Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):106-9
DERLEME
Hüseyin TURGUTa
a
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji AD,
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Denizli
Geliş Tarihi/Received: 07.06.2016
Kabul Tarihi/Accepted: 21.03.2017
Yazışma Adresi/Correspondence:
Hüseyin TURGUT
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji AD,
Denizli, TÜRKİYE
huturgut@yahoo.com
Copyright © 2017 by Türkiye Klinikleri
Polimiksinler (Kolistin ve Polimiksin B)
ÖZET 1947 yılında keşfedilen polimiksinler, 1962 yılından itibaren gram-negatif bakterilerin etken
olduğu enfeksiyonların tedavisinde parenteral olarak kullanılmaya başlanmıştır. 1980'li yıllarda
ciddi nefrotoksisiteleri nedeniyle parenteral kullanımı terk edilerek, daha az toksik etkileri olan
yeni grup antibiyotikler polimiksinlerin yerini almıştır. Son yıllarda izlenen çoklu ilaç direnci bu-
lunan gram-negatif bakteriler (özellikle Pseudomonas spp. ve Acinetobacter spp.) ile oluşan enfek-
siyonların sıklığında artış ve tedavilerinde yaşanan sorunlar polimiksinleri tekrar gündeme
getirmiştir. Klinikte, çoklu ilaç direnci bulunan mikroorganizmalar (Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae) ile oluşan enfeksiyonlarda ve özellikle de kolis-
tin dışındaki diğer antibiyotiklere direnç varlığında kullanılması önerilmektedir. Bu amaçla diren-
çli gram-negatif bakterilerle oluşan özellikle hastane kökenli; pnömoni, bakteremi, cerrahi alan
enfeksiyonları, kateter enfeksiyonları ve üriner sistem enfeksiyonlarında kullanılabilir. Her ne kadar
nozokomiyal enfeksiyonlarda başarıyla kullanılsa da yan etkileri ve direnç gelişme riski her zaman
göz önünde tutulmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Polimiksinler; gram negatif bakteriyel enfeksiyonlar; ilaç direnci,çoklu,
bakteriyel
ABSTRACT Polymyxins, discovered in 1947, have been used since 1962 in the treatment of infec-
tions caused by gram-negative bacteria as a parenteral. In the 1980s due to serious nephrotoxicities
parenteral usage was abandoned and new groups of antibiotics had replaced polymyxins. The in-
crease in the frequency of gram-negative bacteria led infections (especially Pseudomonas spp. and
Acinetobacter spp.) and multi-drug resistant have brought the use of polymyxin recently back to
the agenda. In infections within clinics where multi-drug resistant microorganisms (Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae) are present, colistin usage is suggested
if there is drug resistance to all other antibiotics. Hence, colistin can be used with this particular aim
in resistant gram-negative bacteria led nosocomial pneumonia, bacteraemia, surgical area infec-
tions, catheter related infections, and urinary tract infections. However effective its usage might be
in nosocomial infections, adverse effect risks and the possibility of developing should always be
taken into consideration.
Keywords: Polymyxins; gram-negative bacterial infections; drug resistance, multiple, bacterial
olimiksinler çoklu antibiyotik direnci geliştiren Pseudomonas aeruginosa
(P. aeruginosa), Acinetobacter baumannii (A. baumannii) ve karbapenamaz
üreten enterik bakteriler gibi sorunlu mikroorganizmaların neden olduğu
enfeksiyonların tedavisinde zorunlu olarak tercih edilen antibiyotiklerdir.
İlk olarak 1947 yılında üretimi gerçekleşen polimiksinler, 1950 ve 1980 yılları
arasında kullanılmış, ancak daha sonra ortaya çıkan nefrotoksik yan etkileri nede-
106
Hüseyin TURGUT
niyle tedavi alanındaki yerini farklı ilaçlara bırakmış ve
uzun yıllar kistik fibrozisli hastaların tedavileri dışında
tercih edilmemiştir. Ancak son yıllarda giderek artış gös-
teren dirençli bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar
ve bu alanda kullanılabilecek antibiyotiklerin sınırlı ol-
ması, polimiksinlerin tekrar tedavi alanına girmesine ve
tercih edilmesine neden olmuştur. Polimiksinler A’dan
E’ye kadar beş farklı kimyasal bileşik içermektedir. Kli-
nik pratikte kullanılan polimiksin grubu antibiyotikler
polimiksin B ve polimiksin E (kolistin)’dir.1-3
Kolistinin in-vitro aktivitesi ve nefrotoksik etkisi
polimiksin B’den düşüktür. Son yıllarda bu ilaçlar kan
dolaşımı enfeksiyonu, pnömoni ve diğer sistemik enfek-
siyonların tedavisinde kullanılmaktadır. Yakın zaman-
daki literatürlerde kolistin ile tedavi edilen hasta
sayısının polimiksin B ile tedavi edilen hasta sayısından
fazla olduğu görülmektedir.
