THỰC HÀNH PHÁP CHẾ DƯỢC

Lớp: 16DDUD5

DANH SÁCH THÀNH VIÊN NHÓM 4

Đinh Hiếu Nghĩa 1611702249

Trương Thị Thanh Ngân 1611702301

Lê Phước Nghi 1611701760

Nguyễn Thị Mỹ Linh 1611702294

Trần Vĩnh Tú Nga 1611701190

La Ngọc Liên 1611701164

Nguyễn Trầm Thuyên Ngân 1611700984

 1

HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC

Tên và địa chỉ cơ sở đăng ký:

Roche products limited.

Hexagon Place, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7

Tên và địa chỉ cơ sở sản xuất:

Roche products limited.

Hexagon Place, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7

2
 Tên thuốc, nguyên liệu làm thuốc, nồng độ/hàm lượng, dạng bào chế:
Tarceva, Erlotinib 100mg , 100mg, viên nén bao phim

Loại thuốc, nguyên liệu làm thuốc đăng ký:

Thuốc hoá dược

Loại hình đăng ký:

Đăng ký lần đầu.

MỤC LỤC

1. Tài liệu hành chính

1.1. Thông tin sản phẩm ........................................................................5
1.2. Đơn đăng ký ....................................................................... 8
1.3. Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược ................................................... 12
1.4. Mẫu nhãn thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng dự kiến lưu hành .................................. 13

2. Tài liệu chất lượng

S. Dược chất
S1. Thông tin chung
1.1. Danh pháp
1.2. Tên hoá học
1.3. Công thức cấu tạo
S2. Sản xuất
2.1. Nhà sản xuất
2.2 . Mô tả quá trình sản xuất và kiểm soát quy trình
2.3. Kiểm soát nguyên liệu
3
 2.4. Kiểm soát các bước quan trọng và các sản phẩm trung gian
2.5. Đánh giá và/ hoặc thẩm định quy trình
2.6. Phát triển quy trình sản xuất
S3. Đặc tính
3.1. Giải thích cấu trúc và/hoặc các đặc tính khác
3.2. Tạp chất
S4. Kiểm tra dược chất
4.1. Tiêu chuẩn chất lượng
4.2. Quy trình phân tích
4.3. Thẩm định quy trình phân tích
4.4. Phân tích lô
4.5. Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng
S5. Chất chuẩn hoặc nguyên liệu đối chiếu
S6. Hệ thống bao bì đóng gói
S7. Độ ổn định
P. Thành phầm thuốc
P1. Mô tả và thành phầm
P2. Phát triển dược học
2.1. Thông tin về những nghiên cứu phát triển
2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc
2.3. Thành phẩm thuốc
2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất
P3. Sản xuất
3.1. Công thức lô
3.2. Quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình
3.3. Kiểm soát các bước quan trọng và các thành phẩm trung gian
3.4. Thẩm định và/hoặc đánh giá quy trình
P4. Kiểm tra tá dược
4.1. Tiêu chuẩn chất lượng
4.2. Quy trình phân tích
4.3. Tá dược có nguồn gốc từ người và động vật
4.4. Tá dược mới
P5. Kiểm tra thành phẩm
5.1. Tiêu chuẩn chất lượng
5.2. Quy trình phân tích
5.3. Thẩm định quy trình phân tích
5.4. Phân tích lô
5.5.Đặc tính của tạp chất
5.6. Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng
4
P6. Chất chuẩn hoặc chất đối chiếu
P7. Hệ thống bao bì đóng gói
P8. Độ ổn định
P9. Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm

THÔNG TIN SẢN PHẨM

(Đăng ký lần đầu)

Quy trình thẩm Đề nghị công bố

định nhanh
biệt dược gốc

Đề nghị công bố
TĐSH
Quy trình thẩm
định rút gọn

Chuyển giao công Đề nghị bảo mật dữ

nghệ liệu

Có hồ sơ TĐSH Có hồ sơ lâm sàng

Tên thuốc/tên nguyên liệu làm thuốc: Tên generic: Erlotinib 100mg
Tarceva, Erlotinib (dưới dạng Erlotinib
HCl) 100mg

Dạng bào chế: viên nén bao phim Nồng độ/hàm lượng: 100mg

5
Tên cơ sở đăng ký: Roche products limited Tên cơ sở sản xuất: Roche products limited

Địa chỉ: Hexagon Place, 6 Falcon Way, Shire Địa chỉ:Hexagon Place, 6 Falcon Way, Shire Park,
Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 1TW
1TW
Điện thoại : (028)39999987

Điện thoại : (028)12345678

Tên văn phòng đại diện tại Việt Nam

475B Điện Biên Phủ, Phường 25 Quận Bình
Thạnh

Điện thoại: 03 915 0999

Tên, địa chỉ chủ sở hữu giấy phép lưu hành sản phẩm (Product License Holder)
hoặc chủ sở hữu sản phẩm (Product Owner) ghi trên CPP (đối với thuốc nước
ngoài):Roche products limited, Hexagon Place, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 1TW

