi 50 mikrogramov denne. Polyglutaminfolt obsiahnut v potave sa pred vstrebanm hydrolyzuje na monoglutammfolt. KL je termolabiln. Priny nedostatku KL s: nedostaton prjem, malabsorbcia u chorb GIT, zven potreba v tehotenstve. Niektor lieky pouvan v terapii epilepsie, naprklad fenyton, primidon, fenobarbitl, mu zniova rezorbciu KL tak, e inhibuj premenu na monoglutamnfolt. Inhibciu dihydrofolt reduktzy spsobuje metotrext. Prznaky

319

nedostatku KL s: megaloblastick anmia a pokodenie sliznc. Liei sa p.o. prvodom KL alebo kyseliny folnovej (leukovorn), pokia je nedostatok spsoben inhibtormi dyhydrofoltreduktzy. Uvanie KL me zakry nedostatok vitamnu B12. Anmia sa rchlo uprav, ale degeneratvny proces na nervoch alej nekontrolovatelne pokrauje a obtianejie sa potom bez hematologickch prznakov diagnostikuje.

Lieba myelodysplastickch syndrmov a hemolytickch anmi.

Na liebu tchto stavov sa pouvaj rzne ltky, z ktorch najznmenie s anabolick steroidy, kortikoidy a pyridoxn. V poslednej dobe m vek vznam erytropoetn a hematopoetick rastov faktory. Erytropoetn (epoetn), Epoetn (epoetnum ) a epoetn s rekombinantn humnne erytropoetny, ktor psobia ako rastov faktory stimulujce proliferciu a dozrievanie ervenej krvnej zloky. Pouvaj sa k terapii anmi spsobench absoltnym alebo relatvnym nedostatkom endognneho erytropoetnu (chronick renlna insuficiencia, ndorov ochorenie, dsledok protindorovej terpie, anmia nedonosencov). Epoetn spsobuje zvenie mitotickej aktivity kmeovch buniek ervnej krvnej rady a zasahuje do procesu diferencicie buniek v priebehu erytropozi. Podva sa predovetkm u renlneho typu anmie u pacientov vyadujcich dialyzan liebu. Hematopoetick rastov faktory. Po protindorovej terapii a po transpltncii kostnej drene je treba obnovi hematopozu. Pouvaj sa k tomu rekombinantn humnne rastov faktory, ktor stimuluj granulocytov a makrofgov kolnie. Teraplia tmito faktormi je ekonomicky vemi nron. Pouvaj sa filgrastim, lenograstim, molgramostim a sargramostim. Anmie erven krvinky zven mnostvo sa nazva polycytmia (polygloblia) - znen mnostvo sa nazva anmia (malokrvnos) Anmie Z etiopatogenetickho hadiska delme anmie na: 1. posthemoragick anmie, vzikajce nsledkom zvench strt krvi. 2. Dyshemopoetick anmie, vznikajce pri nesprvnej krvotvorbe. 3. Hemolytick anmie, vznikajce zvenm rozpadom krviniek Posthemoragick anmie vznikaj aktne po masvnom krvcan, alebo astejie po chronickom, opakujcom sa krvcan menieho rozsahu. Znenie potu erytrocitov je zaprinen samotnm krvcanm, alebo aj tm, e sa do cievneho rieia rchlo dostva tkanivov mok, aby vyrovnal objemov stratu krvi. Lieba spova v zastaven krvcania a odstrnen jeho zdroja. Podvaj sa stransfzie, elezo. Dyshemopoetyck anmie vznikaj na zklade nesprvnej krvotvorby, zaprinenej nedostatkom eleza, vitamnu B12 a kyseliny listovej. spravidla

a) Hypochrmna anmia je charakterizovan hypochrmiou erytrocytov, t.j. ich nzkym obsahom HMG. Vinou zaprinen nedostatkom Fe v potrave. Erytrocyty s pri hypochrmnej anmii hypochrmne. Maj men priemer ako normlne (mikrocytza), ich vekos je vemi variabiln (anizocytza) a s nepravidelnho tvaru poikilocytoza. Hlavnm predstavitelom hypochrmnych anmii je Faberova esencilna hypochrmna mikrocytrna anmia, ktor je takmer vune chorobu ien. Vdy sa pritom njde i hypoachalrhydria. elezo sa vstrebva v pylorickej asti aldka a v dvanstniku. Vstreban Fe za viae ete v sliznici na pecifick bielkovinu apoferitn, ktorho mnostvo je obmedzen, a ak sa vyerp, elezo sa nevstrebva dovtedy, km sa zsoby apoferitnu neobnovia.

320

V krvi sa viae Fe na transportn bielkovinu transfern. Fe za uklad v peeni, slezine a kostnej dreni v podobe feritnu, ktor sli ako zsoba na neskorie potreby erytropozy.

b) Hyperchrmne anmie. Anmia je poruen tvroba buniek, priom syntza HMG nie je pokoden. Zkladnou prinou tohto typu anmie je nedostatok vitamnu B12 a kyseliny listovej.

Pernicizna anmia (Addisonova Biermerova choroba) je zaprinen nedostatkom castlovho tzv. intrinsicfactora. PLri tejto chorobe je poren vstavba vetkch krviniek myeloidnho pvodu. Erytrocyty s mimoriadne vek makrocyty. Vyskytuje sa aj anizocytza a poikilocytza. Eritrocyty obsahuj vea HMG, preto s hyperchrmne. Poet leukocytov a trombocytov je znen. Nedostatok trombocytov spsobuje rozlin prznaky hemoragickej diatzy. Chorobu mono liei aj vekmi dvkami tymidnu. Symptomatick (sekunrne) pernicizne anmie tvoria skupinu anmi, ktor sa klinicky prejavuj ako pernicizne anmie, ale nie su zaprinen chbanm vntornho faktora, ale poruchou rezorbcie B12, jeho nadmernou spotrebou v gravidite, niekedy prtomnosou psomnc. c) Aplastick anmie s zaprinen nedostatonou krvotvorbou, vyvolanou pokodenm kostnej drene. Rozliujeme primrnu neznme etiolgia, a sekundrnu spsoben pokodenm kostnej drene rozlinmi fyziklnymi a chemickmi faktormi, alebo baktriami. Ak popri tlme panmyeloftza. tvroby ervench krviniek je pokoden cel krvotvorba vznik

PLri liebe podvame opakovane transfzie krvi erytrocytov, alej antibiotik, vitamny, kvalitn potravu. Pri sekundrnych typoch sa usilujeme odstrni i vyvolvajce faktory. DROGY S OBSAHOM HORN Glykozidy Poda truktry aglyknu delme glykozidy na: fenolof, kumarny a ich derivty, flavonoidov antokyanidnov, antrachinnov, kardioaktvne, saponny, kyanognne, tioglykozidy (glukozinolty) a glykozidy s iridoidovm aglyknom. Glykozidy s iridoidovm aglyknom Irinoidy patria medzi inn ltky mnohch drog. Niektor z nich s ltky horkej chuti, podporuj tvorbu a sekrciu aldonch tiav, in vrazn terapeutick efekt vak nemaj, a preto oznauj sa spolonm nzvom horiny, amra. Medzi horiny patria aj ltky inej chemickej truktry a inho biognentickho pvodu napr. tepny, steroidy, flavonoidy a floroglucny, ktor z didaktickch dvodov zaraujeme tie do tejto kapitoly. Hodnotenie horn sa rob organolepticky skkou horkosti tak, e sa z predpsanho nvaku drogy pripravuje vluh, ktor sa riedi na dve koncentrcie. Jeden roztok mus ma hork chu, druh nesmie ma hork ch. Porovnvac tandard je chlorid chinnia. Horiny s iridoidovm aglyknom s bieogeneticky odvoden od kyseliny mevlnovej, priom najvznamnejou skupinou s monoterpny odvoden od iridodialu ( iridoidy): Iridoidy s ltky tuh i tekut a ich rozklkadn produkty sa farbia na tmavo, o je prinou sernetia drog pri neopatrnom suen. Zva sa nachdzaj v dvojklnolistovch rastlinch, asi v 30 eadiach. Ast s napr. v Scrophulariaceae (aukubn), Lamiaceae (harpagozid) , Rubiaceae (asperulozid), Gentianaceae (sekologann), Valerianaceae (valepotrity), vo Verbenaceae, Oleaceae, Cornaceae a.i. Iridoidov a sekoiridoidov horiny Droga Typ horn

321

Folium plantaginis Plantago lanceolata Planataginaceae Folium oleae Olea europaea var. sylvestris Oleaceae Folium trifolii fibrini Menyanthes trifoliata

Iridoidov horiny: aukubn (2 2,5%) Hlavn obsahov ltka: sliz Iridoidov horiny: genciannov typ oleuropen (asi 0,75 % v erstvom liste olivy a 2 %) Sekoiridoidov horiny: foliamentn, mentiafoln, 7,8 - dihydrofoliamentn swerozid

Menyanthaceae

Verbenalnov horina: logann Monoterpnov hork alkaloidy: genciann, gencianidn

Herba scrophulariae Scrophularia nodosa Scrophulariaceae Radix gentianae Gentiana lutea, G.pannonica G.punctata, G. purpurea Gentianaceae Radix harpagophyti Harpagophytum procumbens harpagid) Pedaliaceae Seskviterpny (C 15) Herba absinthii Artemisia absinthium Asteraceae Herba cardui benedicti Cnicus benendictus Asteraceae Herba cynarae Cynara scolymus Asteraceae Diterpny (C 20) Folium salviae (Herba salviae)

Iridoidov horiny: analogick ako Radix harpagophyti obsah harpagozidu asi polovin Sekoiridoidov horiny: genciopikrn (2 3,5 %),amarogentn (0,05 %) trisacharidov horina: gencianza Iridoidov horiny: harpagozid, izoharpagozid, prokumbid (=

Seskviterpnov laktny: absintn (asi 0,20 %), izomern anabsintn, artabsn (iba v erstvo nazberanej droge) Horiny gemakrnovho typu: knicn (spolu asi 0,25 % horn)

Seskviterpnov laktny: cynaropikrn, grosheimn, cynarn a i.

pikrosalvn (= karnosol), pri extrakci sa men na

322

nehorko chutiacu zleninu (kyselina karnosolov) Folium rosmarini Herba marrubii Lamiaceae Triterpny (C 30) Lignum quassiae Quassia amara Picrasma excelsa Simarubaceae Radix bryoniae Bryonia alba, prp. B. cretica subsp. dioica Tetracyklick triterpnov horiny: kukurbitacny (B,D,E, I, J, K, L) a dihydrokukurbitacny B. dioica m obsah asi 10 nsobne vy Cucurbitaceae Steroidy Pregnnov typ Cortex condurango Marsdenia condurango Asclepiadeceae Drogy s neterpenoidovm charakterom horin Pericarpium aurantii Citrus aurantium subsp. aurantium Rutaceae Strobulus humuli lupuli Humulus lupulus Cannabaceae Foliu trifolii fibrini Menyanthes trifoliata - Menyanthaceae List vachty trojlistej Pouitie: ako amrum stomachikum a tonikum Droga je sasou ajovn, najm skupiny cholagok, geriatrik, metabolickch prpravkov. Oficilny prpravok je Tinctura amara. Herba centaurii Centarium erythraea, syn. C. minus Gentianaceae Va zemele Pouitie: amrum purum Zloka horkej tinktry Tinctura amara (stomachikum), ajovn (stomachikum, digestvum), extrakt z dra (choleretikum) Horiny: floroglucnov derivty: izohumuln a lupuln flavonnov glykozidy neohesperidn a naringn kondurangny asi 1 2 %, kondurangn A Sekotriterpnov horiny: asi 0,25 0, kvasin (asi 0,1 0,15 %), neokvasn, 18 hydroxykvasn obsah horn asi 0,3 1 % (hlavn zloka marubin)

323

Radix gentianae Gentiana lutea Gentianaceae Horcov kore Pouitie: amrum (purum) stomachikum Zloka cholagog, roboranci, tonk a prostriedkov pri ochoren trviaceho traktu, pri gastritdach, dyspepsiach. Folium oleae Olea europaea Oleaceae List olivy Pouitie: prpravky z listov plsobia hypotonicky za linn faktor sa poklad najm oleuropen. Herba cardui benedicti Cnicus benedictus Asteraceae Va benedikta Pouitie: amrum stomachikum m slab inok ako ostatn horinov drogy. Droga je aj tonikum, metabolikum a choleretikum. V udovom lieitestve aj ako emetikum a expektorans. Pouva sa v likrnictve a potravinrstve, tvor zloku tzv. aldonch ajovn (typ Species stomachiceaea) Herba absinthii Artemisia absinthium Asteraceae Va paliny Pouitie: amrum aromatikum, stomachikum a digestvum. Pri peeovch a lnkovch ochoreniach ako choleretikum. Silica pre obsah tujnu je toxick (preto oprvnen zkaz vroby liehovn absitu destiltu z paliny vo vine krajn sveta). Silica podvan v terapeutickch dvkach m podobn vlastnosti ako Oleum salviae. PLsob mierne spazmolyticky, dezenfekne a ako antihidrotikum. Herba marrubii Marrubium vulgare Lamiaceae Jablnkov va Pouitie: amrum, choleretikum a sekretolitick expektorasium zvyuje sekrciu bronchov dchacch ciest. Radix taraxaci cum herba Radix taraxaci Taraxacum officinale Cichoriaceae Ppavov kore s vaou Ppavov kore Pouitie: droga je mierne choleretikum, diuretikum, amrum a pouva sa ako adjuvans pri hepatopatich, cholecystopatich, aj pri poruchch trvenia, najm nedostatonom trven tukov. Cortex condurango Marsdenia condurango Asclepiadaceae Kra marzdnie Pouitie: zdravotn vno Strobilus lupuli Humulus lupulus Cannabeceae Chmeov itica Pouitie: v pivovarnctve a vo farmci, najm extrakt ako sedatvum, pri nepokoji, stavom naptia a vyerpanosti, extrakt ako extern antireumatikum.

324

Dkaz a stanovenie horn v drogch

Dkaz: reakcie farebn, zracie poda typu horiny tenkovrstvov chromatografia Stanovenie: biologick metda- chuov skka slo horkosti liekopisn tandart- brucn - chitn NEUROBENE inj. S: cyanocobalaminum IS: vitamn CH: Pre organizmus potrebn vitamn, ktor ako koenzym sa zasuje na metabolizme tukov, glycidov, a nukleovch kyseln. Nezbytn pre normlnu erytropozu a innos nervovch buniek. Rastov faktor Mo. Nedostatok pokodzuje predovetkm vetky rchlo rastce t.j. DNA syntetizujce tkaniv. I: pernicizna anmia i in megaloblastick anmie z hypovitaminzy B 12, diabetick a alkoholick perifrne a centrlne neuritdy a neuralgie, neuroanemick syndrm, nervov poruchy sluchu, onho nervu, organick encefalopatie. FERONAT susp. S: ferrosi fumaras IS: antianemikum, CH: zl rozpustn so dvojmocnho eleza, ktor sa vak dobre vstrebva po p.o. podan. I: prelatentn, latentn a manifestn sideropnie a sidropenick anmia akhokovek pvodu, tehotenstvo, kojenie.

C 09 Lieiv ovplyvujce renn-angiotenzn-aldosternov systm

Ltky interferujce s renn-angiotenznovm systmom
angiotenzinogn Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Ile-HisRENIN angiotenzn I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leuinhibtory rennu ACE

oblicky

inhibtory ACE angiotenzn II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe receptory angiotenznu II

antagonisti angiotenznu II

vazokonstrikcia

sekrcia aldosternu(retencia Na a vody) negatvna sptn vzba

zvenie TK

Renn-angiotenznov systm predstavuje jeden z dleitch prvkov pri regulcii tlaku krvi. Vvojovo stariu skupinu predstavuj ltky inhibujce angiotenznkonvertujci enzm tzv. ACE 325

inhibtory. Angiotenzn-konvertza (ACE) premiea angiotenzn I na pribline 40x innej angiotenzn II s vraznm vazokonstriknm a antidiuretickm inkom. zky vzah k ACE inhibtorom maj aj dulne inhibtory neutrlnej endopeptidzy. Perspektvu a modern skupinu ltok tvoria antagonisti angiotenznu II, ktor kompetitvne blokuj inok angiotenznu na AT1 receptoroch. Tieto ltky maj selektvnejie psobenie, neinhibuj rozklad bradykinnu prostrednctvom ACE. Pre inok lieiv, ktor napodobuj v organizme funkciu peptidov (peptidomimetik) je rozhodujca konfigurcia asymetricky substituovanch atmov uhlka. ACE inhibtory s typickm prkladom takchto lieiv, lebo inkuj ako falon nemetabolizovaten substrt pre ACE, ktorho prirodzen substrt je angiotenzn I zloen z aminokyselinovch zvykov s L-konfigurciou. Preto aj ACE inhibtory musia koprova chiralitu koncovho zoskupenia angiotenznu I (Phe-His-Leu).
HN N OH O H2N O H N O N H H N O O N H H N O N NH HN NH2 OH Angiotenzn I N H N O O H N O N H H N O O OH

ACE inhibtory

OH N H N O O OH

Enalaprilt

Skupina kaptoprilu
CH3 HS C C CO N H2 H COOH

Hydrofiln ltky
NH2

kaptopril Proltky Ltky inn a po hydrolze esterovej skupiny

lysinopril

H CH2CH2 C N C CO N H H COOH COOH

CH2CH2

CH3 H C N C CO N H H COOC2H5 COOH

H7C3

CH3 H C N C CO N H H COOC2H5 COOH

CH2CH2

CH3 H C N C CO N H H COOC2H5 COOH

enalapril

perindopril

ramipril

Dulne ACE/NEP inhibtory

326

Tieto inhibtory s schopn naviaza sa do aktvneho centra ACE aj NEP. Neutrlna endopeptidza (NEP) je enzm zodpovedn za degradciu atrilneho natriuretickho peptidu (ANP - potenciuje vyluovanie Na+ oblikami a teda zvyuje aj diurzu). Po zablokovan NEP dulnym inhibtorom nedochdza k degradcii ANP, vyluuje sa vie mnostvo mou, poklesne objem extracelulrnej tekutiny = krvi a tm djde k podstatnejiemu poklesu tlaku krvi ako pri podan obyajnho ACE inhibtora.
S
CH2CH2 CH3 H C N C CO N H H COOC2H5 COOH

CH2CH2

H C N H COOC 2H5 O

N N COOH

H C C CO N H2 H SH

N O COOH

chinapril

cilazapril

omalaprilt

Antagonisti angiotenznu II

V: zklad molekuly tvor bzick tetrazolov a lipofiln bifenylmetylov zoskupenie, ktor rozpoznva vlastn truktru AT1 receptoru. Vhodn je vek lipofiln substituent (Cl, tetrametylnov kruh) a druh krat alkyl na imidazolovom jadre. Karboxylov alebo karbonylov skupina interaguje s bzickou asou receptora a zabezpeuje inn a dlhotrvajci antagonizmus
Cl N N OH N N O
H3 C O N CH3

COOH

N N N N NH

N N NH

N N

N N H

losartan

irbesartan

valsartan

inn a po oxidcii OH-skupiny na karboxyl

N N CH3 CH2 O H3 C N O O O O O CH3CH2 H2 O O N O OH

+H C
3

O O O

HO N N H N N N N H

N N

cilexetil kandesartan Angiotenzn ( AT ) I, II, a III s oligopeptidy s rznym vazokonstriknm inkom. Tieto autakoidy s sasou systmu renn angiotenzn aldostern, ktor sa podiea na regulcii hemodynamiky aj vodnej a elektrolytovej rovnovhy. Faktory, ktor zniuj objem krvi, krvn tlak a koncentrciu Na+ v plazme ved k aktivcii tohoto systmu. Ltky, ktor blokuj tvorbu alebo inky silne vazokonstrikne psobiaceho AT II, maj vznamn terapeutick inky. Tieto vazodilatanci sa pouvaj ako antihypertenzva a prostriedky pre liebu srdcovho zlyhania. 327

Angiotenzny s oligopeptidy. AT I je dekapeptid, AT II je oktapeptid a AT III je heptapeptid. Pomer vazokonstriknej innosti je : AT II > AT III >> AT I ( 40 : 20 : 1 ). Inhibciou AT konvertujceho enzmu ( ACE ) sa zabrni vzniku silnejie vazokonstrikne psobiaceho AT II a sasne sa zabrni degradcii vazodilatane psobiaceho bradykinnu. Inhibtory inku AT II sa zanaj pouva i terapeuticky.

