1

ГЕНОМ (продовження). ГЕННІ ХВОРОБИ ЛЮДИНИ. ОСНОВНІ НАПРЯМКИ

СУЧАСНОЇ МОЛЕКУЛЯРНОЇ БІОЛОГІЇ.

ДНК, що міститься у клітині, – це не тільки гени. Існують також з’єднуючі міжгенні

ділянки. Як вже зазначалося (див. лекція 2), сукупність послідовностей ДНК у
гаплоїдному наборі даного організму називається геномом. На сьогодні повністю
розшифровані послідовності більше 600 прокаріотичних і 80 еукаріотичних геномів.
Головна відмінність між ними полягає в тому, що в прокаріотичних геномах кодуючі
послідовності становлять до 95%, тоді як частка кодуючих послідовностей у геномах
еукаріотів не перевищує 3%.
Прокаріотичні й вірусні геноми. Схему організації одного з найпростіших (і
першого з вивчених) геномів – геному бактеріофага φХ-174 – показано на рисунку
(бактеріофаги – віруси бактерій). Геном побудований надзвичайно економно: 10 генів (один
із них дає два різні транскрипти) займають практично всю кільцеву ДНК бактеріофага.
Більше того, декілька генів перекриваються за рахунок використання різних рамок
зчитування: гени А і С та С і D перекриваються своїми кінцями, гени B, K і E повністю
знаходяться у межах інших генів; три гени – А, С і K – використовують усі три можливі
рамки зчитування на одній ділянці ДНК (звичайно, у даному випадку всі три рамки є
відкритими). Явище перекриття генів за рахунок використання різних рамок зчитування
спостерігається також для кількох інших бактеріофагів, проте іноді зустрічається в
еукаріотів.

Рисунок. Геном бактеріофага φХ-174. Позначено початок і кінець кожного гена,

загальна довжина ДНК – 5386 пар основ.

Загалом геноми вірусів і бактеріофагів побудовані за подібним економним

принципом: порівняно невелика кількість генів, мінімальна кількість міжгенної ДНК.
У геномі прокаріотичної клітини кількість ДНК і генів значно зростає, але
зберігається принцип економічності щодо використання більшості послідовностей для
кодування генетичної інформації. Наприклад, геном Escherichia coli (кишкова паличка)
представлений однією кільцевою молекулою ДНК (бактеріальною хромосомою)
довжиною 4,6 млн. пар основ. Близько 90% цієї ДНК припадає на кодуючі послідовності
~4100 білкових генів і ~120 генів РНК, що не транслюється. Середній розмір гена
складається з 950 пар основ, середня довжина міжгенної ділянки – 118 пар основ.
Проте, міжгенні зони мають досить нерівномірний розподіл за довжиною, яка варіює від
0 до 1730 пар основ.
Приблизно ¾ транскрипційних одиниць E. coli містять 1 ген, решта реалізує
 2
характерний для бактерій оперонний принцип організації генетичного матеріалу.
Оперон – кластер структурних генів, на яких синтезується одна молекула мРНК, що
має кілька (на кожен структурний ген) послідовних (які не перекриваються) відкритих
рамок зчитування для трансляції відповідних білків. У межах оперона згруповані
структурні гени, які відповідають за синтез білків, залучених до одного ланцюжка
біохімічних перетворень (ферменти синтезу або деградації певної сполуки). Крім
структурних генів оперон має регуляторні ділянки, за рахунок яких здійснюється
регуляція транскрипції оперона як цілого. У геномі E.coli міститься ~650 таких одиниць
транскрипції.
Характерною особливістю бактерій є наявність у клітині, поряд із бактеріальною
хромосомою, невеликих автономних елементів геному – плазмід. Плазміда - кільцева
молекула ДНК (типовий розмір ~3 тис. пар основ), яка містить кілька генів і реплікується
незалежно від бактеріальної хромосоми. Плазміди широко використовуються як
зручний інструмент молекулярно-біологічних досліджень.
ДНК бактеріальної хромосоми існує у клітині у вигляді комплексу з білками. Ця
взаємодія є досить динамічною, і практично весь бактеріальний геном (що принципово
відрізняє його від еукаріотичного геному, див. нижче) перебуває в потенційно транскрипційно-
активному стані: гени й оперони є об’єктами оперативної регуляції у відповідь на зміну
зовнішніх умов.
Еукаріотичні геноми містять значно більшу кількість ДНК порівняно з геномами
прокаріотів (див. таблицю).

Розміри геномів і кількість білкових генів деяких організмів.

Причому переважна частина цієї ДНК представлена послідовностями, що не є

кодуючими. У тому числі приблизно половина еукаріотичного геному – це послідовності,
представлені багатьма копіями (повторювані послідовності). Еукаріотична ДНК існує у
клітинному ядрі у складі хромосом, кожна хромосома містить одну гігантську лінійну
молекулу ДНК. Послідовності, що повторюються, зосереджені на кінцях хромосом
(теломери) і в зонах прикріплення хромосом до веретена поділу при мітозі
(центромери).
Характерною ознакою генів еукаріотів (на відміну від прокаріотів) є мозаїчний
принцип будови кодуючої частини: власне кодуюча частина – це послідовність окремих
змістовних ділянок – екзонів (exon), розділених беззмістовними інтронами (intron).
Але в межах інтронів часто розташовані важливі регуляторні ділянки. При транскрипції
 3
молекула РНК синтезується суцільно (первинний продукт транскрипції – первинний
транскрипт – містить як екзони, так і інтрони).
Таким чином, необхідним етапом експресії гена є процес сплайсингу – вирізання
інтронів і зшивання екзонів у кінцевий транскрипт, який буде використано в якості
матриці для білкового синтезу. При цьому сплайсинг може бути спрямований різними
шляхами – альтернативний сплайсинг, – унаслідок чого утворюються різні кінцеві
продукти – різні білки. Таким чином, альтернативний сплайсинг можна інтерпретувати
як механізм перекриття еукаріотичних генів.
Інший випадок перекриття генів у геномах еукаріотів пов’язаний з можливістю
розташування гена (зі своїми інтронами та екзонами) у межах інтрона іншого гена. В
окремих випадках спостерігається також перекриття відкритих рамок зчитування.
Усі гени багатоклітинного організму можна розділити на дві групи:
1) гени, від яких залежать певні універсальні функції та які активні в усіх клітинах –
гени домашнього господарства (hous ekeeping genes);
2) гени, що специфічно активуються у клітинах певного типу – гени розкоші (luxury
genes).
Серед еукаріотичних генів 25-50% є унікальними (представлені в геномі єдиною
копією), решта належать до родин генів, що складаються з кількох копій, як правило, не
ідентичних. Відповідні (гомологічні, але не ідентичні) білки складають родину білків.
Кілька родин (протеїнкінази, транскрипційні фактори певного типу, імуноглобуліни)
містять сотні білків, більшість родин складається з кількох (до 30) білків. Гени такої
родини часто об’єднані в геномі в кластери – розташовані поряд у певній хромосомі
(кластери генів теплового шоку, глобінові гени). Слід зауважити, що такий кластер не є
опероном – кожен ген піддається регуляції як окрема одиниця транскрипції.
Типовою ознакою еукаріотичних геномів є наявність кількох типів генних кластерів,
що повторюються багато разів. Серед білкових генів це стосується генів гістонів –
структурних білків хроматину. Гени п’яти молекул гістонів завжди згруповані в кластер
(кожен ген – окрема одиниця транскрипції), який повторюється до 100 разів.
Іншим прикладом кластерів, що повторюються, є гени рРНК. У цьому випадку
кластер є одиницею транскрипції, первинний транскрипт піддається далі дозріванню –
частковій деградації з утворенням окремих молекул рРНК. Такий тандемний повтор
рибосомного кластера є ядерцевим організатором – зоною, де утворюється ядерце
(місце збирання рибосом). Також зібрані в тандемні кластери частина генів тРНК і
маленьких ядерних РНК.
Загальна кількість генів у геномах вищих еукаріотів варіює приблизно від 20 до 30
тисяч. Так, у геномі людини кількість білкових генів становить 21 тис., ще кілька тисяч
генів кодують РНК, яка не піддається трансляції.
Загальні характеристики білкових генів людини:
• Середній розмір гена (з інтронами) – 100 тис. пар основ (максимум – 2 млн.
400·тис.).
• Середній розмір кодуючої частини – 1 тис. 400 пар основ (максимум – 80 тис.).
• Середній розмір екзона – 150 пар основ.
• Середня кількість екзонів – 9 (максимум – 178).
• Середній розмір інтрона – 5 тис. пар основ (максимум – 820 тис.).
Загальною тенденцією, що спостерігається в геномі людини, є наявність порівняно
коротких екзонів, розділених довгими інтронами. Як видно з рисунку, кодуючі
 4
послідовності генів займають лише ~1,5% геному. Решта припадають на міжгенну ДНК
(де містяться також регуляторні ділянки), інтрони (~34%) і, більше половини геному, –
на послідовності, що повторюються.