Hạn dùng: 60 tháng

kể từ ngày sản xuất

Điều kiện bảo quản: Bảo quản ở nhiệt độ
dưới 30oC (86oF). Tránh ẩm

Phân loại thuốc Đường dùng: Tiêu chuẩn (3):

(tích vào nội dung phù hợp):
- Thuốc kê đơn: X

- Thuốc không kê đơn: Đường PO GMP-WHO

- Thuốc độc:

- Thuốc phóng xạ:

- Thuốc dược liệu:

- Thuốc gây nghiện:

- Thuốc thành phẩm dạng phối hợp có

chứa hoạt chất gây nghiện:
- Thuốc hướng tâm thần:

6
 - Thuốc thành phẩm dạng phối hợp có
chứa hoạt chất hướng tâm thần: - Tiền chất
dùng làm thuốc:

- Thuốc thành phẩm dạng phối hợp có

chứa tiền chất dùng làm thuốc:

- Nguyên liệu làm thuốc:

- Mã ATC: L01XE03

Công thức bào chế (cho một đơn vị liều hoặc đơn vị đóng gói nhỏ nhất)

Thành phần:
Hoạt chất (1) Hàm lượng (2) Cơ sở sản xuất Tiêu chuẩn (3)

(tên, địa chỉ chi tiết)

Erlotinib (dưới dạng 100mg Roche products limited, BP

Erlotinib HCl) Hexagon Place, 6 Falcon
Way, Shire Park, Welwyn
Garden City, Hertfordshire,
AL7 1TW

Tá dược Hàm Cơ sở sản xuất Tiêu

lượng (tên, địa chỉ chi tiết) chuẩn

(3)

Lactose BP
monohydrate

Cellulose, vi tinh BP
thể (E460)

Natri tinh bột BP

glycolate loại A

Natri laurilsulfate BP

Magiê stearate BP
(E470 b)

Hydroxypropyl BP
cellulose (E463)

7
 Titanium dioxide BP
(E171)

Macrogol BP

Hypromellose BP
(E464)

Quy cách đóng gói: Đề nghị khác (nếu có, đề nghị

ghi rõ):
(1) Ghi chính xác dạng dùng của dược chất (muối ester/các dạng dẫn chất khác).
(2) Nếu liều dùng tính theo gốc có tác dụng dược lý của dược chất (gốc base...), cần bổ sung thêm thông
tin về hàm lượng dược chất được quy đổi ra gốc có tác dụng dược lý này.
Nếu dược chất được sử dụng dưới dạng bán thành phẩm đã trộn thêm tá dược, phải ghi đầy đủ cả các
thành phần tá dược có trong công thức bào chế các bán thành phẩm có chứa dược chất này.
(3) Nếu là tiêu chuẩn dược điển, đề nghị ghi rõ tên dược điển và phiên bản dược điển hoặc năm phát hành
dược điển hoặc ghi theo “dược điển phiên bản hiện hành”.

ĐƠN ĐĂNG KÝ THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC

(Đăng ký lần đầu)

8
A. Chi tiết về cơ sở đăng ký và cơ sở sản xuất 1. Cơ sở đăng ký
1.1. Tên cơ sở đăng ký: Roche products limited.
1.2. Địa chỉ:Hexagon Place, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
1TWWebsite (nếu có): hoffmanm.com
1.3. Điện thoại: (028)12345678
Email: Hoffmanm@gmail.com
1.4. Tên văn phòng đại diện tại Việt Nam (đối với cơ sở đăng ký nước ngoài):
Địa chỉ: 475B Điện Biên Phủ Phường 25 Quận Bình Thạnh
Điện thoại: 039150999

2. Cơ sở sản xuất (1)

2.1. Tên cơ sở sản xuất: Roche products limited
2.2 Địa chỉ : Hexagon Place, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 1TW
Website (nếu có): roche.com
2.3. Điện thoại: (028)39999987
Email: Rochea@gmail.com
Các cơ sở sản xuất khác (nếu có) (2):

Tên và địa chỉ Vai trò (2)

(1) Cơ sở sản xuất cuối cùng chịu trách nhiệm xuất xưởng lô thuốc
(2) Cơ sở tham gia trong quá trình sản xuất và nêu rõ vai trò của từng cơ sở sản xuất như “sản
xuất bán thành phẩm”, “đóng gói sơ cấp”, “đóng gói thứ cấp”, “làm cốm”,…
B. Chi tiết về sản phẩm
1. Tên thuốc: Tarceva
2. Hoạt chất, nồng độ/hàm lượng: Erlotinib ( dưới dạng Erlotinib HCl) 100mg
3. Dạng bào chế: viên nén bao phim

4. Mô tả dạng bào chế: Viên nén bao phim, màu trắng, tròn, hai mặt hơi lồi.
5. Đường dùng: uống
6. Tiêu chuẩn chất lượng(3): BP
7. Hạn dùng: 60 tháng kể từ ngày sản xuất.

