Trình Điều Khiển của Tăng Trưởng

Các Nghiên Cứu Tương Quan Toàn Bộ

Nhiễm Sắc Thể của Những Đặc Tính
Tăng Trưởng Ở Người

Di truyền học của những đặc tính phức tạp, Trường đại học Y Khoa và
Nha Khoa Peninsula, Đại học của Exterer, Exterer, Anh Quốc.

Tóm Lược
Mặc dù những đặc tính tăng trưởng ở người có khả năng di truyền cao, cho đến gần đây,
chúng ta vẫn còn biết rất ít về những gien căn bản và những biến thể gien có thể giải
thích những biến đổi của sự tăng trưởng. Trong một vài năm gần đây, các nghiên cứu
tương quan toàn bộ nhiễm sắc thể (hệ gien) đã thành công trong việc tìm ra hàng trăm
biến thể gien có liên quan đến những đặc tính tăng trưởng của người. Những biến thể
này cho thấy có nhiều gien mới trong điều hòa cân nặng lúc sinh và thời điểm dậy thì cho
đến chiều cao cuối cùng ở người trưởng thành, và đang cung cấp cho chúng ta những
tầm nhìn mới về sinh học tăng trưởng. Ví dụ như, 180 locus gien đã được cho thấy chắc
chắn có ảnh hưởng đến thay đổi chiều cao cuối cùng ở người trưởng thành. Mặc dù với
thành công này, mức độ ảnh hưởng của những biến thể này là nhỏ, và ngay cả khi kết hợp
với nhau, vẫn chưa giải thích được đại đa số những biến thể gien di truyền của những đặc
tính tăng trưởng. Trong tổng quan này, tôi thảo luận về những thành công của phương
pháp tiếp cận tương quan toàn bộ nhiễm sắc thể, và một số tầm nhìn mới về sinh học
tăng trưởng có được từ những nghiên cứu này. Tôi cũng sẽ thảo luận về những gì mà
những nghiên cứu này chưa nói được cho ta biết, và tương lai của những nghiên cứu di
truyền của tăng trưởng con người sẽ như thế nào.
Bản quyền 2013 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel

