ALERGIJSKE REAKCIJE IZAZVANE ANTIBIOTICIMA

Vesna Tomić-Spirić

 Alergijske reakcije na penicilin su brojne i raznolike. Mogu da se jave sva četiri tipa preosetljivosti.
Najčešće su reakcije prvog tipa (koprivnjača/angioedem), a najteža je anafilaktički šok.
 Postoje glavne (lat. “major“) - benzilpeniciloil i sporedne (lat. “minor“) - peniloati, peniciloati -
antigenske determinante penicilina.
 Dijagnoza alergije na penicilin zasniva se na anamnestičkim podacima, kliničkoj slici i rezultatima in
vivo i in vitro testova.
 Bolesnici sa pozitivnim kožnim testom na peniciloil-polilizin i mešavinu minornih determinanti
preosetljivi su na penicilin (tip I) i treba da izbegavaju penicilinsku (beta laktamsku) grupu
antibiotika.
 Ukoliko iz vitalnih indikacija postoji potreba za penicilinom, a nema dostupnog alternativnog
antibiotika, lek može da bude uveden postupkom desenzibilizacije.

Neželjene reakcije na lekove su česte, ali je samo 6-15% reakcija imunološki posredovano antitelima ili ćelijama i
predstavlja prave alergijske reakcije. Teorijski, svaki lek može da indukuje imunski odgovor. Neki lekovi češće
dovode do klinički relevantnog imunskog odgovora. U grupu takvih lekova spadaju i antimikrobni lekovi, među
kojima najznačajnije mesto zauzima beta laktamska grupa antibiotika (penicilini, cefalosporini, karapenemi,
monobaktami).
 ISTORIJSKA ZANIMLJIVOST
Otkriće penicilina desilo se slučajno, kada je na želatinoznu podlogu, na kojoj su bile zasađene različite
bakterije, doletela čestica plesni penicillium notatum i za nekoliko dana ih uništila. Istraživač, dr Aleksandar
Fleming (Alexander Fleming), novu antibakterijsku supstancu nazvao je penicilin, po ovoj plesni, za šta je
dobio Nobelovu nagradu 1945. godine.

ALERGIJSKE REAKCIJE IZAZVANE PENICILINOM

Alergijske reakcije izazvane antibioticima važan su uzrok morbiditeta i mortaliteta. Penicilin je najčešće propisivani
lek i među prvima je na listi lekova koji dovode do brojnih i raznolikih alergijskih reakcija. Mogu da se jave sva
četiri tipa preosetljivosti koja su definisali Kumbs (Coombs) i Gel (Gell). Najčešće su reakcije prvog tipa, pokrenute
antitelima imunoglobulina E (IgE).
Anafilaksa indukovana penicilinom javlja se u 1,5 do 4 slučaja na 10.000 lečenih bolesnika i u 0,004-0,015% svih
terapijskih ciklusa, najčešće kod odraslih osoba između 20 i 50 godina. Smrtnost od anafilaktičkog šoka javlja se
kod 1:50.000-100.000 bolesnika lečenih penicilinom. Oko 10% hospitalizovanih bolesnika prijavljuje alergiju na
penicilin, ali 90% takvih bolesnika ga podnosi.