Рисунок. Відносний вміст послідовностей різних типів у геномі людини.

Основні типи повторів, присутні в геномі вищих еукаріотів:

1. Псевдогени – від 1 до кількох тисяч у геномі людини.
2. Тандемні повтори. До цього класу повторів можна віднести тандемні повтори
генних кластерів, які вже згадувалися вище. Крім того, до тандемних повторів відносять
багатократні повтори коротких послідовностей по 6-8 пар основ у теломерах (TTAGGG
у людини) і повтори α-сателітної ДНК у центромерах (довжина повтору варіює від 7 пар
основ у дрозофіли до 200 пар основ у ссавців, у людини – 171 пара основ). По всьому
геному розподілені також так звані прості повтори (SSR (simple sequence repeats) – ~3%
у геномі людини). Зазвичай виділяють мікросателіти – 1-15 пар основ, що
повторюються від 10 до кількох тисяч разів, і мінісателіти – 15-500 пар основ, які
повторюються до 100 разів. У геномі людини є принаймні 30 тис. міні- та 200 тис.
мікросателітних локусів.
3. Сегментні дуплікації – великі блоки довжиною 1 – 200 тис. пар основ, які
характеризуються високим ступенем гомології (~5% у геномі людини). Ймовірно,
сегментні дуплікації є продуктом порушення хромосом.
4. Інтерсперсні (мобільні) елементи, здатні до переміщення та розмноження в
межах геному (~44% у геномі людини). Значна частина таких послідовностей є
результатом колишньої активності мобільних елементів (таких, що втратили здатність
до переміщення), але деякі зберігають свою активність досі. Мобільні елементи
розподілені в геномі нерівномірно: є довгі ділянки, що на 90% складаються з цих
елементів, і такі, де інтерсперсні елементи відсутні.

Вплив геному та умов зовнішнього середовища на патогенез

Організм є інтегрованою (цілісною) системою складно взаємодіючих частин, яка
нерозривно пов’язана із зовнішнім середовищем. Таким чином, як нормальні, так і
патологічні ознаки організму є результатом взаємодії як генетичних (внутрішніх), так і
середовищних (зовнішніх) чинників. Саме тому розуміння головної властивості
патологічних процесів можливе тільки з урахуванням результатів взаємодії спадковості
та середовища.
Існують форми спадково обумовленої патології, прояви яких майже не залежать
від впливу середовища. Разом із тим це не означає, що все в людині зводиться тільки
 5
до її генетики. Людина соціальна за своєю природою, і це значною мірою визначає
перебіг захворювання. Збільшення частки хвороб неінфекційного походження
(атеросклероз, ішемічна хвороба серця, онкологічні патології, психічні та інші
захворювання) в сучасній структурі захворюваності, смертності та інвалідності є досить
переконливим підтвердженням цього. Соціальна природа людини багато в чому стає
визначальним чинником в реалізації патологічних генотипів.
Ряд факторів зовнішнього середовища здатні обумовлювати захворювання при
будь-якому генотипі. Однак і в цьому випадку характер ураження, інтенсивність і
різноманітність симптомів та інші характеристики захворювання багато в чому
визначаються генетичною конституцією організму. Крім того, навіть при жорсткій
генетичній визначеності патології умови зовнішнього середовища, біологічні
особливості організму, весь його генотип загалом можуть здійснювати істотну
модифікуючу дію на характер, частоту і ступінь прояву патологічного гена. Така висока
пластичність генотипу створює великі можливості для лікування та профілактики
спадкових патологій, розробки ефективних медико-освітніх програм, реабілітації та
адаптації хворих.
Генні захворювання можуть виявлятися у різному віці. Деякі з них виникають ще в
ембріональному періоді (гемофілія, глухота), а інші – в постембріональному житті,
найчастіше в дитинстві (атаксія Фрідрейха), але рідко виявляються у зрілому віці (хорея
Гентінгтона) і навіть в літньому віці (подагра). Більшість генних захворювань залежать
від порушення узгодженої роботи безлічі генів і чинників зовнішнього середовища. Це
так звані мультифакторіальні (полігенні захворювання), до яких відносяться більшість
широко поширених захворювань людини: діабет, шизофренія та інші.