Giới Thiệu

Chúng ta đã biết từ lâu rằng những thay đổi về tốc độ và mức độ tăng trưởng của người
đa phần là do những biến thể gien di truyền được. Tỉ lệ của những thay đổi giải thích
được do những yếu tố di truyền được, so với những yếu tố môi trường, cho những khía
cạnh khác nhau của sự tăng trưởng, là khoảng 40% cho cân nặng lúc sinh [1] cho đến
khoảng 80% cho chiều cao ở tuổi trưởng thành [2,3]. Tuy nhiên, cho đến gần đây,
những biến thể gien đặc hiệu giải thích tính di truyền này đa phần vẫn còn chưa được
biết đến.
Đã và đang có những thành công đánh kể trong việc tìm ra những đột biến gien
chuyên biệt có thể gây ra một số hội chứng tăng trưởng cực độ. Ví dụ như, những đột
biến gây mất chức năng của gien IGF1R (yếu tố tăng trưởng giống insulin –I) đã được chứng
minh gây ra chậm tăng trưởng trong tử cung và sau sinh (4). Một ví dụ khác đến từ nghiên
cứu của Rauch và các cộng sự [5], cho thấy những đột biến gây mất chức năng của PCNT,
gien mã hóa pericentrin, có liên quan đến hoạt động của centromere trong vòng tuần hoàn tế
bào, là nguyên nhân gây ra thể lùn từ trong trứng nước (Primordial dwarfism). Số lượng của
những gien là nguyên nhân cho tăng trưởng cực độ là rất lớn và đang tăng dần (xem OMIM,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Tuy nhiên, những đột biến gien giải thích những cực
độ tăng trưởng này là hiếm gặp trong dân số chung, và không thể giải thích những thay đổi
bình thường trong tăng trưởng, và cho đến gần đây, vẫn không có những biến thể di truyền
chung nào được chứng minh chắc chắn có ảnh hưởng lên những thay đổi trong bất kì đặc tính
có liên quan đến tăng trưởng này. Tình trạng này đã hoàn toàn thay đổi với sự ra đời của
những nghiên cứu tương quan toàn bộ nhiễm sắc thể (GWA).
Những phương pháp tiếp cận truyền thống tạo mối liên quan và gien mục tiêu cực mạnh
trong việc tìm ra những đột biến có khả năng xâm nhập cao gây ra bệnh, lại không thành công
trong việc tìm ra những biến thể giải thích những thay đổi bình thường trong tăng trưởng.
Phương pháp tiếp cận tạo mối liên quan không thành công bởi vì, so với những phương pháp
tương quan, nó không phải là một phương pháp tiếp cận mạnh mẽ để phát hiện những biến
đổi với kích thước tác động nhỏ, ngay cả khi kích cỡ mẫu lớn được dung [6]. Trong khi cách
tiếp cận gien mục tiêu không thành công bởi sự kết hợp của một số lớn các gien mục tiêu tiềm
năng (có khoảng 20,000 gien trong bộ gien người, có thể có tiềm năng liên quan với những
quá trình tăng trưởng và phát triển), và cũng do cỡ mẫu nhỏ mà nhiều nghiên cứu sử dụng
(điển hình chỉ vài trăm mẫu, trong khi cần nhiều ngàn mẫu). Để thay thế, sự phát triển của
những microarray chip phân tích kiểu gien, cho phép đa số những biến thể gien thường gặp
(> 5 triệu biến thể xảy ra trong dân số với tần suất > 5%) có thể được phân tích cùng một lúc
trong một cá thể, kết hợp với những cỡ mẫu rất lớn và những nỗ lực hợp tác đã dẫn đến
phương pháp tiếp cận nghiên cứu tương quan GWA qui mô lớn. Những nỗ lực này đã bắt đầu
khám phá những biến thể di truyền giải thích những biến đổi bình thường trong tăng trưởng.
Trong tống quan này, tôi sẽ thảo luận về những thành công gần đây của những nghiên
cứu GWA cho các đặc tính tăng trưởng của người. Tôi sẽ mô tả hàng trăm locus được phát
hiện cho những kiểu hình từ cân nặng lúc sinh cho đến chiều cao cuối cùng ở người trưởng
thành. Tôi sẽ thảo luận những gì mà những khám phá này cho chúng ta biết được về kiến trúc
gien của những đặc tính này cũng như những hiểu biết sinh học mới đạt được. Tôi cũng sẽ
thảo luận về những gì những nghiên cứu này chưa nói được cho chúng ta – có một phần lớn
của tính di truyền vẫn cần được giải thích – và những đường hướng tương lai cho những
nghiên cứu di truyền của tăng trưởng là gì.

Những Thành Công Đầu Tiên của Những Nghiên Cứu Gwa Về Các Đặc Tính
Tăng Trưởng – FTO và HMGA2

Vào năm 2007, là một phần của Consortium bệnh chứng của tổ chức Wellcome Trust
(WTCCC) [7], chúng tôi báo cáo một nghiên cứu GWA về bệnh đái tháo đường tuýp 2, trong
đó chúng tôi phát hiện ra 7 locus chứa những biến thể di truyền thường gặp ảnh hưởng đến
nguy cơ của bệnh [8]. Chúng tôi tiếp tục nghiên cứu chứng minh rằng một trong những gien