PATOGENEZA
Imunohemija penicilina je dobro poznata. Radi se o najispitivanijoj grupi antibiotika, zbog čega su znanja o njihovoj
imunohemiji i patogenetskim mehanizmima nastanka alergijskih reakcija veća u odnosu na druge lekove. Nije jasno
zašto neke osobe ispoljavaju alergiju na penicilin, a druge ne jer se niko ne rađa sa preosetljivošću na ovaj antibiotik.
Poznati su brojni kofaktori koji, pored penicilina, doprinose ispoljavanju alergijske reakcije. Preosetljivost može da
nastane tek nakon prethodne izloženosti, tj. uzimanja leka. Veći rizik imaju osobe koje često i parenteralno primaju
penicilin, osobe koje boluju od određenih bolesti (virus humane imunodeficijencije, sistemske bolesti, cistična
fibroza i dr.), kao i osobe koje su ranije imale alergijsku reakciju na penicilin. Jednom senzibilisana osoba ima rizik
da ispolji teške i životno ugrožavajuće anafilaktičke reakcije pri ponovnom uzimanju penicilina.
Današnje razumevanje imunskog odgovora na penicilin bazira se na „hipotezi haptena“. Penicilin je, kao pravi
hapten, primer leka koji se po unošenju u organizam direktno vezuje za različite proteine, bez prethodnog
metabolisanja, tj. pokazuje direktnu hemijsku reaktivnost kao rezultat nestabilnosti molekularne strukture. Svi
penicilini sadrže beta laktamski i tiazolidinski prsten. Pored toga, svaki se razlikuje u prirodi R-grupe bočnog lanca.
Penicilin je niskomolekularna supstanca (300 daltona) koja, da bi postala imunogena, formira multivalentne
komplekse sa različitim proteinima.
Modifikacija solubilnih proteina dovodi do poremećaja posredovanih imunoglobulinima (anafilaksa ili
imunokompleksne reakcije), modifikacija proteina ćelijske membrane dovodi do diskrazija krvnih ćelija,
modifikacija kompleksa glavnih gena tkivne podudarnosti (MHC) dovodi do makulopapuloznih egzantema
posredovanih T-ćelijama i dr.
Prstenasta struktura penicilina je nestabilna, spontano se otvara i omogućava reziduama da se vežu sa aminogrupe
proteina. Ovako nastala struktura naziva se benzilpeniciloil (benzylpenicilloyl).
S obzirom na to da se oko 95% molekula penicilina na ovaj način vezuje za proteine, nastala antigenska
determinanta, benzilpeniciloil, nazvana je „major“. Ova determinanta je važna u nastanku ubrzanih i kasnih reakcija
na penicilin.
Spajanjem sa sintetičkim polipeptidom (poly-L-lysine), koji je slaboimunogeni nosač, formira se peniciloil-polilizin
(PPL) koji je neimunogen (ne senzibiliše bolesnika) ali dovodi do pozitivnog kožnog testa rane preosetljivosti. Ovaj
test se u dijagnostici preosetljivosti na penicilin koristi da potvrdi prisustvo specifičnih IgE antitela na peniciloil kod
bolesnika i komercijalni je preparat.
Drugi degradacioni proizvodi penicilina (peniloati, peniciloati) koji mogu da formiraju hapten-protein konjugate
zovu se “minor” antigenske determinante (kod većine ljudi se nalaze u maloj i varijabilnoj koncentraciji). Oni
takođe mogu da pokrenu IgE posredovani alergijski odgovor i dovode se u vezu sa nastankom ranih reakcija.
Mešavina minornih determinanti (engl. minor determinant mixture, MDM) u nekim zemljama postoji kao
komercijalni preparat za kožno testiranje. Termini “major” i “minor” odnose se samo na količinu dostupnih haptena.
Suprotno očekivanju, „minor“ antigenske determinante češće su odgovorne za nastanak teških, životno
ugrožavajućih ranih reakcija (anafilaksa, šok), dok su „major“ antigenske determinante odgovorne za nastanak
blažih reakcija.
Pored pomenutih determinanti, stvaranje IgE antitela mogu da pokrenu i antigenske determinante bočnih lanaca koje
razdvajaju različite peniciline. Ne postoje specifični testovi za bočne lance, tj. za polusintetičke peniciline.
Osoba koja je alergična na penicilin ima rizik da ispolji alergijsku reakciju i na druge antibiotike iz ove grupe, sa
kojima pokazuje ukrštenu reaktivnost, zbog slične hemijske strukture (zajednički beta laktamski prsten).

