Genes involved in the pharmacokinetics of the antimalarial drugs artemisinin, arsenate,

artemether, and arteether.

(Các gen liên quan đến dược động học của thuốc trị sốt rét artemisinin, arsenate, artemether và
arteether.)

Description
- Artemisinin is a phytoconstituent
obtained from the Chinese medicinal
herb Artemisia annua. It has a
sesquiterpene lactone structure with an
internal peroxide bridge, which
provides a different structural
prototype compared to classical
antimalaria drugs such as e.g.
chloroquine, quinine, proguanil or
sulfadoxine.
- Artemisinin has a poor bioavailability
limiting its effectiveness. Therefore
semisynthetic derivatives of
Miêu tả
- Artemisinin là một chất
phytoconstituent thu được từ cây
thuốc Trung Quốc Artemisia annua.
Nó có cấu trúc sesquiterpene lactone
với cầu peroxide bên trong, cung cấp
một nguyên mẫu cấu trúc khác so với
các thuốc trị sốt rét cổ điển như
chloroquine, quinine, proguanil hoặc
sulfadoxine.
- Artemisinin có sinh khả dụng kém hạn
chế hiệu quả của nó. Do đó dẫn xuất
bán tổng hợp của
artemisinin; artesunate, artemether, và
arteether; đã được phát triển.
 artemisinin; artesunate, artemether,
and arteether; have been developed.
Artemisinins are short-acting
antimalarial agents used to treat
uncomplicated Plasmodium
falciparum malaria. They kill parasites
more rapidly than conventional
antimalarial drugs, and are active
against both the sexual and asexual
stages of the parasite cycle. Due to
their short half-life and to prevent
development of resistance, artemisinin
compounds are often combined with
one or two long-acting antimalarial
drugs -- amodiaquine, mefloquine,
sulfadoxine/pyrimethamine or
lumefantrine as artemisinin-based
combination therapy (ACT). ACT is
now being widely used as the first-line
treatment for Plasmodium falciparum
malaria throughout the world.
- Depending on their chemical structure
different formulations are available for
artemisinin and its derivatives. For
artemisinin a wide variety of
formulations for oral, parenteral and
rectal use are available. Artemether
can be given as an oil-based
intramuscular injection or orally.
Artesunate can be given orally,
rectally or by the intramuscular or
intravenous routes. Arteether is oil-
based so water insoluble and therefore
given by intramuscular injection only
- The elimination half-lives of
artemisinins are ranging from 2 to 5
hours for artemisinin, <1 hour for
artesunate and 2 to 4 hours for
artemether
Theform and function
• 250 mg tablets; suppositories 250 mg, 500
mg.
Pharmacology and mechanism of action
• Artemisinin is an anti-malarial drug, isolated
from Thanh hao hoa vang plant (Artemisia
Artemisinin là thuốc chống sốt rét tác
dụng ngắn được sử dụng để điều trị
bệnh sốt rét do Plasmodium
falciparum không biến chứng. Chúng
tiêu diệt ký sinh trùng nhanh hơn các
loại thuốc trị sốt rét thông thường, và
có tác dụng chống lại cả giai đoạn hữu
tính và vô tính của chu kỳ ký sinh
trùng. Do thời gian bán hủy ngắn và
để ngăn ngừa sự phát triển của kháng
thuốc, các hợp chất artemisinin
thường được kết hợp với một hoặc hai
loại thuốc chống sốt rét tác dụng kéo
dài - amodiaquine, mefloquine,
sulfadoxine / pyrimethamine hoặc
lumefantrine như liệu pháp kết hợp
dựa trên artemisinin (ACT). ACT hiện
đang được sử dụng rộng rãi như là
phương pháp điều trị đầu tiên cho
bệnh sốt rét do Plasmodium
falciparum trên khắp thế giới.