KİMYASAL YAPISI
Polimiksinler siklik katyonik polipeptid deterjanlardır.
Polimiksin B; Bacillus polymyxa, kolistin ise Bacillus co-
listinus suşunun ürünlerinden elde edilmiştir. Kolistin,
hem kolistin sülfat hem de kolistin metanosülfonat şek-
linde kullanılmaktadır. Kolistin sülfat katyonik ve stabil
yapıda iken, kolistin metanosülfonat anyonik ve stabil
olmayan formdadır. Kolistinin metanosülfat formülünün
anti bakteriyel aktivitesi için hidrolize edilmesi gerekir.
Klinik pratikte parenteral olarak sodyum kolistin meta-
nosülfat olarak kullanılmakta, bu ön ilaç kolistine dönü-
şerek etki göstermektedir.3-6
ETKİ MEKANİZMASI
Polimiksinler, gram negatif bakterilerin dış duvarında
bulunan lipopolisakkaridlere ve fosfolipidlere bağlana-
rak etki gösteren bakterisidal antibiyotktirler. Katyonik
bir peptid olan kolistin, gram-negatif bakterilerin dış
membranında bulunan ve anyonik yapıda olan lipopoli-
sakkaridlere bağlanır. Lipopolisakkarid moleküllerini bir
arada stabil halde tutan divalan katyonların (Ca+2,
Mg+2) yerini değiştirerek, dış membranda bozulma ve
permeabilite artışı sonucu bakterinin ölümüne neden
olur.1,3-6 Antibakteriyel etkisine ek olarak kolistin, lipo-
polisakkaridin lipid A kısmına bağlanarak endotoksinin
etkisini bloke eder. Bakterilerin kolistine duyarlılığı,
hücre membranının içerdiği fosfolipid miktarı ve or-
tamda bulunan divalan katyonların düzeyi ile ilişkilidir.1
Doza bağımlı olarak bakterisidal etkileri ve post-
antibiyotik etkileri vardır. Etkileri gram negatif mikro-
107
Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):106-9
organizmalarla sınırlıdır. Gram negatif bakterilerdeki di-
renç genellikle dış membranda azalmış permeabilite ile
ilişkilidir. Gram pozitif mikroorganizmalara, ökaryot ve
memeli hücrelerine etkileri yoktur.3,7
ANTİMİKROBİYAL AKTİVİTE
Polimiksinler P. aeruginosa ve A. baumannii gibi çoklu
ilaç dirençli gram negatif bakterilere karşı etkilidir.3,8
Proteus türlerinin çoğu dirençlidir. Providencia, Burk-
holderia ve Serratia türlerine karşı da etkileri zayıftır.3
Birçok gram negatif bakteri 1 µg/ml’de inhibe olur. P.
aeruginosa daha dirençlidir ama suşların çoğu 2 µg/ml’de
inhibe olur, ancak direnç düşünüldüğünde 4 µg/ml kul-
lanılmalıdır. Kolistinin bazı mikobakteri türlerine
(Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuber-
culosis, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium fortui-
tum, Mycobacterium phlei ve Mycobacterium
smegmatis) karşı da etkin olduğu bildirilmiştir.1 Her ne
kadar bazı Bacteroides spp. ve Fusobacterium spp. du-
yarlı ise de Bacteroides fragilis dirençlidir.6 Polimiksin-
lerin antibakteriyel etkisi kalsiyum ve magnezyum gibi
divalan katyonların varlığında azalır. Polimiksinler ara-
sında tam bir çapraz direnç bulunmaktadır. İn vitro or-
tamda Serratia spp.’ye karşı trimetoprim ve polimiksin
B arasında sinerji tespit edilmiştir
Kolistinin in vitro duyarlılığını belirlemede disk
difüzyon ve dilüsyon yöntemleri kullanılmakla bir-
likte, referans laboratuvarları tarafından kabul edilen
ortak bir minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK)
sınır değeri yoktur. “European Committee on Anti-
microbial Susceptibility Testing (EUCAST)”, kolistin
duyarlılığını saptamak amacıyla disk difüzyon yönte-
minin kullanımını önermemektedir. Disk difüzyon
yöntemiyle alınan sonuçların dilüsyon yöntemiyle
doğrulanması gerekmektedir.1,3
FARMAKOLOJİK VE FARMAKOKİNETİK
ÖZELLİKLERİ
Polimiksin B’nin topikal, oral, intramüsküler ve intra-
venöz formları bulunmaktadır.