ZKLADN VLASTNOSTI ANGIOTENZNU Inhibtory ACE

schema

Renn-angiotenzn-aldosternov (RAS) systm m zkladn lohu v regulcii vodnho a elektrolytovho hospodrstva, pri regulcii objemu krvi a krvnho tlaku. Primrnym inkom AT II je sekrcia aldosternu v kre nadobliiek a vazokonstrikcia priamym psobenm na hladk svalstvo ciev (predovetkm arterioly; angiotenzn amid sa pouva ako vazokonstrikn ltka). AT II m radu alch inkov, vrtane stimulcie srdenej frekvencie a sympatickho nervovho systmu; v oblikch m aj samostatn inky. Pri dlhodobom psoben AT II dochdza k rozvoju srdenej hypertrofie a remodelcii cievnej steny. Na perifrii je as vazokonstriknch inkov podmienen stimulciou alfa adrenergnch receptorov. Na zmene truktry ciev a srdca sa podieaj priame aj nepriame inky AT II. Stimulciou AT I receptorov dochdza ku zvenej tvorbe AT I, ktor je zodpovedn za zven tvorbu rastovch faktorov ( RF ) a extracelulrny matrix. ACE je plazmatick enzm, ktor vedie k tvorbe AT II. Tento enzm je blokovaten pecifickmi inhibtormi ( ACE inhibtory, ACEI ). AT II vak me by vytvran aj alternatvnou cestou. Zaujmav s i nlezy o vazodilatanch inkoch fragmentu AT ( 1-7 ), ktor rovnako vznik pri metabolizme AT. INHIBTORY ACE A ANTAGONISTI ANGIOTENZNU ACEI s ltky uvan pri liebe srdcovho zlyhania a hypertenzie. Spolu s inhibtormi inku AT II predstavuj ltky, u ktorch sa v terapii uplatuje princp vyradenia fyziologickho regultoru KV- funkci, t.j. angiotenznu II. A / INHIBTORY ACE Oproti inm hypotenzvam maj tieto ltky radu vhod. S to menie neiadce inky pri aktnom podan ( napr. nemen sa srden frekvencia, ani mintov vdaj ) a pri dlhodobej aplikcii sa nezvyuje riziko farmakologicky navodenej mortality. Pri podvan ACEI je popisovan regresia hypertrofie myokardu. ACEI sa asto kombinuj s almi antihypertenznmi ltkami. Ide o monos stania inkov ltok s odlinmi mechanizmami psobenia. V tejto svislosti treba pripomen terapeutick lohu beta-adrenergnch antagonistov, ktor inhibuj sekrciu rennu a tm prispievaj ku znenej tvorbe angiotenznu. Hlavnmi predstavitemi ACEI s kaptopril, enalapril, lysinopril. inky: U zdravch ud jednorazov dvka ACEI m len mal efekt na KV-systm. U hypertenzie ved opakovan dvky ku zneniu arterilnej rezistencie a tm aj KT. 328

K plno rozvinutmu inku je potrebn niekokotdov aplikcia a potom trvalo pokraova v terapii s optimlnou dvkou. U chronickho srdcovho zlyhania ACEI zniuj afterload, o vedie ku zveniu srdcovho vdaja. alej kles ako srden frekvencia, tak aj KT. Zvuje sa aj natriurza v dsledku lepieho prekrvenia obliiek a pre znen podnet k sekrcii aldosternu. Podvanie ACEI nakoniec vedie ku zmenenmu mnostvu obiehajcej krvi, niekedy vznik aj venodilatcia a tmito faktormi sa zniuje aj preload. ACEI z dvodov vazodilatcie eferentnch arteriol zniuj funkn zaaenie obliiek hypertonika a zabrauj vzniku nefropatie. Vemi dleit je efekt ACEI na silu steny myokardu. U po 3 mesiacoch podvania tchto ltok je vidie zoslabenie steny. Po tejto regresii srdenej hypertrofie je vidie zlepen vkon avej komory a to aj pri obnoven KT na pvodn hypertenzvne hodnoty. Neiadce inky : ACEI s vinou dobre tolerovan. Po prvej dvke me u akch hypertonikov lieench inmi ltkami (napr. diuretikami) nasta prudk pokles KT. Doporuuje sa preto zana s malmi dvkami a to ete a po niekoko dennom vysaden diuretk. alej sa po podvan ACEI vyskytuj kon vyrky alebo angioneurotick edm. Vemi neprjemn me by such kae po dlhotrvajcej terapii (nahromadenm bradykinnu). ACEI ved k miernej hyperkalimii. Terapeutick pouitie ACEI : Hypertenzia. inky ACEI v monoterapii s porovnaten s inkami beta- bloktorov, tiazidovch diuretk alebo bloktorov vpnikovch kanlov. U stredne akej hypertenzie psob asi pri 50% pacientov, zatia o v kombincii s diuretikami tento poet stpa a na 80 %. Ich inok je potenciovan menej beta bloktormi ne diuretikami a to pravdepodobne preto, e tie sami o sebe zniuj uvoovanie rennu. Pretoe ACEI nemaj sympatolytick inky, s zachovan kardiovaskulrne reflexy na podnety zae a zmeny polohy tela ( nebva posturlna hypotenzia ). Taktie nie je kontraindikcia u astma bronchiale. Na rozdiel od tiazidovch diuretk neved ACEI k hypokalimii, hyperlipidmii a hyperglykmii. Inak s ACEI dobre tolerovan, neved k letargii, slabosti a sexulnym dysfunkcim. Zvl uiton s ACEI u malgnej hypertenzie, renovaskulrnej hypertenzie, hypertenznej krze a u konenho tdia renlneho zlyhania. Chronick srden zlyhanie. ACEI nielen zniuj afterload, ale tie spsobuj venodilatciu a zniuj retenciu vody, m prispievaj ku zneniu preloadu. To vedie ku zvenmu srdenmu vdaju a zlepeniu prznakov u srdenho zlyhania, alej zlepuj toleranciu pri zai a predovetkm predluj dku preitia pacientov so srdenm zlyhan ( redukuj hypertrofiu ). Podanie ACEI zniuje mortalitu pacientov a to viac ne napr., podvanie kombincie izosorbit- dinitrtu s hydralaznom. Farmakokinetick daje. Z farmakokinetickho hadiska sa pouvaj 3 skupiny ACEI. Prv z nich je predstavovan kaptoprilom, ktor je sm o sebe aktvny, ale metabolizuje sa na alie aktvne metabolity. Mu sa podva 2 3 denne. Dlhodob aplikcia nevedie ku vzniku tolerancie. U ltok, ktor predstavuj proltky, je polas elimincie mnohonsobne dlh. Predstaviteom je enalapril, ale do tejto kategrie patr mnoho alch ltok. Preto sa pouvaj len 1x (prp. 2x) denne. Do tretej skupiny zatia patr len lysinopril, ktor je vo vode rozpustn a nie je metabolizovan, neprenik do tkaniva a je vylen oblikami v nezmenenej forme. Z tchto dajov vyplva, e miesto na ACE je prstupn vetkm ltkam v plazme, priom nemusia prechdza membrnou, o je pochod zvisl na lipofilite ltok Pouvan ltky

329

Kaptopril je zkladn referenn ltka skupiny. Vinou je dobre tolerovan. Podva sa p.o. 2-3x denne. Okrem vyie uvedench neiadcich inkov sa me u kaptoprilu vyskytn astejie neutropenia, pancytopenia a glomerulopatie. Enalapril je nov predstavite skupiny ACEI. Ide o proltku, ktor sa men hydrolzou na aktvnu ltku enalaprilt. Podva sa p.o. 1-2x denne. Lisinopril je derivt enalapriltu. Na rozdiel od tejto ltky je priamou innou ltkou a inkuje dlhie ako predchdzajce ltky. Maximlny inok je zrejm ete za 24 hodn. Podva sa 1x denne p.o. Oproti predchdzajcim ltkam vznamne zniuje srden vdaj (me psobi negatvne inotropne) a venzny nvrat. V terapii sa u ns pouvaj aj alie nedvno registrovan inhibtory ACE, ktor patria do kategrie proltok : fosinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril a trandolapril. B/ Antagonisti angiotenznu II Selektvny antagonista AT1 receptorov (losartan) m podobn pouitie ako ACEI. Saralazn, ktor je parcilnym agonistom na vetkch AT II receptoroch, sa pouva iba diagnosticky. Saralazn je analg AT II; je dualista AT II. Podva sa ako i.v. infzia diagnosticky ak djde k poklasu diastolickho tlaku o 10 mmHg, je to dkazom asti AT II na sledovanej hypertenzii. Losartan je selektvny antagonista na AT1 receptoroch, ktor sa pouva k liebe srdcovho zlyhania a hypertenzie. Po p.o. dvkach 1x denne vedie ku kontrole hypertenzie poas 6 8 tdov, podobne ako ACEI. Na rozdiel od nich je jeho podvanie doprevdzan menm mnostvom neiadcich inkov (napr. takmer chba such kae). Jeho podvanie je prevdzan zvenou hladinou AT II. Oproti ACEI vak nevedie k renlnej vazodilatcii, ktor je vyvolan nahromadenm bradykinnu. Po zaveden losartanu bolo pripravench mnoho alch nepeptidovch antagonistov AT II : irbesartan, kardesartan, valsartan, telmisartan.

Farmakognzia : ECHINACIN
Echinacin - liek v rznych liekovch formch pastilky, kvapky, mas. - indikan skupina : fytofarmakum, nepecifick imunostimulans - Indikcie : podporn lieba pri recidivujcich infektoch dchacch ciest pre dospelch a deti od 3 rokov - Kontraindikcie : precitlivenos, TBC, roztrsen sklerza, systmov ochorenie spojivovho tkaniva, autoimnne ochorenia, AIDS, infekcia HIV - Nedoporuuje sa pri tehotenstve a kojen Echinaceae purpureae herba et radix, Echinacea purpurea, Asteraceae Echinaceae pallidae herba et radix, Echinacea pallida, Asteraceae v inkoch sa vemi nelia M : zvenie fagocytzy nrast TNF, IL 1, IL 6, IL 10 zvenie migrcie granulocytov - pouva sa : erstv ava ( citliv na spracovanie a skladovanie ) vodnoetanolov extrakt - OL : alkylamidy - s citliv na oxidciu, po otvoren sa ako prv oxiduj a mizn z extraktu; rzna koncentrcia v koreni a vo vnati R1 N CO N R2 , kde R1 izobutyl, 2-metylbutyl R2 C 11 a C16 polynov alebo polynov kys. 330

kys. chlorognov derivty kys. kvovej ( kys. cichoriov, kaftarov, echinakozid ) polysacharidy : echinacn glykoproteny ( Mr 30000 100000 ) alie rastlinn imunostimulanci s : - Visci albi herba, Viscum album, Loranthaceae - Thujae folium, Thuja occidentalis, Cupressaceae - Baptisiae radix, Baptisia tinctoria, Fabaceae - Quillajae cortex, Quillaja saponaria, Rosaceae - Chelidonii herba, Chelidonium majus, Papaveraceae - Faex medicinalis, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomycetaceae - huba : Pleurotus ostreatus ( Hliva ustricov ) Schizophyllum commune Lentinus edodes Poria cocos Trametes versicolor Grifolia frondosa Zsady pouitia imunostimulantov : - terapia : poas 5-6 dn, prestvky medzi terapiami 4 5 dn - prevencia : poas 4 6 tdov, prestvky 4 5 dn - sben uvanie antibiotk a chemoterapeutk mon - kontraindikcie : sklon k alergii, diabetes, TBC, leukmia, AIDS, kolagenzy, sklerza multiplex ROZDELENIE ANTIMIKROBILNYCH LIEIV : 1. laktmov ATB : A/ Penicilny B/ Cefalosporny C/ Karbapenmy D/ Monobaktamy E/ laktmov ATB a inhibtory - laktamz 2. Amfenikoly 3. Tetracyklny 4. Makrolidy 5. Linkzamny 6. Aminoglykozidy 7. Ostatn 8. Loklne ATB 9. Antituberkulotik 10. Chemoterapeutik : A/ sulfnamidov B/ chinolnov C/ imidazolov D/ ostatn 11. 12. Antimykotik Virostatik

- kyselina 6-aminopenicilnov

Penicilny ( antibiotik dipeptidovho charakteru )

- 5-lenn tiazolidinov kruh, von COOH v polohe 3 charakter silnej organickej kys. - 2 CH3 v polohe 2 - kondenzcia -laktmovm kruhom, v polohe 6 NH2 - 3 chirlne uhlky 8 izomrov; innos : poloha 6 , 3 , vodk v polohe 5,6 cis 331

V: zklad : acylderivty kyseliny 6-aminopenicilnovej, jej obmeny zniuj aktivitu zavedenie elektrofilnho O alebo N do N-acylovho postrannho reazca benzylpenicilnu zvyuje stabilitu voi kyslej hydrolze v aldku - postrann reazec v -polohe fenoxymetylpenicilnu strick chrnenie karboxylu penicilny so zvenou stabilitou voi penicilinze. Predenie reazca nad 2 C znenie aktivity - penicilny so irokm spektrom inku: na -uhlku acylovho zvyku hydrofiln NH2-, (ampiciln),moovinov zvyok alebo COOH (karbeniciln) - metabolizuj sa pomerne mlo, vyluuj sa nezmenen glomerulrnou filtrciou aj tubulrnou sekrciou. Nevhody benzylpenicilnu : 1. Mal vzba na bielkoviny, dobr rezorpcia rchle vyluovanie ast

opakovanie injekci Rieenie : prprava sol, esterov

2. Nestly v kyslom prostred nevhodn pre p.o. podanie Rieenie : Zavedenie polrnej skupiny ( O, N ) do postrannho reazca 3. Citliv voi -laktamze Rieenie : substituent v ortho-polohe strick tienenie 4. zke spektrum inku Rieenie : substituent na - uhlku NH2, -COOH, - NHCONH2

Zkladn penicilny (klasick)

benzylpeniciln H3C H3C HOOC S N O propiciln NH-CO-R
CH2

5. Alergizuje

fenoxymetylpeniciln

CH2-O

CH-O
H3C-O

Protistafylokokov penicilny

inn na G+, odoln voi -laktamze vhradne protistafylokokov pouitie!

-strick chrnen karboxyl

C2H5

meticiln
H3C-O

H3C

oxaciln

H3C

H3C H3C HOOC

S N

NH-CO-R O 332
H3C

Cl
O

N Cl

Cl

kloxaciln

dikloxaciln

H3C

N Cl

flukloxaciln

irokospektrlne penicilny a / Aminopenicilny

ampiciln
H C NH2

G+ a niektor G- (irie spektrum ako zkladn PNC)

H3C H3C H3C H3C C-OOC-CH2-OOC H3C S N O NH-CO
H C NH2

amoxiciln

H C NH2

OH

pivampiciln

b / Karboxypenicilny
karbeniciln
H C

G- (Pseudomonas aeruginosa a Enterobaktrie)

tikarciln

COOH

S
H C

c / Acylureidopenicilny

COOH

G- ( azlociln - Pseudomonas aeruginosa, mezlociln - Enterobaktrie) G+ piperaciln

CH CH N CO N H
O NH

CH N CO N H

O N SO2 CH3

N CO N H
O

N C2H5 O

azlociln mezlociln piperaciln Penicilny stabiln voi -laktamze Enterobakteriacae

H3C H3C HOOC S N O OCH3 NH-CO S H C COOH 333

temociln

d / Amidinopenicilny
N N CH N O

H3C H3C HOOC

H3C H3C H3C H3C C-OOC-CH2-OOC H3C

S N

N N CH O

mecilinam

pivmecilinam

V roku 1929 Fleming popsal svoje pozorovanie lzy stafylokokovch kolni na platni kontaminovanej plesou druhu Penicillium. Od roku 1949 bolo pre klinick pouitie k dispozcii v podstate neobmedzen mnostvo penicilnu ( hlavne penicilnu G ). Dvomi zkladnmi obmedzeniami penicilnu G s jeho citlivos voi detrukcii beta laktamzou ( penicilinzou ) a jeho relatvna neinnos proti vine gramnegatvnych baktri. Vedeck rieenie tohoto problmu viedol r. 1957 k izolcii vekho mnostva derivtov 6 - aminopenicilnovej kyseliny. Tm bol zahjen vvoj mnostva semisyntetickch penicilnov. Vystil do nvrhu ltok rezistentnch voi beta laktamze, stabilnch v kyslom pH a psobiacich proti grampozitvnym aj gramnegatvnym baktrim. Chemick vlastnosti : Zkladn truktru PNC tvor tiazolidnov kruh, naviazan na beta-laktmov kruh, ktor nesie sekundrnu aminoskupinu ( R-NH-). Kysl radikly na tejto skupine mu by pripojen alebo odtrhnut bakterilnymi alebo inmi amidzami. Zachovanie truktry jadra 6-aminopenicilanovej kyseliny je podmienkou pre biologick aktivitu tchto ltok. Ak je -laktmov kruh enzymaticky roztiepen bakterilnymi beta-laktamzami, potom vsledn produkt, kys. penicilov nem antibakterilnu aktivitu. Charakter radiklu R, pripojenho na aminoskupinu 6-aminopenicilanovej kys., uruje zkladn farmakologick vlastnosti vslednej molekuly. Vina penicilnov je k dispozcii vo forme Na+ a K+ sol alebo ako von kyseliny. Prokanov a benzathinov soli s depozitn formy pre intramuskulrnu aplikciu. V suchej krytalickej forme s penicilinov soli stabiln po dlh dobu. Roztoky strcaj svoju aktivitu rchlo a pred kadm podanm musia by erstvo pripraven. Antimikrobilna aktivita -laktmovch lieiv : Beta-laktmov lieiv maj spolon zkladn mechanizmus inku, ktor m za nsledok pokodenie bunkovej steny baktri. Postupn kroky danho mechanizmu : 1. vzba -laktmovho lieiva na pecifick vzbov proteny pre PNC ( PBP), ktor v baktrich slia ako receptory pre tieto lieiv 2. inhibcia syntzy bunkovej steny blokdou transpeptidcie peptidoglyknu a 3. aktivcia autolytickch enzmov v bunkovej stene, ktor vedie k rozkladu steny a spsobuje smr bunky. PNC a CEF mu psobi baktericdne iba vtedy, ak v bunke prebieha aktvna syntza peptidoglykanu. Na metabolicky inaktvne bunky tieto lieiv nepsobia. Rezistencia : Rezistencia voi PNC me by podmienen niekokmi rznymi prinami : 1. Niektor baktrie (napr. Staphylococcus aureus, vina G- revnch baktri) produkuj betalaktamzy (penicilinzy), t.j. enzmy, ktor inaktivuj niektor PNC roztiepenm betalaktmovho kruhu. 334

2. alie baktrie s voi PNC rezistentn preto, e nemaj pecifick receptory, alebo preto, e ich vonkajie vrstvy nie s pre PNC prstupn a tieto lieiv sa nemu dosta k prslunm receptorom. 3. Niektor baktrie mu by necitliv voi smrtiacemu inku PNC, pretoe autolytick enzmy v bunkovej stene nie s aktivovan, Tieto baktrie ( niektor kmene stafylokokov, streptokokov) mu by inhibovan, nie vak usmrten. 4. Mikroorganizmy, ktor nemaj bunkov stenu (Mycoplazma), alebo nie s metabolicky aktvne, s voi PNC a alm inhibtorom bunkovej steny necitliv, pretoe nesyntetizuj peptidoglykany. Farmakokinetika Po parenterlnom podan je absorpcia viny PNC pln a rchla. Po perorlnom podan sa absorpcia rznych PNC vrazne li, o iastone zvis na ich stabilite v kyslom prostred a na vzbe na bielkoviny. Aby sa minimalizovala vzba na potravu, malo by sa perorlne podanie PNC uskutoni pred jedlom alebo najskr 1 hod. po jedle. Po absorpcii sa PNC dobre distribuuj do telesnch tekutn a tkanv. Za elom dlhodobho udrania nzkych hladn PNC v krvi a tkanivch boli vyvinut pecilne formy PNC so spomalenou absorpciou, napr. benzatinpenicilin G . Hladina dostaton na liebu u vzniknutch infekci sa udr 10 dn, hladina v krvi postaujca na ochranu pred infekciou beta-hemolytickmi streptokokmi sa udr 3 tdne. Vina absorbovanho PNC je rchlo vylen oblikami do mou, mal mnostvo je vylen inmi cestami. Klinick pouitie : - najastejie pouvan - perorlne podanie mimo jedla, aby sa znila ich vzba na zloky potravy a inaktivcia aldonou avou - krvn hladiny vetkch PNC sa daj zvi sasnm podvanm probenecidu, ktor zniuje tubulrnu sekrciu slabch kyseln Peniciln G (benzylpeniciln) lieba infekci vyvolanch streptokokmi, meningokmi Treponema pallidum, Bacillus antracis, alie G+ tyinky, klostridie, druhy Actinomyces, Listerie, Bacteroides Peniciln V (fenoxymetylpeniciln) je indikovan u miernejch infekci dchacieho systmu

Rozdelenie
prirodzen fenoxyPNC

zstupcovia benzylPNC, prokanPNC, benzatnPNC fenoxymetylPNC, penameciln

rezistencia voi H+ + + + -

G G stafylok + - ok + + + + + + -

oxazolylPNC oxaciln, kloxaciln,dikloxaciln meticiln aminoPNC ampiciln,amoxiciln,

+ + + + + +

karboxyPNC tikarciln ureidoPNC azlociln, mezlociln, piperaciln

Neiadce inky : - ovea niia priama toxicita ako u ostatnch ATB - vina z N je podmienen hypersenzitivitou anafylaktick ok

PNC G, V : - alergie
335

- poruchy rovnovhy elektrolytov - neurotoxicita pri megadvkach - Hoignho syndrm ak sa pri aplikcii i.m. napichne artria alebo vna Ampiciln: - exantm u pacientov s infeknou mononuklezou nauzea, zvracanie, hnaky, superinfekcia

G + aerbne a anaerbne baktrie, G koky pouvaj sa pri : - celkovch a orgnovch ochoreniach - ervienka prasiat - tetanus kon - pleuropneumnie - septick stavy - mastitdy HD

VETRINRNE POUITIE U PENICILNOV

- infekcie rn, kbov a pupon infekcie teliat, opanch NL - alergie ( vzcne ) - rezidu v mlieku u loveka vyvolva alergizciu a rozvoj rezistencie

ochrann lehoty : mlieko 2 5 dn, mso 5 60 dn ast rezistencia stafylo- a streptokokov ( pvodcovia mastitdy ) - A/ Prirodzen PNC benzylpeniciln kalicum, b. procainicum, b. benzathinicum - B/ Semisyntetick PNC : 1. Penicilinzo- rezistentn PNC : - irie spektrum innosti - lieba akch stafylokokovch infekci - oxaciln mastitda intramamlne v dobe ustajnenia na sucho - konzum mlieka 3 dni po otelen OL : mlieko 3 dni, mso 7 15 dn 2. irokospektrlne PNC

- ampiciln, amoxiciln : G+ a G- aerby ( E. coli, Proteus, Haemophilus ) - s stabiln v kyslom prostred, menej rezistentn voi PNC-ze
- karbeniciln, tikarciln : Pseudomonas

- azlociln, mezlociln, piperaciln : rozren spektrum proti G- : Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiela

-

potencovan PNC inhibcia laktamz

- kys. klavulonov + moxiciln / ampiciln / tikarciln

Ginsana cps. : - S : Ginseng extractum siccum 100 mg v 1 tbl. nootropikum, - IS : fytofarmakum, energetikum, tonikum, pomocn geriatrikum 336

Farmakognzia : GINSANA

I : stavy vyerpanosti, slabosti, navy, problmy pri koncentrcii, event. rekonvalescencia dospelch osb biely a erven kore biely- prava suenm pri teplote do 40-45 C - erven psobenie horcou parou droga obsahuje 2-3 % ginsenozidov bidezmozidov, ich aglykn je 20-Sprotopanaxadiol alebo 20-S-protopanaxatriol, sacharidov zloku tvor glukza, arabinza, ramnza inky : - stimulcia CNS - normalizcia metabolizmu lipidov a sacharidov - aktivcia proteosyntzy a syntzy RNA - antioxidan - rdioprotektvny

Ginseng radix, Panax ginseng, Araliaceae -

Pouitie : tonikum, stimulans, afrodiziakum. Psob na zklade nepecifickej popudovej terapie a ovplyvovania metabolizmu alebo zvyuje odolnos organizmu proti ochoreniu mus sa uva 4 6 tdov, inok nastupuje pomaly podobn nhradn droga je Eleuterococci radix.