- Tùy thuộc vào cấu trúc hóa học của
chúng, các công thức khác nhau có
sẵn cho artemisinin và các dẫn xuất
của nó. Đối với artemisinin, có rất
nhiều công thức để sử dụng bằng
đường uống, đường tiêm và trực
tràng. Artemether có thể được dùng
dưới dạng dầu tiêm bắp hoặc đường
uống. Artesunate có thể được dùng
bằng đường uống, trực tràng hoặc
đường tiêm bắp hoặc tĩnh
mạch. Arteether có gốc dầu nên không
tan trong nước và do đó chỉ được dùng
bằng cách tiêm bắp 
- Thời gian bán thải của artemisinin là
từ 2 đến 5 giờ đối với artemisinin, <1
giờ đối với artesunat và 2 đến 4 giờ
đối với artemether
Dạng thuốc và hàm lượng
 Viên nén 250 mg; viên đạn 250
mg, 500 mg.
annua L.), family Asteriaceae. The drug is
highly effective, even against cloroquin-
resistant Plasmodium falciparum. Unlike the
currently used anti-malarial drugs with a
nitrogen-containing heterocyclic structure,
artemisinin is a lactone sesquiterpen with an
endoperoxide bridge. This bridge is very
important to the antimalarial effects of the
drug. Artemisinin has a strong killing effect
on schizophrenia, but in fact has no effect on
the erythrocyte, gametocyte and gametocyte.
• The mechanism of action of artemisinin is
still unknown. The drug focuses selectively
on cells infected with the parasite and reacts
with hemin (hemozoin) in the parasite. In
vitro, this reaction appears to produce toxic
free radicals that can destroy the parasite's
membranes.
• In many clinical trials in China and
Vietnam, comparing artemisinin with many
other malaria drugs, the results showed that
with artemisinin the time to cut fever and the
time to clear the parasites in the blood was
faster than that of cloroquin, quinin. ,
mefloquin or a combination of mefloquin /
sulphadoxin / pyrimethamin in patients with
uncomplicated P. falciparum malaria. The
most obvious results are malaria caused by P.
falciparum resistant to cloroquin and brain
complications in both adults and children. In
141 patients with encephalopathy treated by
oral catheter or intramuscular injection, the
mortality was 7%. A similar study in children
under 15 years old, found a death rate of 9%.
These ratios are lower than rates reported in
several other studies using cloroquin or
quinine.
• One of the main problems with artemisinin
and its derivatives is the high recurrence rate
within one month after treatment, so there is a
tendency to coordinate with mefloquin to
avoid early recurrence.
Dược lý và cơ chế tác dụng
 Artemisinin là thuốc chống sốt rét,
được phân lập từ cây Thanh hao
hoa vàng (Artemisia annua L.),
họ Asteriaceae. Thuốc có hiệu quả
cao, thậm chí cả với ký sinh trùng
sốt rét Plasmodium falciparum  đã
kháng cloroquin. Khác với các
thuốc chống sốt rét hiện đang dùng
có cấu trúc dị vòng chứa nitrogen,
artemisinin là một sesquiterpen
lacton có cầu nối endoperoxid. Cầu
nối này rất quan trọng đối với tác
dụng chống sốt rét của thuốc.
Artemisinin có tác dụng mạnh diệt
thể phân liệt, nhưng thực tế không
có tác dụng trên thể ngoại hồng
cầu, thể thoa trùng và thể giao tử.
 Cơ chế tác dụng của artemisinin
còn chưa biết thật rõ. Thuốc tập
trung chọn lọc vào tế bào nhiễm ký
sinh trùng và phản ứng với hemin
(hemozoin) trong ký sinh trùng. In
vitro, phản ứng này hình như sinh
ra các gốc hữu cơ tự do độc hại có
thể phá hủy các màng của ký sinh
trùng.
 Trong nhiều thử nghiệm lâm sàng
tại Trung Quốc và Việt Nam, so
sánh artemisinin với nhiều thuốc
sốt rét khác, kết quả cho thấy với
artemisinin thời gian cắt sốt và thời
gian sạch ký sinh trùng trong máu
nhanh hơn so với cloroquin,
quinin, mefloquin hoặc phối hợp
mefloquin/ sulphadoxin/
pyrimethamin ở người bệnh sốt rét
do P. falciparum không biến
chứng. Kết quả rõ nhất là với sốt
rét do P. falciparum kháng
cloroquin và biến chứng thể não cả
ở người lớn và trẻ em. Ở 141 người
bệnh thể não điều trị dùng uống
qua ống thông hoặc tiêm bắp, tỷ lệ

Pharmacokinetics
• Artemisinin can be taken orally or rectally.
