Mitohondrije- Metaboliki procesi i bolesti izazvane poremeajima metabolizma mitohondrija

-Seminarski rad-

Sadraj
Uvod.................................................................................................................................................2 Struktura mitohondrija.....................................................................................................................3 Funkcija mitohondrija......................................................................................................................5 Bolesti metabolizma mitohondrija ( itohondrijalne cito!atije"...................................................#$ %aklju&ak.......................................................................................................................................#' (iteratura........................................................................................................................................#)

Uvod

itohondrije su membranske or*anele !risutne u +elijama skoro svih eukariotskih or*anizama (slika #". ,ose naziv iz *r&ko* jezika- ./012 ili mitos-nit i 31456/14 ili hondrion- *ranula7 zrnce. itohondrije su !rvi !ut o!isane #893. *odine od strane :ltmana.

Slika #. ;ukariotska +elija

<ne su +elijske or*anele varijabilno* oblika i dimenzije7 !risutne u +elijama skoro svim eukariotskim or*anizama. =zuzetno !okretne or*anele koje konstantno menjaju svoj oblik s!ajaju+i se me>usobno i !onovo razdvajaju+i. ?redstavljaju kratke7 s@eri&ne ili Ata!i+aste strukture7 Airine od $.5 do # Bm7 a duine nekoliko mikrometara. itohondrije se sastoje iz s!oljaAnje membrane7 unutraAnje membrane7 intermembransko* !rostora i matriksa (slika #". ,eo!hodne su za disanje i @unkcionisanje +elija7 !redstavljaju centar metabolizma +elija7 obezbe>uju ener*iju koja je !otreba +eliji da se deli7 kre+e7 !roizvodi sekretorne !rodukte7 itd. <ne su mesto aktivnosti ciklusa trikarboksilnih kiselina7 kao i mesto sinteze :C?-a oksidativnom @os@orilacijom. =maju so!stvenu D,E-mitohondrijska D,E7 koja za razliku od jedarne D,E ima oblik zatvoreno* kru*a (tzv. ?rstenasta D,E".

Struktura mitohondrija

itohondrija sadri s!oljaAnju i unutraAnju membranu koje su sastavljene iz @os@oli!idno* dvosloja i !roteina7 intermemranski !rostor sa enzimima za @os@orilaciju nukleotida i matriks *ranule (slika 2".

Femijski sastav mitohondrije- '$-)$G!roteini7 H,E i D,E ($.5G"7 enzimi koji u&estvuju u !rocesima +elijsko* disanja. S!oljaAnja membrana mitohondrija- Ulo*a joj je da odvaja mitohondrije od citosola7 !rekriva celu !ovrAinu or*anele i sastava je sli&no* !lazma memrane eukariota. Iirine je od ' do )nm i relativno je !ro!ustljiva. U njen sastav ulaze transmembranski !roteini7 !orini7 koji @ormiraju kanale kroz koje di@unduju hidrosolubilni molekuli i joni. UnutraAnja membrana mitohondrija- Hazdvaja matriks or*anela od intermemransko* !rostora. Canja je od s!oljAnje membrane i ne!ro!ustljiva. Svoju !ovrAinu znatno uve+ava naborima ili kristama orijentisanih ka centru or*anele. Eriste mo*u varirati !o broju7 veli&ini i obliku ( Slika 2". U njenu strukturu su uklju&eni !roteini sa nekoliko ti!ova @unkcija kao i veliku koli&inu kardioli!ina@os@oli!idnih molekula. ?ored trans!ortnih !roteina unutraAnja membrana sadri i !roteinske kom!lekse koji &ine lanac za trans!ort elektrona (tj. Hes!iratorni lanac" kao i komlekse koji u&estvuju u sintezi :C?-a7 odnosno :C?-sintaze7 elementarna telaAca ili oksizome. =ntermembranski !rostor- ?redstavlja !rostor izme>u unutraAnje i s!oljaAnje mitohondrijske memrane. ,je*ov sadraj je sli&an sadraju citosola7 sem Ato se u njemu nalaze enzimi od*ovorni za @os@orilaciju nukleotida. Sadri i citohrom kom!leks !roteina7 koji je vezan za unutraAnju membranu mitohondije.

atriks- is!unjava unutraAnjost mitohondrija. Sadri enzime7 mitohondrijsku D,E7 H,E7 ribozome i matriksne *ranule. ?redstavlja meAavinu nekoliko stotina enzima koji konvertuju !rodukte metabolizma u*ljenih-hidrata7 li!ida i !roteina kroz Erebsov ciklus do u*ljen-dioksida i vode7 uz osloba>anje ener*ije u obliku molekula :C?-a.