Kolistinin; kolistin sülfat olarak topikal ve oral
formu, kolistimetat sodium olarak da intravenöz ve in-
tramüsküler formları bulunmaktadır.
Polimiksin B 2-4 mg/kg intramüsküler olarak uy-
gulandıktan sonra 1-8 µg/ml pik serum seviyesine ula-
şır. Polimiksin B intravenöz olarak uygulandıktan
sonraki serum seviyeleri ile ilgili çok az veri bulunmak-
tadır. Kolistimetat erişkinlere 2,5 mg/kg dozunda intra-
Hüseyin TURGUT
müsküler olarak verildiğinde 5-7 µg/ml serum seviye-
sine ulaşır. Kolistimetat intravenöz olarak verildiğinde
10 dakikada yaklaşık 20 µg/ml pik serum seviyesine
ulaşır. Polimiksinler başlıca glomeruler filtrasyonla
atılır. Polimiksin B’nin ilk dozundan sonra idrarda an-
lamlı olarak saptanabilmesi için yaklaşık 12-24 saatlik
gecikme periyodu vardır. Bu süre kolistimetat için ge-
çerli değildir. Tekrarlayan dozlarda polimiksin B ve
kolistin enjeksiyonundan sonra idrarda en az altı saat
süreyle 15 µg/ml seviyelerini aşar. Polimiksin B’nin se-
rumda yarı ömrü 4,5-6 saat, kolistimetat’ın ise yaklaşık
3 saattir.1,9 Yarı ömürleri renal yetmezlikte uzar. Tek-
rarlayan dozlarda birikim meydana gelir. Beyin omur-
ilik sıvısı, bilier sistem, plevral sıvı ve eklem sıvılarına
geçişi yetersizdir. Polimiksinlerin diyalizle uzaklaştı-
rılmaları zordur.
KLİNİK KULLANIM
Polimiksin intramüsküler verildiğinde aşırı ağrıya neden
olduğundan bu yolla kullanımdan mümkün olduğunca
kaçınmak gerekir ama kullanmak gerekirse intramüskü-
ler dozu 2,5-3 mg/kg/gün, 4-6 doza bölünerek verilme-
lidir. İntravenöz dozu 1,5-2,5 mg/kg/gün sürekli
infüzyon şeklinde ya da 12 saatte bir 60-90 dakikada gi-
decek şekilde olmalıdır. Gram negatiflerin neden olduğu
menenjitte polimiksin B intratekal olarak ilk üç gün ve
sonrasında da günaşırı olmak kaydıyla 5-10 mg/kg/gün
dozunda kullanılmalıdır.
Kolistinin dirençli enfeksiyonlarda kullanılan
formları ve dozları ülkeden ülkeye farklılıklar göster-
mektedir. Bu farklılıkların esas nedenini piyasada ko-
listimetat sodyum veya baz kolistin içeren farklı
formülasyonların varlığı ve dozaj olarak bazı ürünlerin
miligram (mg) bazılarının ise uluslararası ünite (IU) bi-
rimlerini kullanmasından kaynaklanmaktadır. Yaklaşık
olarak 1 mg baz kolistin, 2,67 mg kolistimetat sodyuma
eşittir. Saf kolistin baz için 1 mg 30.000 IU'ye eşit iken,
1 mg kolistimetat sodyum 12,500 IU'dir. Farklı ülkelerde
farklı formlar ve farklı birimler kullanılmaktadır.4
Kolistimetat, hastalığın ciddiyetine göre normal
renal fonksiyonu olanlarda 2,5-5 mg/kg/gün, iki veya
dört eşit dozda verilmesi önerilmektedir.1 Doz kiloya
göre ayarlanmalıdır ancak günlük doz 300 mg’ı aşma-
malıdır. Toksisite ve ilaç birikimini engellemek için
renal yetmezliği olanlarda doz ayarı yapılmalıdır. Kolis-
timetat intravenöz olarak uygulandığında 3-5 dakikada
verilmelidir. 8 mg/kg/gün gibi yüksek dozlarının kulla-
nımı da rapor edilmiştir.1,10
108
Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):106-9
Kolistin sülfat intestinal dekontaminasyon amacıyla
kullanılmaktadır. Bronşiyal sistemleri çoklu ilaç dirençli
P. aeruginosa ile enfekte veya kolonize olan kistik fib-
rozisli hastaların tedavisinde aerolize kolistimetat ile in-
halasyon tedavisi yapılmaktadır.11,12 İnhalasyon tedavisi
ile istenilen kan düzeylerine ulaşılamaz.