Класифікація спадкових захворювань

На сьогоднішній день відомо понад 12 тисяч спадкових патологій, і ця кількість
постійно збільшується. Описуються все нові, раніше невідомі спадкові хвороби та їх
форми.
Сучасні методи генетичного аналізу дозволяють серед захворювань, обумовлених
спадковою схильністю, виділяти моногенні форми, тобто аномалії, зумовлені мутацією
одного гена.
Найбільш раціональним у класифікації спадкових патологій виявився генетичний
підхід.
У сучасній клінічній генетиці людини широко використовується класифікація, що
базується на характерних відмінностях первинного патогенетичного механізму
виникнення хвороб. За цим принципом усю спадкову патологію можна розділити на 5
груп:
І. Генні хвороби – порушення, які викликаються генними мутаціями (передаються
з покоління в покоління і успадковуються за законами Менделя).
ІІ. Хромосомні хвороби – аномалії, що виникають в результаті порушень
структури та кількості хромосом.
ІІІ. Хвороби, обумовлені спадковою схильністю (спричинюються множинними
чинниками і виникають на основі певної генетичної конституції та наявності відповідних
чинників зовнішнього середовища).
IV. Генетичні аномалії, які виникають внаслідок мутацій в соматичних клітинах
(генетичні соматичні хвороби). До них відносяться деякі пухлини, окремі вади розвитку,
 6
аутоімунні захворювання (нерозпізнавання імунною системою організму своїх власних
клітин).
V. Хвороби генетичної несумісності матері та плоду, які розвиваються в
результаті імунологічної реакції організму матері на антигени плоду.
Також існує класифікаці молекулярних порушень обміну речовин в залежності від
субстрату:
1. Порушення метаболізму амінокислот:
1.1. Фенілаланіну (фенілкетонурія);
1.2. Тирозину (тирозинемія, алькаптонурія);
1.3. Метіоніну (гомоцистинурія);
1.4. Цистину (цистинурія);
1.5. Триптофану (хвороба Хартнупа, триптофанемія, ін.);
1.6. Лейцину (хвороба кленового сиропу);
1.7. Гістидину (гістидинурія, гістидинемія) та інших амінокислот.
2. Порушення метаболізму вуглеводів:
2.1. Галактози (галактоземія);
2.2. Фруктози (фруктоземія);
2.3. Глікогену (глікогенози);
2.4. Дисахаридозні ентеропатії (синдром мальабсорбції вуглеводів).
3. Спадкові хвороби обміну сполучної тканини:
3.1. Мукополісахаридози;
3.2. Хвороба Марфана.
4. Спадкові хвороби обміну ліпідів:
4.1. Гіперліпопротеїнемії;
4.2. Сфінголіпідози (хвороба Німанна-Піка);
4.3. Гангліозидози (хвороба Тея-Сакса).
5. Спадкові хвороби порфіринового обміну (порфірії).
6. Ензимопатії жовчно-пігментного обміну (хвороба Жильбера).
7. Ензимопатії панкрео-інсулярного гормоно-синтезу:
7.1. Муковісцидоз;
7.2. Уроджена відсутність ензимів підшлункової залози;
7.3. Хвороба Вільсона-Коновалова;
7.4. Целіакія.
8. Ензимопатії біосинтезу гормонів.

Основні властивості спадкових патологій.

Генні патології. Мутаційна зміна нуклеотидної послідовності у молекулі ДНК є
причиною моногенних спадкових хвороб. Специфіка патогенезу моногенних
захворювань визначається особливостями хімічної природи первинного продукту гена,
обумовленими конкретною мутацією, і тією роллю, яку цей продукт грає в
життєдіяльності організму. При одних мутаціях, що обумовлюють повну відсутність
необхідної організму речовини (наприклад, соматотропного гормону або цитохрому),
нормальний розвиток організму або утруднений, або неможливий. За інших мутацій, що
приводять до дефіциту біологічно активної речовини або структурного білка, виникають
захворювання, що характеризуються розладом структури та функції окремих тканин,
органів або фізіологічних систем.
 7
Описані варіанти патогенезу моногенних захворювань надзвичайно різноманітні,
що переважно визначається величезним числом порушень біохімічних реакцій, які
здійснюються в організмі. Не дивлячись на це, виділені деякі загальні закономірності
розвитку моногенних форм патології. Наприклад, для багатьох спадкових хвороб обміну
речовин визначено прямий зв'язок між мутантним геном і порушеною біохімічною
реакцією.
На сьогодні відкриті та детально описані сотні видів спадкових аномалій
метаболізму, спричинених мутацією одного гена. Обумовлена мутацією гена аномалія
амінокислотної послідовності поліпептидного ланцюга істотно порушує активність
ферментів. Переважна більшість випадків спадкових патологій обміну пов'язані саме із
зміною активності ферментів, що призводить до розладу або зупинки реакцій у даному
ланцюзі метаболізму, викликаючи розвиток тієї або іншої хвороби. При цьому
захворювання може виникати внаслідок таких причин:
1) накопичення субстрату, або надлишку речовини (наприклад, цереброзиду при
хворобі Гоше), яка підлягає дії ферменту;
2) збільшення вмісту речовини-попередника (наприклад, метіоніну при
цистатионінурії);
3) недостатнє утворення речовини (зокрема, дефіцит цитидінтрифосфату при
оротовій ацидурії);
4) збільшення концентрації токсичних продуктів метаболізму (наприклад,
фенілацетилглютаміну, фенілоцтової, фенілпіровиноградної кислоти та інших
фенілкетонових похідних при фенілкетонурії).
Проте навіть у випадках схожості виду порушень механізми розвитку різних
захворювань будуть різні. В одному випадку субстрат (наприклад, високомолекулярна
речовина у разі амавротичної ідіотії Тея – Сакса), що нагромаджується, може
відкладатися в клітинах, поступово приводячи їх до загибелі. В інших випадках
надлишок низькомолекулярної розчинної речовини створює високу її концентрацію в
біологічних рідинах організму. Наприклад, при галактоземії (внаслідок недостатності
галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы) відбувається накопичення глюкозо-1-
фосфата, токсичні концентрації якого ушкоджують різні тканини, у зв'язку з чим
виникають цироз печінки, катаракта, ушкоджуються нирки, нейрони головного мозку.