KLASIFIKACIJA ALERGIJSKIH REAKCIJA IZAZVANIH PENICILINOM

Prema zahvaćenom organu (organskom sistemu), alergijske reakcije mogu da budu:
 generalizovane (multisistemske) i
 specifične (sa ispoljavanjem na jednom organu ili organskom sistemu).
Najčešće zahvaćeni organ je koža, sa koprivnjačom (urtikarijom) kao najčešćom manifestacijom. Kao najteža,
multisistemska, životno ugrožavajuća manifestacija javlja se anafilaktički šok.
Prema vremenu ispoljavanja reakcije nakon primene leka, alergijske reakcije se dele na neposredne (rane), ubrzane i
kasne.
Rane reakcije se obično pojavljuju neposredno posle uzimanja/aplikovanja leka, u toku prvog sata. Za njihov
nastanak su odgovorna specifična IgE antitela. Ispoljavaju se u vidu svraba kože dlanova i tabana, generalizovanog
crvenila, koprivnjače, otoka kapaka i usnica (angioedem), bronhospazma, laringealnog edema ili anafilaktičkog
šoka. Reakcije su češće kod parenteralne nego kod peroralne primene leka, ali se mogu javiti i pri slučajnom
udisanju čestica penicilinskog praha prilikom pripreme rastvora za parenteralnu primenu.
Retke su životno ugrožavajuće reakcije, nastale 1 sat nakon davanja penicilina.
Takozvane ubrzane reakcije mogu da se jave i nakon više sati (1-72h) od davanja penicilina i posredovane su IgE
antitelima (urtikarija, angioedem, svrab, laringealni edem).
Kasne reakcije se javljaju nakon više od 72 sata, tj. više dana od terapijske primene penicilina i uglavnom se
manifestuju na koži, kao raš ili morbiliformna ospa, kasno pojavljivanje urtikarije i angioedema. Ređe se javljaju
Stivens-Džonsonov (Stevens-Johnson) sindrom, toksična epidermalna nekroliza, vaskulitis, citopenije (hemolitička
anemija, trombocitopenija, neutropenija).
Poznato je da je verovatnoća razvoja anafilakse veća što je interval od uzimanja leka do pojave simptoma kraći.

DIJAGNOZA
KLINIČKA SLIKA
U osnovi kliničkih manifestacija alergijskih reakcija izazvanih penicilinom mogu biti sva četiri tipa preosetljivosti
(tabela 1).
Postavljanje dijagnoze alergije na penicilin zasniva se na anamnestičkim podacima, kliničkoj slici, tj. kliničkoj
manifestaciji reakcije u fizikalnom nalazu, kao i rezultatima in vivo i in vitro testova.
U postavljanju dijagnoze neophodni su i često presudni kliničko iskustvo i veština lekara.

Tabela 1. Tipovi imunskih reakcija, mehanizmi i primeri hipersenzitivnih reakcija izazvanih penicilinom
Reakcija Mehanizam Primer hipersenzitivne reakcije
(C&G)
Tip I Oslobađanje medijatora iz mastocita u reakciji zavisnoj od Sistemska anafilaksa, urtikarija,
učešća IgE antitela angioedem, astma
TipII Citotoksične reakcije posredovane antitelima (IgG, IgM) Imunske citopenije (hemolitička anemija,
(kao i citoliza zavisna od učešća komplementa) trombocitopenija)
Tip III Reakcije posredovane imunskim kompleksima Vaskulitis, serumska bolest
IVa Reakcije kasne preosetljivosti posredovane T-limfocitima Kontaktni dermatitis (sa Ivc)
(T-limfocit, makrofag)
IVb Reakcije kasne preosetljivosti posredovane T-limfocitima Makulopapulozni egzantem sa
(T-limfocit, eozinofil) eozinofilijom
IVc Reakcije kasne preosetljivosti posredovane T-limfocitima Kontaktni dermatitis, makulopapulozni i
(T-limfociti) bulozni egzantem, hepatitis
IVd Reakcije kasne preosetljivosti posredovane T-limfocitima akutna generalizovana ekcematozna
(T-limfocit, granulocit) pustuloza (AGEP)