8. Điều kiện bảo quản: Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30℃ (86℉). Tránh ẩm.
9. Mô tả quy cách đóng gói: Hộp 3 vỉ, mỗi vỉ 10 viên.
10.Phân loại (tích vào nội dung phù hợp):

Thuốc kê đơn x Thuốc không kê đơn

9
 Thuốc thành phẩm dạng
Thuốc hướng tâm thần phối hợp có chứa hoạt chất
hướng tâm thần

Thuốc thành phẩm dạng

Thuốc gây nghiện phối hợp có chứa hoạt chất
gây nghiện

Thuốc thành phẩm dạng

Thuốc gây nghiện phối hợp có chứa tiền chất
dùng làm thuốc

Nguyên liệu làm thuốc Thuốc độc

Thuốc phóng xạ
Mã ATC: L01XE03
Thuốc dược liệu

11. Công thức bào chế (cho một đơn vị liều hoặc đơn vị đóng gói nhỏ nhất):

Thành phần:
Hoạt chất Nồng độ/ Cơ sở sản xuất Tiêu chuẩn (3)
hàm lượng
(1) (2) (tên, địa chỉ chi tiết)

Erlotini 100mg Roche products limited, Hexagon B

(dưới dạng Place, 6 Falcon Way, Shire Park, P
Welwyn Garden City,
Erlotinib HCl)
Hertfordshire, AL7 1TW

Nồng độ/ Cơ sở sản xuất

Tá dược Tiêu chuẩn (3)
hàm lượng (tên, địa chỉ chi tiết)

Lactose
BP
monohydrate

Cellulose, vi tinh
BP
thể (E460)

Natri tinh bột

BP
glycolate loại A

Natri laurilsulfate BP

Magiê stearate
BP
(E470 b)

10
 Hydroxypropyl
BP
cellulose (E463)

(1) Ghi chính xác dạng dùng của dược chất (muối ester/các dạng dẫn chất khác).
(2) Nếu liều dùng tính theo gốc có tác dụng dược lý của dược chất (gốc base...), cần bổ sung thêm thông tin về hàm
lượng dược chất được quy đổi ra gốc có tác dụng dược lý này.
Nếu dược chất được sử dụng dưới dạng bán thành phẩm đã trộn thêm tá dược, phải ghi đầy đủ cả các thành
phần tá dược có trong công thức bào chế các bán thành phẩm có chứa dược chất này. (3) Nếu là tiêu chuẩn
dược điển, đề nghị ghi rõ tên dược điển và phiên bản dược điển hoặc năm phát hành dược điển hoặc ghi theo
“dược điển phiên bản hiện hành”.

C. Tài liệu kỹ thuật

1. Phần I: Hành chính
2. Phần II: Chất lượng
3. Phần III: Tiền lâm sàng
4. Phần IV: Lâm sàng

Ghi chú:
Những tài liệu (Phần I, II, III, IV) phải nộp tuỳ thuộc vào phân loại sản phẩm/nhóm sản phẩm.

D. Các đề nghị đặc biệt đối với thuốc đăng ký Thuốc có dữ

liệu yêu cầu bảo mật
Cơ sở đăng ký thuốc đề nghị Cục Quản lý Dược xem xét thực hiện bảo mật đối với các dữ liệu
sau đây được nộp kèm theo hồ sơ đăng ký thuốc: Dữ liệu thử nghiệm độc tính (Tài liệu
số .... )
Dữ liệu thử thuốc trên lâm sàng (Tài liệu số .... )
Cơ sở đăng ký thuốc xin cam kết các dữ liệu nêu trên đáp ứng đầy đủ các điều kiện bảo mật dữ liệu
theo quy định của pháp luật và cơ sở đăng ký thuốc sẽ thực hiện nghĩa vụ chứng minh khi được cơ
quan có thẩm quyền yêu cầu.