Генні хвороби. Сьогодні відомо близько 4500 генних захворювань, характер

успадкування яких визначається законами Менделя. Вони складають численну та
різноманітну за клінічною картиною групу патологій, в основі яких лежить мутація
одного гена.
Середня загальна частота новонароджених з генними хворобами складає 1%. Із
них 42% уражені аутосомно-домінантними патологіями, стільки ж – аутосомно-
рецесивними, 15% – зчепленими з Х-хромосомою та 1% – Y-зчепленими та
мітохондріальними. Хвороба вважається досить розповсюдженою, якщо її частота
складає 1 на 10 000 новонароджених. При частоті 1 уражений на 11000–40000
новонароджених патологія має середню розповсюдженість.
Аутосомно-домінантні патології.
На цей час ідентифіковано близько 1900 аутосомно-домінантних захворювань
Найбільш відомими аутосомно-домінантними захворюваннями є хорея Гентинґтона,
синдром Марфана, синдром Холта – Орама, нейрофіброматоз, ахондроплазія та інші.
 8
Характерною ознакою цих патологій є порушення синтезу структурних або специфічних
білків (наприклад, гемоглобіну). Дія мутантного гена проявляється практично завжди.
Хорея Гентинґтона зустрічається приблизно з частотою від 1:10000 до 1:20000.
Мутантний ген HD-huntingtin, який викликає це захворювання, локалізований в
короткому плечі 4-ї хромосоми. Мутація полягає у збільшенні кількості триплетних
повторів (ЦАГ) ділянки гена, яка кодує кінцеву частину молекули білка хантинґтину,
функція якого поки-що невідома. У нормі кількість повторів варіює в межах від 11 до 34
триплетів. У хворих це число може бути від 37 до 100 і більше. Чим більше повторів має
мутантний ген, тим раніше починається хвороба. Чоловіки хворіють частіше, ніж жінки.
У основі патології лежить прогресуюче ураження мозкових клітин, переважно базальних
ядер (смугасте тіло). При цьому мозок хворого за розмірами скорочується приблизно на
20–30%.
Характерними ознаками хвороби є неритмічні хаотичні мимовільні скорочення
м’язів різних частин тіла та розлад поведінки. Захворювання може починатися з будь-
якого з цих симптомів або з обох відразу. Воно може розвинутися в будь-якому віці, але
найчастіше перші симптоми його з'являються в 30-50 років.
Хорея Гентинґтона починається поволі. Першими симптомами можуть бути
непосидючість, метушливість рухів, які проте не розцінюється хворим та його родичами
як захворювання. Проте з часом рухові аномалії наростають і можуть привести до
інвалідності. Характерні часті, раптові неритмічні судомні рухи кінцівок або тулуба.
Можливі спазми м’язів обличчя, схлипування, порушення мови. Порушується
координація рухів при ходьбі: хода стає танцювальною (хореїчною). Пам'ять не
погіршується аж до пізніх стадій захворювання, проте увага, мислення та виконавські
функції порушуються вже на самому початку захворювання. Часто спостерігається
пригніченість, байдужість, відчуженість, дратівливість, втрата контролю над поведінкою.
В деяких випадках розвивається маячня та нав’язливі стани, у зв'язку з чим помилково
діагностується шизофренія.
Тривалість захворювання різна, але в середньому складає 15 років. При ранньому
початку (до 20 років) патологія супроводжується стійким підвищенням м’язового тонусу,
порушеннями координації рухів та мислення і прогресує швидше (середня тривалість
складає 8 років). При цьому можливі часті епілептичні напади.
Хорея Гентинґтона супроводжується двома складними проблемами. По-перше,
ознаки патології звичайно виявляються в середньому віці, коли численні хворі вже
мають дітей. Після появи симптомів тривалість життя складає в середньому близько 15
років, і це повільне згасання є додатковим джерелом переживань для хворих та їх
рідних. По-друге, оскільки ген, що кодує хорею Гентинґтона, домінантний, він завжди
буде проявлятися. Тому, якщо уражений один із батьків, вірогідність народження
хворою дитини складає 50%.
Синдром Марфана полягає у системному ураженні сполучної тканини і
характеризується високою пенетрантністю та різною експресивністю. Частота його
складає 1:10000-20000. Хвороба спричинена мутацією гена FBN1, локалізованого у
довгому плечі хромосоми 15. Виявлена велика кількість мутацій цього гена, що
спричинює значну клінічну поліморфність хвороби. Ген FBN1 кодує синтез білка
фібриліну, що входить до складу сполучної тканини і забезпечу її пружність. Блокування
синтезу цього білка веде до підвищеної розтяжності сполучної тканини.
 9
Синдром Марфана уражує опорно-рухову, серцево-судинну системи та органи
зору. Хворі мають характерний зовнішній вигляд: високий зріст, астенічну (кволу,
слабку) статуру. Порушення опорно-рухової системи включають непропорційно довгі
пальці (арахнодактилія – «павуч'ї» пальці), видовжений череп, деформацію грудної
клітки (воронкоподібна або кілеподібна), викривлення хребта, надмірна рухомість
суглобів, плоскостопість. Найбільш характерними порушеннями серцево-судинної
системи є випинання мітрального клапана в бік лівого передсердя, розширення аорти у
висхідному або черевному відділі з розвитком аневризми (випинання). Патологія
органів зору полягає у короткозорості високого ступеня внаслідок підвивиху (або зсуву)
кришталика та різному кольорі райдужки. Можуть бути також пахові, стегнові,
діафрагмальні грижі. Іноді трапляється опущення нирок, емфізема легенів, ослаблення
слуху аж до повної глухоти. Попри всі ці порушення психічний та розумовий розвиток
хворих відповідає нормі.
Тривалість життя хворого на синдром Марфана визначаються ступенем ураження
серцево-судинної системи і сягає в середньому 35 років.
Синдром Холта-Орама (синдром «рука-серце») супроводжується множинними
природженими вадами розвитку. Частота захворювання поки що не визначена. Мутації
гена ТВХ5, який розташований в довгому плечі 12-ї хромосоми, призводять до
відсутності його продукту, внаслідок чого розвивається хвороба. Клінічна картина
синдрому Холта-Орама характеризується аномаліями верхніх кінцівок і природженими
вадами серця. Вади розвитку рук варіюють від недорозвитку чи відсутності 1-го пальця
кисті або його трьохфаланговості до недорозвитку або повної відсутності променевої
кістки з формуванням променевої косорукості. Частіше вражається ліва рука.
Спостерігаються і інші скелетні зміни: недорозвиток лопаток і ключиць, сколіоз (бокове