Eleuterococci radix, Acanthopanax (Eleuterococcus) senticosus, Araliaceae - rusk ene droga obsahuje eleuterozidy podobn hedera-saponnom, glykozidy odvoden od kyseliny oleanolovej, lignanov zleniny, kumarny, kys. chlorognov inky : - stimulcia liaz s vntornou sekrciou - aktivcia syntzy DNA a protenov - prava koncentrcie glukzy v krvi - stimuluje CNS - stabilizuje krvn tlak - normalizcia zloenia krvi - indukcia interfernovej aktivity - rdioprotektvny, detoxikan dvkovanie : 20% etanolov extrakt : 3 x 5 ml 1 % vodn odvar 3 x 20 ml oproti Ginseng radix je lacnej, obsahuje steroidn saponny a fenylpropnov derivt eleuterozid B

Withaniae radix, Withania somnifera, Solanaceae indick ene Ayurvda : bolesti zubov, afrodiziakum obsahov ltky : truktrne steroidy withanolid IX, sitoindozid VII inky : vodn extrakt adaptognny (ako Ginseng radix) - podpora chuti do jedla etanolov extrakt - antiflogistick 337

Prrodn dietetik, roboranci, geriatrik, tonik : - Sacharza, glukza, fruktza, Beta vulgaris, Chenopodiaceae - Sacharza, glukza, fruktza, Sacharum officinarum, Poaceae - Maltum (maltza), Hordeum vulgare, Poaceae - Mel, Apis mellifica, Apidae - Inuln rastliny eade Asteraceae - Mannitol, Fraxinus ornus, Oleaceae - Sorbitol, Sorbus sp., Rosaceae - Faex medicinalis, saccharomyces cerevisiae, Saccharomycetaceae - Ginseng radix, Panax ginseng, Araliaceae - Eleuterococci radix, Eleuterococcus senticosus, Araliaceae - Lecitn vajen tok Vitamny : - Faex medicinalis ( vitamny B) Cynosbati fructus, Rosa canina, Rosaceae (vit. C) Sorbi aucupariae fructus, Sorbus aucuparia, Rosaceae (vit. C) Jecoris aselli oleum, Gardus sp. Gadidae (vit. A, D ) Jecoris hippoglossi oleum, Hyppoglossus, Pleuronectidea ( vit. A, D ) Tritici oleum, Triticum aestivum, Poaceae ( vit. E ) Maydis oleum, Zea mays, Poaceae

CEFALOSPORNY ZKLADN CEFALOSPORNY

S CH3-OOC-CH2 N O COOH
OCH3 S CH3-OOC-CH2 N O COOH NH-CO- CH2-CH2-CH2-CH-COOH NH2

NH-CO- CH2-CH2-CH2-CH-COOH NH2

cefalosporn C

cefamycn

CEFALOSPORNY 1. GENERCIE Parenterlne

S CH3-OOC-CH2 N O COOH
S

N N NH-CO- CH2 S H3C S N N S-CH2 S N O COOH NH-CO- CH2 N N

cefalotn

cefazoln
NH-CO CH2

S N
+

CH2

N O COOH

cefaloridn

Perorlne
S H3C N O COOH NH-CO- CH
NH2

S Cl

NH-CO- CH N O
NH2

338

COOH

cefalexin

cefaclor

S H3C N

NH-CO- CH
NH2

OH

O COOH

cefadroxil

CEFALOSPORNY 2.GENERCIE
metoxyiminocefalosporny:
H2N-OC-O-CH2

S N

NH-CO N O O-CH3
OH

cefuroxim tiatetrazolov cefalosporny

CH3 N N S CH2 S N O COOH NH-CO- CH
OH
N CH3 N S CH2 S N O COOH NH-CO

COOH

O N H C
N O N C2H5 O

N N

N N

cefamandol cefamycny 2.genercie

O-CH3 CH3 N N S CH2 S N O COOH NH-CO
S CONH2 S COOH

cefoperazn

N N

CEFALOSPORNY 3.GENERCIE
metoxyiminotiazolylcefalosporny
S O CH3-C -O-CH2 N O COOH NH-CO N N NH2
O N N CH3 S CH2 N

cefotetan

S N

NH-CO N O N O-CH3

S NH2

S O-CH3

COOH

cefotaxim
S N O NH-CO N N NH O-CH3 S

ceftriazom
CH3 N N S CH2 S N O NH-CO N N NH2 O-CH3 S

ceftizoxim cefamycny 3. genercie

O-CH3 S H2N-OOC-CH2 N O COOH NH-CO -CH2 S

COOH

N N

cefmenoxim

COOH

O-CH3 CH3 N N O NH-CO CH N O COOH COOH OH

339

S CH2

N N

cefoxitin moxalaktam zkospektrlne cefalosporny proti Pseudomonas aeruginosa

O H2N C N
+

S N

NH-CO CH

SO3

O COOH

cefsulodin

CEFALOSPORNY 4.GENERCIE
S
N CH2
+

NH-CO N O N N O-CH3

S NH2

S CH3 N CH2
+

NH-CO N O N N O-CH3

S NH2

cefpirom

COOH

cefepim

COOH

Dulne cefalosporny

Estery cefalospornov a chinolnov -dvojak inok inhibcia syntzy bunkovej steny ako Cef., inhibcia replikcie DNA ako chinolny
S NH-CO S O F H3C N N F N C2H4F CO-O-CH2 N O COOH N N NH2 O-CH3

ester cefotaxnu a fleroxacnu izolovali sa z hb Cephalosporium sp. podobn PNC, ale rezistentn voi -laktamze derivty kys. 7-aminocefalospornovej podobaj sa im cefamyciny (derivty 7-metoxycefalosporny ) a syntetick moxalaktam

Jadro cefalospornov, 7-aminocefalospornov kys., sa vemi podob 6aminopenicilanovej kys. a tie jadru cefamycinovch ATB. Antimikrobilna aktivita prirodzench cefalospornov je nzka, ale pripojenm rznych skupn na R1 alebo R2 vznikaj ltky s dobrou terapeutickou innosou a nzkou toxicitou. Mechanizmus inku je podobn ako u PNC. Spova : -

Chemick aktivita

Antimikrobilna aktivita

vo vzbe na pecifick vzbov proteny pre penicilny (penicillin-binding proteins, PBP ), ktor na baktrich slia ako receptory - v inhibcii syntzy bunkovej steny blokdou transpeptidcie peptidoglyknu - v aktivcii autolytickch enzmov v bunkovej stene, ktor vedie k letlnemu pokodeniu baktrie Rezistencia voi cefalospornom me by dsledkom : zlho prieniku cefalospornov do baktrii neprtomnosou PBP pre den cefalosporin degradciou cefalospornov -laktamzami (cefalosporinzami) 340

vskytu pecilnych -laktamz poas lieby niektorch G- tyiniek neschopnosti aktivova autolytick enzmy bunkovej steny cefadroxil, cefazolin, cefalexin, cefalotin, cefapirin, cefradin silne psobia na G+ koky, vrtane pneumokokov a viridujcich streptokokov, stafylokokov nepsobia na kmene produkujce -laktamzy p.o. podvanie : cefalexin, cefradin a cefadroxil s v rznom rozsahu absorbovan zo zavacieho traktu; vyluuj sa glomerulrnou filtrciou a tubulrnou sekrciou do mou i.v. podvanie : cefazolin, cefalotin, cefapirin i.m. podanie : boles v mieste aplikcie klinick pouitie : - p.o. : infekcie moovho traktu, menie stafylokokov lzie - i.v. : chirurgick profylaxia - neprenikaj do CNS

CEFALOSPORNY 1. GENERCIE

cefaclor, cefamandol, cefonicid, ceforanid, cefoxitin, cefmetazol, cefotetan, cefuroxim inn proti mikroorganizmom, na ktor psob 1. gen. + rozren psobenie na G- (enterobakteriaceae) nepsobia na vinu kmeov produkujcich -laktamzy p.o. podanie jedine cefaclor a cefuroxim-axetil, ostatn i.v. i.m. : vemi bolestiv klinick pouitie : - cefaclor : lieba snusitdy a otitis media pri alergii na ampicilin vzhadom k innosti proti H. influenzae a Branhamela catarhalis

CEFALOSPORNY 2. GENERCIE

- cefuroxim : jedin z 2. gen. prechdza hematoencefalickou barirou lieba meningitdy peritonitdy - cefoxitin, cefotetan, cefmetazol psobia na anaerby lieba - cefamandol lieba pneumnii
-

cefoperazon, cefotaxim, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefixim, moxalaktam rozren psobnos na G baktrie a ich schopnos prenika do CNS s odoln voi hydrolytickmu psobeniu cefalosporinz cefoperazon a ceftriaxon sa vyluuje hlavne lovmi cestami, preto pri insuficiencii obliiek nie je potrebn prava dvkovania. Ostatn ltky s vyluovan oblikami. klinick pouitie : - vaka prieniku do CNS mu by pouit pri lieen meningitdy - sepsa neznmeho pvodu u chorch s oslabenou imunitou

CEFALOSPORNY 3. GENERCIE

cefpirom, cefepim najnovia skupina spektrum inku ako 3. genercia + 1. gen. ( stabilita voi -laktamzam + stafylokoky ) alergie 0,9 3,2 % kon exantmy - anafylaktick ok zriedka

CEFALOSPORNY 4. GENERCIE

NEIADCE INKY CEFALOSPORNOV

341

- srov choroba cefaclor ( horka, alergie ) GIT bolestivos pri i.m. aplikcii, nefrotoxicita predvkovanie, star udia neurotoxicita pri vych dvkach krvcavos z GIT s tiotetrazolovm kruhom cefamandol, cefoperazon metyltiotetrazolov cefalosporny vyvolvaj antabusov (disulfiramov) reakcie NEPI alkohol ! ; asto vyvolvaj aj hypoprotrombinmiu a poruchy krvcavosti ( prevencia : 10 mg vitamnu K 2x za tde) Chemicky je jadro cefalospornov natoko odlin od jadra molekuly PNC, e niektor jednotlivci s alergiou na PNC v anamnze by mohli CEF bez problmov. Poetnos skrenej alergie medzi PNC a CEF je nejasn, pohybuje sa pravdepodobne medzi 6-18 % . Chor s anafylaktickou reakciou na PNC v anamnze by nikdy CEF nemali dosta 1. genercia : PNC

VETERINRNE POUITIE CEFALOSPORNOV

- cefalexin, cefalotin, cefazolin - lieky voby pri rezistentnch kmeoch na - cefadroxil infekcie urogenitlneho traktu, rn, abscesov u psov - infekcie koe a mkkch tkanv, rany, dermatitdy u maiek

- cefapirin mastitdy streptokoky, stafylokoky

- nie pre potravinov zvierat - NUL : nauzea, vomitus, diaroe

cefacetril mastitdy HD

2. genercia : cefaklor, cefoxitin, cefuroxim axetil, cefamandol vemi mlo pouvan 3. genercia : moxalaktam, cefotaxim, ceftriaxon, cefpodoxim-proxetil, cefoperazon, ceftiofur - rozren spektrum proti G- (vetky enterobaktrie) - odoln voi laktamzam ( cefalosporinzam ) - dobr prienik cez HE bariru lieba meningitd u malch zvierat Uzara drg., sol. : - Uzarae extractum siccum normatum IS : fytofarmakum, antidiaroikum, antidyspeptikum I : Hnakov ochorenia rzneho pvodu, revn katar, ben letn hnaky Uzarae radix, Xysmalobium undulatum, Asclepiadaceae OL : aglykn - uzarigenn ( uzarn, uzarozid ) xysmalogenn alie antidiaroik : - tann, Taninum albuminatum, drogy s obsahom trieslovn - Bacillus subtillis - Opii tinctura, Papaver somniferum, Papaveraceae Prrodn antidiaroik s adstringentnm psobenm : Galla, Quercus infectoria, Fagaceae Quercus cortex, Quercus sp., Fagaceae Hamamelidis folium, Hamamelis virginiana, Hamamelidaceae Juglandis folium, Juglans regia, Juglandaceae 342

Farmakognzia : UZARA

Rubi fruticosi folium, Rubus fruticosus, Rosaceae Agrimoniae herba, Agrimonia eupatoria, Rosaceae Bistortae radix, Bistorta major, Polygonaceae Rathaniae radix, Krameria triandra, Krameriaceae Tormentillae radix, Potentilla erecta, Rosaceae Sanquisorbae radix, Sanquisorba officinalis, Rosaceae Catechu, Acacia catechu, Mimosaceae Fragariae folium, Fragaria vesca, Rosaceae Alchemillae herba, Alchemilla xantochlora, Rosaceae

= lieiv, ktor psobia baktriostaticky alebo baktericdne na Mycobacterium tuberculosis a nepokodzuj pri tom organizmus hostitea. (Pokusy o cieavedom hadanie innch ltok proti TBC sa

ANTITUBERKULOTIK

1. Skupina kys. p-aminosalicylovej : Kyselina p-aminosalicylov (do praxe r. 1946)

mohli rozvin vo vej miere po r. 1882, ke Rbert Koch objavil pvodcu TBC, preto sa niekedy nazva aj Kochov bacil)

V: - truktra kyseliny je pre inok vemi pecifick, iadnu skupinu nemono nahradi bez znenia inku - iadny z polohovch izomrov PASu nedosahuje ani zaleka innosti tejto ltky

M : kompetitvna inhibcia kys. p-aminobenzoovej Met: kys. p-acetamidosalicylov ( 40-60 %) skupina NHCOCH3

Zleniny zo skupinou CSNH- :

kys. p-aminosalicylurov ( p-aminosalicyloylglycin, 5-20 %)

Tioamidy ( -CS-NH2 ) najdleitejia skupina, tiokarbanilidy ( -NH-CS-NH- ) nepresvediv vsledky pri klinickom skan, tiosemikarbazny ( =N-NH-CS-NH2 ) znan toxicita = obmedzen pouitie Etionamid

2. Hydrazidy

: Izoniazid Met : acetylovan izoniazid (25-75%) kys. izonikotnov (20-40%) izonikotinoylglycin a diizonikotinoylhydrazn zbytkom V: - piridnov jadro nemono nahradi iadnym inm cyklom ani alifatickm

bez straty alebo znenia inku - substitcia pyridnovho jadra zniuje aktivitu (okrem hydrazidu kys. 2- metylizonikotnovej, ktor m rovnak aktivitu ako izoniazid) z hydrazidov kyseln pyridnmonokarboxylovch je najinnej hydrazid kys. izonikotnov (= izoniazid ) - nhradou hydrazidovej skupiny inmi skupinami sa nezskali vhodn zleniny

343

3. Skupina pyrazinamidu :
Pyrazinamid (r.1952 do praxe) = amid kys. pyraznkarboxylovej Metabolizuje sa na neinn kys. pyrazinkarboxylov. V: - nhrada pyraznovho cyklu za in cykly zniuje aktivitu - substitciou na jadre sa pripravia inn ltky in vitro, ale in vivo menej inn ako pyrazinamid - substitciou v karboxylovej skupine vznikaj zaujmav zleniny, najvhodnejia je substitcia na amidovom dusku

4. Skupina etambutolu

(inn iba D-forma)

Etambutol (do praxe r.1961)

LIEIV POUVAN PRI TUBERKULZE

Streptomycin bol prvm antimikrobilnym lieivom, ktor vykazovalo zreten inok proti tuberkulznym bacilom. Stle zostva vznamnm prostriedkom pri liebe akej tuberkulzy, ale v sasnosti je zriedkavo pouvan pre zahjenie lieby tohoto ochorenia . Lieiv prvej rady pre zahjenie lieby s izoniazid, rifampicin, etambutol a pyrazinamid. Pri lieen tuberkulzy a prbuznch mykobakterilnych infekci sa vyskytuj zvltne problmy. Tieto infekcie maj tendenciu k mimoriadne chronickmu priebehu, ale mu sa u nich vyvin aj hyperaktne, letlne komplikcie. Vyvolvajce mikroorganizmy s asto umiestnen intracelulrne, vykazuj dlh obdobie metabolickej neinnosti a ahko sa u nich vyvja rezistencia voi ktormukovek pouitmu lieivu. Vetky tieto vlastnosti infeknch agens prispievaj k zloitosti antituberkulznej lieby. K oddialeniu rchleho vvoja rezistencie v rozsiahlych populcich mykobaktri, ku ktormu dochdza u klinicky aktvnej tuberkulzy, sa vyuva podvanie kombinci lieiv prvej rady. Ak s mikroorganizmy voi tmto lieivm citliv, prestane by pacient infekn vinou poas 2-3 tdov. Lieba pri tuberkulznej meningitde alebo milirnej tuberkulze obvykle pokrauje 18 24 mesiacov. U nekomplikovanej pcnej tuberkulzy, ktor je najbenejm klinickm prejavom tuberkulzneho ochorenia, nie je takto dlh doba potrebn. Pri pouit kombincie najinnejch lieiv poskytuj uspokojiv vsledky krtkodob terapeutick programy trvajce 6 9 mesiacov. Prevan vina chorch potrebuje iba krtku hospitalizciu.

IZONIAZID ( INH ) Izoniazid bol zaveden v roku 1952. Pokia ho pacienti toleruj a ak s mykobaktrie citliv, je izoniazid najinnejm antituberkulotikom. Antimykobakterilna aktivita : In vitro INH inhibuje vinu tuberkulznych bacilov a psob baktericdne na rastce tuberkulzne bacily. Dosahuje podobn koncentrcie vntri aj zvonka ivosnych buniek, preto me psobi na intracelulrne aj extracelulrne mykobaktrie rovnako. Rezistentn mutanty sa v citlivch mykobakterilnych populcich vyskytuj s frekvenciou pribline 1 na 107. Kee tuberkulzne lzie asto obsahuj viac ako 108 tuberkulznych bacilov, mohlo by sa v prpade podvania INH ako monoterapie sta, e by boli vyselektovan rezistentn mutanty. Neexistuje skren rezistencia na INH, rifampicin a etambutol, preto sasn podvanie ktorchkovek dvoch z tchto lieiv vrazne odauje rozvoj rezistencie. Mechanizmus inku nie je plne objasnen. Zrejme zaha inhibciu syntzy mykolovch kyseln, m dochdza k interferencii s tvorbou mykobakterilnych bunkovch stien. Farmakokinetika :

344

Dobre sa absorbuje zo zavacieho traktu. Podanie obvyklch dvok vedie k maximlnej hladine v plazme za 1 2 hodiny. ahko difunduje do vetkch telesnch tekutn a tkanv. Jeho koncentrcia v CNS a mozgovomienom moku sa pribline rovn 1/5 jeho hladiny v plazme. Intra- a extracelulrne hladiny s podobn. Metabolizmus acetylcia ( ! rozdiel medzi pomalmi a rchlymi inaktivtormi ). Priemern biologick polas u rchlych inaktivtorov je menej ako 1,5 hodiny; u pomalch inaktivtorov 3 hodiny. Rchlos acetylcie m mal vplyv pri dennom podvan INH, ale me zni antimykobakterilnu aktivitu pri intermitentnom podvan . INH je vyluovan moom nezmenen, v acetylovanej forme a iastone ako in konjugty ( Pri zlyhan obliiek normlne dvky, pri akej insuficiencii peene dvky znen ) . Klinick pouitie : INH je najrozsiahlejie pouvanm antituberkulotikum. Pri aktvnom, klinicky sa prejavujcom sa ochoren sa podva spolone s etambutolom, rifampicinom alebo streptomycinom. ( Obvykl dvka je 5 mg/kg/de; maximum pre dospelch je 300 mg denne; pyridoxin by mal by v dvke 10 mg/ 100mg izoniazidu podvan ako prevencia vzniku neuritdy. ). Osoby s nhle vzniknutou pozitivitou konch tuberkulnovch testov by mali dostva INH po dobu 1 roku ako profylaxia proti 5 15 % riziku vzniku meningitdy alebo milirnej disemincie. ( v profylaxii je podvan ako jedin antituberkulotikum; jeho profylaktick podvanie je doporuen aj pre lenov domcnosti pacienta s erstvo zistenm aktvnym ochorenm, pre osoby v tesnom kontakte, napr. oetrujci personl ). INH sa podva perorlne alebo parenterlne. ( V niektorch astiach sveta bol INH podvan v monoterapii, preto sa vyselektovali mutanty rezistentn voi INH, napr. u prisahovalcov z juhovchodnej zie ) Neiadce inky : a/ alergick reakcia horka, kon vyrky, hepatitda b/ priama toxicita najastejie ( 10 20 % ) s to inky na perifrny a centrlny NS. S vysvetlovan relatvnym nedostatkom pyridoxnu ( kompetcia INH a pyridoxalfosftu o enzm apotryptofanzu ). tieto toxick reakcie sa prejavuj ako perifrna neuritda, nespavos, nepokoj, svalov zklby, retencia mou, ke, psychotick epizdy. Vzniku tchto komplikci sa d preds podvanm pyridoxinu a nhodn predvkovanie INH me by lieen pyridoxnom. c/ alie N hepatotoxicita abnormlne peeov testy, klinick ltaka, multilobulrna nekrza. INH me inhibova metabolizmus fenytonu a zvyova tak v krvi jeho hladinu a toxicitu.
Rifampicin je odvoden od rifamycinu, antibiotika produkovanho Streptomyces mediterranei. In vitro psob na niektor G+ a G- koky, niektor revn baktrie, mykobaktrie, chlamdie a niektor vrusy. Vysoko rezistentn mutanty sa vyskytuj s frekvenciou 1 na 107 alebo viac, preto podvanie rifampicinu v monoterapii umouje prerasta tmto mikroorganizmom. Rezistencia voi rifampicnu nie je skren, je podmienen nepriepustnosou bunkovej steny alebo mutciou DNA-dependentnej RNA polymerzy.

RIFAMPICIN

345

M : Rifampicin sa silno viae na DNA dependentn RNA polymerzu, a tm inhibuje syntzu RNA v baktrich a chlamdich; udsk RNA polymerzu rifampicin neovplyvuje. Farmakokinetika : Po p. o. podan sa dobre absorbuje. Rozsiahle sa distribuuje do tkanv a vyluuje sa hlavne peeou do le. Podlieha enterohepatlnej recirkulcii a vyluuje sa prevane stolicou.Dvkovanie pri TBC : Perorlne v dvke 600 mg / de spolone s INH, etambutolom, alebo inm antituberkulotikom. Pri krtkodobch lieebnch postupoch sa podva 600 mg rifampicnu 2x / tde. alie pouitie : elimincia meningokokov, profylaxia pri detskch kontaktoch s ochorenm vyvolanm Haemophilus influenzae; eradikcia nosistva stafylokokov v nosohltane Neiadce inky : Oranov sfarbenie mou, potu, sz je nekodn. Prleitostne vyrky, trombocytopnia, nefritda a poruchy funkcie peene. Rifampicin indukuje mikrozomlne enzmy ( cytochrm P 450 ), preto zvyuje metabolick eliminciu antikoagulanci a kontraceptv. Sasn podvanie s ketokonazolom, cyklosporinom, chloramfenikolom vedie k zneniu hladn tchto lieiv v sre. ETHAMBUTOL Etambutol je syntetick, vo vode rozpustn zlenina. M nie je znmy. Dobre sa absorbuje z riev; pribline 20% sa v nezmenenej forme vyli do stolice a 50 % do moa. Vyluovanie je spomalen pri zlyhan obliiek. Pri pouit samotnho etambutolu sa voi nemu rozvja dos rchlo rezistencia mykobaktri, preto je vdy podvan v kombincii s almi antituberkulotikami. Hypersenzitivita voi etambutolu je vzcna. Najastejm N s poruchy videnia (znenie zrakovej ostrosti, neuritda optickho nervu, pokodenie sliznice) po vysaden ustupuj.

Ltka prbuzn nikotnamidu, je stabiln, mierne rozpustn vo vode. Pyrazinamid sa dobre absorbuje zo zavacieho traktu a rozsiahle sa distribuuje do telesnch tkanv. U tuberkulznych bacilov sa vyvja rezistencia dos ahko, ale skren rezistencia sa nevyskytuje. Medzi hlavn N patr hepatotoxicita, nauzea, zvracanie, horka, hyperurikmia. Psob hlavne na extracelulrne tuberkulzne bacily, do buniek prenik iba

PYRAZINAMID

STREPTOMYCIN

10%.

Je vznamnm liekom pri liebe TBC. Pouva sa u jedincov s akmi, ivot ohrozujcimi formami TBC ( meningitda, milirna disemincia, ak orgnov TBC ).