Kolistimetat ventilatör ilişkili pnömoni gibi çoklu
ilaç dirençli gram negatif basillerin neden olduğu sis-
temik enfeksiyonların tedavisinde parenteral olarak
kullanılmıştır.2-4 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii, P. ae-
ruginosa, karbapenamaz üreten E. coli ve Klebsiella spp.,
çoğu Stenotrophomonas maltophilia ile gelişen enfeksi-
yonların tedavisinde son yıllarda bir seçenek olarak gö-
rülmektedir. Kombine kullanımı konusunda yeterli
çalışmalar olmamakla birlikte in vitro çalışmalarda
A. baumannii’e karşı azitromisin, rifampisin ve/veya
imipenem ile polimiksin B arasında sinerjik etki olduğu
gösterilmiştir.13-15 Polimiksine duyarlı P. aeruginosa en-
feksiyonlarında da kolistin ve rifampisin arasında in
vitro sinerjik etki bildirilmektedir.14,15
Bu ilaçlar gram negatif basil enfeksiyonlarında gen-
tamisin gibi aminoglikozidlere göre daha az etkili ve
daha toksiktir. Parenteral polimiksin ve kolistimetat
daha etkili ve daha az toksik ilaçlar kullanılabildiği sü-
rece saklanmalıdır.
Türkiye’de polimiksin E'nin Nisan 2010 tarihinde
ruhsat almış kolistimetat sodyum içeren preparatı (Co-
limycin IM/IV-Koçak Farma) mevcuttur. Gebelik kate-
gorisi C'dir.
Karbapenem dirençli izolatların yayılmasıyla, poli-
miksinlerin bütün dünyada ampirik olarak reçete edil-
mesi olanaklıdır. Bu yüzden, polimiksinlerin klinik
kullanımında dikkatli olunmalı ve dirençli gram negatif
patojenlere karşı kullanılmalıdır.8
YAN ETKİLER
Polimiksin kullanımı sırasında görülebilen yan etkiler-
den en önemli olanları nefrotoksisite ve nörotoksisite-
dir. Yan etkilerinin her ikisi de doza bağımlı ve geri
dönüşümlüdür.1,2,16 Nefrotoksisiteden böbrek atılımı
sırasında tübüler reabsorpsiyona uğrayarak konsant-
rasyonunun artışı sorumlu tutulmaktadır. Kolistin kul-
lanımına bağlı renal proksimal tübül hasarı görülür.
Nefrotoksisite tedaviyi kesmeyi gerektirecek kadar ciddi
olabilir.1,16 Nefrotoksisite gelişiminde risk faktörü olarak
ileri yaşın, beraberinde nefrotoksik başka ilaç kullanı-
mının, ilaç kullanım süresi ve dozunun etkili olduğu sap-
tanmıştır.1 Kolistin kullanılan yoğun bakım hastalarında
Hüseyin TURGUT Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):106-9

nefrotoksisite gelişme oranı %0-36 olarak bildirilmekte-
dir.2 Nörotoksisiteye bağlı olarak parestezi, görsel deği-
şiklikler, ataksi, vertigo, konfüzyon ve nöromusküler
blokaj gelişimi izlenebilir. Nöromusküler blokaj kas güç-
süzlüğüne ve apneye neden olur. Apne gelişimi duru-
munda, i.v. Ca+2 kullanımı apnenin geri dönüşünü
kolaylaştırır. Kolistin kullanımına bağlı nörotoksisite ge-
lişme oranı ise %0-7 olarak rapor edilmiştir.1-3 Bunların
dışında nadir olarak cilt döküntüleri, kaşıntı, ilaç reaksi-
yonu ve gastrointestinal rahatsızlığa neden olabilir.1
Geçmişteki deneyimlerin aksine yeni yayınlar nef-
rotoksisite ve nörotoksisitenin az olduğunu göstermek-
tedir. Bununla birlikte kolistimetat nispeten toksik
olmayan bir ilaçtır diyebilmek için yeni deneyimlere ih-
tiyaç vardır. Son yıllarda polimiksin B nadir olarak kul-
lanılmaktadır.

1. Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival
of polymyxins for the management of mul-
tidrug-resistant gram-negative bacterial infec-
tions. Clin Infect. Dis 2005;40(9):1333-41.
2. Giamarellou H. Multidrug-resistant gram-neg-
ative bacteria: how to treat and for how long.
Int J Antimicrob Agents 2010;36:50-4.
3. Biswas S, Brunel JM, Dubus JC, Gaubert MR,
Rolain JM. Colistin: An Update on the Antibi-
otic of the 21st Century. Nov 09, 2012 Expert
Rev Anti Infect Ther 2012;10(8):917-34.
4. Lim LM, Ly N, Anderson D, Yang JC, Macan-
der L, Jarkowski A, et al. Resurgence of col-
istin: a review of resistance, toxicity,
pharmacodynamics and dosing. Pharma-
cotherapy 2010;30:1279-91.
5. Li J, Turnidge, J, Milne R, Nation RL,
Coulthard K. In vitro pharmacodynamic prop-
erties of colistin and colistin methanesulfonate
against Pseudomonas aeruginosa isolates
from patients with cystic fibrosis. Antimicrob
Agents Chemother 2001;45:781-5.
6. Kaye KS, Pogue JM, Kaye D. Polymyxins
(Polymyxin B and Colistin). In: Bennett JE,
KAYNAKLAR
Dolin R, Blaser MJ, eds. Mandell, Douglas and
Bennett’s Principles and Practice of Infectious
Diseases. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015.
p.550-6.
7. From AH, Fong JS, Good RA. Polymyxin B
sulfate modification of bacterial endotoxin: Ef-
fects on the development of endotoxin shock
in dogs. Infect Immun 1979;23:660-4.
8. Gales AC, Jones RN, Sader HS. Contempo-
rary activity of colistin and polymyxin B against
a worldwide collection of gram-negative
pathogens: results from the SENTRY Antimi-
crobial Surveillance Program (2006-09). J An-
timicrob Chemother 2011;66(9):2070-4.
9. Reed MD, Stern RC, O’Riordan MA, et al. The
pharmacokinetics of colistin in patients with
cystic fibrosis. J Clin Pharmacol 2001;41:645-
54.
10. Beringer P. The clinical use of colistin in pa-
tients with cystic fibrosis. Cur Opin Pulm Med
2001;7:434-40.
11. Hodson ME, Gallagher CG, Govan JR. A ran-
domised clinical trial of nebulised tobramisin
or colistin in cystic fibrosis. Eur Respir J 2002;
20:658-64.
12. Hamer DH. Treatment of nosocomial pneu-
monia and tracheobronchitis caused by mul-
tidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa
with aerolised colistin. Am J Respir Crit Care
Med 2000;162:328-30.
13. Yoon J, Urban C, Terzian C, et al. In vitro dou-
ble and triple synergistic activities of polymyxin
B, imipenem, and rifampin against multidrug-
resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob
Agents Chemother 2004;48:753-7.
14. Tascini C, Gemignani G, Ferranti S et al. Mi-
crobiological activity and clinical efficacy of a
colistin and rifampin combination in multidru-
gresistant Pseudomonas aeruginosa infec-
tions. J Chemother 2004;16:282-7.
15. Cirioni O, Ghiselli R, Orlando F, et al. Efficacy
of colistin/rifampin combination in experimen-
tal rat models of sepsis due to a multiresistant
Pseudomonas aeruginosa strain. Crit Care
Med 2007;35:1717-23.
16. Vaara M. Polymyxins and their novel deriva-
tives. Curr Opin Microbiol 2010;13:574-81.

109