викривлення хребта), воронкоподібна деформація грудини, викривлення мізинця,
зрощення пальців, недорозвиток інших пальців кисті. У 50% хворих 1-й палець не
протиставлений решті пальців кисті.
У переважної більшості хворих (до 85%) виявляються різні форми природжених
вад серця: дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перегородок, відкрита
артеріальна протока (за нормою наявна в кровоносній системі плоду), звуження аорти
та легеневої артерії, випинання мітрального клапана в бік лівого передсердя тощо.
Інтелект хворих на синдром Холта-Орама, як правило, зберігається. Прогноз життя
залежить від тяжкості ураження серця.
Аутосомно-рецесивні патології.
Відомо до 1900 аутосомно-рецесивних патологій, характерною ознакою яких є
порушення функції одного чи кількох ферментів. Такі хвороби називаються
ферментопатіями, або ензимопатіями. Найбільш поширені: муковісцидоз,
фенілкетонурія, галактоземія, хвороба Гоше, адреногенітальний синдром та інші. Дія
мутантного гена проявляється лише у гомозиготному стані. Хворі хлопчики та дівчатка
народжуються з однаковою частотою.
Муковісцидоз. Спадкове захворювання, обумовлене системним ураженням усіх
екзокринних залоз організму – бронхолегеневої системи, кишечника, підшлункової
залози, жовчної системи печінки, слинних, потових, слізних залоз, що призводить до
утворення в’язкого секрету. В’язкі виділення закупорюють протоки залоз,
накопичуються там і утворюють кісти (патологічні порожнини), що спричиняє порушення
їх функцій.
 10
Муковісцидоз – одне з найтяжчих та найпоширеніших моногенних захворювань
дитячого віку. Частота захворювань для країн Європи та Північної Америки варіює в
межах 1 на 2000-4000 новонароджених; у країнах Азії зустрічається рідко.
Ген муковісцидозу CFTR локалізований в 32-ому сегменті довгого плеча 7-ї
хромосоми і кодує білок-регулятор трансмембранної провідності іонів хлору. У випадку
гомозиготності мутантних алелей цього гена аніони хлору затримуються в
епітеліальних клітинах, підсилюють поглинання катіонів натрію та води, спричинюючи
«висушування» секретів екзокринних залоз.
Клінічні прояви хвороби розвиваються лише у гомозигот по аномальному гену. У
гетерозиготних носіїв цього гена звичайно не виявляється ніяких симптомів
захворювання. Якщо обоє батьків є носіями дефектного алеля гена CFTR, то
вірогідність народження дитини з муковісцидозом за кожної вагітності рівна 25%. При
цьому половина дітей може стати носіями аномального гена.
Для дітей, уражених муковісцидозом, характерна схильність до повторних
бронхітів, пневмоній, розвитку спадання частини легені, до хронічних кишкових
захворювань, запалення підшлункової залози, запорів, випадання прямої кишки. При
цьому спостерігається погане сприймання жирної їжі, рідкі та часті випорожнення,
затримка фізичного розвитку. У чоловіків з часом може виявитися безплідність.
Середня тривалість життя хворих на муковісцидоз складає близько 30 років.
Для діагностування муковісцидозу користуються аналізом поту на підвищений
вміст іонів натрію та хлору та іншими клінічними показниками функціональних порушень
дихальної та травної систем.
Дієта хворого не повинна бути обмеженою. Калорійність харчування має досягати
120-150% від нормальної, причому 35% за рахунок жирів. Обов’язковим є додаткове
вживання вітамінів А, D, Е, К.
У даний час активно розробляються методи генної терапії муковісцидозу. Освоєна
технологія клонування ДНК нормального гена. Доведено, що її введення в культуру
уражених клітин усуває дефект мембранних каналів. Найбільш вірогідною тканиною-
мішенню є епітелій дихальних шляхів. Розробляються системи перенесення генів на
основі векторів – аденовірусів та ліпосом. Одним з ефективних способів профілактики
муковісцидозу є молекулярно-генетична пренатальна діагностика в сім’ях високого
ризику.
Фенілкетонурія. Серед новонароджених частота фенілкетонурії складає
приблизно 1:10000, а серед розумово відсталих дітей – 1:1000. Сьогодні відомо близько
200 мутацій цього гена, кожна з яких спричинює фенілкетонурію.
Як відомо, білки їжі в шлунково-кишковому тракті розщеплюються до амінокислот,
які всмоктуються в кров. За нормою амінокислота фенілаланін під впливом ферменту
фенілаланін-4-гідроксилази, що утворюється в печінці, перетворюється на амінокислоту
тирозин. Синтез цього ферменту здійснюється геном РАН, який розташований у 24
сегменті довгого плеча 12-ї хромосоми. При цьому необхідний фермент або не
виробляється зовсім, або має дуже слабку активність. У крові хворого нагромаджується
велика кількість амінокислоти фенілаланіну та продуктів її напіврозпаду
(фенілпіровиноградна, фенілоцтова кислоти тощо), які токсичні для організму,
отруюють нервову систему дитини, шкідливо діють на інші органи і тканини. В даний
час молекулярний механізм даної патології досліджено досить добре.
 11
Хвороба супроводжується виразною затримкою психічного розвитку дитини, яка,
як правило, абсолютно не засвоює найпростіші поняття, не може навчитися розмовляти
і не розуміє мови. Перші ознаки хвороби з’являються в 2–6-місячному віці. Ранніми
симптомами є запах цвілі («мишачий» запах), який має сеча та шкіра хворої дитини,
напади блювання та загальне збудження. Характерними ознаками хвороби є також
зниження м'язового тонусу, судомні напади. Як правило, діти, хворі на фенілкетонурію –
блакитноокі блондини зі світлою шкірою та вираженими проявами алергії слизових
оболонок. З перших днів життя в крові такої дитини підвищений рівень фенілаланіну, а з
сечею виділяється надмірна кількість фенілпіровиноградної та інших кислот. Саме ці
показники використовують для діагностики фенілкетонурії.
Лікування фенілкетонурії здійснюється шляхом призначення малобілкової дієти,
що обмежує надходження фенілаланіну з їжею до мінімальної вікової потреби. В
харчовий раціон хворих вводять овочі, фрукти, соки, а також спеціальні продукти з
низьким вмістом білка. Особлива увага надається додатковому вживанню вітамінів,
мінеральних речовин та мікроелементів. Під контролем лікаря проводиться лікування,
спрямоване на стимуляцію розвитку нервової системи. Якщо лікування почати не
пізніше двомісячного віку, то в більшості випадків розвиток дитини йде практично