ALTERNATVNE ANTITUBERKULOTIK DRUHEJ RADY

Pouitie alternatvnych antituberkulotk sa zvauje iba v prpadoch rezistencie voi antituberkulotikm prvej rady, ktor sa objavuj stle astejie, pri nedostatonej klinickej odpovedi na konvenn liebu a ak je dostupn odborn pomoc pre rieenie toxickch inkov. CAPREOMYCIN

346

Je to peptidov ATB zskan zo Streptomyces capreolus. Denn podvanie 1 g capreomycinu vedie v krvi k takm hladinm, ktor psobia in vitro inhibine na radu mykobaktri. Existuje skren rezistencia voi capreomycinu, viomycinu a kanamycinu. Najzvanejie prejavy toxicity s pokodenie obliiek vedce k retencii duska a pokodenie smeho nervu vedce k hluchote a vestibulrnym poruchm. CYKLOSERIN Je to antibiotick analg D-alannu, ktor inhibuje alannracemzu. Najzvanejmi toxickmi reakciami s rzne dysfunkcie CNS a psychotick reakcie. ETIONAMID lt krytalick ltka takmer nerozpustn vo vode, chemicky prbuzn izoniazidu (napriek tomu neexistuje skren rezistencia voi etionamidu a izoniazidu). Pri klinickej liebe TBC je inn dvka 1 g / de, tto dvka je zle znan ( drdi aldok, neurologick poruchy ). Rchlo vznik rezistencia. KYSELINA PARAAMINOSALICYLOV ( PAS ) Vinu baktri neovplyvuje, ale TBC bacily s inhibovan. Je pravdepodobn, e PAS a PABA (kys. p-aminobenzoov) kompetuj o aktvne centrum enzmu, ktor sa zastuje premeny PABA na kys. dihydropterov. Dobre sa absorbuje zo zavacieho traktu, rozsiahle sa distribuuje do tkanv a telesnch tekutn, okrem mozgovomieneho moku. Rchlo sa vyluuje do mou ako aktvna PAS alebo ako acetylovan metabolit. V moi dosahuje vysok koncentrcie. Aby nedolo ku krytalizcii, mus by mo alkalick. PAS bola v minulosti pouvan spolone s izoniazidom a streptomycinom; teraz je jej pouitie vzcnejie. N : GIT potiae, anorexia, nauzea, hnaka, plenie v epigastriu, peptick vredy, krvcania, poruchy obliiek a peene, pokodenie ttnej azy. VIOMYCIN Antibiotikum. i.m. podanie 2 g viomycinu 2x tdenne. Rchlo vznik rezistencia. N : pokodenie obliiek a smeho nervu ( aie ako u streptomycinu )

ANSAMYCIN ATB odvoden od rifemycinu. AMIKACN A TETRACYKLNY Vyuvan pri kombinovanej liebe TBC. Ovea menej inn ako antituberkulotik prvej voby. Uiton pri infekcich vyvolanch atypickmi mykobaktriami. KRTKODOB POSTUPY PRI CHEMOTERAPII TBC Tradin lieebn postupy s zaloen na trvan lieby 18 24 mesiacov. Novie schmy podvania kombinci antituberkulotk denne alebo 2x tdenne 6 12 mesiacov dosahuj dobr vsledky. 347

Tieto postupy sa daj uplatni iba u nekomplikovanej pcnej TBC a mus by sasne podvan INH aj rifampicin. ( Pre dospelch : 300 mg INH denne + 600 mg rifampicinu denne 6 mesiacov, pyrazinamid 30 mg/kg/den prvch 8 tdov )
Nasledujca kapitola je prekoprovan z mikrobiolgie. Je uveden len informatvne. Len si ju pretajte ! MYKOBAKTRIE Mykobaktrie s aerbne acidorezistentn paliky. Z vye 50 druhov rodu Mycobacterium je takmer polovica patognna pre loveka. S nepohybliv, neutvraj spry a puzdr. Citlivosou na fyziklne faktory sa nelia od ostatnch nesporulujcich baktri, s vak rezistentnejie voi niektorm dezinficiencim, najm ak s chrnen bielkovinami. S sce acido- alkali- a alkoholorezistentn, avak acidorezistencia znamen v mikrobiolgii zl farbitenos benmi metdami a farbivami. Acidorezistentn baktrie mono farbi podobne ako endospry baktri len osobitnmi metdami koncentrovanmi farbivami a za tepla. Za acidorezistenciu mykobaktri zodpoved zvltne zloenie ich bunkovch stien, v ktorch je vea vonch i viazanch lipidov (a vye 20 % suchej hmotnosti bunky). S medzi nimi kyseliny mykolov mastn kyseliny C60 - C90 . Aj truktra bunkovch stien mykobaktri je in, preto s mlo priepustn pre vinu antimikrbnych terapeutk. Navznamnejm patognom je Mycobacterium tuberculosis, pvodca tuberkulzy. Obsahuje v stene niekoko biologicky aktvnych zloiek. Kyselina mykolov podmieuje acidorezistenciu mykobaktri a je sasou cord-faktoru (dimykolt trehalzy), ktor je toxick pre membrny mitochondri. almi zlokami s vosky a glykolipidy. Vosk D m adjuvantn inok a navodzuje precitlivenos oneskorenho typu. Starie kultry uvouj bielkoviny, ktor s cytotoxick a tie vyvolvaj oneskoren precitlivenos, alebo a anafylaktick reakciu. Po nzvom tuberkuln sa pouvaj na kon test bunkovej precitlivenosti na myokobaktrie. Primrna tuberkulza postihuje najastejie pca. Geneticky blzky druh M. bovis je pvodcom tuberkulzy dobytka a inch zvierat, me vak vyvola aj tuberkulzu lymfatickch uzln a revnho traktu loveka. Generalizovan forma (milirna TBC) a orgnov tuberkulza vznik po disemincii myokobaktri z primrnych losk krvnou a lymfatickou cestou. Zdrojom infekcie je chor lovek v aktvnej fze ochorenia, ke vyluuje mykobaktrie. Zdrojom tuberkulzy vyvolanej M. bovis me by aj mlieko chorch krv, ak nebolo pasterizovan. Tuberkulza sa liei tuberkulostatikami, medzi ktor patria syntetick preparty, ako aj niektor antibiotik. Zkladn rad predstavuj izoniazid (INH), rifampicn (RFP), pyraznamid (PZA), etambutol (EMB) a streptomycn (STM). Okrem toho sa uplatuj aj derivty rifampicnu, niektor novie fluorochinolny, antibiotik cyklosern, kanamycn, erytromycn, amikacn a niektor cefalosporny. Zriedkavejie s to sulfnamidy a Clofazimin, pouvan aj proti lepre. pecifick prevencia sa zabezpeuje ivm avirulentnm kmeom M. bovis pod menom BCG vakcna (Bacille Calmette Gurin). Tuberkulze podobn choroby loveka vyvolvaj aj tzv. atypick mykobaktrie, najm M. avium (pvodca tbc vtkov), M. kansasii a M. intracelullare, ale aj alie. Od "typickch" mykobaktri sa odliuj biochemickou aktivitou a asto zvenou rezistenciou voi tuberkulostatikm. Vyskytuj sa v pde, vode a mlieku.

Antituberkulotik
Zvltnou skupinou chemoterapeutk s antituberkulotik. Okrem lieiv uvedench medzi antibiotikami (streptomycn, rifampn, viomycn, cyklosern, kapreomycn, azitromycn, klaritromycn) sa pouva ako jedno z najinnejch izoniazid (hydrazid kyseliny izonikotnovej, INH). Mechanizmus inku INH nie je celkom objasnen. Predpoklad sa, e reaguje s tyroznovmi zvykami niektorch protenov a tm ich inaktivuje, alebo inhibuje syntzu nukleovch kyseln. Novie sa ukzalo, e inhibuje biosyntzu kyseliny mykolovej, ktor je typickou zlokou bunkovej steny mykobaktri. Izoniazid psob na Mycobacterium tuberculosis a M. bovis, na tzv. atypick mykobaktrie je neinn. inkuje len na rozmnoujce sa mykobaktrie, uloen extracelulrne i intracelulrne. Rezistenciu voi INH spsobuj zmeny v penetrcii tejto ltky do buniek alebo v citlivosti niektorch enzmov. Okrem INH s derivtmi izonikotnovej kyseliny aj etinamid, propinamid a pyraznamid. Etinamid sa v bunkch metabolizuje na podobn zleniny, ak vznikaj pri metabolizme INH. Psob preto asi podobnm mechanizmom ako INH. Do jeho spektra innosti patr len M. tuberculosis, menej citliv je M. bovis. Psob tak na extracelulrne i intracelulrne uloen mykobaktrie. Mechanizmus vzniku rezistencie nie je znmy. Pyraznamid inkuje len v kyslom prostred, kde sa redukuje na kyselinu pyraznov. Psob len na M. tuberculosis, mechanizmus inku nie je zatia objasnen. Rezistencia voi pyraznamidu vznik pomerne rchlo, rezistentn bunky nie s schopn redukova pyraznamid na kyselinu pyraznov.

348

Etambutol psob bakteriostaticky len na rozmnoujce sa mykobaktrie (aj na skupinu M. avium)a norkardie. Inhibuje proteosyntzu a syntzu nukleovch kyseln. Mechanizmus inku nie je celkom znmy, predpoklad sa, e by mohol inkova inhibciou enzmu, potrebnho na syntzu arabinogalaktnu v bunkovej stene mykobaktri. Kyselina paraaminosalicylov (PAS) a benzoylPAS psob podobne ako sulfnamidy - je kompetitvnym inhibtorom kyseliny p-aminobenzoovej a inhibuje biosyntzu kyseliny listovej. inkuje len bakteriostaticky na extracelulrne uloen M. tuberculosis a M. bovis. Rezistencia voi PAS-u vznik pomaly a jej prinou je pozmenen dihydrofoltreduktza. V sasnosti sa PAS nepouva. Medzi antituberkulotik 1. radu patr streptomycn a INH, do 2. radu kanamycn, rifampicn, kapreomycn, cyklosern, viomycn, etinamid, pyraznamid, etambutol a alie. Antituberkulotik sa mu vhodne kombinova, m sa zlepuje terapeutick efekt a zniuje riziko vzniku rezistencie.

Farmakognzia : PRRODN UTEROTONIK

= ltky zvyujce tonus maternicovho svalstva - pouvaj sa na zosilnenie maternicovch kontrakci a urchlenie 3. doby produ Secale cornutum : Claviceps purpurea, Clavicipitaceae OL : alkaloidy (0,2 1,0 %), ktor sa delia poda truktry : 1. klavny 2. jednoduch amidy kyseliny lysergovej ergometrn 3. peptidov alkaloidy- ergotamnov skupina: ergotamn, ergozn - ergotoxnov skupina : ergokristn, ergokryptn,ergokornn - ergostnov skupina : ergostn Pouitie : Droga sa nepouva, iba izolovan a polosynteticky pripraven alkaloidy : ergometrn - nosite uterotonickho inku (ako oxytocn) - pouva sa v prodnctve na zastavenie maternicovho krvcania

- ergotamn - uterotonick inok je dlh a menej pecifick ako u ergometrnu adrenolytick . - vrazn antikonstrikn inok, antiserotonnov a - pouitie pri migrnach ergotoxnov skupina a jej 9,10 dihydroderivt siln spazmolytik - psobia antihypertenzvne - dietylamid kys.lyzergovej (LSD) siln psychomimetikum Alkaloidy Secale cornutum patria medzi hemiterpnov indolov alkaloidy odvoden od tryptofnu. Syntza tchto alkaloidov prebieha :

tryptofn + dimetylalyldifosft (DAPP) 4-dimetylallyltryptofn chanoklavn agroklavn etylmoklavn lysergol kys. lysergov Hydrastidis radix : Hydrastis canadensis, Ranunculaceae OL : izochinolnov alkaloidy ( 2,5 6 %) hydrastn, berbern, tetrahydroberbern Pouitie : uterotonick psobenie (slabie ako Secale cornutum) 349

Tetrahydroizochinolnov alkaloidy s odvoden od fenylalannu a tyroznu.

Aminoglykozidy
Sacharidy zloen z aminocukrov, pentz a hexz spjanch glykozidickou vzbou. Vyznauj sa bzickou aminoskupinou. Jednotliv antibiotik predstavuj asto komplex vemi prbuznch ltok. Maj hydrofiln charakter nevstrebvaj sa po perorlnom podan. inkuj hlavne na G--baktrie, maj baktericdny inok, ich podvanie je vak vyhraden len na aie infekcie. Mechanizmom inku je inhibcia proteosyntzy na ribozmoch (podjednotka 30S). Rezistencia vznik plazmidovm prenosom inaktivan enzmy acetyluj a fosforyluj von funkn skupiny aminoglykozidu. S pomerne toxick ototoxicita, nefrotoxicita. Vyluuj sa nezmenen moom.

I. genercia (skupina streptomycnu)

streptomycn 3 cukry: zkladom je diaminosacharid streptidn, spojen s Nmetylglukzamnom a streptzou. Bzick funkciu plnia dva guanidnov zvyky na streptidne. Pouva sa hlavne pri TBC neomycn tetrasacharid bzickho charakteru, silne toxick, ale nevstrebva sa, vyhraden preto len na loklnu terapiu kanamycn - trisacharid

II. genercia
Aktvne proti G- -baktriam, streptokokom , stafylokokom , Enterobacter a Pseudomonas gentamycn - trisacharid tobramycn sysomycn dibekacn

III. genercia semisyntetick aminoglykozidy

amikacn pripraven acylciou kanamycnu, jeho konformcia ho chrni pred degradanm inkom bakterilnych enzmov a mlo ast na vznik rezistencia netilmycn kanosamn
NH O

truktra gentamycnu
H2N

2 -deoxystreptamn
NH2 O HO O O HO HN OH NH2

gentosamn

Aminoglykozidy s skupinou baktericdnych ATB. Maj podobn chemick, antimikrobilne, farmakologick a toxikologick vlastnosti a boli pvodne zskavan z rznych druhov Streptomyces. V sastnosti tto skupinu tvor streptomycin, neomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin, tobramycin, sisomicin, netilmicin, Vetky tieto ltky inhibuj v baktrich syntzu bielkovn. Ich spolonou nevhodou je vznik mnohopoetnej rezistencie. Vetky AMG s potencilne ototoxick a nefrotoxick. U vetkch me djs pri renlnej insuficiencii ku kumulcii, preto sa u pacientov s pokodenm obliiek mus prevdza prava dvkovania. Najastejie s AMG pouvan proti G revnm baktrim, a to hlavne pri bakterimii, sepse, endokarditde. Streptomycin je najstarm a najlepie pretudovanm AMG. Pouvanie neomycinu a kanamycinu je v sasnosti 350

obmedzen na miestne alebo perorlne podanie. Z novch ltok tejto skupiny s v sasnosti najviac pouvan tobramycin, gentamicin a amikacin. A/ Fyziklne a chemick vlastnosti :

VEOBECN VLASTNOSTI AMINOGLYKOZIDOV

S rozpustn vo vode, stabiln v roztokoch a innejie viac pri alkalickom ako pri kyslom pH. Maj hexzov jadro, a to bu streptidin (u streptomycinu) alebo deoxystreptamin (ostatn AMG), na ktor s glykozidickmi vzbami pripojen aminocukry (preto nzov aminoglykozidy). Jednotliv ltky s charakterizovan potom a druhom aminocukrov. AMG mu in vitro tvori komplexy s betalaktmovmi ATB a strca tak as svojej aktivity. B/ Mechanizmus inku : Na citliv mikroorganizmy psobia AMG baktericdne v dsledku schopnosti ireverzibilne inhibova syntzu bielkovn. Presn mechanizmus nie je plne objasnen. vodnm krokom je prienik AMG bunkovm obalom. Ten sa uskutouje aktvnym transportom a pasvnou difziou. Pasvna difzia AMG me by vrazne zven prtomnosou ATB psobiacich na bunkov stenu, napr. PNC. Pretoe aktvny transport je dej zvisl na kyslku, s AMG relatvne neinn proti striktnm anaerbom. Po vstupe do bunky sa AMG viau na receptory na 30S podjednotke bakterilneho ribozmu. Tieto receptory s proteny, ktorch expresia je kontrolovan chromozmami. Ribozomlna syntza bielkovn je aminoglykozidmi inhibovan tromi spsobmi : 4. AMG interferuj s inicianm komplexom tvorby peptidov 5. ved k chybnmu taniu kdov na mRNA matrici, o vedie k inkorporcii nesprvnych aminokyseln do peptidov 6. vyvolvaj rozpad polyzmov na nefunkn monozmy C / Mechanizmy rezistencie : 3 hlavn mechanizmy : 1. zmena bunkovho povrchu vypusten alebo 2. receptor na 30S podjednotke ribozmu me by zmenen ako dsledok mutcie chromozmu AMG adenylylciou, 3. plazmidmi riaden zskan schopnos inaktivova acetylciou, fosforylciou D / Absorpcia, distribcia, metabolizmus a vyluovanie : Z intaktnho zavacieho traktu sa absorbuj zle alebo vbec, mu by absorbovan iba v prtomnosti ulcerci. Cel dvka podan p.o. sa vyluuje stolicou. Po i.m. injekcii s vstrebvan dobre, vrchol koncentrcie v krvi dosahuj za 30 90 mint. Iba 10% absorbovanho lieiva sa viae na bielkoviny plazmy. Kvli vysokej polarite prenikaj ako do buniek a vemi zle do CNS. Pre dosiahnutie vysokch hladn AMG v mozgovomienom moku je potrebn intrateklna alebo intraventrikulrna injekcia. V organizme nie s AMG iadnym mechanizmom vznamnm spsobom odbran. Biologick polas AMG v sre je 2 3 hodiny. Vyluovanie sa uskutouje prevane glomerulrnou filtrciou. E / Neiadce inky : 351

Hypersenzitivita sa nevyskytuje asto. Vetky AMG mu vyvola prejavy ototoxicity a nefrotoxicity rzneho stupa zvanosti. Vo vemi vysokch dvkach mu AMG psobi neurotoxicky a vyvola prejavy podobn inkom kurareformnch ltok s neuromuskulrnou blokdou (ako antidotum neurotoxickho psobenia sa pouva kalcium glukont alebo neostigmin) F / Klinick pouitie : Najastejie s pouvan proti G revnm baktrim, alebo ke je podozrenie na sepsu. Pri liebe bakterimie alebo endokarditdy, vyvolanej feklnymi streptokokmi alebo G baktriami, s AMG podvan spolone s penicilnom, ktor zvyuje permeabilitu bakterilnej steny a uahuje tak vstup AMG do bakterilnych buniek. Bol izolovan z kmea Streptomyces griseus v roku 1944. Vznik rezistencie u zjavne citlivch izoltov je rchly, take monoterapia streptomycnom je obmedzen na 5 dn. Klinick pouitie : a / mykobakterilne infekcie ( iba zriedkavo ) b / netuberkulzne infekcie : mor, tularmia, brucelza c / pouitie streptomycnu v kombincich, napr. pri infeknej endokarditde ( AMG + PNC ), alebo bakteriemia vyvolan Pseudomonas sp. u imunodeficientch pacientoch. N : a/ alergie horka, kon vyrka b/ toxicita : - porucha vestibulrnej funkcie- vertigo a strata rovnovhy (poetnos a zvanos poruchy je priamo mern veku pacienta, dke podvania a hladinm streptomycnu v krvi; po vysaden asto dochdza k iastonej prave stavu). Podvanie streptomycnu poas tehotenstva me spsobi hluchotu novorodenca. V dsledku rozsiahleho pouvania streptomycnu, asto zbytone kombinovanho s PNC sa stali ben baktrie rezistentn voi streptomycnu. Tieto antibiotik s vemi prbuzn. Neomycin bol izolovan v roku 1949 zo Streptomyces fradiae, kanamycin v roku 1957 zo Streptomyces kanamyceticus. Psobia na G+ a G- baktrie a na niektor mykobaktrie. Pseudomonas a streptokoky s spravidla rezistentn. Rozsiahle pouvanie tchto ATB pri predoperanej prprave pred chirurgickm zkrokom na reve malo za nsledok selekciu rezistentnch mikroorganizmov a niektor epidmie enterokolitdy v nemocniciach. Farmakokinetika : nie s vznamne absorbovan zo zavacieho traktu. Po p.o. podan je nimi potlaen alebo zmenen revn bakterilna flra a antibiotik s vyluovan stolicou. Klinick pouitie : Vzhadom k toxicite sa upa od parenterlneho podvania, obmedzen na miestne a perorlne podanie. c) miestne roztoky na infikovan povrchy, do kbov, pleurlnej dutiny, do dutn abscesov; masti na kon lzie alebo do nosovch dierok na potlaenie stafylokokov. d) p.o. prprava na operciu reva N : nefro- a ototoxick inky (ohluchnutie u dospelch s poruchou funkcie obliiek). ak alergick reakcie pri dlhodobej aplikcii masti. Je to semisyntetick derivt kanamycnu s menou toxicitou. Je relatvne rezistentn voi rade enzmov, ktor inaktivuj gentamicin a tobramycin a me 352

STREPTOMYCIN

KANAMYCIN A NEOMYCIN

AMIKACIN

preto by pouit proti niektorm mikroorganizmom, ktor s voi tmto ATB rezistentn. Ako ostatn AMG s je nefro- a ototoxick. Sasne s nm by sa nemali podva klukov diuretik ( furosemid, kys. etakrynov ) Gentamicin je izolovan z Microspora purpurea. Je vysoko inn proti G+ aj G-. Sasn podvanie karbenicilnu alebo tikarcilnu me vies k synergickmu zveniu inku a k baktericdnemu psobeniu na niektor kmene Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, ... Gentamicn a PNC nesm by zmiean in vitro. Klinick pouitie : i.m. alebo i.v. : ak infekcie (sepsa, pneumnia) kon lzie loklne : krmy, maste, roztoky : infikovan popleniny, rany, intrateklne : menungitda N :oto-, nefrotoxicita M rovnak antimikrbne spektrum ako gentamycin, v kombincii s tikarcilinom alebo cefalospornmi pri sepse vyvolanej G baktriami. M vea rovnakch charakteristickch rysov ako tobramycin alebo gentamycin. Pripojenie etylovej skupiny na 1-aminopozciu 2-deoxystreptamnovho kruhu stricky chrni molekulu netilmicinu pred enzymatickou degradciou. . Hlavnou indikciou s iatrognne infekcie u ako chorch alebo u pacientov so znenou imunitou. M menie oto- a nefrotoxick vlastnosti ako ostatn AMG. VETERINRNE POUITIE AMINOGLYKOZIDOV - neabsorbuj sa z GIT - kumuluj sa v kre nadobliiek a v unej endolymfe nefro- a ototoxicita - pouitie u vetkch druhov zvierat - infekcie GIT, in infekcie citliv na AMG - streptomycin, DH-streptomycin : - najstarie, zke spektrum inku - infekcie GIT kombincia s chloroxin / ftalylsulfatiazol - mastitdy, gynekologick ochorenia
-

GENTAMICIN

TOBRAMYCIN NETILMICIN

neomycin : - lieebno ochranne a lieba bakterilnych hnaiek (HD, kone, opan, kozy, mal zvierat, hydina) - podvanie vo vode, mlieku, krmive - infekcia koe, o, u, - uterinn infekcie

loklne)

- fufunkuly, abscesy, popleniny, infikovan ekzmy (aplikcia - OL : mso 0 (okrem oviec, moriek 1 de) mlieko HD 0 dn, ovce, kozy 1 de vajcia 0

gentamycin : G + aj G - , infekcie GIT kolibakcilzy (mlat), enteritdy, salmonelzy, pneumnie, abscesy, infikovan rany teliat, riebat, prasiatok 353

- OL : mso 4 tdne
-

amikacn : - psy; nepouva u potravinovch zvierat !!! kanamycn apramycin : - salmonelzy, kolibacilzy teliat, opanch, oviec, hydiny, exotickho vtctva - toxick pre maky - OL : mso HD 28 dn prasa, hydina 7 dn (nepouva u nosnc)

spektinomycin : - Salmonella, E. coli, Pasteurella, Mykoplazma - infekcie dchacch ciest, GIT HD, k, prasa, ovce, psy, maky - mykoplazmzy, salmonelzy, cholera, kolibacilzy hydina, - OL : mso 5 dn (hydina 21 dn), vajcia 10 dn

husi, morky

Makrocyklick laktny (10-40 lnkov), obsahujce v molekule glykozidicky viazan aspo jeden aminocukor a jeden neutrlny sacharid, ktor me by viazan na aminocukor. Vetky sacharidy s 6-deoxopyranozidy, aminocukry patria do D- radu, neutrlne do L- radu. Delia sa na dve skupiny: skupina s vmi cyklami (26-40 lnkov ) m hlavne antimykotick efekt (natamycn, nistatin, amfotericin B) Ltky s menm cyklom maj hlavne antibakterilne pouitie. Zasahuj do syntzy protenov, pravdepodobne na rovni viazania RNA na ribozmy. (inhibuj 50S podjednotku ribozmov) Psobia hlavne na G+, vyluuj sa nezmenen lou.