Nisu sve reakcije koje se dovode u vezu sa penicilinom alergijske. U svakodnevnoj praksi često dolazi do pojave
tzv. Hojneovog (Hoigne) sindroma, tj. kliničke slike slične anafilaktičkom šoku (zujanje i bubnjanje u ušima,
treperenje pred očima, gubitak svesti i dr.), ali bez pridruženih anafilaktičkih reakcija (koprivnjača, bronhospazam) i
bez pada arterijskog pritiska. U osnovi ove pojave, koja je prolazna i ne zahteva primenu antišok terapije, nalazi se
mikrocerebralni embolizam nerastvorenim kristalima penicilina.

Najčešća je klinička slika anafilakse: urtikarija, angioedem, bronhospazam i anafilaktički šok.

DIJAGNOZA
In vivo testiranje podrazumeva izvođenje kožnih testova za potvrdu IgE posredovanih reakcija ranog („prick“ test,
intradermalno) i poznog („patch“ test, kasno čitanje intradermalnog testa) tipa, kao i dozno-provokaciono testiranje
lekom (oprezno ponovno davanje leka u rastućim dozama).
Kontraindikacije za izvođenje kožnih testova su: infektivne bolesti, febrilnost, prisustvo urtikarije, angioedema itd.
Prediktivna vrednost kutanog testiranja na glavne (lat. “major“) i sporedne (lat. “minor“) antigenske determinante
penicilina veoma je velika. Pozitivan rezultat ukazuje na prisustvo specifičnih IgE antitela na ove determinante i
sugeriše da bolesnik ima rizik za nastanak IgE posredovane alergijske reakcije. Negativan test ne isključuje tu
mogućnost pa mora da se tumači sa oprezom.
Bolesnici sa pozitivnim kožnim testom na PPL i MDM smatraju se preosetljivim na penicilin (tip I) i treba da
izbegavaju penicilinsku grupu antibiotika. Negativni kožni testovi „major“ i „minor“ antigenskim determinantama
imaju veliku negativnu prediktivnu vrednost pa ovi bolesnici bezbedno mogu da koriste penicilin.
Dozno-provokaciono testiranje
U određenim situacijama je od suštinskog značaja da se odredi da li bolesnik reaguje na lek ili ga toleriše, posebno
ukoliko nema prihvatljive zamene u lečenju. Dozno-provokacioni test, tj. direktna provokacija bolesnika lekom,
jedini je metod kojim se potvrđuje ili isključuje etiološka povezanost inkriminisanog leka i ispoljenih kliničkih
manifestacija.
To je visokorizična procedura i ne savetuje se bez prethodnog isključivanja svih drugih dijagnostičkih mogućnosti.
Izvodi se isključivo u bolničkim uslovima, od strane visokospecijalizovanog kadra i u uslovima pripravnosti službe
reanimacije. Uslov za izvođenje testa je da inicijalno učinjeni kožni testovi budu negativni. Testiranje iz znatiželje
bolesnika i/ili lekara nije opravdano.
Test se zasniva na principu postepenog, opreznog povećanja doze u određenim vremenskim intervalima, dok se ne
dostigne terapijska doza. Inicijalna, startna doza je 1% terapijske doze. Ukoliko se u toku testiranja javi reakcija,
treba odlučiti da li se lek obustavlja ili se nastavlja postupak desenzibilizacije.
Kontraindikacije za izvođenje provokacionog testa lekom su: bulozni egzantem, Stiven-Džonsonov sindrom,
toksična epidermalna nekroliza i hematološke reakcije (anemija, neutropenija, vaskulitis).
In vitro testiranje obuhvata kvantitativno određivanje IgE antitela specifičnih za penicilin (imunohemijski esej –
RAST, ELISA, CAP-FEIA) i celularne testove (za rane reakcije: test bazofilne aktivacije, za kasne reakcije: test
limfocitne transformacije).
In vitro testiranje ima jasnu prednost u izbegavanju opasnosti koje nosi in vivo provokaciono testiranje. Negativni in
vitro test ne isključuje dijagnozu alergije na penicilin. Nakon alergijske reakcije nivo antitela u serumu tokom
vremena opada i posle više godina može da bude ispod nivoa otkrivanja. Deset godina nakon alergijske reakcije,
ukoliko nije bilo ponovnog izlaganja penicilinu, samo 20% osoba pokazuje pozitivne testove.
U postavljanju definitivne dijagnoze neophodno je kombinovati in vivo i in vitro testove i anamnestičke podatke, s
obzirom na to da nijedan od testova sam za sebe nema dovoljno visoku senzitivnost i specifičnost da potvrdi ili
isključi senzibilizaciju.