Slika2. ;lektronska mikrosko!ija mitohondrija i Aematski !rikaz strukture mitohondrije

Funkcija mitohondrija

,ajvanija @unkcija mitohondrija je da stvara i skladiAti ener*iju u obliku adenozin-tri@os@ata (:C?". ;ner*ija se dobija metabolisanjem *lukoze i masnih kiselina kroz oksidativnu @os@orilaciju i Erebsov ciklus (ciklus limunske kiseline". ?ored !rodukcije ener*ije mitohondrije imaju ulo*u i u- sintezi stereoidnih hormona (u lezdanim +elijama *onada i kore nadbubre*a"7 sintezi hemo*lobina7 skladiAtenju jona kalcijuma7 a!o!tozi (!ro*ramiranoj smrti +elija"7 itd. ,ajve+i deo !roizvodnje ener*ije zasniva se na !rocesu oksidativne @os@orilacije koja koristi multi!roteinski trans!ortni lanac (res!iratorni lanac" elektrona da stvori FK *radijent koji !okre+e :C?-sintazu. <ksidativnom @os@orilacijom se sintetiAe visoko ener*etski molekul :C? za &iju sintezu su neo!hodni donori elektrona (,:DFK K FK i F:DF2"7 akce!tor elektrona (<2"7 netaknuta unutraAnja membrana mitohondrija koja je ne!ro!ustljiva za !rotone7 svi komleksi res!iratorno* lanca i :C?-sintaza. U res!iratornom lancu !risutni su razli&iti molekuli7 me>u kojima su@lavo!roteini (koji sadre F ,7 ili F:D kao !rosteti&ne *ru!e"7 koenzim L ili ubihinon (MoL ili UL"7 razli&iti citohromi (koji kao !rosteti&nu *ru!u sadre hem"7 Fe-S !roteini7 joni bakra !ovezani sa !roteinima. Svi navedeni molekuli7 izuzev citohroma-c7 !ovezani su sa unutraAnjom membranom mitohondrija eukariota. Hes!iratorni niz (slika 3" @uncioniAe kroz &etiri asimetri&no orijentisana7 me>usobno nezavisna7 transmembranska kom!leksa7 koji &ine slede+e @unkcionalno-strukturne celine- Eom!leks =- ,:DF-koenzim L-reduktaza - Eom!leks ==- Sukcinat-koenzim L-reduktaza - Eom!leks ===- Eoenzim L-citohrom -c-reduktaza - Eom!leks =N- Mitohrom-c-oksidaza

'

Slika 3. Hes!iratorni lanac

Eom!leks =7 !rihvataju+i elektrone od ,:DF7 !ovezuje *likolizu7 Erebsov ciklus7 oksidaciju masti i lanac trans!orta elektrona. Eom!leks == sadri enzim sukcinat dehidro*enazu7!a sto*a direktno !ovezuje ciklus limunske kiseline i trans!ort elektrona. Eom!leksi = i == vode ka redukciji koenzima L7 koji je su!strat kom!leksa ===. ?ostoje i dva dru*a !uta za !renos elektrona na MoL- !reko @lavo!roteina od acil-Mo: dehidro*enaza masti i *licero@os@atnih dehidro*enaza. Eom!leks === oksiduje MoLF27 a istovremeno redukuje citohrom-c7 koji je su!strat kom!leksa =N7 citohrom-c-oksidaze. ,a kraju7 kom!leks =N trans!ortuje elektrone na molekulski kiseonik7 redukuje *a i stvara vodu. ?rotonski *radijent7 stvoren !ri trans!ortu elektrona7 !redstavlja veliki izvor !otencijalne ener*ije. #9'#. *odine ?eter itchell7 en*leski biohemi&ar7 dao je ideju da je u!ravo ovaj *radijent izvor ener*ije za sintezu :C?-a. <vaj !redlo* je !oznat kao hemiosmotska hi!oteza. :C?-sintetaza (slika J" je kom!leks koji omo*u+ava sintezu :C?-a koriste+i *radijent !rotona stvoren !ri trans!ortu elektrona. ;nzim se sastoji iz dva osnovna dela- jedinice Fo i jedinice F#. Oedinica Fo je sastavljena iz tri !odjedinice oznaPene kao a7 b i c . F# se sastoji iz !et !oli!e!tidnih lanaca- Q7 R7 S7 5 i T. ?odjedinice Q i R !redstavljaju kataliti&ko mesto za sintezu :C?-a7 !odjedinice 5 i T re*uliAu interakciju F# sa Fo7 dok !odjedinica S ima ulo*u da re*uliAe !rotok !rotona !rema F#. Fo sa&injava transmembranski kanal7 !reko ko*a !rotoni struje ka F# i na taj na&in obezbe>uju sintezu :C?-a.