Makrolidov antibiotik

I. genercia

N HO OH O O OH HO desosamn

O O
O O

O OH kladinza

erytromycn cukry viazan v polohe 3 a 5, mlo stly v kyslom prostred, ako sa rozpa vo vode a zle resorbuj prprava stlejch derivtov soli s organickmi kyselinami (steart), alebo estery s OH- skupinou desosamnu (dodecylsran esteru erytromycnu s kyselinou propinovou.) oleandomycn Podobne ako erytromycn laktn so 14-timi lnkami, ako cukry desosamn a oleanrza spiramycn laktn s 16 lnkovm kruhom dvomi konjugovanmi dvojitmi vzbami a volnou aldehydickou skupinou. Obsahuje 3 cukry, aminocukry forosamn a mykaminzu, neutrlnym cukrom je mykarza, viazan acetlovo na mykaminzu. Voln alkoholick skupina na laktne je esterifikovan kys. mravou (spiramycn A), kys. octovou (spiramycn B) alebo kys. propinovou (spiramycn C) josamycn (16 lnkov) II. genercia vznamne preden biologick poloas klaritromycn roxitromycn (15 lnkov kruh, bzick dusk ) 354

azitromycn (15 lnkov kruh, bzick dusk ) - Makrolidov antibiotik maj stredne irok antimikrobilne spektrum inku a psobia primrne bakteriostaticky ( inhibcia proteosyntzy ). - Dobre prenikaj do tkaniva. - Podvaj sa v podobnch indikcich ako u zkladnch penicilnov ( ATB 2. voby). - V poslednej dobe boli zaveden do terapie makrolidy 2. genercie, ktor maj niektor prednosti oproti starm ltkam tejto skupiny. - Antimikrobilne spektrum : dobr inky na G+ mikroorganizmy (streptokoky,stafylokoky), chlamdie, Mykoplazma, Legionella, Neiseria, Listeria, Helicobakter pylori, Haemophilus. - Indikcie : ochorenia dchacch ciest u pacientov alergickch na PNC. Infekcie vyvolan chlamdiami. - Podvaj sa perorlne alebo parenterlne. - Prpravky : klasickm a u ns najastejie pouvanm je erytromycn. Spolu s niektormi almi ltkami, ako napr. spiramycn, josamycn, patr k makrolidom 1. genercie ( krtke t1/2, GIT neznanlivos, liekov interakcie). - Nov makrolidy 2. genercie maj radu prednost oproti starm makrolidom. Patr medzi ne azitromycin, roxitromycin a klaritromycin, diritromycin. Vetky tieto ltky prenikaj lepie do buniek a maj v porovnan s klasickmi ltkami nielen vyiu terapeutick innos proti mikroorganizmom lokalizovanch vntri buniek, ale s aj lepie znan( menie GIT potiae). - Jasamycin a roxitromycin sa d podva aj v tehotenstve. - Makrolidy sa radia medzi bezpen ATB. Z neiadcich inkov sa astejie vyskytuj trviace potiae ( nauzea a zvracania sa vyskytuj i po parenterlnom podan ), opatrnos je nutn u pacientov s peeovm pokodenm. Po dlhodobej aplikcii sa me vyskytn porucha sluchovho nervu. - Alergick reakcie s dos vzcne. Deti znaj niektor makrolidy lepie ako dospel. -

G+, G- aerby a anaerby, mykoplazmy erytromycin : - pneumnie mlat (riebt) - enteritdy (psy, riebt) - infekn ochorenia hydiny

VETERINRNE POUITIE MAKROLIDOV

- sinusitdy a sinovitdy (kuriat a mlad morky) - OL : mso a vajcia 7 dn

-

tilmikozin : - lieba a prevencia pneumnie u prasiat - infekcie dchacch ciest u mladho HD - dlh biologick polas podvanie kadch 72 hodn - OL : mso 7 dn

tylozin : - G+ a G- mikrby, mykoplazmy - chronick respiran ochorenie (hydina, pes, maka) - pleuropneumnia mlat - Rhinitis atroficans spavka, ervienka, dyzentria (opan)

- veobecne : bakterilne infekcie, traumy, ATB clona; pecificky : mykoplazmzy - vznam : vekochovy, farmakoterapeuticky, farmakoprofylakticky - liekov formy : tbl., plv., sol., prm., inj. - nutrine stimulan inky ( HD, opan, ovce) - OL : mso 2-8 dn, mlieko 3 dni 355

- pri pouit ako stimultor rastu 0 dn

-

josamycin spektrum podobn ako u tyloznu spiramycin vysok tkanivov afinita : pca, pee, obliky, kosti, lymfatick uzliny - preden inok aplikcia 1 x denne - kombincia s metronidazolom/ kolistnom Legalon : - zloenie : Cardui mariae fructus extractum siccum 90,0mg, IS : hepatoprotektvum I : toxick pokodenia peene, podporn lieba pri chronickch zpalovch ochoreniach peene a cirhze peene

Farmakognzia : LEGALON cps.

3 % zmes flavanolignnov silymarn (zmes 3 ltok : silybn, silychristn,silydiann) - alie prpravky : Flavobion tbl., Hepabene cps.) alie hepatoprotektva : Cynarae folium, Cynara scolymus, Asteraceae ( cynarn ) Curcumae radix Hepatis extractum, pee jatonch zvierat Faex medicinalis, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomycetaceae Hepar (vitamny skupiny B) Sojae oleum, Glycine soja, Fabaceae ( lecitn ) vajen tok ( lecitn )

Cardui mariae fructus, Sylibum marianum, Asteraceae

Zlyhvajce srdce:

Kardioglykozidy, srdcov stimulanci (zlyhvajce srdce) (C01A, C01C)

- syndrm s prognzou ako pri malgnom bujnen a horou ako pri infarkte myokardu - priny: 1) myokardilne (ICHS, kardiomyopatie, zpal myokardu) 2) tlak, preaenie (hypertenzie v malom a vekom obehu, stenzy aorty, pcnice) 3) objemov preaenie (nedomykavos chlopn, tyreotoxikza) 4) nedostaton plnenie komr (stenza mitrlnej resp. trikuspidlnej chlopne, perikarditdy) 5) poruchy srdcovho rytmu (tachykardia, flutter, AV blok, bradykardia) - kompenzan mechanizmy zlyhania srdca: - 1) Frankov Starlingov zkon: - sila kontrakcie je mern jeho poiatonej dke (pri zlyhvajcom srdci dilatcia zvenie komory) - 2) zvenie tonusu sympatiku - reflexne so MO a TK v aorte katecholamnov - 3) hypertrofia myokardu: - pri chronickom zlyhan srdca remodeling - 4) hustoty 1- adrenoreceptorov (down regulation) o 60-70% - 5) transportu Ca SR - hemodynamick zmeny: - kontraktility - MO, - objemu krvi v diastole

356

- komorovho tlaku - hromadnie tlaku v alveolch (dunos) pcny edm

KARDIOTONIK

- inky: 1) intracelulrnu c(Ca2+) 2) vnmavosti kontraktilnch protenov voi Ca2+(senzibiliztory kalcia) Kardioglykozidy: - ltky rastlinnej povahy - zlepuj kontraktilitu srdca (nzke dvky)

Psobia ti nepriamo prostrednctvom vegetatvneho nervovho systmu. Zvyuj citlivos prevodovho systmu na cholinergn vplyvy, zniuj odpove na podnety sympatiku a maj druhotn diuretick psobenie.
inky: - pozitvne inotropn inok na srdce - spomalenie tvorby vzruchu v sinoatrilnom uzle (negatvne chronotropn inok) - spomalenie atrioventrikulrneho vednia (negatvne dromotropn inok) - zvyuje sa tie elektrick drdivos sien a komr (pozitvne batmotropn inok) - pri chronickom srdcovom zlyhan tllmia sympatoadrenlnu aktivciu, zvyuje sa prekrvenie orgnov vrtane obliiek a dochdza k zneniu aktivity rennangiotenznovho systmu Rozdelenie: - I. rdu: a) Digitalis purpurea: purpureaglykozidy A, B digitoxn, gitoxn, gitalin b) Digitalis lanata: - lanatozid A, B, C digitoxn, gitoxn, digoxn c) Digitalis ferruginea - acetyldigitoxn - II. rdu: a) Strophantus G, K ouaban (strofantn g, k) b) Scilla maritima scilaren A, B c) Adonis vernalis adonidosid, adonivernosid d) Oleander nerium oleandrin, thevetin e) Helleborus niger heleborn, heleborein Farmakodynamick inky: ltka Digitoxn acetyldigitoxn kontraktilita (+) +++++ ++++ automcia (-) ----------------vodivos (-) ----------------vag. inok -----------------

Mechanizmus inku: - selektvne sa viau na membrnu kardiomyocytov, na Na+K+ATPzu (jej podjednotku ), ktor inhibuje. Blokdou tejto pumpy dochdza k zveniu koncentrcie Na+ a znenie koncentrcie K+ vo vntri buniek. Vzostup intracelulrnej koncentrcie Na+ je doprevdzan zvenm vstupom Ca2+do buniek a vzostupom intracelulrnej koncentrcie vpnikovch inov. Kalciov iny vstupuj do buniek najm antiportom pre natrium a kalcium ( na zvenom vstupe kalcia do buniek sa podiea aj antiport pre Na+ a H+ - znenie intracelulrneho pH podporuje vstup kalcia do cytoplazmy). Zvenie koncentrcie kalcia v bunkch vedie k zvenmu uvoovaniu kalcia zo SR, a tm sa zvyuje kontraktilita srdca. Zniuje sa obsah K+ v bunkch a dochdza k zveniu drdivosti a urchleniu repolarizcie membrny.

357

Digoxn lanatozid C Ouaban Farmokokinetika: ltka Digitoxn acetyldigitoxn Digoxn lanatozid C Ouaban

+++ ++ +

----------

----------

----------

lipofilita +++++ ++++ +++ ++ +

absorpcia z GIT +++++ ++++ +++ ++ +

vzba na bielk. +++++ ++++ +++ ++ +

biol. polas 9 7 <2 <2 <1

vylu. % / de 7 10 30 35 >50

Terapeutick pouitie: 1) zlyhvanie innosti srdca 2) poruchy srdcovho rytmu (supraventrikulrna paroxyzmlna tachykardia, fibrilcia alebo flutter predsien) Neiaduce a toxick inky: - mal terapeutick rka a) kardilne: - dysrytmie, komorov fibrilcie b) extrakardilne: GIT spazmy,nauzea, vracanie,anorexia CNS bolesti hlavy, maltnos, poruchy videnia, alergie gynekomastia ( pri predvkovan: - infzia KCl !!!! - zkaz pouvania prpravkov s Ca2+ - aj pecifick protiltky fragmenty protiltok proti kardioglykozidom (FAB) inaktivuj ho

Kontraindikcie: - diastolick dysfunkcia K, bradykardia, sieokomorov blokdy vyieho stupa, hypertrofick obtrukn kardiomyopatia, hypokalimia, hyperkalcimia, zlyhanie srdca pri infarkte myokardu Interakcie: - diuretik, amfotericn B, mineralokortikoidy (ltky vyvolvajce hypokalimiu) zvenie toxicity - beta- bloktory zosiuj negatvne chronotropn inky - bloktory kalciovch kanlov psobia kardiodepresvne - chinidn, amiodaron, arytmognne inky Pouvan ltky: - digoxn: - pouva sa ku kontrole fibrilcie sien a pri srdcovej nedostatonosti sprevdzanej fibrilciou sien - digitoxn: - psob pomaly a dlhodobo, pouva sa iba vnimone - methyldigoxn: - svojim inkom je medzi digoxnom a digitoxnom propafenon, verapamil, soli kalcia zosilnen

358

Prpravky: - digoxin (DIGOXIN inj; DIGOXIN 0,125 tbl; DIGOXIN 0,25tbl) - metyldigoxin (LANITOP inj, tbl) 1) Katecholamny a ich derivty

Neglykozidov kardiotonik

- psobia prostrednctvom beta-adrenoreceptorov 1> 2 (dochdza k zveniu cAMP v bunkch a nslednej fosforylcii protenov zastujcich sa na prenose kalcia, tj. Fosforylcii fosfolambanu: zvenie vstupu kalcia do SR; fosforylcia troponnu I: znenie afinity troponnu C ku kalciu, uvonenie kalcia; a fosforylcii kalciovho L-kanla: zven vsup kalcia do buniek napovo riadenmi kalciovmi kanlmi) a aj aktivciou alfa adrenergnch receptorov (zvenie prieniku kalcia do buniek, zven uvoovanie kalcia zo SR) - inky: - siln pozitvne inotropn inok - zvenie frekvencie srdca - zvenie spotreby kyslka - zvenie aktivity rennu - vazokonstrikn (poda typu) - indikcie: - ak aktna srdcov insuficiencia nereagujca na in liebu - okov stavy - stavy po kardiochirurgickch zkrokoch - pouvaj sa krtkodobo, pretoe sa vyvja rchlo tolerancia v dsledku down regulcie receptorov - zvenie spotreby kyslka nie je vhodn pri chronickom zlyhan srdca - ltky: - dobutamn: - psob najm na 1 receptory a ovplyvuje vraznejie inotropiu a menej chronotropiu (DOBUTAMINinj) - dopamn: - psob nielen na perifrne adrenoreceptory, ale aj na dopamnov (D 1 a D2) receptory, ich aktivcia vyvolva vazodilatciu; terapeuticky vznamn je predovetkm D1-receptormi sprostredkovan vazodilatcia v oblikch, ku ktorej dochdza u po malch dvkach; asto sa kombinuje s dobutamnom (DOBUTAMINsol inf, DOPMIN inj, TENSAMIN inj) - dopexamn: - analg dopamnu, ktor m D1 + D2 + 2 agonisick inky; dalej blokuje vstup NA do nervovch zakonen; pouva sa ako i.v. infzia pri akch poruchch kontraktility bez tachykardie (DOPACARD inj) - ibopamn: - proltka, z ktorej sa v organizme vytvra inn ltka epinn (deoxyadrenaln), m 2 > 1 + D1 + D2 inky; vyvolva pozitvne inotropn inky po p.o. podan a nezvyuje frekvenciu srdca; indikovan je iba pri akch stavoch srdovho zlyhania nereagujceho na in liebu; m vea zvanch neiaducich inkov (arytmie, ischmie myokardu a in) (ESCANDINE tbl) - xamoterol - etilefrn (PRESSOTONtbl) 2) Inhibtory fosfodiesterzy III (imodiltory) - inhibcia fosfodiesterzy vedie k nahromadeniu cAMP a tm sa napodobuj inky podrdenia -adrenergnch receptorov - inky: pozitvny inotropn inok

359

- znenie plniaceho tlaku - znenie perifernho odporu - zvenie frekvencie srdca (iba niekedy) - indikcie: - vemi ake stavy aktneho zlyhania srdca - neiaduce inky: - trombocytopnia (vraznejie po amrinone) - poruch funkcie peene - proarytmognny inok - fotosenzibilita - bolesti hlavy - GIT: - hnaky, anorexia, abdominlne bolesti - nedochdza pri ich dlhom podan k down regulcii receptorov - ltky: amrinon (WINCORAM inj) milrinon (COROTROPE inj) - podvaj sa i.v. krtkodobo enoximon vesnarinon 3) Senzibiliztory myokardu voi psobeniu vpnika - mechanizmus inku: - inhibcia fosfodiesterzy III resp. IV (benzamidov inhibtory) - senzibilizcia myofybrl na psobenie kalcia (zvenie citlivosti troponnu C na kalcium) - inky: - zvenie ejeknej frakcie - zvenie frekvencie srdca - neiaduce inky: - proarytmognny inok a zven mortalita - ltky: sulmazol levosimendan (SIMDAX inf) imobendan flosequinan vesnarinon Rozdelenie poda chemickho zloenia: 1. Prrodn ltky s laktnovm kruhom v polohe 17:- podla laktnovho kruhu sa delia na: a) butenolidy alfa beta nenasten laktn b) pentadienolidy s es lnkovm laktnom z dvoma dvojitmi vzbami. Vlastn kardioglykozidy vznikj tak e sa na C-3 kde je OH viae oiligosacharidov reazec. V: - 5- alebo 6- lnkov nenasten laktnov kruh - beta orientcia laktnu na C 17 - hydroxyly na C 3, a C 14 s v beta usporiadan cis usporiadanie kruhov C/D je potrebn

360

- vetky zsahy do laktnovho kruhu znamenaj znenie alebo zruenie inku a) butenolidy - digitlisov glykozidy (purpureaglykozid A a B, lanatozidy A, B a C, digitoxin, digoxin)
O R2 R1 H OH O

CH3 O O CH3 O O OH OH

m je glykozid menej polrny a lipofilnej, tm je lepie vstrebvan . lipofilnejie s glykozidy s menm potom hydroxylov na aglykne a v postrannom reazci. Biotransformcie bez zmeny, alebo len mlo

H AGLY KON

CH3 O O CH2OH OO OR3 OH OH

HO

SEKUNDRNY GLY KOZID GENUINN GL Y KOZID

glykozidy genuidn Purpureaglylozid A Purpureagylokzid A Lanatozid A Lanatozid Lanatozid deslanozid sekundrny digitoxin gitoxin

Aglykn

R1

R2

R3

digitoxigeni H n Gitoxigenin OH

H H H H OH OH

H H CH3CO CH3CO CH3CO H

acetyldigitox digitoxigeni H in n Acetylgitoxin Gitoxigenin OH Acetylgitoxin Gitoxigenin H Gitoxin Gitoxigenin H

- strofantov glykozidy (k-strofanozid, cymarin, g-strofantin)

O O

H CO CH3 O O H OH

Zven poet OH je prinou zvenej polarity oboch glykozidov tek e pri p.o. nie s vstrebvan len pri i.v. je inok. Rchly nstup aj odoznenie
O O OH HO

HO

CH2OH O OH OH

OH CH2 CH2OH OH O O OH H AGL Y KON K-ST ROFANT IDIN OH OH OCH3 O O CY MARIN OH O CH3 OH AGL Y KON G-ST ROFANT IDIN 361 K-ST ROFANT IN-BET A OH OH G-ST ROFANT IN GENUIDN K-ST ROFANT OZID

- in heterozidy (konvalatoxin, adonitoxin, cerberozid, thevetin A, peruvisid)

O O O O

R2 OR1 H OH OH O O CH3 OR1

R2 H OH O O H CH R1 -H, R2 -CHO PERUVOZID HO3

R1 -G-G, R2 -CH3 R1 G-G, R2 -COH G - GLUK ZA

OH OH

R1 -H, R2 -COH K ONVALLATOXIN R1 -H, R2 -CH2OH K ONVAL ATOXOL R1 GL UK ZA, R2 -COH K ONVAL OZID

OCH3

CEREBROTID THEVENIN A

b)Pentadienolidy (glukoscillarenin A scillarenin A, proscillaridin, scilirozid) erven morsk cibua a biela

R-H SCILL ARENIN R -R PROSCILL ARIDIN R -R-G-G DLUKOSCIL L AREN A R-RAMNZA G-GLUKZA O O

Met: beta izomr je kompletne desacetylovan Esterifikcia a terifikcia zvyuj vstrebatenos

OH RO

2. Polysyntetick derivty (acetydigitoxin, deslanozid, alfa-acetyldigoxin, betaacetyldigoxin, metildigoxin, pengitoxin, gitoformt, meproscillarin) Vzorce hore Zven lipofilita by umonila lepie vstrebvanie i transport
AMRINON

5-Amino-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-on

MILRINON

1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-(3,4'-bipyridyl)-5-karbonitril - met: - vyluuje sa ako O- glukuronid

DOBUTAMIN

: - met: - metylcia katecholov jadra a konjugcia (glukuronidy)

DOPAMIN

362

LEVOSIMENDAN

-metabolizmus: -plne sa metabolizuje a do mou a stolice sa vyluuje iba zanedbaten mnostvo nezmenenej ltky; primrne sa metabolizuje konjugciou na cyklick alebo N acetylovan cystenglycn a konjugty cystenu. Asi 5% sa metabolizuje v reve redukciou na aminofenylpyridazn, ktor je po reabsorbcii metabolizovan N- acetyltransferzou na aktvny metabolit. Hladina acetylcie je geneticky podmienen. Kardiotonik:

- s ltky, ktor zvyuj tonus a silu kontrakcie dekompenzovanho myokardu za sasnho zlepenia energetickej bilancie dekompenzovanho srdca - patria sem biognne ltky, produkty ich hydrolzy, prpadne polosyntetick analgy prrodnch ltok - s prtomn v rastlinch z pribline ptnstich ead, praktick vznam maj: Scrophulariaceae (druhy rodu Digitalis) Apocynaceae (druhy rodu Strophantus, Thevetia, Nerium oleander, Apocynum cannabinum) Liliaceae (Urginea maritima, Convallaria majalis) Ranunculaceae (Adonis vernalis, Helleborus niger) Brassicaceae (druhy Erysimum, Cheiranthus)
-lokalizcia kardioaktvnych glykozidov nie je viazan na urit rastlinn orgn, a preto sa pre ich izolciu pouvaj listy (Digitalis), semen (Strophantus, Thevetia), va (Convallaria, Adonis), podzemn orgny (Urginea, Helleborus); v ivonej ri s kardioaktvne glykozidy sasou konho vmeku ropch (Buffo) a ochrannho sekrtu niektorch druhov hmyzu. - s to glykozidy: - skladaj sa: - cukorn zloka + aglykn - cukorn zloky: - D-glukza, L-ramnza, D-fukza - pecifick cukry: (nemaj na C2 OH) D-digitalza - D-digitoxza - D-diginza - L-oleandrza - D-cymarza

Kardenolidy: Folium digitalis purpureae (Digitalis purpura, Scrophulariaceae) - aglykny: - digitoxigenn - gitoxigenn - gitaloxigenn

363

- hlavn glykozidy: Glu-Dx Dx-Dx (Dx-digitoxza) Dx-Dx-Dx Glu-Dx-Dx-Dx Dx-Dx-Dx Glu-Dx-Dx-Dx + digitoxigenn + gitoxigenn + gitoxigenn + gitaloxigenn digitoxn purpureaglykozid B gitoxn glukogitaloxn

cukor

aglykn

+ digitoxigenn

glykozid

purpureaglykozid A

Glu Dx Dx Dx O - aglykn purpureaglykozid A enzymatick hydrolza digitoxn

kysl hydrolza digitoxigenn Folium digitalis lanatae (Digitalis lanata, Scrophulariaceae) - aglykny: - digitoxigenn - gitoxigenn - gitaloxigenn - hlavn glykozidy (lanatozidy) jedna molekula digitoxzy je acetylovan (nstup inku je rchlej a nzka kumulcia Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx Dx (Ac)-Dx-Dx Dx-Dx-Dx Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx Dx (Ac)-Dx-Dx Dx-Dx-Dx Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx

cukor

aglykn

+ digitoxigenn + digitoxigenn + digitoxigenn + gitoxigenn + gitoxigenn + gitoxigenn + digoxigenn

glykozid

lanatozid A acetyldigitoxn digitoxn lanatozid B acetyldigoxn gitoxn lanatozid C

Glu - Dx (Ac) - Dx - Dx - O aglykn

tiepenie: - enzymatick hydrolza - Glu - enzymaticky - acetyl - kysl hydrolza

Semen strophanthi (Strophanthus gratus, Apocynaceae) glykozid: - ouaban (strofantn G) ouabagenn-3-L-ramnozid 364