After oral administration, artemisinin is
rapidly absorbed, peak concentrations
achieved in plasma within 1 hour. Absorption
through the rectum of the suspension in water
is poor and changed compared with oral or
intramuscular administration of oil solution.
After anal placement, the dose of 10 mg / kg
in humans, the blood concentration of
artemisinin is 8.6 nanograms / ml after 30
minutes, and reaches the maximum
concentration in the blood of about 110
nanograms / ml 6 hours after use. medicine.
• After intramuscular injection, artemisinin
absorbed slightly slower than when oral or
intravenous, half-life is 3.85 - 5.38 hours.
Peak plasma concentrations are reached
approximately 2 hours after administration.
• After intravenous administration of
artemisinin to rats, a significant amount of
this substance was found in the brain, proving
that the drug crosses the blood-brain barrier.
This may be related to the effects of
artemisinin on cerebral malaria.
• Artemisinin is strongly bound to plasma
proteins and red blood cells (hemoglobin).
The binding to plasma proteins in humans is
64%. The drug is very widely distributed into
the body with the volume of distribution in
white rats is 1.1 liters / kg. Experiments show
tử vong là 7%. Một nghiên cứu
tương tự ở trẻ em dưới 15 tuổi,
thấy tỷ lệ tử vong là 9%. Những tỷ
lệ này thấp hơn so với tỷ lệ được
báo cáo trong một số nghiên cứu
khác sử dụng cloroquin hoặc
quinin.
 Một trong những vấn đề chủ yếu
của artemisinin và dẫn xuất là tỷ lệ
tái phát cao trong vòng một tháng
sau khi điều trị, nên có khuynh
hướng phối hợp với mefloquin để
tránh tái phát sớm.
Dược động học
 Artemisinin có thể dùng uống hoặc
đặt hậu môn. Sau khi uống,
artemisinin hấp thu nhanh, nồng độ
đỉnh đạt được trong huyết tương
trong vòng 1 giờ. Sự hấp thu qua
trực tràng của hỗn dịch trong nước
kém và thay đổi so với dùng uống
hoặc tiêm bắp dung dịch dầu. Sau
khi đặt hậu môn, liều 10 mg/kg ở
người, nồng độ trong máu của
artemisinin là 8,6 nanogam/ml sau
30 phút, và đạt tới nồng độ tối đa
trong máu khoảng 110 nanogam/ml
6 giờ sau khi dùng thuốc.
 Sau khi tiêm bắp, artemisinin hấp
thu chậm hơn chút ít so với khi
uống hoặc tiêm tĩnh mạch, thời
gian bán thải là 3,85 – 5,38 giờ.
Nồng độ đỉnh trong huyết tương
đạt được khoảng 2 giờ sau khi
dùng.
 Sau khi tiêm tĩnh mạch artemisinin
cho chuột, thấy một lượng đáng kể
chất này trong não, chứng tỏ thuốc
đi qua được hàng rào máu – não.
Ðiều này có thể có liên quan đến
tác dụng của artemisinin đối với
sốt rét thể não.
that the liver is the major metabolic site of
artemisinin.
• Artemisinin is rapidly hydrolyzed in the
body to its active metabolite
dihydroartemisinin. Artemisinin drinkers will
give 4 metabolites are deoxyartemisinin,
deoxydihydroartemisinin, dihydro -
xydihydroartemisinin and a substance called
crystal - 7 can be isolated in the urine. These
substances have no peroxide group and are no
longer active on the parasite.
• 80% of the dose is excreted in feces and
urine within 24 hours. After intravenous
administration to white rats and rabbits, the
plasma half-life of artemisinin is about 30
minutes, while that of dihydroartemisinin is 5
- 21 hours. Only a very small amount of
artemisinin is excreted unchanged in the
urine.