GLAVNA DIJAGNOSTIČKA METODA

In vivo (kožni testovi i dozno-provokacioni testovi sa penicilinom) i in vitro testiranje (kvantitativno
određivanje IgE antitela specifičnih za penicilin u serumu).

LEČENJE
Ispoljavanje alergijske reakcije na penicilin zahteva trenutni prekid uzimanja leka i primenu antialergijske terapije
zavisno od tipa ispoljene reakcije. Lečenje uključuje primenu adrenalina, kortikosteroida i antihistaminika za
anafilaktičke reakcije ili kortikosteroida kod drugih tipova reakcija.
Za potrebe daljeg lečenja osnovne bolestio daju se alternativni antimikrobni lekovi sa istim terapijskim efektom.
Ukoliko postoji potreba za penicilinom iz vitalnih indikacija, lek može da se uvede postupkom desenzibilizacije.
Bolesnici koji su ispoljili reakcije koje nisu posredovane IgE antitelima nisu kandidati za desenzibilizaciju.

Desenzibilizacija
Desenzibilizacija je visokorizična metoda koja podrazumeva postepeno davanje rastućih doza leka tokom nekoliko
sati ili dana, najčešće parenteralnim putem, do postizanja kumulativne terapijske doze koju bolesnik toleriše.
Ovim postupkom se indukuje privremeno stanje tolerancije na penicilin, koja se održava jedino daljim
kontinuiranim davanjem ovog leka. Po obustavljanju postupka takvi bolesnici se i dalje smatraju preosetljivim.
Kandidati za ovu proceduru su samo bolesnici sa ispoljenim tipom I preosetljivosti.

PREVENCIJA
Osobama sa potvrđenom alergijom na penicilin treba savetovati nošenje oznaka alergije na penicilin (Medic-Alert
narukvice, privesci), kako bi se izbeglo ponovno davanje penicilina i sprečile neželjene reakcije u budućnosti.
Bolesnika je najvažnije edukovati o riziku ponovne alergijske reakcije, o mogućoj ukrštenoj reaktivnosti sa sličnim
lekovima i potrebi detaljne dijagnostičke obrade testovima in vivo i in vitro. Potrebno ga je upozoriti da ne uzima lek
bez prethodnog dogovora sa lekarom, uz obavezno praćenje u trajanju od 30 minuta posle parenteralnog davanja i 2
sata po peroralnoj primeni.
Ako postoji sumnja da je uzrok reakcije preosetljivosti lek, njegovu dalju primenu treba prekinuti i lečiti simptome,
a potom dostupnim testovima utvrditi pravi uzrok nastanka reakcije.

LITERATURA
1. Tores MJ, Mayorga C and Blanca M. Urticaria and anaphylaxis due to betalaktams (penicillins and
cephalosporins). In: Pichler WJ (ed): Drug Hypersensitivity. Basel, Karger, 2007, pp404-412.