Semen strophanth (Strophanthus komb, Apocynaceae) - aglykn: - strofantidn - cukorn zloka: - -Glu --Glu-Cymarza -glykozid: k strofantozid - tiepenie: - k strofantozid: -Glu k strofantn - - k strofantn - : - Glu cymarn - cymarn: - Cym strofantidn Herba adonidis (Adonis vernalis, Ranunculaceae) - glykozid: - adonitoxn (3-O-L-ramnozid adonitoxigennu) - kardiotonikum s miernym sedatvnym a diuretickm inkom Herba convallariae (Convallaria majalis, Liliaceae) - glykozid: - konvallatoxin ( ramnozid strofantidnu) - konvallozid (glukzo-ramnozid strofantidnu) - konvallatoxol (3-L-ramnozid strofantidolu) Folium oleandri (Nerium oleander, Apocynaceae) - glykozid: - oleandrn (16-acetylgitoxigenn-3-L-oleandrozid) (acetylov skupina na genne navodzuje urit analgiu so scillirozidom Semen thevetiae (Thevetia neriifolia, Apocynaceae) - glykozid: - peruvozid (3-L-thevetozid kanogennu) Herba erysimi (Erysimum diffusum, Brassicaceae) - glykozid: - erysimin - erysimozid Bufadienolidy Bulbus scillae (Urginea maritima, Liliaceae) biela varieta: - glykozidy: - glukoscillaren A - tiepenie: - glukoscillaren A: - Glu scillaren A - scillaren A: -Glu proscillaridin A - proscillaridin A: -Ram scillarenn = scillaridn erven varieta: - glykozid: - scillirozid - aglykn: - scillirozidn (od scillarennu sa li acetoxyskupinou na C6 a hydroxylom na C8 Radix hellebori (Helleborus niger, Ranunculaceae) - glykozid: - hellebrin (glukoramnozid hellebrigennu) Radix uzarae (Xysmalobium undullatum, Gomphocarpus fruticosus, Asclepiadaceae) - aglykny: - uzarigenn - xysmalogenn - glykozidy: - uzarin (Glu Glu uzarigenn) - uzarozid (Glu Glu Glu uzarigenn) - xysmalorin (Glu Glu xysmalogenn) - aglykny s truktrou podobn digitoxigennu; uzarigenn sa odliuje trans- anelciou kruhov A/B; xysmalogenn je 5,6 - dehydrodigitoxigenn

= ltky, ktor stimulciou uritch oblast CNS zvyuj psychick innos a tm i fyzick vkonnos u stavov navy a vyerpanosti, m nepriamo zlepuj nladu 2. Derivty fenyletylamnu ( amfetamn, metamfetamn, fenmetrazn, amfetaminil, metylfenidt, mesokarb ) Medzi syntetickmi psychotonikami dominujce postavenie zaujmaj derivty fenyletylamnu, resp. fenylizopropylamnu, ktor vvojovo svisia 365

Psychostimulanci

s adrenergikami alebo od nich odvodenmi anobezikami. Ich protagonisti s amfetamn a jeho derivt metamfetamn (PERVITIN), ktor z terapie vyradil vznik drogovej zvislosti. V terapii sa udral iba amfetaminil. Do tejto skupiny patr aj metylndioxymetamfetamn (extza), ktor inkuje aj halucinognne a je zneuvan ako droga. Z cyklickch fenyletylamnovch derivtov rovnak osud postihol aj pipradol a iba obmedzene sa pouvaj metylfenidt a mesokarb, u ktorho dusk amfetamnu tvor sas 1,2,3-oxadiazolovho kruhu. Z alch cyklickch analgov amfetamnu stavy fyzickej a psychickej vyerpanosti pozitvne ovplyvuje antihypotonikum prolintan, z oxazolonovch zlenn pemolin a jeho N-etylderivt fenozolon a napokon fenkamfamin. Psychostimulane inkuje tie anobezikum fenmetrazin, u ktorho je 2aminopropylov radikl amfetamnu uzatvoren do morfolnovho kruhu.
M esokarb O NHCO N N CH3 CH N CHCH2

Met: hydrolzou nitrilu a odtiepenm CO2 vznik Nbenzylamfetamn, ktor je alej odbravan a na kys. benzoov, t je vyluovan moom ako konjugt. V menom rozsahu sa tiepi na amfetamn

metylfenidt CHCOOCH3 N H

Met: zmydelnenie na kys. ritalinov, eliminuje sa ako o - glukuronid

Psychostimulanci inch truktr (kofen, kavain, adrafinil) Prrodn ltky : Stimulujce a euforizujce vlastnosti m diantrn hypericn z vate Hypericum perforatum a ginsenozidy z korea Panax ginseng. Izolovan prrodn produkty : pyrn kavan

Psychostimulanci
Psychostimulanci ( psychomimetik, psychoanaleptik ) s ltky stimulujce psychick funkcie (odstrauj pocit navy, zvyuj duevn aktivitu a urchuj myslenie ). Mu ma cel radu neiadcich inkov, od nadmernej excitcie a po navodenie psychotickch stavov. Hlavnmi indikciami s stavy nadmernej ospalosti a navy. U silne innch ltok tejto skupiny hroz nebezpeenstvo vzniku ltkovej zvislosti. Silno psobiace psychostimulanci patria svojim farmakodynamickm inkom medzi nepriamo psobiace sympatomimetik. V synapsich CNS zvyuj koncentrciu noradrenalnu, dopamnu, prpadne aj serotonnu. Na perifrii maj sympatomimetick inky. 366

INKY: V oblasti psychickej zvyuj duevn innos, bdelos a psychomotorick aktivitu. Zvi sa kvantita myslenia, asto na kor kvality, a objavuje sa mnoho novch predstv a mylienok. Dostavuje sa pocit duevnej svieosti a telesnej vkonnosti, to je prinou toho, e subjekty vnmaj tieto inky ako vemi prjemn ( ltky navodzuj eufriu ). Chba rozumov kontrola posudzovania relnych hranc psychickch i fyzickch monost. Zniuj potrebu spnku. INDIKCIE : Odstrnenie tlmivho inku neuroleptk a antihistamink, Detsk hyperkinetick syndrm s poruchou pozornosti ( ahk mozgov dysfunkcia ). Budiv amny sa podvaj u narkolepsie a nadmernej nave, nie s vhodn pri depresii ( dodvaj silu k spchaniu plnovanej samovrady ). KONTRAINDIKCIE :

zkos a suicidlne tendencie, produktvne psychzy a psychotick dekompenzcie porch osobnosti ( excitovanos, halucincie, paranoja ), - manick a delirantn syndrmy, - drogov zvislos at.; - pre ich sympatomimetick psobenie sa nemaj podva u hypertenzie, ICHS, tyreotoxikze a glaukme. Podanie psychostimulanci portovcom za elom vystupovania maximlneho portovho vkonu je podstatou dopingu. Ten vedie k absoltnemu vyerpaniu organizmu. Psychostimulanci mu ma tie paradoxn efekt, ke zvyuj a stupuj zkos a psychick naptie a zhoruj psychick vkon, zvl v dobe odoznievania psobenia ltky. Psychostimulanci maj tie inky centrlne analeptick, tj. zvyuj innos ivotne dleitch centier. Pretoe takmer vdy po nich nasleduje tlm, prestali sa v tejto indikcii terapeuticky pouva. Ltky s oslabenmi stimulanmi inkami sa pouvaj ako anorektik ( zniuj pocit hladu ). Medzi psychostimulanci radme ltky najrznejch skupn od slabo innch, ktor sa pouvaj ako povatiny ( kofen, teofyln, o s metylxantny ), stredne inn ( efedrn, hydroxyamfetamn ) a po silne inn ltky ( budiv amny ).

Pouvan psychostimulanci :

Amfetamin a dextroamfetamn ( derivt amfetamnu ) - s hlavnmi predstavitemi psychostimulanci - radia sa medzi budiv amny; - maj tzv. sympatomimetick inky. - Je u nich vek nebezpeenstvo nvyku. - Jedinou ich sprvnou indikciou je narkolepsia. Amfetaminil je derivtom amfetamnu menia liekov zvislos. Podva sa okrem narkolepsie aj u ahkej mozgovej dysfunkcii det a u enuresis nocturna. alej sa podva fenmetrazin, metylfenidt a mezokarb. Psychostimulane psob aj efedrn, ktor m kombinovan priame aj nepriame sympatomimetick inky

Nootropik:

OCH2COOCH2CH2N

CH3 CH3

367
Cl

Meklofenoxt

= upravuj intelektov funkcie (kvalitatvne)

CH2CONH2 N O Piracetam

Hlavn metabolity vznikaj tiepenm Kyselina 4-aminobutnov (GABA)

disulfidickej vzby

Nootropn ltky ( syn. nootropik, neurodynamika, neuroanabolika ) s ltky, ktor pravdepodobne zlepenm metabolizmu a prekrvenia CNS stimuluj duevn funkcie. Pri dlhodobom podvan zlepuj stav pacientov s kvalitatvnymi a iastone i kvantitatvnymi poruchami vedomia. Nootropn ltky sa podvaj za elom zlepenia poruench intelektovch a kognitvnych funkci, a to predovetkm u porch s porazovou alebo organickou etiolgiou. inky nootropnch ltok sa oznauj za kvalitatvne odlin od psychostimulanci. Na rozdiel od nich je psobenie nootropnch ltok dlhodobejej povahy, nevedie k eufrii a liekovej zvislosti a priazniv inky sa vinou prejavuj a po dlhodobom podvan. Tieto ltky maj iba mal neiadce inky. Medzi nootropn ltky sa radia ltky z rznych chemickch skupn, ktor maj tie odlin mechanizmy inku. Najastejie sa pouvaj nasledujce ltky : PIRACETAM : Je pvodnou ltkou, u ktorej boli popsan inky, ktor sa oznauj ako nootropn. Ide vlastne o cyklick derivt GABA, ktor ahko prenik do CNS, ale nemen hladinu GABA v mozgu. po podan sa rchlo absorbuje a dosahuje maximlne koncentrcie v mozgu a v mieche po 2 hodinch v mnohch testoch modelujcich poruchu pamti zlepoval piracetam u laboratrnych zvierat pamov funkcie u loveka bolo preukzan, e znenie pomalej EEG aktivity a zvenie aktivity alfa, navodenej piracetamom, svis so zlepenm kognitvnych funkci u starch ud s organickm psychosyndrmom. po biochemickej strnke aktivuje adenyltcyklzu, m sa zvyuje koncentrcia ATP. Okrem toho aktivuje fosfolipzu A2 a normalizuje obrat fosfolipidov u potkanov po anoxii mozgu. Detrukcii neuronlnych membrn me piracetam brni inhibciou lyzozomlnych enzmov zlepuje dopaminergn prenos v CNS ( tento inok je u nootropk ojedinel ) v organizme sa nemetabolizuje eliminuje sa nezmenen moom, biologick polas je 4,5 hod. M antihypoxick inok, zvyuje metabolizmus glukzy v mozgu, zvuje prietok krvi mozgom spazmolytickm inkom na cievach aj znenm viskozity krvi. PYRITINOL : Je ltka chemicky vemi blzka vitamnu B6. Svojimi inkami sa podob alm ltkam tejto skupiny. Zvyuje tie regionlne prekrvenie mozgovho tkaniva. po podan je rchlo absorbovan a dosahuje maximlne hladiny za 45 min. eliminuje sa moom do 24 hod., biologick polas je 6,5 hod. m afinitu hlavne k edej hmote mozgovej 368

Nootropik

pri prenatlnom a perinatlnom podan potkanom m protektvny inok na vyvjajci sa mozog. Metabolick aktivcia pyritinolom vedie k zveniu syntzy protenov a fosfolipidov a chrni membrny neurnov. MEKLOFENOXT :

syntetizovan u v roku 1959 je ltka pripomnajca jednm koncom acetylcholn a druhm koncom prokan. prenik rchlo do CNS a u za 15 min. sa d dokza zvenie metabolizmu glukzy v mozgu. po i.v. injekcii prenik rchlo do mozgu a tam dochdza k jeho akumulcii po p.o. podan je eliminovan do 8 hodn moom podobne ako pyritinol a piracetam predluje preitie laboratrnych zvierat vystavench akej mozgovej hypoxii; zlepuje vkon v experimentoch s podmienenmi reflexmi, ktor boli naruen elektrickmi okmi a odstrauje niektor poruchy chovania spsoben u my alkoholom pokusy na myiach a potkanoch preukzali, e meklofenoxt zlepuje energetick metabolizmus mozgu zvenm aktvneho transportu glukzy. Novie nlezy ukazuj, e meklofenoxt a pyritinol maj vlastnosti zametaov vonch radiklov ( scavengery ). U nie je v distribcii.

Meklofenoxt a piracetam zvyuj u loveka prietok krvi mozgom, hlavne jeho ischemickmi asami. Tento inok sa povauje za reakciu na zven metabolick aktivitu nervovch buniek. Zlepenie prekrvenia nebolo preukzan po pyritinole, ktor vak zlepuje hemoreologick vlastnosti. Vrazn zlepenie krvnej reolgie vyvolva aj piracetam

KLOMETHIAZOL
-

zaradenie do skupiny nootropk je diskutabiln ( nemuste ho ani spomen ) truktra podobn tiamnu jeho schopnos kvalitatvne upravi poruen vedomie me by hlavne pri parenterlnom podan prekryt mohutnm inkom hypnotickm a antikonvulzvnym Shrn : Klasick nootropn ltky aktivuj rznymi mechanizmami energetick metabolizmus nervovch buniek a chrni ich bunkov membrny. Zatia o meklofenoxt a pyritinol maj tie cholinomimetick aktivitu, piracetam m zase aktivitu dopaminergn. Vekou vhodou nootropk je minimlna alebo takmer iadna toxicita ( vnimkou je sporn kardiotoxick efekt meklofenoxtu ) Vazodilatan a nootropn inky m antagonista serotonnovch 5 HT2 receptorov naftidrofuryl, ktor sa uva aj pri poruchch perifrneho prekrvenia, napr. pri diabetickej neuropatii alebo ischemickej chorobe dolnch konatn.

V terapii rznych kognitvnych funkci sa pouvaj aj ltky, ktor sa pouvaj u dlh dobu. Patr sem nmeov alkaloidy, ktor maj sympatolytick inky ( dihydroergotoxn, nicergoln ), ovplyvnenm adrenergnch a serotonnergnch receptorov maj tie pri dlhodobom podvan priazniv inky na mozgov funkcie. Nootropn inky sa pozoruj aj u ltok, ktor ovplyvuj reologick vlastnosti krvi = zniuj viskozitu krvi a agregabilitu trombocytov, aktivuj fibrinolzu a psobia tie vazodilatane. Patr sem naftidrofuryl, cinarizin, flunarizin, vinpocetin,nimodipin a.i. Rada z tchto ltok sa pouva tie u porch perifrneho prekrvenia. Nootropikami lieime nsledky aktneho organickho psychosyndrmu, teda nsledky razov mozgu, cievnych mozgovch prhod a aktnych intoxikcii ( takmito intoxikciami s napr. delrium tremens, stavy zmtenosti po liekoch s centrlnym anticholinergickm inkom trihexyfenidyl, vina antidepresv ) Dostupn lieky: 369

Farmakognzia : BILOBIL
-

naftidrofuryl : Enelbin piracetam : Kalicor, Nootropil, Oikamid, Pirabene, Piracetam vinpocetin : Cavinton cinarizin : Stugeron ginkov extrakt : Tanakan, Tebokan

Ginkgo biloba, Ginko dvojlalon, Ginkgoaceae jedin ijci reprezentant eade Ginkovit je symbolom dlhovekosti a silnej imunity v botanike je vzorom odolnosti voi kodcom hubovm chorobm, hmyzu a priemyselnm exhaltom; zkladom tejto odolnosti je v schopnosti ginka transportova vivn ltky do vetkch buniek svojho organizmu a v tvorbe silnch a innch antioxidantov ( rdovo 100- krt silnejch ako C vitamn ) na eliminovanie vonch radiklov v kadej svojej bunke. u vakov z ginka sa zistili nasledujce inky : - podpora krvnho obehu, obzvl mikrocirkulcie - zlepenie reologickch vlastnost krvi - inaktivcia toxickch kyslkovch radiklov ( flavonoidy ) - neuroprotektvny inok ( ginkobalidy A a B, bilobalidy ) - zlepenie odolnosti mozgovch tkanv pri nedostatku kyslka - zlepenie pamti a schopnosti ui sa - prevencia krvnej zranlivosti - antibakterilny a antivrusov inok listy ginka slia ako surovina na vrobu extraktu, ktor je momentlne vo svete najpredvanejm rastlinnm extraktom. extrakt je charakterizovan obsahom 22 27% flavonovch glykozidov stanovench ako - quercetn a kamferol - acylflavny ( quercetinglykozidy, kamferolglykozidy ) star nska medicna pouvala u pred 5000 rokmi lieky z ginka na lieenie porch pamti, porch koncentrcie, na depresvne stavy, pri zvratoch, huan v uiach, niektorch onch chorobch a bolestiach hlavy je odvodnen pouvanie prepartov z ginka vade tam, kde sa vyskytuje slab krvn obeh ( studen ruky a nohy, nedostaton zrak a sluch spsoben nedostatonm zsobovanm krvou, slab sexulny apett a niektor poruchy potencie, artritda, reumatizmus ) preparty z ginka chrnia udsk organizmus aj pred inkami zneistenho ivotnho prostredia a pred poruchami, ktor s tm svisia ( kae, bronchitda, astma, nedostaton imunita, alergick ochorenia ) a poskytuj podporu aj pri strese najvznamnejiu ochranu poskytuj pred inkami vonch radiklov pri takch ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba a prevencia chorb ako je arteriosklerza, infarkt myokardu, apoplexia a niektor formy rakoviny UPOZORNRNIE !!! Pravideln uvanie prepartov ginka spsobuje niiu zranlivos krvi a preto pred prpadnou operciou je potrebn s dostatonm asovm odstupom vynecha ich uvanie

NOSOV PRPRAVKY, ANTIASTMATIK (R)

Prpravky :
Nasivin oxymetazoln (1 sympatomimetikum, dekongestvum)

370

Berotec fenoterol (bronchodilatans, antiastmatikum) Do skupiny R respiran systm patria : R01 rinologik R02 laryngologik R03 antiastmatik R05 expektoranci, mukolytik a antitusik R06 antihistaminik na celkov pouitie R07 varia-in lieky respiranho systmu

NOSOV PRPRAVKY Dchacia sstava sa sklad z hornch dchacch ciest (nosov dutina, hltan), a dolnch
dchacch ciest (hrtan, priedunica, prieduky, pca). Zkladnou funkciou DC je zabezpei vmenu plynov. Ochorenia hornch DC mono liei samoliebou vonopredajnmi liekmi, ochorenia dolnch DC treba konzultova s lekrom. Priny dchacch akost mono rozdeli na : - ochorenia nosovej sliznice (rinitdy) a vedajch nosovch dutn (snusitdy) ochorenia hltana a dutiny stnej ochorenia respiranho systmu Ochorenia nosa sa vyskytuj najastejie vo vetkch vekovch kategrich, maj charakter zpalu a vyvolvajcim inidlom mu by vrusy (30), baktrie (streptokoky, pneumokoky, stafylokoky), plesne, alergny, parazity, toxny, mechanick vplyvy, kombincie viacerch faktorov. -

Ndcha

je zpal sliznice nosa, s celm radom charakteristickch prznakov. O ndche sa hovor, ak je prtomn aspo jeden z nasledujcich prznakov : - prekrvenie a zdurenie sliznice nosa - sekrcia z nosa (rhinorea) - obtrukcia nosa (upchat nos) - svrbenie a drdenie v nose (spojen s kchanm) Popri tchto prznakoch sa tie objavuje zenie DC a dychov tiese. Poda International Consenzus Report on Diagnosis and Managment of Rhinitis (Copenhage 1994) sa rinitdy delia na : 1.

Alergick

- seznna - Prejavuje sa zvenou sekrciou z nosa, pornm kchanm a drdenm na kchanie, vyskytuje sa v obdob maximlneho kontaktu s alergnmi, hl. rastlinnmi (trvy, peov alergny, breza previsnut, dub).Niekedy sa hovor o tzv. polinze. - celoron - M chronick priebeh, je pri nej zven obtrukcia nosa na zklade psobenia alergnov vonkajieho prostredia, ktor sa vyskytuj v priebehu celho roka (produkty roztoov, baktri, plesn, peria, srsti zvierat ...).

2.

Infekn - aktna

- V poiatonom tdiu je charakteristick prekrvenm sliznice nosa, plenm a bolestivosou v nose, a neskr sa objavuje sekrcia, ktor me by vodnat (vrus), alebo hnisav (baktria), me sa vyskytn aj pokodenie sliznice vedajch nosovch dutn.

- chronick - Je zvyajne vrusovho, menej asto bakterilneho (vnimone mykotickho al. parazitrneho ) pvodu. Charakterizuje ju nosov obtrukcia striedavo periodicky so zvenou nosovou sekrciou. 3.

Ostatn

- idiopatick - Vazomotorick, s vemi vysokou nosovou sekrciou vyvolanou rozlinmi ltkami (cigaretov dym, zmeny teploty, vlhkosti, niekedy nemono uri prinu).

- NARES - Non alergic rinitis with eozinofils (nealergick s eozinofilmi).