нормально. В процесі дорослішання в організмі хворого формуються механізми, які
протистоять патології, і він, при проведенні певної корекції в харчуванні, може вести
звичайний спосіб життя.
Галактоземія. Трапляється у 1 дитини на 15-20 тисяч новонароджених і
спричинена гомозиготною комбінацією аномальних алелей гена GALT, який
локалізований в 13-му сегменті короткого плеча 9-ї хромосоми. Відомо понад 50
аномальних мутацій цього гена, переважно у вигляді замін нуклеотидів.
Захворювання виявляється з перших місяців життя дитини і пов’язане з
вигодовуванням грудним або коров’ячим молоком. Відомо, що основним вуглеводом у
молоці є молочний цукор – лактоза. Лактоза в шлунково-кишковому тракті
розщеплюється на два моносахариди – галактозу та глюкозу. Проте клітинами
організму використовується тільки глюкоза. Галактоза ж у нормі за допомогою
ферменту галактозо-1-фосфат-урідилтрансферази також перетворюється на глюкозу.
При галактоземії виявляється відсутність цього ферменту. В результаті в крові
накопичується велика кількість галактози, яка отруйно діє практично на всі органи та
тканини тіла дитини. Вигодовування дитини молоком досить швидко веде до розладу
травлення, збільшення печінки, затримки розумового та психічного розвитку. Дитина
жовтіє і різко худне, розвивається помутніння кришталика, що спричинює сліпоту. Гострі
форми галактоземії призводять до смерті у перші місяці життя дитини.
Діагностується галактоземія через визначення активності ферменту галактозо-1-
фосфат-урідилтрансферази в еритроцитах і концентрації галактози в крові та сечі.
Основний метод лікування хвороби полягає у призначенні низьколактозної дієти.
Якщо хворій дитині з перших тижнів життя не давати молока, то вона розвивається
нормально. Для харчування таких дітей розроблені спеціальні безлактозні суміші на
основі соєвого або мигдалевого молока.
Хвороба Гоше (цереброзидоз). Хвороба Гоше не вважається розповсюдженою
хворобою (частота її складає 1:40000-60000 новонароджених), але займає серед
спадкових ензимопатій особливе місце, бо є прикладом успішного розвитку досліджень
таких патологій. Так, для хвороби Гоше визначено первинний біохімічний дефект,
 12
досліджені структури нормального білка і нормального гена, розроблені та впроваджені
в практику методи ферменто-замінної терапії, а в окремих випадках застосовуються
трансплантації кровотворних клітин, визначені напрямки генної терапії.
Хвороба Гоше обумовлена мутацією гена GBA, локалізованого в 21-му сегменті
довгого плеча 1-ї хромосоми. Ген GBA контролює синтез ферменту бета-D-
глюкоцереброзидази, який бере участь у розщепленні глюкозилцераміду на глюкозу та
церамід. Дослідження патології на генному рівні ускладнюється значною кількістю
(понад 100) різноманітних мутацій гена, які відрізняються різною активністю ферменту
глюкоцереброзидази.
Наслідком мутації гена є недостатня активність глюкоцереброзидази, в результаті
чого глюкозилцерамід накопичується в лізосомах лейкоцитів, здатних до фагоцитозу.
Розміри таких клітин непомірно збільшуються (клітини Гоше). Клітини Гоше
утворюються в тканинах головного мозку, печінки, селезінки, червоного кісткового
мозку, лімфатичних вузлів та інших органів, що є характерною ознакою даної патології.
Нагромадження цереброзиду в клітинах нервової системи спричиняє її руйнування.
Розрізняють дитячу та юнацьку форми хвороби Гоше. Дитяча форма проявляється
в перші місяці життя затримкою фізичного та розумового розвитку, збільшенням
живота, печінки та селезінки, ускладненням ковтання, спазмами горлянки. Можлива
дихальна недостатність через ущільнення легеневої тканини, судоми. Смерть хворої
дитини наступає протягом першого року життя.
Діагностується хвороба Гоше на підставі визначення активності ферменту бета-D-
глюкоцереброзидази в лейкоцитах хворого та одного з батьків, а також у фібробластах
(клітини, що утворюють волокна) шкіри хворого. Крім того, здійснюють аналіз ДНК
лейкоцитів хворого та одного із батьків.
До недавнього часу медицина не володіла ефективними засобами лікування
уражених хворобою Гоше. Терапія носила переважно частковий характер (видалення
селезінки, трансплантація кісткового мозку, обмеження рухової активності тощо).
Останнім часом дане захворювання стало предметом міждисциплінарного вивчення з
боку генетики, ортопедії, гематології та молекулярної біології, що привело до
обґрунтовування та використання нових методів лікування. В даний час лікування
хвороби Гоше, на відміну від інших генетичних захворювань, вважається
високоефективним. Гарні результати показує ферментозамінна терапія – регулярне
введення в кров ферменту бета-D-глюкоцереброзидази, який ефективно виконує свою
функцію.
Альбінізм. Це молекулярне захворювання, пов'язане з порушенням синтезу
пігменту меланіну. Дефект виявляється у ферменті тирозиназі, який перетворює
тиразін в меланін. Альбінізм може бути обширним або місцевим. При обширному
альбінізмі меланін відсутній в шкірі, волоссі, радужній оболонці. Це супроводиться
світлобоязню, зниженням гостроти зору. Сонячне опромінення викликає запальні зміни
шкіри. Часто з'являються веснянки. Інколи альбінізм супроводиться і іншими
аномаліями – глухотою, що поєднується з німотою, епілепсією, олігофренією.
Місцевий альбінізм захвачує зазвичай частину шкіри і волосся. У генетичному
відношенні обширний і місцевий альбінізм є різнорідними захворюваннями, оскільки ці
аномалії успадковуються різними генами. Серйозних порушень здоров'я альбінізм не
викликає. Проте і діти, і дорослі, які хворіють на альбінізм, дуже чутливі до деяких
барвників. Також їм слід уникати сонячного опромінювання.
 13
Мукополісахаридоз – спадкове захворювання, обумовлене порушенням обміну
речовин, які входять до складу сполучної тканини. При цьому захворюванні одночасно
уражаються опорно-руховий апарат, внутрішні органи, очі і нервова система. При
мукополісахаридозі характерний зовнішній вигляд дитини. У неї грубі риси обличчя,
нависаючий лоб, запале перенісся, широка відстань між очима, деформовані вушні
раковини, великий язик, неправильне зростання зубів. У таких дітей може бути
нормальний інтелект, але зустрічається і розумова відсталість.