Pharmacopoeia standard
Nature
White crystalline powder or colorless needle-
shaped crystals. Practically insoluble in water,
very soluble in dichloromethane, easily
soluble in acetone and ethylacetate, soluble in
glacial acetic acid, methanol and ethanol
96%.
Qualitative ARTEMISININ
You can choose from one of the following
two qualifying groups: Group I: A. Group II:
B, c, D. A. The infrared absorption spectrum
 Artemisinin liên kết mạnh với
protein huyết tương và với hồng
cầu (hemoglobin). Sự liên kết với
protein huyết tương ở người là
64%. Thuốc phân bố rất rộng vào
cơ thể với thể tích phân bố ở chuột
cống trắng là 1,1 lít/kg. Thực
nghiệm cho thấy gan là nơi chuyển
hóa chính của artemisinin.
 Artemisinin bị thủy phân nhanh
trong cơ thể thành chất chuyển hóa
còn hoạt tính là
dihydroartemisinin. Người uống
artemisinin sẽ cho 4 chất chuyển
hóa là deoxyartemisinin,
deoxydihydroartemisinin, dihydro
– xydihydroartemisinin và một chất
được gọi là crystal – 7 có thể phân
lập được ở nước tiểu. Các chất này
đều không có nhóm peroxid và đều
không còn hoạt tính trên ký sinh
trùng.
 80% liều dùng được thải qua phân
và nước tiểu trong vòng 24 giờ.
Sau khi tiêm tĩnh mạch cho chuột
cống trắng và thỏ, thời gian bán
thải trong huyết tương
của artemisinin khoảng 30 phút,
còn của dihydroartemisinin là 5 –
21 giờ. Chỉ một lượng rất nhỏ
artemisinin được thải nguyên dạng
qua nước tiểu.
Tiêu chuẩn dược điển
Tính chất
Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể hình kim
không màu. Thực tế không tan trong nước, rất
tan trong dicloromethan, dễ tan trong aceton
và ethylacetat, tan trong acid acetic băng,
methanol và ethanol 96 %.
Định tính ARTEMISININ
Có thể chọn một trong hai nhóm định tính
sau:
Nhóm I: A.
of the preparation must be consistent with the
infrared absorption spectrum of the standard
artemisinin or the reference spectrum of
artemisinin. B. Thin layer chromatography
method Thin plate: Silica gel G. Deployment
solvent: Kerosene (40 ° C to 60 ° C) - ether
(1: 1). Test solution: Contains 0.10 mg of the
preparation in 1 ml of toluene R. Reference
solution: Contains 0.10 mg of standard
artemisinin in 1 ml of toluene R. Procedure:
Rub separately on a 10 µl plate of each
solution above. Deploy the chromatogram
until the solvent has gone 15 cm, remove the
plate to dry in air or dry under a stream of
cool air, spray on the plate of anisaldehyde
solution in sulfuric acid R and dry the plate at
105 °. C for 7 min. Observe the
chromatogram in daylight, the primary spot
obtained on the chromatogram of the test
solution should be in accordance with the
position, size and color of the principal in the
chromatogram of the reference solution c.
Dissolve 5 mg in 0.5 ml of ethanol R, add 0.5
ml of hydroxylamin hydrochloride solution R
and 0.25 ml of 8% sodium hydroxide
solution. Heat the mixture on a water bath to
boiling, allow to cool, add 5 drops of 2 M
hydrochloric acid R and 2 drops of 5% iron
(III) chloride solution R. A dark purple color
appears immediately. D. Dissolve 5 mg in
about 0,5 ml of ethanol R, add 1,0 ml of 8%
potassium iodide solution, 2.5 ml of 10%
sulfuric acid solution R. let stand for 1 min
and 4. drops of starch solution TT; purple will
appear immediately.
Separate extreme rotation angle
From + 75 ° to + 78 °, calculated according to
dried composition. Use a solution of 1,0%
inoculant in ethanol R to measure.
Weight loss due to drying Not more than
0.5%. (1,000 g; 80 ° C).
Sulfate ash Not more than 0.1%. Use 1.0 g
of the preparation.