30 Weedon
này, FTO, làm tăng nguy cơ bệnh đái tháo đường tuýp 2, qua một tác động chính lên tăng
cân [9]. Chúng tôi chứng tỏ rằng hiệu quả được thấy từ lúc 7 tuổi, và đặc biệt gây ra do
tăng khối mỡ. Sự phát hiện ra FOT cung cấp một ví dụ tuyệt vời cho sức mạnh của những
nghiên cứu GWA nhằm phát hiện ra sinh học mới. Trước nghiên cứu của chúng tôi, FTO
được miêu tả nghèo nàn trong một con đường không được biết rõ. Sau đó, một lượng lớn
nghiên cứu đã được thực hiện nhằm tìm hiểu chức năng của FTO và làm sao nó có thể ảnh
hưởng lên cân nặng. Chất này, ví dụ, đã được chứng minh là một nucleic acid
demethylase (10). Tuy nhiên, cơ chế sinh học kèm theo vẫn chưa rõ ràng hoàn toàn. Sự
bất hoạt FTO trong mô hình chuột sản xuất ra những con chuột gầy, chủ yếu do tác động
lên tốc độ chuyển hóa cơ bản [11], trong khi một nghiên cứu làm tăng biểu hiện FTO quá
mức ở chuột gợi ý một hiệu quả chủ yếu lên sự ngon miệng [12]. Tác động lên sự ngon
miệng được ủng hộ bởi các nghiên cứu ở người [13-15]. Gần đây, trong một nghiên cứu
theo dõi theo thời gian ở những trẻ từ giai đoạn sớm nhũ nhi cho đến 13 tuổi, biến thể FTO
làm tăng BMI ở người trưởng thành cho thấy có hiệu quả ngược ở những trẻ nhũ nhi dưới
2.5 tuổi [16]. Việc làm sáng tỏ thêm vai trò của FTO trong quá trình phát triển có thể cung
cấp thêm những hiểu biết quan trọng mới về sinh học của béo phì và tăng trưởng.
Việc phát hiện thành công những gien cho bệnh đái tháo đường tuýp 2 và BMI khích
lệ những nỗ lực tìm kiếm các gien cho những đặc tính khác. Chiều cao tuổi trưởng thành
là một đặc tính di truyền kinh điển được sử dụng như một đặc tính tiêu biểu bởi Galton
(17) và Fisher [18] trong những ngày đầu của di truyền học con gười. Nó là một đặc tính
tiêu biểu bởi tính di truyền cao, và bởi vì nó có thể được đo lường dễ dàng, chính xác, và
rộng rãi. Vì vậy, chúng tôi thực hiện một nghiên cứu GWA ban đầu về chiều cao tuổi
trưởng thành ở 2,000 cá thể (từ nghiên cứu WTCCC cho bệnh đái tháo đường tuýp 2) và
không phát hiện ra tương quan nào có ý nghĩa. Chỉ khi chúng tôi phân tích tổng hợp dữ
liệu tương quan GWA với 3,000 cá thể từ nghiên cứu khởi xướng di truyền bệnh đái tháo
đường, chúng tôi mới quan sát được một tương quan có ý nghĩa [19]. Những biến thể liên
quan với chiều cao xảy ra ở gien HMGA2, là một nhóm protein có tính lưu động cao, liên
quan đến sự tái thiết kế chromatin. HMGA2 là một ứng viên tuyệt vời tác động lên chiều
cao, bởi vì việc làm mất chức năng của gien này gây nên kiểu hình chuột pygmy (chuột
lùn) [20], và sự đảo đoạn của gien này đã được chứng minh làm cho một bé trai 8 tuổi cao
hơn 5 lệch chuẩn so với chiều cao mong đợi so với tuổi [21]. Mức độ ảnh hưởng của biến
thể HMGA2 là nhỏ - đồng vị của allele biến thể - với tần suất khoảng 50% ở người Châu
Âu, trung bình chỉ cao hơn khoảng 1cm so với đồng hợp tử tham khảo, và biến thể này chỉ
giải thích được 0.3% của sự biến thiên chiều cao. Rõ ràng có rất nhiều biến thể gien hơn,
góp phần vào biến đổi chiều cao bình thường.

Tăng Cỡ Mẫu Bằng Cách Cộng Tác, và Phân Tích Tổng Hợp Phát Hiện Hàng
Trăm Locus Cho Chiều Cao Tuổi Trưởng Thành Và Những Đặc Tính Nhân
Chủng Học Khác.