Slika J. :C?-sintetaza

Da bi ener*ija sadrana u molekulu :C?-a bila iskoriAtena tamo *de je to u +elijama !otrebno7 molekul :C? mora da iza>e iz mitohondrija. :D? mora da bude uba&en u mitohondrije7 da bi bio iskoriAten za sintezu :C?-a. ,iti jedan od ovih !rocesa nije s!ontan7 a razlo* je veliko naelektrisanje molekula :C?-a i :D?a7 koje s!re&ava da ovi molekuli lako !ro>u kroz bioloAku membranu. ?roces se odvija sistemom trans!orta :D?-:C? translokaze (slika 5".

Slika 5. Sistem trans!orta :C?-:D? translokaze 8

Hadi se o !roteinu7 koji e@ikasno izbacuje jedan molekul :C?7 !ri istovremenom ulasku jedno* molekula :D?-a. ,a taj naPin nivo nukleotida u mitohondrijama se stalno odrava manje-viAe konstantnim. Erebsov ciklus (slika '" je izvor brojnih molekula neo!hodnih za anaboli&ke !rocese7 kojima nastaju masne kiseline7 u*ljeni hidrati i aminokiseline. ;ner*etski u&inak ovo* ciklusa je veoma zna&ajan7 !oAto se odvija u aerobnim uslovima i tako !riklju&uje na res!iratorni lanac. Svi enzimi ciklusa limunske kiseline se nalaze u matriksu mitohondrija. <vakva lokalizacija ciklusa je veoma zna&ajna7 jer je blizu res!iratorno* lanca7 Ato omo*u+uje lako uklju&ivanje brojnih molekula redukovanih koenzima7 koji nastaju u ciklusu limunske kiseline7 u res!iratorni lanac. Da bi se krajnji !roizvod *likolize7 !iruvat7 uklju&io u Erebsov ciklus !otrebno je da se !revede u acetil-Mo:7 Ato se odvija nakon !relaska !iruvata u matriks mitohondrija.

Slika '. Miklus trikarboksilnih kiselina 9

Bolesti metabolizma mitohondrija (Mitohondrijalne citopatije) itohondrijalni *enom je naj&eA+e cirkularni molekul D,E (slika )"7 kojih u svakoj mitohondriji ima 5-2$ ko!ija7 a u +eliji ima !uno mitohondrija (humane +elije jetre imaju oko #$$ mt7 a zrelo jaje i #$ miliona". Neli&ina mtDNK varira izmedju vrsta7 ali je konstantna unutar vrste. itohondrijalna D,E viAih eukariota je molekul od oko #3 $$$ -#8 $$$ nukleotida7 sa malo *ena i u*lavnom ne sadri nekodiraju+e re*ione Fumani mt *enom ima samo 3) *ena koji daju samo #3 od !reko 8$ subjedinica :C? kom!leksa.

Slika ).

itohondrijalna D,E

Uelije obolelih osoba su meAavina mutantnih i normalnih mitohondrija hetero!lazmija7 dok je broj mutantnih mitohondrija korelisan sa na!retkom oboljenja V e@ekat Wsa !ra*omX . Usled hetero!lazmije7 cito!lazmatske se*re*acije i e@ekta sa !ra*om7 kod &lanova jedne !orodice oboljenja vezana za mutacije na mtD,E mo*u biti razl&ito izraena7 od najslabijih do najja&ih sim!toma. <Ate+ene ili dis@unkcionalne mitohondrije imaju veliki ne*ativan uticaj na &ove&iji or*anizam7 zbo* njihove ulo*e u metabloi&kim !rocesima. ,aj&eA+e se is!oljavaju kao neuroloAke bolesti7 kao i bolesti !o!ut mio!atije7 dijabetesa ili neke dru*e sistemski mani@estovane bolesti.

#$

itohondrijska D,E (mD,E" se ne !renosi !utem nukleusne D,E (nD,E". Eod ljudi7 kao i kod ve+ine viAe+elijskih or*anizama7 mitohondrijska D,E se nasle>uje jedino iz maj&ine jajne +elije. itohondrijsko nasle>ivanje ne !odlee endelovim zakonima7 jer oni !odrazumevaju da !olovina *eneti&ko* materijala o!lo>eno* jajeta (zi*ota" !oti&e iz svako* roditelja. itohondrijske bolesti mo*u biti#.Uzrokovane mutacijom mitohondrijske D,:- ,euroloAke b.7 mio!atije7 endokrino!atije (diabetes" 2. Uzrokovane mutacijom nuklearne D,:-Friedrichs ataksija7 hereditarna s!asti&na !ara!le*ija7 Yilsonova bolest7 Bartov sindrom7 ?arkinsonova bolest7 Funtin*tonova bolest7Z 3. ?oreme+ena @unkcija oksidativne @os@orilacije neobjaAnjene etiolo*ije -Shizo@renija7 bi!olarni !oreme+aj7 demencija7 MN=7 dijabetes7 retinitis !i*mentoza7 kardiovaskularne bolesti7 :lzheimerova bolest7Z.