Профілактика і лікування генетичних хвороб.

Встановлено, що більше 40% спонтанних абортів і близько 10% мертвонароджень
обумовлено генетичними аномаліями. Патологія, супроводжуюча дисбаланс
генетичного матеріалу, викликає різні аномалії розвитку у носіїв і може бути пов'язана
не лише з множинними вродженими вадами розвитку, але і з розумовою і фізичною
відсталістю, порушеннями статевого розвитку, безплідді і не виношуванні вагітності.
Частота генетичної патології серед новонароджених достатньо висока і складає
близько 4%. Причому 82,2% обумовлені de novo мутаціями, у зв'язку з чим, вірогідність
народження дитини з генетичною патологією є в будь-якій сім'ї, незалежно від фонового
ризику. Лікування більшості таких пацієнтів поки що малоефективне, а прогноз
несприятливий. Тому в сучасних умовах інтенсивно розвиваються методи пренатальної
діагностики, а їх використання в практичній охороні здоров'я дозволяє попередити
народження дітей з важкою патологією.
В даний час в Україні і в багатьох країнах пренатальна діагностика стала
невід’ємним компонентом акушерської допомоги і генетичних служб. Завдяки
досягненням ультразвукової діагностики і ДНК-технології сьогодні є можливість
діагностувати понад 600 генетичних аномалій плоду.
В даний час існують як прямі, так і непрямі методи допологової діагностики:
Непрямі методи – обстеження вагітної: акушерсько-гінекологічне; медико-
генетичне (генеалогічне, цитогенетичне, молекулярно-біологічне); бактеріологічне,
імунологічне, сірологічне; біохімічні методи (скринуючі тести на вміст у крові
фетопротеїну, естрадіолу, хоріонічного гонадотропіну та ін.).
Прямі методи – безпосереднє дослідження стану плоду. До них відносяться
неінвазивні методи: ультразвукове сканування, електрокардіографія, рентгенографія та
ін.; інвазивні методи біопсія хоріону (трансвагінальна, трансабдомінальна) при терміні
вагітності 8-10 тижнів; плацентоцентез – 2-й триместр вагітності; амніоцентез (ранній –
12-14 тижнів, загальноприйнятий – 18-20 тижнів вагітності).
При використанні непрямих методів про стан плоду судять за біохімічними змінами
у крові і сечі вагітної, а також за результатами акушерсько-гінекологічного, медико-
генетичного і імунологічних досліджень. При прямих методах діагностики об'єктом
вивчення є безпосередньо плід. Прямі методи підрозділяються на неінвазивні і
інвазивні, коли діагностика проводиться на матеріалі плоду (амніотична рідина,
біоптати хоріону і плаценти, пуповинна кров).
У всіх вагітних зазвичай визначають рівень фетопротеїну у сироватці крові і
виконують ультразвукове дослідження плоду. Отримані результати дозволяють
віднести вагітних до групи високого ризику за народжуваністю дітей з генетичною
аномалією, які підлягають діагностиці інвазивними методами. У групу високого ризику
також потрапляють всі вагітні старше 35 років, жінки із звичними викиднями в ранні
 14
терміни вагітності і (або) ті, які вже народили дітей чи сім'ї, що мають членів, зі
спадковою патологією або здорових, але таких, що є носіями хромосомних перебудов.
Таких вагітних неодмінно направляють для діагностики стану плоду вже в 1-му
триместрі вагітності в медико-генетичні центри пренатальної діагностики.
Важливу інформацію про здоров'я плоду та ризик появи генетичної аномалії
батьки майбутньої дитини можуть отримати в медико-генетичній консультації, де при
необхідності виконують цито- і молекулярно-генетичні та інші дослідження, а також
бактеріологічне і імунологічне обстеження жінки на інфекцію.
Розроблені методики діагностики спадкових захворювань на молекулярному рівні
на підставі генної інженерії. Молекулярний зонд отримують з ДНК здорової людини. Для
цього виділяють невелику кількість хромосомної ДНК лімфоцита здорової людини.
Розділяють її рестриктазами на фрагменти, визначають в них послідовних нуклеотидів.
Те ж проводять і з молекулою ДНК обстежуваного. Потім проводять гібридизацію
фрагментів здорової людини і обстежуваного. Якщо ДНК обстежуваного не змінена, то
станеться гібридизація гомологічних фрагментів. Якщо є зміни, то гібридизація не
станеться. Після цього проводять електрофорез і по відхиленню гібридологічних смуг
судять про дефект в молекулі ДНК. Такі дослідження проводять в сім'ях, де є
захворювання з пізнім проявом патологічного гена (хорея Гентінгтона, розумова
відсталість, обумовлена ламкістю Х хромосоми), а також, для того, щоб виявити
гетерозиготних носіїв патологічних генів (гемофілія, міопатія Дюшенна, інші).
Для виникнення будь-якого захворювання, навiть iнфекцiйного, генетична
конституцiя органiзму має важливе значения. Сучасна медицина вмiє успiшно боротися
з багатьма iнфекцiйними хворобами шляхом вакцинації і терапевтичного втручання.
Деякi з них, зокрема вiспа, лiквiдованi. У зв’язку з цим частка ендогенних (спадкових)
хвороб у загальнiй структурi захворюваностi населення зростає. У високорозвинутих
країнах до 25% лiкарняних лiжок зайнятi пацiентами зі спадковими патологiями. За
даними Всесвiтньої органiзацiї охорони здоров’я 4-5% дiтей народжуються з важкими
вродженими дефектами, а не значнi аномалiї спостерiгаються в 10-15%
новонароджених.
Завдяки розумiнню етiології спадкових захворювань і вивченню характеру
успадкування медико-генетичнi консультацiї дають статистичний прогноз народження
здорового чи дефектного потомства. Надiйнiсть і практична цiннiсть прогнозу зросли
завдяки розробцi методiв виявлення гетерозиготних носiїв аномальних рецесивних
генiв та методiв дородової дiагностики, якi дають змогу виявити в 2-3-місячному плодi
цитологiчнi і бiохiмiчнi аномалiї.
Розвиток генної iнженерiї наразі сприяє виникненню нової галузі медицини —
генотерапiї, завдяки якiй можна буде виправляти або замiнювати дефектнi частини
генетичного апарату. Генетиками, цитологами i токсикологами розробленi тест-системи
для скринiнгу (просiювання, перевiрки) великої кiлькостi сполук і виявлення мутагенiв. У
цiй роботi використовуються рiзнi об’екти і критерії – мiкроорганiзми, рослини, культури
клiтин тварин і людини. Критерiями мутагенної активностi служать геннi мутацiї,
хромосомнi перебудови, частота нерозходження хромосом у мiтозi. Тести з
використанням мiкроорганiзмiв прості швидкi, чутливi, але найадекватнiшими є тест-
системи, якi базуються на культурi клiтин людини.
 15
Напрямки молекулярної біології.
Молекулярна біологія розглядає базові молекулярні механізми біологічних
процесів. Останнім часом зусилля дослідників концентруються на з’ясуванні загальної
картини функціонування всієї сукупності біологічних макромолекул у клітині та цілісному
організмі.
Першою дисципліною, що пов’язана з інтегральним підходом до молекулярних
систем клітини, стала геноміка, яка вивчає структуру та функціонування цілих геномів.
Одним із найважливіших результатів робіт із секвенування геному людини стало
суттєве вдосконалення методичних підходів геноміки. Нещодавно було здійснено
секвенування першого індивідуального геному – геному Джеймса Уотсона, людини, яка
стояла у витоків молекулярної біології. Геном Уотсона було встановлено методом
піросеквенування за два місяці, що коштувало менше 1 млн. дол. Швидкий розвиток
сучасних технологій геноміки робить секвенування індивідуальних геномів кожної
людини реальністю у недалекому майбутньому.
Установлення геномних послідовностей – це лише перший крок системної
молекулярної біології. Безпосереднім продуктом активності геному є сукупність
транскриптів – транскриптом. З метою ретельного аналізу інформації, яка записана в
геномі та реалізується внаслідок транскрипції, Національним інститутом США з
вивчення геному людини було започатковано міжнародний проект ENCODE
(Encyclopedia of DNA Elements), одним із основних завдань якого є тотальний аналіз
транскриптому людини. Частка ДНК, що піддається транскрипції, виявилася
неочікувано високою – на рівні 80%. Напевно, частина цих первинних транскриптів є
просто наслідком неспецифічної хаотичної активності РНК-полімераз.
Для відомих білкових генів (399 у дослідженій частині геному) було
продемонстровано наявність великої кількості невідомих раніше стартових точок
транскрипції. Приблизно половина генів мають альтернативні стартові точки, що
відстоять на 100 тис. пар основ від анотованих раніше стартів транскрипції цих генів.
Деякі з цих стартових точок використовують промотори інших генів: одна стартова
точка може бути спільною для 2-х чи 3-х генів, і первинний транскрипт іноді місить
кілька генних локусів (груп екзонів).
Результати проекту ENCODE вказують на диспергований характер розподілу
регуляторних елементів по всьому геному: багато регуляторних елементів розташовано
всередині екзонів та інтронів, при цьому вони можуть бути елементами системи
регуляції зовсім іншого гена.
Загалом проект ENCODE продемонстрував наявність дуже складної надбудови