Cách duy nhất để tìm ra những loci thêm này là tăng cỡ mẫu của những nghiên cứu GWA. Vì
vậy, chúng tôi cộng tác với những nhóm khác từ WTCCC và tăng cỡ mẫu phát hiện lên
13,665 cá thể, và sử dụng 16,482 cá thể để sao bản đa số các biến thể có tương quan. Việc này

Nghiên Cứu GWA của Đặc Tính Tăng Trưởng Ở Người 31

dẫn đến sự phát hiện thêm 19 locus có tương quan thuyết phục với chiều cao tuổi trưởng
thành. Những nhóm khác cũng thực hiện những nghiên cứu tương tự (22,23), và vào năm
2008, có tổng cộng 52 locus được báo cáo có tương quan với chiều cao cuối cùng ở tuổi
trưởng thành. Tuy nhiên, khi gộp chung lại với nhau, những locus này chỉ giải thích được
khoảng 5% những biến thiên bình thường của các nhóm dân số Châu Âu. Rõ ràng là, nếu mở
rộng và kết hợp dữ liệu thêm có thể đạt được thêm nhiều locus có tương quan và vì vậy,
consortium GIANT (Nghiên cứu di truyền của các đặc tính nhân chủng học) được thiết lập.
Consortium GIANT phân tích chiều cao của 183,727 người tham gia nghiên cứu, từ 45
nghiên cứu GWA riêng rẽ (từ một số vùng bệnh khác nhau) (24). Việc phân tích số lượng lớn
cá thể như thế dẫn đến việc phát hiện 180 locus có tương quan với chiều cao. Khi gộp lại
chung, những biến thể này giải thích được khoảng 10% những biến thiên dân số về chiều cao
cuối cùng ở tuổi trưởng thành (và vì vậy, khoảng 12% của những biến thiên di truyền được).
Những hiểu biết sinh học có được từ các nghiên cứu GWA bị hạn chế bởi không có
khả năng chỉ điểm đột biến nguyên nhân chính xác do sự tương quan với những biến thể
cùng được di truyền gân đó. Sự tương quan này hữu dụng về mặt cho phép chúng ta phát
hiện những mối tương quan lúc đầu (bằng cách giảm số lượng biến thể cần được xác định
kiểu gien); nhưng khi chúng ta đã tìm ra được mối tương quan, chúng lại ngăn cản chúng
ta không thể, ít nhất về mặt di truyền, thu hẹp lại biến thể nguyên nhân từ nhiều biến thể
khác, thường được gắn kết chặt với nhau. Cần rất nhiều nghiên cứu thêm để có thể fine-
map mối tương quan tìm được từ các nghiên cứu GWA, để cung cấp thêm những hiểu biết
mới về sinh học tăng trưởng mà những nghiên cứu GWA này hứa hẹn. Tuy nhiên, chúng
tôi đã chứng tỏ được rằng có một sự đại diện quá mức của các gien tiềm năng mạnh ở 180
colus có tương quan với chiều cao (có nghĩa là, đây là những đột biến hiếm gặp, nặng, gây
ra tăng trưởng cực độ), và rằng các locus mà chúng tôi tìm ra có xu hướng bao gồm các
gien có kết nối sinh học, và gộp thành nhóm trong những con đường sinh học. Những con
đường này đều là những con đường từng được biết đến và những con đường mới, và bao
gồm những con đường phát tín hiệu hedgehog, hóc-môn tăng trưởng, và thay đổi histone
[24].
Trong khi những nghiên cứu GWA cho chiều cao đã thành công đặc biệt, một kiểu
hình tương tự được quan sát thấy cho những đặc tính tăng trưởng khác. Bên cạnh chiều
cao, Consortium GIANT cũng phân tích những kiểu hình nhân trắc học khác, bao gồm
BMI và vòng eo. Đối với BMI, 32 locus có tương quan được báo cáo gần đây [25]. Tuy
nhiên, những biến thể này chỉ góp phần cho khoảng 1% những biến đổi về BMI trong dân
số - với FTO chiếm phần lớn. Những biến thể có tương quan với vòng eo (độc lập với
BMI) cũng đã được tìm ra – và thú vị là, sự khác biệt mạnh mẽ về giới tính được quan sát
thấy [26], trong khi đối với chiều cao và BMI lại không tìm ra sự tương tác giới tính như
vậy [24,25].