371

- liekov - Niektor antihypertenzva (guanetidn), k. acetylsalicylov, perorlna antikoncepcia - potravinov - napr. mka - emocionlna - hormonlna - v puberte, klimaktriu - atrofick Hovor sa, e nelieen ndcha trv tde a lieen 7 dn, teda mono liei toto ochorenie vonopredajnmi liekmi, no ak prznaky pretrvvaj viac ako 7-10 dn u det dokonca 2-3dni, treba to konzultova s lekrom. Ltky pouvan na liebu : 1. 2. 3. 4. Sympatomimetik (dekongestva) Antihistaminik Antiseptik a antibiotik Epitelizanci

S to 1 sympatomimetik (maj afinitu aj aktivitu, psobia pomocou PLC fosfolipza C, druhm poslom je IP3-inozitoltrifosft a DAG-diacylglycerol), zniuj opuch, potlaj sekrciu hlienu a zlepuj priechodnos DC, zuuj cievy. Ak sa pouvaj viac ako 7 dn me nasta upchatie nosa po nhlom preruen lieby. Mono ich rodeli na : a. loklne nafazoln, oxymetazoln, tetrazoln, xylometazoln, fenylefrn, tramazoln b. perorlne pseudoefedrn, fenylefrn, fenylpropanolamn S indikovan na aktne infekn rinitdy, alergick, snusitdy, faryngitdy, laryngitdy a s tie vyuvan pri diagnostickch zkrokoch. Perorlne s KI pri KVS ochoreniach, eoch, gravidnch ench. KI tie plat pri precitlivelosti na lieivo, feochromocytme (ndor drene nadobliiek zistme ho zvenou hladinou k. vanilmandovej v moi), dojen, glaukme a pri uvan inhibtorov momoaminooxidzy. S to ltky, ktor blokuj inky histamnu na histamnovch receptoroch. Poznme H1 (zvyuj aktivitu PLC, pouvaj sa na rzne alergie, i na alergick ndchy a na kinetzy), H2 (zvyuj aktivitu adenyltcyklzy , pouvaj sa pri ochoreniach GIT pozri antiulcerza), H3 (psobia na presynaptick receptory cez inhibciu N-typu vpnikovho kanla, zstupcom je betahistin a pouva sa proti Menirovej chorobe). Antihistaminik podan loklne zniuj svrbenie a plenie, pri ndche zniuj sekrciu a pri konjunktivitde (zpale spojiviek) zniuj ich prekrvenie. Ich inok sa zvyuje kombinciou s 1 sympatomimetikami (antazoln+nafazoln Sanorin-analergin, dimetinden+fenylefrn Vibrocil). H1 antih. mono deli poda vlastnost na : 1. genercia dobre prechdzaj do CNS, maj anticholinergn inok, psobia sedatvne, vyvolvaj psychomotorick tlm, dvaj sa viackrt denne - medzi ich N.. patr sedcia a hypnotick inok (neobsluhova stroje, neriadi auto) - antimuskarnov . (sucho v stach, tachykardia) - u det je mon paradoxn stimulcia CNS - trviace problmy (nechutenstvo, nauzea, zvracanie, zpcha a hnaka)

1. Sympatomimetik

2. Antihistaminik

372

- antazoln, klemastn, dimetinden, prometiazn, bizulepn, ketotifen, azelastin, moxastin, embramin 2. genercia minimlne prechdzaj do CNS, vyvolvaj mierne a iadne sedatvne inky, maj aj protizpalov inky, metabolizuj sa v peeni (asto na aktvne metabolity) - N.. pri inhibcii CYP450 sa zvyuj hladiny a tm riziko N.. arytmognny potencil (predenie QT-intervalu)-hl. astemizol, terfenadn, menej ebastin, pri vych dvkach me hrozi riziko sedcie cetirizn - mu interagova s ltkami utlmujcimi CNS (potencovanie tlmivho .), s ltkami inhibujcimi CYP3A4(makrolidy, azolov antimykotik zvenie N..) - astemizol, terfenadn, ebastn, levokabastn, cetirizn, loratadn 3. genercia zachovali sa pozitva a odstrnili nedostatky 2. genercie nemetabolizuj sa v peeni (niie riziko interakci), maj zven selektivitu voi H1 receptorom, s nesedatvne aj pri vych dvkach, nie s kardiotoxick, spsobuj dekongesciu sliznc, s to metabolity a izomry 2. genercie - fexofenadn, levocetirizn, desloratadn Lieia primrne a sekundrne bakterilne infekcie, cieom je uvoni nosov dutinu, obnovi dren vvodov vedajch nosovch dutn, psobia bakteriostaticky. Z antiseptk sa pouva kvartrna amniov so karbetopendecnium (mukoseptonex). Jedinm vonopredajnm antibiotikom je fusafungin (Bioparox) psob len loklne a m aj protizpalov inok. Z antibiotk viazanch na recept sa pouva kombincia neomycn+bacitracn (Pamycon gtt). Neomycn patr medzi aminoglykozidy (pozri otzku s nimi), bacitracn je polypeptidov atb. bacitracnovej rady, psob na G+ mikroorganizmy (dobre na pyognne streptokoky), pre znan nefrotoxicitu sa pouva iba loklne, asto v kombincii s neomycnom. Maj epitalizan priechodnos.

3. Antiseptik a antibiotik

4. Epitelizanci

a regeneran

inok,

brnia

vysuovan

sliznice

a zlepuj

jej

Pouvaj sa pri atrofickch a chronickch rinitdach, ako doplnkov lieba pri rinitdach, po chirurgickch zkrokoch, u ekzmoch vchodu nosa. Dexpanthenol (Bepanthen po krvcaniach v nose, tvorba chrst), k. pantotnov je sasou Co-A (zabezpeuje prenos dvojuhlkatch zvykov pri metabolizme cukrov, tukov a pri biosyntze MK, steroidov ...) hypovitaminzy sa nevyskytuj, podva sa pri atnich riev, polyneuropatich, na odstrneneie navy, pri podrdenosti, poruchch spnku ako podporn terapia pri chorobch peene, m detoxikan inky pri streptomycne, neomycne, viomycne a rontgenkontrastnch ltkach, loklne na podporu epitelizcie. Prirodzene sa nachdza v kvasniciach, kapuste, pente, ryovch a obilnch otruboch. Alfa-tokoferol acett (Vitazulen, Coldastop) M nejasn funkciu (zapja sa do prenosu vodkov pri ox-red dejoch), predpoklad sa, e je bunkov antioxidans. Pouva sa pri neplodnosti, habitulnych potratoch, porch trofiky sliznc a koe, tromboflebitdach. Prirodzene sa nachdza v rastlinnch olejoch, alte a pente. Eterolea mixta (Pinosol, antiseptick, antiflogistick, antibakterilny . aj podpora epitelizcie) skr dezinficiens.

ANTIASTMATIK
373

Astma je chronick zpalov ochorenie DC, s nslednou bronchilnou hyperaktivitou na rzne imunognne a neimunognne podnety, prejavujce sa reverzibilnm zenm prieduiek, priom stupe tejto obtrukcie sa men bu spontnne, alebo v priebehu lieby. Trp ou asi 150 000 000 ud na svete (10-15% det, 5-10% dospelch), poznme ju u viac ako 2000 rokov, pochdza z grtiny, kde znamen ako dcha. Vyskytuje sa hl. v priemyselnch krajinch.

Rizikov faktory pre jej vznik mono rozdeli .

1. zo strany pacienta genetick predispozcia, vekos rodiny, atopia (dedine zaloen sklon na vznik precitlivelosti s za u zodpovedn IgE protiltky), hyperaktivita DC, rod, rasa (hl. biely), infekcie DC, lieky, obezita 2. z vonkajieho prostredia perie, urit potraviny, prach, fajenie, pe, zvierat (ksky koe), plesne, zneisten vzduch, zmeny poasia Delme ju

poda etiolgie na - alergick (roztoe, srs, perie)

- nealergick (vne, pachy, dym) - vyvolan farmakologicky (beta-bloktory, aspirn) - vyvolan nmahou - vyvolan emciami - vyvolan infekciami respir. traktu (bronchitdy, snusitdy)

Jej

prznaky

s : 1. hvzdanie pri dchan, hl. pri vdychu 2. kae (neproduktvny) 3. pocit tiesne, zvierav pocit na hrudnku 4. krtky dych 5. prodromlne prznaky pred zchvatom s svrbenie pod bradou, zl pocit medzi lopatkami, pocit strachu a zkosti 6. symptmy u det kae, piskot, dunos

Diagnostika

astmy : 1. anamnza (sasn, minul, rodinn) 2. prznaky (sipot, kae, dchavica, preden exprium) 3. fyziklny nlez (auskutcia vyetrenie fonendoskopom) 4. funkn vyetrenie pc (meranie vrcholovej vdychovej rchlosti PEF peak expiratory flow, spirometria, zaov test) 5. kon testy 6. vyetrenie pecifickch IgE protiltok 7. biopsia

Patofyziolgia (ako vznik) astmy :

Nastva reakcia spaa antignu s imunitnm systmom organizmu, vznikaj protiltky, nastva uvoovanie meditorov zpalubronchospazmus, zven sekrcia, zpalov reakcia. Meditory zpalu, hl. histamn, spsobuj vazodilatciu, zvenie cievnej permeability, zvenie adhzie cievneho endotelu, pokodenie, zpal., edm. Nastva prsun imunokompetentnch buniek z ciev do postihnutho tkaniva (T-lymfocyty, makrofgy, eozinofily), tie s zdrojom alieho uvoovania meditorov zpalu (cytokny IL 1,4,5, leukotriny, prostaglandny aj kyslkov radikly). To vetko vedie k pokodzovaniu

374

bronchilneho epitelu, zvyuje sa priechodnos sliznice pre alergny a tm zpalov reakcia pokrauje a pokodenie je tm horie, m je astma menej lieen. Pri zchvate sa kontrahuj svaly okolo DC tm je zhoren prechod plynov a zvyuje sa sekrcia hlienu. Delenie astmy

poda zvanosti a jej terapia :

- ak treba tak nejak bronchodilatans, beta-sympatomimetik

1. Interminentn astma prznaky menej ako 1 krt za tde, niekedy ju netreba liei

2. ahk perzistujca astma - zchvaty viac ako 1 krT za tde a non prznaky viac ako 2 krt za mesiac - inhalan kortikoidy , dlhodobo ps. beta- symp., imunoprfylaktik 3. Stredne zvan perzistujca astma - zchvaty kad de, znenie vdychovej frekvencie pod 80% - to ist + teofyln 4. ak perzistujca astma - trval prznaky - glukokortrikoidy aj systmovo, antagonisti leukotrinov 5. Status astmatikus - vysok dvky hydrokortiznu (250mg opakovane i.v.), infzia teofylnu (celkom 600-800 mg), 2 sympatomimetik (parenterlne), prvod kyslka

Nefarmakologick terapia astmy : 1. odstrni spae a alergny z prostredia

2. sprvna ivotosprva 3. lieebn rehabilitcia (dychov cvienia, inhalcie) 4. klimatick lieba (more, hory) 5. prispsobenie profesie a miesta bydliska 6. pozitvny prstup pacienta (compliance, vzdelvac program kola astmy)

Farmakologick terapia : A. terapia zchvatu pouvaj sa bronchodilatanci uvoovae : 1. 2 sympatomimetik 2. metylxantny 3. parasympatolytikum B. profylaxia zchvatu ltky zniujce precitlivelos bronchov kontrolry astmy : 1. glukokortikoidy (inh.) 2. kromoglykany 3. antagonisti leukotrinov A. terapia B. 1. 2 sympatomimetik
375

Zvyuj hladinu cAMP. N.. menej pri inhalanch : tras, nervozita, bolesti hlavy, palpitcie, tachykardia, perifrna vazodilatcia. KI perorlnych : KVS poruchy spojen s arytmiami a hyperetnziou, pozor v gravidite. Krtkodob (na zchvat) salbutamol, fenoterol, terbutaln, orciprenaln, hexoprenaln i.v. Stredne dlhodob klenbuterol, hexoprenaln p.o. Dlhodob (prevencia a 12-24 h.) salmeterol, formeterol, prokaterol, bambuterol (prekurzor terbutalnu, inkuje min. 24 h)

2. metylxantny
Inhibuj fosfodiesterzu, enzm, ktor odbrava cAMP, teda ich podanie vedie k zveniu hladiny cAMP. Teofyln (Afolium, Euphyllin), aminofyln (dlh . teofyln+etylndiamn Aminophyllinum, Syntophyllin, Pharophyllin),oxyfyln (dlh . etofyln+teofyln).

3. parasympatlytikum (anticholinergikum)
Znuj hladinu cGMP. Pouva sa len ipratropium (Atrovent), nov je tiotropium.

B. profylaxia 1. glukokortikoidy
Vyznauj sa multifaktorilnym inkom, reaguj so pecifickmi cytoplazmatickmi receptormi, ktor po transporte do jadra menia transkripciu cieovch gnov. Inhibuj fosfolipzu A2 a tak potlaj vznik meditorov zpalu (leukotriny, prostaglandny, tromboxn ...). Inhalan sa pouvaj pri vetkch formch, maj minimlne N.. (orofaryngelne kandidzy, chrapot, kae po vstreknutiu treba sta vyplchnu, deom da napi aj), dvaj sa vo forme sprayu (s tu freny), prkovch inhaltoroch. Ich vhodou je, e sa nedostvaj do systmovej cirkulcie, ak sa aj dostan do GIT, s znien trviacimi avami. Ich efekt nastupuje a za 3-7 dn, plne sa rozvinie a po mesiaci. - budenozid, flutikazn, beklometazn, flunizolid, dexametazn, triamcinolon, mometazonfurot (zlepenie u za 24 h) Systmovo psobiace sa pouvaj pri akch stavoch, maj zvan N.. (znen rezistencia voi infekcim, spomalenie hojenia rn, steroidn diabetes, hypertenzia). prednizon, betametazn, metylprenizoln prednizoln, dexametazn, hydrokortizn,

2. kromoglykany
S to imunoprofylaktik, ktor inhibuj degranulciu rnych buniek pulmonlnych po rznych podnetoch napr. po reakcii s IgE protiltkami (pravdepodobne inhibciou vstupu vpnikovch inov do bunky). - kromolyn (Intal, Cromolyn), nedokromyl (Tiakade)

3. antagonisti leukotrinov
Blokuj tvorbu, alebo inky leukotrinov, inhibuj 5-lipooxygenzu, blokuj receptory.

376

Antagonista

leukotrinovch

receptorov verlukast

montelukast,

zafirlukast,

pranlukast,

Inhibtor tvorby LT zileuton, piriprost, docebenon Oba mechanizmy tenidap Menej asto sa pouvaj cetirizn, ketotifn). Vo

antihistaminika,

ktor blokuj inky histamnu (loratadn,

veterinrnej farmakolgii sa pouvaj bronchodilatanci :

2 sympatomimetik krtkodob (fenoterol, salbutamol, terbutaln), dlhodobo inhalan (formoterol, salmeterol), per os (cienbuterol, procaterol). Anticholinergik ipratropium bromid, oxitropium bromid, tiotropium bromid. Metylxantny teofyln, aminofyln.

1. Adrenergik (dekongestva)
Vyvolvaj inky adrenalnu a noradrenalnu stimulciou postganglionrnyh sympatickch nervov, psobia perifrne aj celkovo. Perifrne: Vazokonstrikcia Zvenie krvnho tlaku (antihypotonika, presorick amny) Zven srdcov innos a frekvencia (pozitvny chronotropn a Dilatcia delohy (tokolytik) Dilatcia bronhov (bronchodilatancia) Centrlne: Stimulcia CNS (psychostimulancia, budiv amny) inotropn inok)

Znenie chuti do jedla spojena so zvenm metabolizmu a motorickou aktivitou (anobezik) O afinite adrenergik typu epinefrinu rozhoduje substitcia dusku epinefrin stimuluje vetky adrenoceptory aj alfa aj beta norepinefrin prevane alfa ovea menej beta-1, a izoprenaln oba typy beta receptorov s prevahou beta-2. Hlavn aktivity vyvolan stimulciou jednotlivch receptorov poda orgnov : Srdce Alfa-1 kontraktility Beta-1>beta-2 frekvencia, kontraktilita a rchlos vedenia

Hladk svalstvo b) c) d) e) cievy maternica bronchy moov mechr f) hrub revo Alfa-1 kontrakcia Alfa-1 kontrakcia Alfa-1 kontrakcia Alfa-1 kontrakcia Beta-2>beta-1 relaxcia Beta-2>beta-1 relaxcia Beta-2>beta-1 relaxcia Beta-2>beta-1 relaxcia

Alfa-2 relaxcia Oko Alfa-1 kontrakcia (mydriza)

Beta-2>beta-1 relaxcia

Poda mechanizmu inku rozoznvame priame a nepriame

377

1-L-tyrozn-hydroxylza, 2 DOPA-dekarboxylza, 3 dopamin-betahydroxylza 4 fenyletanolamin-N-metyltransferza

OH OH OH OH L -DOPA CH2CHNH2 OH OH

1
T yrozin CH2CHNH2

DOPAMIN CH2CH2NH2

OH

OH

OH EPINEFRIN CHCH2NHCH3 OH

NOREPINEFRIN CHCH2NH2 OH

COOH

COOH

Adrenergik sa delia na :

A) ENDOADRENERGIKA
OH OH NOREPINEFRIN CHCH2NH2 OH OH OH EPINEFRIN CHCH2NHCH3 OH OCOC(CH3)3 OCOC(CH3)3 DIPIVEFRIN CHCH2NHCH3 OH OH OH DOPAMIN CH2CH2NH2

B) EXOADRENERGIKA - beta-adrenergika (antiastmatika)

2. Antihistaminik = Antialergik
Ako alergia sa oznauj chorobn stavy a procesy ako reakcia imunitnho systmu, pri ktorch cudzie ltky povahy antignov, alebo alergnov stimuluj v organizme tvorbu pecifickch obrannch faktorov protiltok, ktorch lohou je cudzie ltky znekodni. Alergny, ktor maj povahu nielen bielkovn sa do organizmu dostvaj dchacmi cestami, GIT-om, koou, sliznicami, alebo terapeutickou aplikciou (lieiv). Reakciou antign-protiltka sa v organizme uvouj biologicky aktvne meditory hl. histamn (meditor nie neuromeditor !), a tie vyvolvaj H rozlin alergick reakcie. H HIST IDIN
N N dekarboxylcia N COOH CH2CHCH2 N HIST AMIN CH2CH2NH2

Met. : metylcia na dusku v polohe 1 imidazolu na 1metylhistamn, ten oxidatvnou deaminciou prechdza na kyselinu (1-metyl-4imidazolyl)octov. In cesta je cez deaminciu na imidazol-4-acetaldehyd, ktor je alej oxidovan na der. kys. octovej a vyluuje sa ako konjugt s ribzou. Menej prebieha premena na N-acetylhistamn a N-metylhistamn. Pouva sa ako diagnostikum aldonej sekrcie pri podozren na achlrhydriu, pri vekch N.. sa vak dva prednos betazolu (v prednke m dualistick inok aj dilatuje aj kontrahuje, pouva sa pri poruchch perif. cirkulcie, loklne pri reume a neuralgickch bolestiach, na desenzibilizciu). .H1- antihistaminik Met. Cetiriznu : hl. nezmenen, menej O-desalkylcia. Jeho hydrofiln charakter spsobuje, e neprechdza hemoencefalickou barirou, preto nem sedatvne ., ani anticholinergn, natiserotonnov. Met. Astemizolu : prloha

Aminoalkyltery (kolamny)Met. Difenhydramnu : oxidatvne odbravanie. Psob aj loklne

anesteticky, anticholinergne, antiemeticky, hypnoticky, antitusicky. Met. Klemastnu : odbravanie pyrrolidnovho kruhu, tiepenie terovej vzby a oxidatvna hydroxylcia.

Arylalkylamny (v prednke propylamnov derivty) 1.genercia

378

Met. Dexbrmfeniramnu : oxidatvna demetylcia na demetyl a didemetyl-dexbrmfeniramn, menej pln odtiepenie dimetylaminoskupiny na substituovan kys. propinov.

Feniramn je bez brmu. Met. Dimetindnu : hl. na 6-hydroxydimetinden, aj nezmenen. Tricyklick zleniny

Met. Terfenadnu : karboxyderivt, dealkylciou piperinkarbinol Met. Prometaznu : na prometazn-sulfoxid, menej oxidatvna hydroxylcia na aromatickom kruhu, dioxoprometazn je jeho metabolit vzniknut oxidciou, ktor sa pouva tie ako antialergikum. Cyproheptadin Met. : n-glukuronid, iastone oxidatvna hydroxylcia na jednom z aromatickch kruhov, za event. Sasnej N-demetylcie alebo v polohe 2 piperidnu na prslun oxometabolit.

ketotifn antihistaminikum s vraznm inhibinm inkom na degranulciu stabilizuje membrny rnych buniek je to hypohistaminikum.
Met. Loratadnu : odtiepenie etoxykarbonylu na deetoxykarbonyl-loratadn, ktor je ete inn. Je aj hypohistaminikum a len mlo prenik hemoncefalickou barirou.

4. epitelizanci
V...:
CH3 KY S. PANT OT NOV CH2CCHCONHCH2CH2COOH OH CH3 OH

3. 4. 5.

6. 7.

1. A v plnej miere maj len jej soli (pantotnat vpenat) a estery. 2. A je viazan na pravotoiv derivty s D konfig. inn je aj primrny alkohol pantenol (v org. sa men na kys.). Zmenou karboxylu za sulfnov skupinu nastva inverzia . N(,-dihydroxy-,dimetylbutyryl) taurn (pantoyltaurn, k. sulfopantotnov) - antivitamn. Vmena -alannovej zloky za in AMK vedie k zmene inku a na antivitamn, tieto metabolity inhibuj rast vetkch mikroorganizmov zvislch na k. pantotnovej. Rast vetkch mikroorganizmov bez rozdielu inhibuje fenylpantotenn (N(,-dihydroxy,-dimetylbutyryl)--aminopropiofenn). Dleitou zlokou je i zloka k. pantoovej - ,-dihydroxy,-dimetylmaslovej, jej rozvetvenie v polohe a hydroxyly v a s nevuhnutn pre . Antagonisty pyridoxnu inhibuj jej zapjanie do enzmovch mechanizmov.
C16H33 CH3

CH3 H3C HO

alfa-tokoferol acett

CH3 AL FA-T OKOFEROL

V... : 1. Pre antisteriln . je dleit poet metylovch sk. na jadre, zmenou za metoxyskupiny m rzny vplyv (niekde sa A nemen, niekde zniuje). 2. Zkladn tokol je neinn, prrodn pravotoiv tokoferoly s len o trochu innejie ako syntetick racemty. 3. Prtomnos hydroxylu v polohe 6 je nutn, mono ju blokova len tm, o sa v org. uvon (tery s neinn, estery s nimi kys. napr. octovou s inn o odolnejie voi oxidcii).. 4. 6 dezoxyderivty s neinn, 6-dezoxy-6-aminoder. s inn, pretoe OH mono nahradi NH2 skupinou. Zmena chromnovho zoskupenia za kumarnov zniuje ., tiochromnov der.s neinn. 5. Predenie, al. skrtenie postrannho reazca v polohe 2 o 1 al. 2 izoprnov jednotky m za nsledok vymiznutie inku. 6. Nhrada fytylovho zvyku za nerozvetven hexadecyl . neovplyvuje. 7. Dlh postrann reazec nie je nevyhnutn pre antidystrofick ., u oxidciou vzniknutch tokoferylchinnov je antidystrofick A zachovan ale antisteriln (fertiln)zloka je eliminovan.