Quantification of ARTEMISININ Liquid
chromatography method. Chromatographic
conditions as described in the section
Nhóm II: B, c, D.
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm
phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của
artemisinin chuẩn hoặc phổ đối chiếu của
artemisinin.
B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng
Bản mỏng: Silica gel G. Dung môi khai triển:
Ether dầu hoả (40 °C đến 60 °C) – ether (1 :
1). Dung dịch thử: Chứa 0,10 mg chế phẩm
trong 1 ml toluen (TT). Dung dịch đối chiếu:
Chứa 0,10 mg artemisinin chuẩn trong 1 ml
toluen (TT). Cách tiến hành: Chấm riêng biệt
lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên. Triển
khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm,
lấy bản mỏng ra để khô ngoài không khí hoặc
làm khô dưới dòng khí mát, phun lên bản
mỏng dung dịch anisaldehyd trong acid
sulfuric (TT) và sấy bản mỏng ở 105 °C trong
7 min. Quan sát sắc ký đồ dưới ánh sáng ban
ngày, vết chính thu được trên sắc ký đồ của
dung dịch thử phải phù hợp về vị trí, kích
thước và màu sắc với vết chính trong sắc ký
đồ của dung dịch đối chiếu c. Hòa tan 5 mg
chế phẩm trong 0,5 ml ethanol (TT), thêm 0,5
ml dung dịch hydroxylamin hydroclorid (TT)
và 0,25 ml dung dịch natri hydroxyd 8 %.
Đun hỗn hợp thu được trên cách thủy đến sôi,
để nguội, thêm 5 giọt dung dịch acid
hydrocloric 2 M (TT) và 2 giọt dung dịch sắt
(III) clorid 5 %(TT), màu tím đậm xuất hiện
ngay. D. Hòa tan 5 mg chế phẩm trong
khoảng 0,5 ml ethanol (TT), thêm 1,0 ml
dung dịch kali iodid 8 %, 2,5 ml dung dịch
acid sulfuric 10 % (TT) để yên 1 min và 4
giọt dung dịch hồ tinh bột (TT); màu tím sẽ
xuất hiện ngay.
Góc quay cực riêng
Từ +75° đến +78°, tính theo chế phẩm đã làm
khô . Dùng dung dịch chế phẩm 1,0 % trong
ethanol (TT) để đo.
Mất khối lượng do làm khô Không được quá
0,5 % . (1,000 g; 80 °C).
Tro sulfat Không được quá 0,1 % . Dùng 1,0
g chế phẩm.
Định lượng ARTEMISININ
Phương pháp sắc ký lỏng . Điều kiện sắc ký
Relevant impurities. Carry out
chromatography with the test solution and
reference solution. On the chromatogram of
reference solution the retention time relative
to artemisinin (retention time is about 10 min)
of impurity A is about 0.79. Check the
suitability of the system: On the
chromatogram of reference solution, the
resolution between the peak of artemisinin
and the peak of impurity A is at least 4.
Calculate the percentage content of
C15H2205 in the preparation. Based on the
peak area obtained on the chromatogram of
the test solution, reference solution and the
content of C15H2205 in the standard
artemisinin.
Store In tightly closed containers, protect
from light and store in a cool place.
Medicines Treatment of malaria.
Preparations: Tablets, suppositories, in
combination with other anti-malarial drugs.
như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.
Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung
dịch đối chiếu . Trên sắc ký đồ dung dịch đối
chiếu thời gian lưu tương đối so với
artemisinin (thời gian lưu khoảng 10 min) của
tạp chất A khoảng 0,79. Kiểm tra tính phù
hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung
dịch đối chiếu, độ phân giải giữa pic của
artemisinin với pic của tạp chất A ít nhất là 4.
Tính hàm lượng phần trăm của C15H2205
trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu
được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung
dịch đối chiếu và hàm lượng của C15H2205
trong artemisinin chuẩn.
Bảo quản Trong bao bì kín, tránh ánh sáng
và để ở nơi mát.
Loại thuốc Điều trị bệnh sốt rét.
Chế phẩm Viên nén, thuốc đạn, phối hợp
với các thuốc chống sốt rét khác.