Những Nghiên Cứu GWA về Tăng Trưởng Sớm

Bên cạnh những kiểu hình ở tuổi trưởng thành, có nhiều nỗ lực nhằm cố gắng lập bản độ gien
cho những giai đoạn sớm của tăng trưởng. Ví dụ như, đã có thành công gần đây trong việc
phát hiện ra các gien cho cân nặng lúc sinh. Freathy và các cộng sự (27) thực hiện một nghiên

32 Weedon
cứu GWA ở 10,623 trẻ em và phát hiện ra hai locus có tương quan mạnh mẽ với cân nặng lúc
sinh. Thú vị là, một trong hai locus này, ADCY5, cũng là một biến thể có tương quan với
bệnh đái tháo đường tuýp 2. Điều này phù hợp với những nghiên cứu trước đây cho thấy
những biến thể di truyền tương quan với việc giảm cân nặng lúc sinh cũng làm tăng nguy cơ
bệnh đái tháo đường tuýp 2 [27,28], và thống nhất với giả thuyết insulin bào thai được đưa ra
bởi Hattersley và Tooke [29], cho rằng sự tương quan dịch tễ học mạnh mẽ giữa cân nặng lúc
sinh thấp hơn và tăng nguy cơ bệnh đái tháo đường bắt đầu ở tuổi trưởng thành có thể ít nhất,
phần nào được giải thích bởi một nguyên nhân di truyền chung, hơn là một lập chương trình
bào thai được kiến nghị bởi Barker [30].
Cho đến nay, không có một biến thể nào tương quan với chiều cao tuổi trưởng thành
được chứng minh có liên quan chặt chẽ với cân nặng lúc sinh hoặc chiều dài lúc sinh. Mặc
dù, một nghiên cứu gần đây gợi ý rằng có thể một nhóm phụ của 180 biến thể tương quan
với chiều cao sẽ ảnh hưởng đến chiều dài lúc sinh, và rằng, khi gộp lại, chúng có thể giải
thích được thêm sự biến đổi trong tăng trưởng khi càng lớn tuổi (ví dụ, giải thích được 5%
biến đổi chiều cao dân số lúc 10 tuổi, so với 10% của chiều cao tuổi trưởng thành) [31].
Sẽ rất thú vị khi quan sát những nghiên cứu tương lai xem sự trùng lặp nhau giữa những
biến thể tương quan với chiều cao, và tăng trưởng ở các giai đoạn bào thai và sau sinh như
thế nào – và có thể rằng, ít nhất, một số biến thể cho chiều cao tuổi trưởng thành sẽ là
những gien cơ bản cho tăng trưởng bào thai.

Những Nghiên Cứu GWA về Tăng Trưởng Dậy Thì

Những nghiên cứu GWA cho những giai đoạn tăng trưởng sau này, đặc biệt là giai đoạn dậy
thì, cũng đã có được các tương quan. Một tương quan đặc biệt thú vị từ những nghiên cứu này
là ở locus LIN28B [32,33]. LIN28B là một điều hòa cho quá trình xử lý vi-RNA (mRNA), và
cùng một biến thể của gien này đã được chứng minh có tương quan với chiều cao tuổi tưởng
thành, với allele tương quan với tuổi bắt đầu có kinh sớm hơn, có liên quan với chiều cao thấp
hơn. Ong và các cộng sự [33] tiếp tục chứng minh rằng đây là một biến thể cho thời điểm dậy
thì ở cả hai giới tính. Allele làm giảm tuổi bắt đầu có kinh ở trẻ nữ cũng có liên quan với phát
triển vú sớm hơn, và ở nam, có tương quan với thời gian vỡ giọng sớm hơn. Widen và các
cộng sự [34] thực hiện một nghiên cứu GWA về các quĩ đạo tăng trưởng ở 5,038 trẻ em Phần
Lan, và cũng có kết luận tương tự, và cũng tìm ra một tín hiệu thứ hai, độc lập, ở cùng một
locus, có vể có hiệu quả tùy theo giới tính. Trong trường hợp này, quan hệ nhân quả của gien
LIN28B tại locus này được ủng hộ bởi chuột bị làm mất chức năng gien LIN28A (một tương
đồng của LIN28B), cho thấy có hiệu quả nhất quán lên kiểu hình làm giảm tăng trưởng và
dậy thì sớm [35].
Cũng giống như những đặc tính khác, một phân tích tổng hợp qui mô lớn hơn (bao
gồm 87,802 phụ nữ) đạt được nhiều tương quan hơn, với tổng cộng 32 locus hiện nay
được liên kết chặt với tuổi bắt đầu kinh nguyệt [36]. Những locus này chứa các gien nằm
trong những con đường có liên quan với những con đường cân bằng năng lượng nội mô
(BSX, CRTC1 và MCHR2), điều hòa hóc-môn (INHBA, PCSK2 và RXRG) và sinh tổng
hợp coenzyme A và acid béo. Tuy nhiên, hiện tượng trùng lặp mạnh nhất là cho các gien
trước đây được báo cáo có tương quan với BMI, ví dụ như, allele có tương quan mạnh với