379

-tocoferolum

(vitamin E) Charakteristika: podporuje epitelizaci a regeneraci nosn sliznice. Indikace: regenerace nosn sliznice pokozen v dsledku akutn i chronick rinitidy rzn etiologie, infekn nazofaryngitidy i atrofick rinitidy, po chirurgickch vkonech v nosn dutin, po tampond nosu. COLDASTOP gtt nas, VITAZULEN gel nas

etherolea mixta

Charakteristika: sms silic ve vhodnm vehikulu, m mrn antiseptick, antiflogistick, antibakteriln a epitelizaci podporujc inky. Indikace: pomocn livo u akutn i chronick infekn rinitidy i nazofaryngitidy, stavy po chirurgickch vkonech v nosn dutin, po tampond nosu. Kontraindikace: pecitlivlost na inn ltky, aplikace na porann msta. Nedouc inky: pechodn plen v mst aplikace. PINOSOL gtt nas, ung

Parasympatolytika (anticholinergika)

Parasympatolytika (anticholinergika) jsou kompetitivnmi antagonisty acetylcholinu na nikotinovch a muskarinovch receptorech. Antagonizace inku acetylcholinu na muskarinovch receptorech vede k vraznmu snen nosn sekrece. Ze skupiny anticholinergik (psobcch pedevm na muskarinovch receptorech) pouvanch k terapii rinitidy je v R dostupn pouze ipratropium . Po lokln aplikaci vede k rychlmu a vznamnmu snen vyluovn nosnho sekretu, pedevm v ppad jeho nadmrnho vyluovn. Je vhodnou alternativou u pacient s kardiovaskulrnmi nemocemi, u nich je pouit sympatomimetik z dvod nedoucch ink nevhodn ATROVENT spr nas

Kortikosteroidy

Nazln aplikovan kortikosteroidy vrazn potlauj projevy znt a zrove psob antialergicky. Jsou indikovny pedevm k profylaxi a terapii alergick rinitidy. Jejich inek nastupuje postupn za 12-24 hodin a pln se projev obvykle druh a sedm den od zahjen terapie. V rmci profylaxe u sezonn alergick rinitidy je tedy vhodn zahjit aplikaci nzkch dvek 1-2 tdny ped pedpokldanm zatkem pylov sezony. Nazln kortikosteroidy je nezbytn pouvat s opatrnost v gravidit, laktaci a u malch dt. Aplikace kortikosteroid na nosn sliznici vede k jejich systmovmu vstebn a tm i k riziku systmovch nedoucch ink. Nkter novj kortikosteroidy jsou intenzivn biotransformovny pi prvnm prchodu jtry na neinn metabolity a jejich systmov nedouc inky jsou tedy zanedbateln beklometazn NASOBEC spr nas budenozid RHINOCORT AQUA spr nas flunisolid flutikason FLIXONASE spr nas mometazon NASONEX spr nas triamcinolon NASOCORT AQ nas spr

Liva stabilizujc rn buky

rn buky (mastocyty) vznikaj z deov progenitorov buky, nachzej se ve stn dutch orgn (bronchy, stevo) a v dleitch mstech vtven cv. Uplatuj se pedevm v patofyziologii alergick reakce I. typu, okrajov III. a IV. typu. Uvolnn velkho mnostv meditor ,,sputnm" mastocyt pedstavuje mohutnou efektorovou reakci imunity smujc pozornost imunitnho systmu na msto vstupu kodliviny. Liva stabilizujc rn buky sniuj nebo zabrauj pedevm uvolovn meditor (histaminu, leukotrienu C4 a

380

prostaglandinu D2). Inhibuj inky meditor rznch bunnch typ vetn eozinofil, neutrofil, mastocyt, makrofg, monocyt a trombocyt. Chromoglykan disodn (dinatrii cromoglicas ) je velmi vhodn k profylaxi alergick rinitidy. Jeho komplexn mechanismus inku nen dosud pln znm; je prokzno, e stabilizuje membrny mastocyt, a tak brn uvolovn meditor z tchto bunk pi alergick reakci. Nedocromil m antialergick a protizntliv inek. Stabilizuje membrnu mastocyt, vyvolv inhibici asn i pozdn odpovdi (bronchokonstrikce) na alergickou noxu. Byl prokzn jeho vrazn profylaktick inek u alergickch rinitid. Pro liva stabilizujc rn buky je charakteristick pomal nstup inku, kter se obvykle dostav a po tdnu aplikace a pln se rozvine v nkterch ppadech a po 4 tdnech od zahjen aplikace.

ANTIASTMATIK 1. 2 sympatomimetik
Stimulcia beta2-receptorov vedie k bronchodilatcii. V... : 1. K vystupovaniu afinity k beta receptorom u derivtov fenyletylamnu typu epinefrnu dochdza nahradenm metylu izopropylskupinou (izoprenaln). 2. Nahradenm hydroxylu v polohe 3 za hydroxymetyl (salbutamol), metansulfonamid (soterenol), ureid (karbuterol) sa stabilita zvyuje. 3. Nahradenm OH na benzyle za elektronegatvny chlr (klenbuterol), vznikol dlhodob inok pre dlh elimincii oblikami. 4. Uder. 1-fenyl-2-aminoetanolu nhradou izopropylu za tercbutyl sa zvyuje lipofilita, metabolick stlos a vntorn aktivita (salbutamol), podobne to je, ak je izopropyl substuituovan arylom (fenoterol). 5. Krtkodob inok salbutamolu, fenoterolu, terbutalnu mono predi sustitciou postrannho bzickho duska vysoko lipofilnmi radiklmi (formoterol, salmeterol). 6. A zostva zachovan, ak je postrann skupina spolu s uhlkom spojovacieho reazca uzatvoren do piperidnu (rimiterol), al. spolu s fenylom do tetraizochinolnovho bicyklu (tretochinol). 7. A fenyletylamnov neru nakondenzovanie heterocyklu do polh 2,3 (quineterol, prokaterol), ani ke je benznov kruh zkladnho skeletu nahraden heterocyklom (napr. piridn pirbuterol). 8. Pro-lieiv mono pripravi blokovanm fenolickch hydroxylov esterovmi vzbami, m sa zvyuje lipofita, tm aj rchlos vstrebvania a koncentrcia na mieste inku, kde hydrolzou djde k ich uvoneniu (bambuterol).

M.. : Kontrakciu hladkho svalstva bronchov vyvolva cGMP (jeho tvorbu vyvolva acetylcholn, histamn, bradykinn, niektor PG), relaxciu vyvolva cAMP (v cieovch bunkch aktivciou protenkinz a zvenou fosforylciou enzmov vyvolva zven prietok inov membrnami, tm djde k zneniu vpnikovch inov na kontraktilnch protenoch a tm k relaxcii). Antiastmatik s ltky, ktor aktivciou adenyltcyklzy stimuluj tvorbu cAMP (beta2-adrenergika).
Mono ich deli na : 1. Der izoprenalnu : izoprenaln, hexoprenaln, izoetarn, rimeterol, bitolterol 2. Der. orciprenalnu : orciprenaln, fenoterol, terbutaln, reproterol, bambuterol 3. Der. salbutamolu : salbutamol, karbuterol, formoterol, salmeterol (na receptor sa naviae nepolrnym postrannm reazcom, jeho pevn naviazanie m za nsledok dlhodob . 12 hodn) 4. Halognzleniny : klenbuterol, tolubuterol, mabuterol 5. Heterocyklick zleniny : prokaterol, pirbuterol
OH OH IZOPRENALN CH3 CHCH2NHCH CH3 OH

Met. : p.o. vznik izopranaln-4-O-sulft i.v. 3-O-metylizolprenaln

381

Je

aj

HO

OH ORCIPRENAL N CH3 CHCH2NHCH CH3 OH

kardiastimulans.

Met. : sulftov konjugt, mal as je cyklizovan s formaldehydom za vzniku teterhydroizochinolvho metabolitu prloha.
HO CH2OH SAL BUT AMOL CH3 CHCH2NHC CH OH CH3 3 NH2 Cl Cl OH OH T ERBUT AL N FENOT EROL CH3 CH3 CHCH2NHC CHCH2NHCH CH3 CH OH CH3 2 OH

KLENBUT EROL CH3 CHCH2NHC CH OH CH3 3

HO HO

OH

Adrenergik nepriame
V mieste inku zvyuj hladinu neuromeditoru tm, e ho uvouj zo zsobnch vezikl nervovho zakonenia sympatiku, al. tm, e brzdia jeho sptn ukladanie al. metabolick odbravanie. Postupn odstraovanie fenolickch a sekundrne alkoholickej skupiny m za nsledok prechod od priameho k nepriamemu adrenergnmu ., metylsubstitciou v susedstve aminoskupiny sa zvyuje metabolick stabilita, o umouje p.o. podanie.
D-(+ )-EFEDRIN

Je iastone priame a iastone nepriame adrenergikum, podva sa pri astme, a ko dychov analeptikum pri kardiovaskulrnych hypotenzich, pri aplikcii do nosa vyvolva znen prekrvenie.

H C OH H C NHCH3 CH3

2. metylxantny
Metylxantny patria medzi analeptik.

V... : 1. Kofen je slab zsada (poloha 9), tvor soli s kyselinami, teofyln a teobromn s amfotry, teda tvoria soli aj zo zsadami, teofylnu dva kyslos iminoskupina v pol. 7, teobromnu ju dva laktm-laktmov tautomria. 2. Centrlny . pribline koreluje s rozpustnosou vo vode a lipofilitou kofen>teofyln>teobromn, rozpustnos zvyuj soli organickch kyseln (benzoan, salicylan sodn), diuretick efekt kles teofyln>teobromn>kofen. 3. Mono obmiea polohu 7 teofylnu etofylin, diprofylin ..., mono i substitova solitvornmi bzickmi skupinami (etamifylin), kombinciou s hydroxylmi (xantinol), a substitciou v polohe 9 (bamifylin). Niekde dochdza k posunu na dilatan efekt perifrny a centrlny, o umocuje substitcia lipofilnmi vymi alkylmi a oxoalkylmi (pentoxifylin). 4. Pre A nie s nevyhnutn metyly v polohch 1 a 3, mu sa nahradi napr. dlhm alkylom v polohe 3 (enprofylin). 5. Substitciou polohy 8 u kofenu vznik centrlne stimulan 8-metylkofen, zo substituovanho teofylnu (8-chlrteofyln) vznik vo forme podvojnch sol s antihistaminikmi difenhydramnovho typu (hydrinty-teoklty) antihistaminikum, antivomitikum 8chlorteofyln.
R 1= ,R2 = 3= 3 TEOBROMIN H R CH R 1= 2= 3,R 3= TEOFY LIN R CH H R 1= 2= 3=CH 3 KOFEIN R R N 1 N
6

O R1 O N N R2 N N

R3

NH
7 9

N PURIN

Teofylin met: prloha

XANTINY (2,6-DIOXOPURINY )

Kofein met: podone ako teofyln, oxidatvna demetylcia na paraxantn (1,7-dimetylxantn), teobromn a teofyln, tieto alou biotransformciou poskytuj der. k. moovej.

382

teofyln AFONILUM SR, EUPHYLIN CR N aminofyln SYNTOPHYLIN drg, OXANTIL inj etofyln OXYPHYLLIN tbl, OXANTIL inj

3. Parasympatolytikum
ipratropii bromidum

- pozri parasympatotropn ltky vzorec ipratrpia je v prlohe

Charakteristika: parasympatolytikum se stedn dlouhou dobou inku (4-6 hodin); po inhalan aplikaci se vstebv a 6,9 % dvky; v perorlnch lkovch formch se pouv jako antiarytmikum. Indikace: profylaxe bronchospasmu u CHOPN vetn chronick bronchitidy nebo emfyzmu; terapie akutnho bronchospasmu u CHOPN nebo bronchilnho astmatu (spolu s 2-sympatomimetiky); pomocn livo pi profylaxi bronchospasmu u bronchilnho astmatu (jako doplnk 2-sympatomimetik); indikace v otorinolaryngologii viz kapitolu 12.2.3; jako antiarytmikum ATROVENT aer inh, BERODUAL , COMBIVENT tiotropium Charakteristika: parasympatolytikum s dlouhou dobou inku (24-48 hodin); po inhalan aplikaci se vstebv piblin 19,5 % dvky. Indikace: profylaxe bronchospasmu u CHOPN. SPIRIVA cps

4. Glukokortikoidy (inh.)
inhalan:

pozri kortikoidy

beklometazon ECOBEC aerinh budenozid INFLAMMIDE cps inh, MIFLONID cps inh, SYMBYCORT TURBOHALER flutikazn FLIXOTIDE INH, DISKUS, SERETIDE DISKUS

systmov Perorln podn kortikosteroid pichz v vahu bu krtkodob pro zvldnut akutnch stav astmatu, kter nereaguj na aplikaci inhalanch 2-sympatomimetik, nebo jako vod dlouhodob lby inhalanmi kortikosteroidy. Injekn aplikace kortikosteroid se vyuv u tkch akutnch stav astmatu v rmci intenzivn pe. methylprednisolonu,. U akutnho astmatickho stavu prednisonu i methylprednisolonu Dlouhodob lba je spojena s rizikem zvanch nedoucch ink (). Pro omezen rozvoje nedoucch ink je teba podvat nejmen inn dvky, kortikosteroidy podvat bu obden rno nebo denn v rann dvce.. Ke snen dvky mohou pomoci tak jin liva, kter mohou sehrt lohu liv ,,etcch" kortikosteroidy (2sympatomimetika s dlouhou dobou inku, xantiny v retardovanch lkovch formch a antileukotrieny).

5. Kromoglykany
Inhibtory degranulcie (hypohistaminika)

383

V... : pre zachovanie A je nevyhnutn chromnov skelet s karboxylom v polohe 2. Tak boli od chromon-2-karboxylovej kyseliny odvoden inn derivty substitciou v polohe 5 (texakromil), zdvojenm molekuly (kromoglykt), a napojenm tretieho kruhu do polh 6 a 7 benzopyrnovho bicyklu za sasnej propylsubstitcie na C-8. Aj kruh mono modifikova na pyridn (nedokromil), pyrn (ambikromil), cyklohexn (prokromil). Stabilizuj membrny rnych buniek, bazofilov a eozinofilov. Inhibuj vstup Ca2+ do buniek a uzatvraj Cl- kanly a tak brnia ich degranulcii a uvoneniu histamnu, leukotrinov a inch zpalovch meditorov. Maj len preventvne psobenie, u aktnych zchvatoch s neinn. Nedokromil potla i neurognne drdenie o sa vyuva pri astmatickch stavoch bez alergickho podkladu.
NaOOC O O COONa

H C C C O H2 H2 OH

kromoglykt disodn

Met. : vyluuj sa nezmenen (blokuje his. Aj SRS-A) Pravdepodobne blokuje protenkinzu C. Ketotifn sem patr poda skripta met. : vznikaj ketotifn-N-glukuronid, redukciou karbonylu sekundrny alkohol a N-demetylciou demetylketotifn, ktor s uvoovan ako N- a O- glukuronidy. Inhibuje uvoovanie histamnu, ale aj SRS-A a PAF, sasne blokuje H1 receptory.

nedokromil disodn

6. antagonisti leukotrinov
zafirlukast Charakteristika: selektivn kompetitivn antagonista leukotrien na leukotrienovch receptorech; tlum asnou i pozdn prozntlivou fzi alergick reakce; m bronchodilatan inek, tlum bronchokonstrikci, a to jak vyvolanou leukotrieny nebo alergeny, tak po tlesn zti i inhalaci studenho vzduchu; biotransformuje se v jtrech; inek nastupuje za 2 hodiny, biologick poloas je 10 hodin; u tkho perzistujcho astmatu vyadujcho aplikaci vysokch dvek kortikosteroid nebo jinch antiastmatik umouje postupn snen jejich dvek. Indikace: profylaxe a dlouhodob terapie perzistujcho astmatu v ppad nedostaten innosti standardn terapie. ACCOLATE tbl

montelukastum

Charakteristika: selektivn kompetitivn antagonista leukotrien na leukotrienovch receptorech; tlum asnou i pozdn prozntlivou fzi alergick reakce; m bronchodilatan inek, tlum bronchokonstrikci, a to jak vyvolanou leukotrieny nebo alergeny, tak po tlesn zti i inhalaci studenho vzduchu; biotransformuje se v jtrech; inek nastupuje za 3-4 hodiny, biologick poloas je 2,7-5 hodin, inek petrvv dle ne 24 hodin; u tkho perzistujcho astmatu vyadujcho aplikaci vysokch dvek kortikosteroid nebo jinch antiastmatik umouje postupn snen jejich dvek. SINGULAIR

3. Farmakognzia

Mentoklar (u sa nedova) gel, inh tymol, eukalyptol, mentol Pinosol ung., crm., gtt. Nas, - mentolum, eucalypti etheroleum, pini etheroleum, thymolum, tocoferoli acetas NOSOV PRPRAVKY Mentol Menthae piperitae etheroleum, herba, folium Mentha piperita, Lamiaceae (Sl 4)

384

Je to monocyklick monoterpn. V droge sa nachdza (-)-mentol, mentn, mentofurn, piperitn, cineol, limonn, pre armu dleit jasmn. Dleit je obsah mentolu a jasmnu zlepuj kvalitu silice, mentofurn zhoruje kvalitu silice. Mentol pecifickm drdenm nervovch zakonen pre chlad vyvolva na koi pocit chladu, psob slabo anesteticky, odstrauje pocity svrbenia, zniuje sekrciu liaz, psob karminatvne a protidvivo. Pouva sa ako zloka mazadiel proti reumatizmu pri neuralgich a migrnach, do inhalanch prpravkov pri ochoren hornch dchacch ciest, tvor zloku zubnch pst, stnych vd, kloktadiel, kozmetiky, tabakovch prpravkov ... Silica je uchov a chuov korigens, stomachikum, choleretikum, cholagogum, m spazmolytick a antiseptick inky, droga sa pouva ako ajovina. - Contraspan gtt., Cynarosan gtt., Colpermin cps., SL 4 Oleum menthae piperitae, Aqua carminativa, Species carminativea Eucalypti etheroleum Eucalyptus globulus, Myrtaceae V silici je hlavnou zlokou 1,8-cineol = eukalyptol (monocyklick monoterpn ketn), alej s tu mal mnostv monoterpnov -pinn, p-cymol, triesloviny (elagov), triterpny (der. k. ursolovej) a flavonoidy. List sa pouva mlo, dva sa prednos silici, ktor sa aplikuje hl. perkutnne ako zloka mast pri nachladnut, bronchitdach, tzv. nosnch olejov alebo mast, mazadiel pri reumatizme, na inhalciu perorlne pri kataroch hornch dchacch ciest a pri astme, m antiseptick a dezinfekn inky. Vedajie zloky silice mu drdi na kae, preto sa rektifikuje, alebo sa na inhalciu pouva samotn eukalyptol. - Bronchikum gtt., cps., Tussamag ung. Tymol Serpylli herba Thymus serpyllum, Lamiaceae (dka materina) - Thymi herba Thymus vulgaris, Lamiaceae (SL 4) (dka tyminov) Hlavnmi obsahovmi ltkami s monoterpny tymol a karvakrol, alej p-cymol, limonn, triesloviny, flavonoidy, triterpny. Tymol sa tie izoluje z plodov Trachyspermum ammi (Apiaceae). Fructus ajowani. Je to siln antiseptikum, pouva sa v stomatolgii, ako antimykotikum, dezodorans, konzervan prostriedok. Va a silica sa pouvaj v expektoranch prpravkoch, silica je tie anthelmintikum. prpravkoch, v mazadlch, dentlnych

- Thymi herba Perospir sp., Tussamag gtt., sir., SL 4 sp. pectorales - Serpylli herba Beneforin gtt., Thymomel sir. Pini etheroleum (Oleum pini pumilionis) Pinus mughus (mugo), Pinaceae Vu dodva bornylacett, droga alej obsahuje pinny (-pinn bicyklick monoterpn), silvestrn, kadinn, karn, limonn, anzov aldehyd a felandrn. Silica m sekretolytick, spazmolytick a dezinfekn vlastnosti, externe psob hyperemizujco. Pouva sa hl. ako sprejov a inhalan expektorans, tvor zloku sprejov na osvieenie ovzduia, zloku liniment a mast proti ndche, pri ochoren hornch dchacch ciest. - Inhalol pini, Solutan gtt., tussamag ung. ANTIASTMATIK Efedrn - Ephedrae herba Ephedra sp. (sinica), Ephedraceae (chvojnk dvojklas) Patr medzi alkaloidy odvoden od fenylalannu jednoduch amny, psob ako bronchodilatans, antiastmatikum.

385

Medzi obsahov ltky tie patr (+)-pseudoefedrn, norpseudoefedrn, (-)-efedrn. Droga sa tie pouva ako sympatomimetikum sahuje cievy, zvyuje TK, je stimulans CNS. Ephedrin tbl., Antasthman tbl., Xantedryl tbl., Ipecarin gtt., Pleumolysin gtt., Tussilen gtt. Teofyln, kofen Coffea semen - Coffea arabica, Rubiaceae Theae folium - Thea sinensis, Theaceae Cacao semen - Theobroma cacao, Sterculiaceae Colae semen - Cola vera, Sterculiaceae V knihe to nie je ako antiastmatik, ale purnov alkaloidy obsahuj aj - Mat folium Ilex paraguajensis , Aquifoliaceae - Guarana Paulinia cupana, Sapindaceae (najviac kofenu 6-7%) Zelen aj je nefermentovan, ierny fermentovan, lt polofermentovan. Farmakologick inky purnov s : stimulcia CNS, kostrovch svalov, srdcovho svalu, dilatcia koronrnych ciev, relaxcia bronchilnych svalov, diuretick inok a stimulcia aldonej sliznice. - Coffeinum natricum benzoicum inj. Lobeln - Lobeliae herba Lobelia inflata, Lobeliaceae Droga obsahuje hl. 2,6-disubstituovan piperidnov alkaloidy, predovetkm (-)-lobeln, izolobinn, lobelann, prp. ich nor-derivty. Droga aj tinktra psob ako expektorans pri bronchilnej astme, bronchitdach, iernom kali, lobeln zvyuje dychov frekvenciu (dychov analeptikum napr, pri otravch alkoholom, morfnom, uspvacmi prostriedkami, svietiplynom), lobenadinn psob emeticky. Lobeln bva tie zlokou v prpravkoch na odvykanie od fajenia. V ajoch sa droga nepouva. - Antasthman tbl. Atropn Belladonnae radix, folium Atropa belladonna, Solanaceae (SL 4) Stramonii folium - Datura stramonium, Solanaceae Hyoscyami folium - Hyoscyamus niger, Solanaceae Atropn patr medzi tropnov alkaloidy odvoden od ornitnu. Alkaloid (-)-hyoscyamn sa neetrnm suenm al. skladovanm men na racemick atropn = ()-hyoscyamn, tento m iba polovin innos oproti hyoscyamnu. Atropn patr medzi parasympatolytik-spazmolytik, uvouje spazmy hladkho svalstva, bronchov, zniuje sekrciu slinnch a potnch liaz, je mydriatikum, antiemetikum a pouva sa pri parkinsonizme. Atropn je tie antidtum pre nervov jedy typu organofosftov. Skopolamn psob podobne len menej na perifriu, silnejie tlmivo na CNS (prprava na narkzu). - Atropin inj., Antasthman tbl., Cholaspan drg., Contraspan gtt., Spazoveralgin Neo tbl., Bellaspon drg. Papavern Opium, Papaveris fructus - Papaver somniferum, Papaveraceae Papavern je tie prasympatolytikum-spazmolytikum Opium je zaschnut mliena ava zskan narezvanm nezrelch plodov.

386

V tejto droge s obsiahnut morfinanov alkaloidy morfn a benzylizochinolnov alkaloidy (odvoden od tyroznu), ktor psobia spazmolyticky (tlmia spazmy pri hnakch, problmoch lovch a moovch ciest, koloidn sprievodn ltky pia spomauj rezorbciu hl. v revch, m sa inok predluje). Papavern nem narkotick ., nepsob na dchacie centrum, je spazmolytikum, v organizme sa nekumuluje. - Papavarin tbl., inj., Contraspan gtt., Cholaspan drg. , Spazmoveralgin Neo tbl., SL 4 Papaverinium chloratum Keln Visnagae fructus - Ammi visnaga, Apiaceae (parasca pradlov) Droga obsahuje furanochromny (-pyrny) hl. keln (visamn), visnagn, kelol, kelinol, amiol, pyranokumarny visnadn, samidn, dihydrosamidn, glukozid kelenn, flavonoidy kvercetn, kempferol a olej. Keln je spazmolytikum bronchov, GITu, lovch a moovch ciest, tie sa pouva pri angne pectoris. Visnagn-kniha, visnadn-prednka roziruje koronrne cievy. Oxytocn, vazopresn Hypophysis cerebri, Neurohypofyza Vyrbaj sa synteticky, s to nonapeptidy. Velia matersk kaika Secretum glandularum pharyngealis et labialis - Apis mellifica, Apidae Tvor zloku dra, mast, krmov, nechtovch regenertorov ...

387