над геномом у вигляді розгалуженої мережі транскриптів. Ретельне вивчення загальної
картини регуляції цієї мережі залишається одним із важливих завдань майбутніх
досліджень.
Складна система регуляції транскрипції та сплайсингу створює специфічний для
клітин кожного типу набір матриць для білкового синтезу. Інвентаризацією всіх білків
клітини та організму займається протеоміка. Завдання протеоміки є значно
складнішими порівняно з геномікою: 20-30 тис. білкових генів створюють близько 100
тис. транскриптів, які у свою чергу породжують близько 1 млн. білків (кількість білкових
ізоформ зростає за рахунок посттрансляційних модифікацій).
Першим завданням протеоміки є ідентифікація білків (визначення амінокислотної
послідовності) за допомогою їхнього розділення шляхом двовимірного електрофорезу
 16
та наступного аналізу методами рідинної хроматографії, масспектрометрії та
біоінформатики.
Знання амінокислотної послідовності білка й порівняння цієї послідовності з
відомими аналогами часто дозволяє зробити висновки щодо його структурних
особливостей, присутності у складі білка стандартних структурних доменів, можливих
взаємодій, в які вступає даний білок, функціональної ролі, яку він може виконувати.
Друге завдання протеоміки – визначення загальної картини взаємодій між білками у
складі протеому.
Паралельно протеоміка спрямована на визначення просторової структури та,
відповідно, функціонального значення кожного білка.
Аналогічне завдання передбачення структури білків протеому людини
здійснюється сьогодні в рамках відповідного міжнародного проекту Human Proteome
Folding Project. Дві основні категорії білків розглядаються як найважливіші у практичній
площині.
По-перше, це білки, послідовності яких закодовані в геномі людини і для яких
невідомі структурні аналоги. По-друге, білки, закодовані в геномах патогенів людини –
бактерій і вірусів, котрі викликають різноманітні захворювання. Саме білки, які часто
відіграють ключову роль у розвитку патологій, можуть розглядатися як мішені для
лікарських препаратів.
Розвиток структурної біоінформатики зумовлює появу нових можливостей
комп’ютерної розробки специфічних інгібіторів активних центрів білків з метою
створення нових ліків (drug design).
Якщо просторова структура білка відома (як результат експериментального
вивчення структури або теоретичного передбачення), можна провести моделювання
взаємодії активного центру з малими лігандами: підібрати певну органічну сполуку, яка
стерично відповідає активному центру й може вступати з ним у ефективні
міжмолекулярні взаємодії. У більшості випадків проводять скринінг величезної кількості
вже існуючих синтетичних сполук, відбирають найкращі щодо спорідненості до білка-
мішені, здійснюють конструювання хімічних похідних, які б мали підвищену
спорідненість. Хімічний синтез, експериментальне вивчення взаємодій такого
сконструйованого ліганду з білком і клінічні випробування завершують процес
створення нового лікарського препарату.
Дизайн ліків є одним із аспектів нових підходів у лікуванні захворювань, які можна
об’єднати під назвою молекулярної медицини. Уже сьогодні практичне застосування
молекулярної медицини є достатньо різноманітним.
У першу чергу це стосується молекулярної діагностики спадкових захворювань, у
тому числі – до народження (пренатальна діагностика). Гени практично всіх спадкових
захворювань уже відомі, методи їхнього визначення широко застосовуються в медицині
з метою запобігти народженню хворої дитини. Методи молекулярної діагностики
дозволяють виявити не тільки гени спадкових (моногенних) захворювань (гемофілія,
муковисцидоз, міодистрофія Дюшенна, фенілкетонурія тощо), а й гени схильності до
того чи іншого захворювання: хвороб, які розвиваються в більш похилому віці (хвороба
Альцгеймера, рак молочної залози, нейродегенеративні хвороби), і таких, що
виникають за дії певних зовнішніх факторів (діабет, атеросклероз, деякі онкологічні
захворювання). Молекулярна діагностика дає можливість поставити діагноз задовго до
появи симптомів і, відповідно, розпочати профілактику або лікування.
 17
Розвиток методів геноміки дозволить у майбутньому проводити тотальну
генетичну паспортизацію з метою виявлення індивідуальних ризиків кожної людини.
Іншим напрямом молекулярної медицини є генна терапія спадкових захворювань.
Основна ідея полягає в лікуванні патологій шляхом введення у клітини відповідних
генетичних конструкцій. І хоча тут виникає велика кількість проблем, сьогодні на стадії
розробки існує кілька сотень проектів генної терапії, спрямованих на лікування
онкологічних, інфекційних (СНІД, гепатит, туберкульоз) і моногенних захворювань.
Переважна більшість захворювань пов’язана не стільки з дефектами генів, скільки
з порушеннями систем регуляції їхньої експресії, які є причиною змін у транскриптомі та
протеомі. Установлення кореляцій між змінами в наборі білків і початком захворювання
є також одним із завдань сучасної протеоміки.
Одним із прикладів своєрідного контрапункту, до якого сходяться інтереси
фундаментальних молекулярнобіологічних досліджень і медицини, є апоптоз
програмована загибель клітин.
Апоптоз – фізіологічний процес, він активується як внутрішньо-клітинними, так і
зовнішніми сигналами, які сприймаються рецепторними системами. Фізіологічне
значення апоптозу полягає у видаленні дефектних клітин.
Одним із підходів у лікуванні таких захворювань є створення лікарських препаратів
вибіркової дії, які б дозволяли спрямовано впливати на процеси проліферації та
програмованої загибелі клітин. Найперспективнішими в цьому плані вважаються
антизмістовні олігонуклеотиди, які є комплементарними нуклеотидним послідовностям
апоптозспецифічних генів і діють за принципами РНК-інтерференції (на рівні
транскрипції або трансляції). Наприклад, використання антизмістовних
олігонуклеотидів, комплементарних певним ділянкам гена, має привести до інгібування
синтезу цього білка і, відповідно, до активації апоптозу цільових клітин-мішеней (напр.
злоякісних).
Успіх такої терапії залежить від способу доставки антизмістовного олігонуклеотиду
до цільових клітин. Останнім часом як вектори-переносники використовують певні
вірусні системи та білки-переносники, а також наночастинки.
Інтенсивний розвиток нанотехнологій і прогрес у розумінні принципів
функціонування біологічних молекулярних машин вже зумовили народження
біонанотехнології. Створення нанороботів, які б могли лікувати хвороби безпосередньо
в місці, дерозвиваються патологічні процеси, і репарувати пошкодження, що виникли в
організмі, ще не є реальністю, хоча вже й не виглядає абсолютно фантастичним. Живі
клітини мають тисячі працюючих наномашин, здатних перебудовувати матерію на
атомному рівні: мотори молекулярного розміру, сенсори, транспортні й інформаційні
пристрої та інші корисні механізми. Завданням біонанотехнології буде розвиток у
бажаних напрямах властивостей таких машин шляхом їхньої модифікації та
конструювання їхніх нових аналогів.
Біонанотехнології можуть бути застосовані саме в медицині. Молекулярні
комплекси, здатні знаходити злоякісні клітини або здійснювати локальну лікувальну дію
нині уже існують. Білкова інженерія вже сьогодні дозволяє створювати ферменти з
підвищеною термостабільністю або зміненою специфічністю. На черзі – діагностичні
біонаносенсори, молекулярні машини для здійснення терапевтичних завдань.
У найближче десятиліття слід очікувати остаточного розв’язання проблеми
визначення просторової структури білків, виходячи з їхньої амінокислотної
 18
послідовності. Це дозволить не тільки передбачати структуру та функцію будь-якого
білка, а й ефективно вдосконалювати природні білки, здійснювати дизайн нових,
пристосованих під різноманітні потреби технології та медицини. Наступним етапом,
напевно, стане клітинна інженерія. Вже зараз модифіковані клітини широко
використовують для виробництва білків, штами кишковоi палички синтезують гормон
росту людини, соматостатин, iнсулiн, iнтерферон та iншi бiлки тваринного походження.
На основі зростаючої інформації щодо організації геномів і протеомів, а також глибокого
розуміння молекулярних механізмів взаємодій і функціонування біомакромолекул,
з’явиться можливість модифікувати клітини під ширше коло прикладних завдань.
За трохи більше ніж 50 років свого розвитку молекулярна біологія стала однією із
ключових галузей фундаментального природознавства та основою майже всіх
біологічних наук. Саме на молекулярно-біологічних підходах базується сучасна біологія
клітини, фізіологія, таксономія, антропологія тощо. Швидкий розвиток молекулярних
біотехнологій і народження на наших очах біонанотехнології та молекулярної медицини
робить молекулярну біологію однією з найважливіших прикладних дисциплін.