Nghiên Cứu GWA của Đặc Tính Tăng Trưởng Ở Người 33

tăng BMI ở locus FTO có liên quan với giảm tuổi bắt đầu kinh nguyệt và dậy thì sớm.
Mô hình này được thấy ở tất cả những locus BMI được biết, ngoại trừ locus MC4R.
MCR2 chủ yếu ảnh hưởng cân nặng qua tăng khối cơ, và điều này gợi ý rằng hiệu quả
của những biến thể này lên giảm tuổi bắt đầu kinh nguyệt chủ yếu là qua tác động lên
khối mỡ. Điều này nhất quán với những nghiên cứu trước đó, chứng tỏ sự tăng mô mỡ
làm giảm thời gian dậy thì cho bé gái [37]. Mối tương quan của locus chiều cao với
tuổi bắt đầu kinh nguyệt phức tạp hơn, với một số tương quan ( như locus LIN28B) có
xu hướng phù hợp với những nghiên cứu dịch tễ học (tuổi bắt đầu kinh nguyệt sớm
hơn có liên quan với giảm chiều cao), nhưng những locus khác có khuynh hướng hiệu
quả ngược lại [36].

Di Truyền Học của Tăng Trưởng Phức Tạp Hơn So Với Dự Đoán Trước Đây

Một số lớn các locus được tìm thấy từ những nghiên cứu GWA về tăng trưởng cho
phép chúng ta có một số kết luận chung về kiến trúc di truyền của tăng trưởng bình
thường. Kết luận rõ ràng nhất là một số lớn các gien và các biến thể là nguyên nhân
của sự biến đổi bình thường trong phát triển. Việc có nhiều biến thể ảnh hưởng chiều
cao không đáng ngạc nhiên – vào năm 1918, Ronald Fisher và bài nghiên cứu kinh
điển của mình cho thấy đây là điều có thể [18]. Điều gây ngạc nhiên là số lượng các
biến thể. Chúng tôi ước tính rằng có khoảng 697 biến thể được tìm thấy với cỡ mẫu
50,000 người, nhưng số này chỉ có thể giải thích được khoảng 20% tính di truyền [24]
– có nghĩa là có hàng ngàn biến thể trong hàng ngàn gien là nguyên nhân cho sự biến
đổi bình thường của chiều cao – và cần có hàng triệu cá thể để nghiên cứu nhằm phát
hiện ra tất cả những gien và biến thể này. Nếu nhìn lại, có thể điều này không ngạc
nhiên là mấy vì chiều cao ở tuổi trưởng thành là một kết hợp của một số lượng khổng
lồ các quá trình phát triển và những quá trình khác.

Những Gì Mà Các Nghiên Cứu GWA Chưa Nói Được Cho Chúng Ta – Tính Di
Truyền Bị Khuyết

Những nghiên cứu GWA đã rất thành công – trong nhiều trường hợp, chúng đã phát
hiện ra những biến thể di truyền đầu tiên ảnh hưởng đến biến thiên của một bệnh hoặc
một đặc tính thường gặp (một danh sách đầy đủ của những nghiên cứu GWA tương
quan ở tất cả các đặc tính có sẵn ở website http://www.genome.gov/26525384), cung
cấp những nhận biết mới về sinh học và sinh lý bện học (ví dụ. FTO và LIN28B). Sự
tiếp tục theo dõi từ những nghiên cứu này có thể cung cấp thêm nhiều nhận thức mới
về những biến thể chức năng và các gien có liên quan với những đặc tính này được lập
bảng đồ kỹ càng. Mặc dù vậy, với sự khó khăn của những nỗ lực thực hiện, và số
lượng lớn các locus, có thể rằng, chúng ta sẽ tập trung vào việc tìm ra những con
đường mới mà các gien ở các locus này tập trung.
Một khía cạnh gây thất vọng là mức độ ảnh hưởng nhỏ của những biến thể tìm thấy,
và tính hạn chế của khả năng di truyền mà các biến thể này giải thích được. Điều này có