##

,eke od mitohondrijskih bolestiLeberova nasledna optika neuropatija- Oavlja se u srednjim *odinama

ivota kao !ot!uno ili delimi&no sle!ilo usled de*eneracije o!ti&ko* nerva. Uzrok je #8 ta&kastih mutacija *enima u mtD,E koji kodiraju za !roteine uklju&ene u trans!ortu elektrona. De@ekti u ovom trans!ortu rezultuju u inhibiciji oksidativne @os@orilacije :C? (slika 8".

Slika 8. (aberova nasledna o!ti&ka neuro!atija

Leight ov sindrom- Oavlja se u !rvoj *odini ivota7 ubrzo sledi smrt deteta.

ada7 mo*u+e je da se javi i kasnije tokom ivota. Diareja7 !ovra+anje7 teAko+a *utanja7 *ubitak kilo*rama su neki od sim!toma koji se javljaju.
!europatija (,euro!ath[7 ata\ia7 and retinitis !i*mentosa"- ,euroloAki

!oreme+aji sim!toma kao neosetljivost udova7 bolovi u rukama i no*ama7 u nekim slu&ajevima i slabljenje vida.

#2

"arkinsonova bolest- Cremor7 uko&enost lica7 slaba ravnotea7 akineza7

hroni&na iscr!ljenost &esto !ra+ena !sihi&kim !oreme+ajima7 de!resijom i hi!ohondrijom. <va bolest je !osledica smanjeno* lu&enja do!amina7 koji i*ra vanu ulo*u u izvrAavanju voljnih !okreta (slika 9".

Slika 9. ?rikaz obolelo* od ?arkinsonove bolesti

#3

Mioklonalna epilepsija sa pokidanim mi#i$nim vlaknima -

utacija u tH,E u kodu za lizin. Sim!tomi- mioklonus7 e!ile!sija7 mio!atija7 ataksija7 demencija7 neurode*eneracija7 dijabetes7 slabljenje vida (no+no sle!ilo"7 nizak rast7 *ubitak sluha7 !ro*resivna e!ile!sija (slika #$".

Slika #$.

ioklonalna e!ile!sija sa !okidanim miAi+nim vlaknima

#J

M%L&S (mitohondrijska mio!atija7 ence@alomio!atija7 laktat acidoza"- Oavlja se

!re &etrdesete *odine. ,eki od sim!toma su- iAi+na bol7 *lavobolja7 *ubitak a!etita7 !onavljaju+e e!izode MN=7 laktat acidoza7 netolerancija na!ora. Co je !ro*resivni !oreme+aj s visokom sto!om smrtnosti. <sobe su nisko* rasta7 dolazi do *ubitaka sluha7 diabetesa7 endokrino!atije (slika ##".

Slika ##.

;(:S

#5

'akljuak

Dija*nostikovanje mitohondrijalnih bolesti je izuzetno teAko zbo* Airoko* s!ektra javljanja sim!toma7 bolesti se javljaju skoro kod svih or*ana7 kao i javljanje u rali&itim ivotnim dobima i !osebno je teAko dija*nostikovati kod dece.

#'

Literatura

,au&ni &aso!is Salvatore di auro and Darr[l M De Nivo7 Morres!ondence to Salvatore di auro7 De!artment o@ ,eurolo*[7 Molle*e o@ ?h[sicians and Sur*eons7 Molumbia Universit[7 ,e] ^ork7 ,e] ^ork #$$32. Enji*aDuki+ .,eda- Biohemija ==- intermedijerni metabolizam (skri!ta"7 Univerzitet u ,ovom Sadu7 ?rirodno-matemati&ku @akultet7 ,ovi Sad7 str. 8'-99. Eova&evi+ %.(-Biohemija i olekularna biolo*ija7 Univerzitet u ,ovom Sadu7 edicinski @akultet7 ,ovi Sad7 #999. atavulj7 ilica- Uelija i tkava (skri!ta"7 ,ovi Sad7 2$$5. Ierban7 7 ,ada- Uelija- struktura i oblici7 %U,S7 Beo*rad7 2$$#. =nternet site htt!-__]]].umd@.or*_site_c.jtOYOa =s;_b.J$9$'#)_ 7 United

itochondrial Disease

@oundation.
htt!-__sr.]iki!edia.or*_sr_GD$G9MGD$GB8GD#G82GD$GB;GD#G85GD$GB; GD$GBDGD$GBJGD#G8$GD$GB8GD#G98GD$GB$ 7

#)