34 Weedon
 Tỷ lệ tích biến đổi lũy

Số SNP

Hình 1. Tỉ lệ tích lũy của biền đổi giải thích cho 180 SNP có tương quan với chiều cao. Dữ kiện được
dựa trên giai đoạn 2 của nghiên cứu chiều cao GIANT [24].

nghĩa là tính ứng dụng lâm sàng của những chỉ điểm này trong việc dự đoán cho đa số
đặc tính sẽ bị hạn chế. Ví dụ như, đối với chiều cao, người ta chứng minh rằng việc
biết chiều cao của ba mẹ là cách dự đoán chiều cao của con tốt hơn so với việc sử dụng
những biến thể được phát hiện từ các nghiên cứu GWA – và có thể sẽ là như thế trong
một thời gian tới [38]. Lượng di truyền được tương đối nhỏ được giải thích cũng có
nghĩa là có rất nhiều vấn đề sinh học còn cần được biết. Vì vậy, một trong những câu
hỏi chính trong di truyền học của những đặc tính phức tạp hiện nay là: tính di truyền bị
khuyết là gì? Có một số nguồn có thể được [39]. Có thể là những biến thể thường gặp
sẽ giải thích một lượng đáng kể của tính di truyền bị mất – chỉ là phải cần những cỡ
mẫu cực lớn (như hàng triệu người) để tìm ra những biến thể này. Sự giảm sút mức độ
hiệu quả của những biến thể mới được phát hiện khi phân tích cỡ mẫu lớn hơn gợi ý
rằng có một giới hạn khối lượng mà những biến thể di truyền thường gặp có thể giải
thích với những cỡ mẫu hợp lý (xem hình 1). Mặc dù, nghiên cứu bởi Yang và các
cộng sự [40] gợi ý rằng có ít nhất 45% tính di truyền của chiều cao có thể được giải
thích bởi những biến thể di truyền lấy được từ những bản chip thiết lập kiểu gien hiện
nay. Tuy nhiên, ngay cả khi điều này được chứng minh là đúng, thì vẫn chừa lại một
lượng đáng kể tính di truyền không được giải thích.
Một khả năng khác là những biến thể với tần số thấp hơn (0.5-5% tần số trong dân
số) và hiếm gặp (<0.5%) có thể giải thích phần nhiều tính di truyền còn lại. Những biến
thể với tần số thấp này không được bắt giữ tốt bởi những bản chip thiết lập kiểu gien hiện
có (chỉ tập trung vào những biến thể với tần số >5%). Những nghiên cứu về bệnh đái tháo
đường tuýp 1 tìm ra những biến thể với tần số thấp, nhưng tính thâm nhập hợp lý (chỉ số
nguy cơ OR ~3) ở gien IFIH1 sử dụng cách tiếp cận phân tích trình tự gien thế hệ mới,
chứng minh loại biến thể này tồn tại và chứng minh rằng biến thể này có thể được sử dụng
để xác định gien ở locus tương quan [41]. Hiện nay, chúng tôi có thể đánh giá một cách hệ
thống tương quan cho loại biến thể này vì có những bước tiến bộ vượt bậc trong kỹ thuật

Nghiên Cứu GWA của Đặc Tính Tăng Trưởng Ở Người 35

phân tích trình tự gien có được trong vài năm trở lại đây. Những kỹ thuật này hiện nay
cho phép sự phân tích trình tự toàn bộ hệ gien con người, có thể hoàn thành trong vòng
1 tuần, với giá thấp hơn 5,000 USD [42]. Để so sánh với chỉ 10 năm trước đây, nếu
muốn hoàn tất phân tích trình tự gien tham khảo, phải mất 10 năm và tốn trên 1 tỉ USD
[43]. Chúng ta cũng có thể phân tích trình tự gien cho 1% hệ gien mã hóa cho những
protein sử dụng những phương pháp bắt trình tự [44]. Phương pháp tiếp cận phân tích
trình tự toàn bộ gien biểu hiện (exome) cho phép phân tích kinh tế hơn những vùng dễ
dịch giải nhất của hệ gien – với giá khoảng <1000 USD cho mỗi gien biểu hiện. Với
ngày càng nhiều nhóm thực hiện các loại nghiên cứu này, tiêu điểm sẽ rời xa những
chip GWA, và hướng đến những nghiên cứu GWA thế hệ tiếp theo, sử dụng dữ liệu
của phân tích trình tự cho toàn bộ hệ gien và toàn bộ exome. Có thể rằng những đoàn
hệ với cỡ mẫu hiện đang được dùng cho GWA sẽ được cần đến để khai thác hoàn toàn
những dữ liệu này, nhưng có hy vọng rằng, điều này sẽ dẫn đến nhiều khám phá thú vị
mới, và lấp đầy những lỗ hổng về tính di truyền không được giải thích.
Trong khi những biến thể hiếm gặp có thể rất quan trọng, những giải thích khác
về tính di truyền bị khuyết bao gồm sự tương tác giữa các gien và giữa gien và môi
trường, những biến đổi cấu trúc, và những tác động ngoại di truyền. Cho đến nay vẫn
chưa tìm thấy bằng chứng nào cho sự tương tác giữa các gien cho bất kì đặc tính có
liên quan đến tăng trưởng nào. Ví dụ, chúng tôi đánh giá tất cả 180 locus tương quan
chiều cao để tìm ra tương tác, và không tìm thấy bằng chứng nào về bất kì độ lệch nào
từ kiểu hình góp thêm tác động [24]. Mặc dù, chúng tôi đã phân tích 100,000 cá thể, có
thể là do không có sức mạnh do hiệu quả tương tác yếu, hoặc những biến thể tương tác
với nhau không biểu hiện những tác động mạnh chính. Những biến đổi cấu trúc gần
như chắc chắn là nguồn của tính di truyền còn khuyết – và việc khám phá ra những
biển đổi này nên được những kỹ thuật phân tích trình tự gien thế hệ mới giúp đỡ.
Trong khi những biến thể thường gặp khó có khả năng đóng vai trò không cân xứng
(như được chứng minh từ nghiên cứu WTCCC gần đây [45]), những biến đổi cấu trúc
hiếm gặp hơn gần như chắc chắn có một vai trò. Một ví dụ gần đây đến từ việc chứng
tỏ rằng sự mất 600-kb với tần số thấp của gien 16p11.2 gây ra béo phì, trong khi sự
nhân đôi của vùng này gây ra thiếu cân [25,46]. Những tác động ngoại di truyền cũng
có vai trò. Đã có một ví dụ từ một phân tích nguồn gốc ba mẹ được báo cáo bởi Kong
và các cộng sự [47] chứng minh tác động của ba biến thể cho bệnh đái tháo đường
tuýp 2 phụ thuộc vào ba mẹ di truyền allele. Tầm quan trọng của mỗi nguồn tiềm năng
của tính di truyền bị khuyết sẽ trở nên rõ ràng hơn trong vòng vài năm tới.

Kết Luận

Những nghiên cứu GWA đã và đang thành công. Chúng đã tìm ra những biến thể di
truyền phổ biến đầu tiên có tương quan với biến đổi bình thường trong tăng trưởng.
Dựa trên những phát hiện này, những hiểu biết quan trọng mới về sinh học tăng
trưởng đã được tạo nên, và sẽ còn nhiều hiểu biết mới quan trọng với những nghiên
cứu tiếp tục trong tương lai. Tuy nhiên, những biến thể tương quan lại để lại một

36 Weedon
lượng đáng kể những biến đổi di truyền được chưa được giải thích. Với sự phát triển
của kỹ thuật phân tích trình tự gien và sự hợp tác qui mô lớn, những nghiên cứu di
truyền về tăng trưởng có thể lấp đầy được khoảng trống này trong những năm tiếp
đến.

Tài Liệu Tham Khảo

Nghiên Cứu GWA của Đặc Tính Tăng Trưởng Ở Người 37

38 Weedon