Đ. Các nội dung khác (tích vào nội dung phù hợp)
Hồ sơ đề nghị theo quy trình thẩm định nhanh

Hồ sơ đề nghị theo quy trình thẩm định rút gọn

Có hồ sơ tương đương sinh học

Có hồ sơ lâm sàng

Thuốc đề nghị công bố biệt dược gốc

Thuốc đề nghị công bố tương đương sinh học

Đề nghị khác (nếu có, đề nghị ghi chi tiết)

E. Tuyên bố của cơ sở đăng ký:

Cơ sở đăng ký cam kết:
1. Thực hiện việc cập nhật, bổ sung tờ hướng dẫn sử dụng thuốc theo thuốc biệt dược gốc, sinh
phẩm tham chiếu đối với trường hợp quy định tại khoản 3 Điều 38 Thông tư 01/2018/TT-BYT
11
ngày 18/1/2018 của Bộ Y tế quy định ghi nhãn thuốc, nguyên liệu làm thuốc và tờ hướng dẫn sử
dụng thuốc (áp dụng đối với thuốc generic, sinh phẩm tương tự).
2. Đã kiểm tra, ký đóng dấu theo quy định và xác nhận là đây là các giấy tờ hợp pháp, nội
dung là đúng sự thật. Nếu có sự giả mạo, không đúng sự thật cơ sở đăng ký xin chịu hoàn toàn
trách nhiệm và sẽ bị xử phạt theo quy định của pháp luật.
3. Đảm bảo thuốc/nguyên liệu làm thuốc được sản xuất theo đúng hồ sơ đăng ký đã nộp. 4.
Thuốc nhập khẩu khi đăng ký lưu hành tại Việt Nam có cùng tiêu chuẩn thành phẩm; tiêu chuẩn
dược chất, dược liệu; tên, địa chỉ cơ sở sản xuất dược chất, dược liệu với thuốc lưu hành tại nước
sở tại thể hiện trên CPP.
5. Đăng ký thay đổi, bổ sung theo quy định sau khi thuốc/nguyên liệu làm thuốc đã được cấp
giấy đăng ký lưu hành.
6. Chịu trách nhiệm hoàn toàn về sở hữu trí tuệ liên quan đến thuốc/nguyên liệu làm thuốc
đăng ký.

Ngày... tháng... năm..... Đại diện hợp pháp của

cơ sở đăng ký
(Ký trực tiếp, ghi rõ họ tên,chức danh, đóng dấu)
Tổng giám đốc
Đã ký

12
GIẤY CHỨNG NHẬN ĐỦ ĐIỀU KIỆN KINH DOANH DƯỢC

13
 1.3 MẪU NHÃN THUỐC VÀ TỜ HDSD DỰ KIẾN LƯU HÀNH

Rx-Thuốc kê đơn

Rx-Thuốc kê đơn

14
 Tarceva
1. TÊN THUỐC: Tarceva, erlotinib 100mg

2. CÁC DẤU HIỆU LƯU Ý VÀ KHUYẾN CÁO KHI DÙNG THUỐC

-ĐỂ XA TẦM TAY TRẺ EM

-ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG THUỐC TRƯỚC KHI DÙNG

- THUỐC NÀY CHỈ DÙNG THEO ĐƠN THUỐC.

3. THÀNH PHẦN CÔNG THỨC THUỐC

Một viên nén bao phim chứa :

Erlotinib (dưới dạng Erlotinib HCl) …..100mg

4. DẠNG BÀO CHẾ: viên nén bao phim, màu trắng, tròn

5. CHỈ ĐỊNH:

-Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)

Tarceva được chỉ định để điều trị đầu tiên cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến
triển cục bộ hoặc di căn (NSCLC) với đột biến kích hoạt EGFR.

Tarceva cũng được chỉ định để điều trị duy trì chuyển đổi ở bệnh nhân NSCLC tiên tiến hoặc di căn
cục bộ với đột biến kích hoạt EGFR và bệnh ổn định sau hóa trị liệu tuyến đầu.

Tarceva cũng được chỉ định để điều trị bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển cục bộ hoặc di căn sau khi
thất bại ít nhất một chế độ hóa trị liệu trước đó. Ở những bệnh nhân có khối u không có đột biến
kích hoạt EGFR, Tarceva được chỉ định khi các lựa chọn điều trị khác không được coi là phù hợp.

Khi kê đơn Tarceva, các yếu tố liên quan đến sự tồn tại kéo dài nên được tính đến.

Không có lợi ích sống sót hoặc các tác dụng liên quan đến lâm sàng khác của điều trị đã được chứng
minh ở những bệnh nhân có khối u âm tính tăng trưởng biểu bì (EGFR) -IHC âm tính (xem phần
5.1).

-Bệnh ung thư tuyến tụy

Tarceva kết hợp với gemcita

bine được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn.

Khi kê đơn Tarceva, các yếu tố liên quan đến sự tồn tại kéo dài nên được tính đến (xem phần 4.2 và
5.1).

Không có lợi thế sống sót có thể được hiển thị cho bệnh nhân mắc bệnh tiến triển cục bộ.

6. CÁCH DÙNG, LIỀU DÙNG

Liều chuẩn

15
 - Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:

+ Liều dùng hàng ngày được khuyến cáo của Tarceva là 150mg dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai
giờ sau khi ăn.

- Ung thư tụy:

+ Liều hàng ngày được khuyến cáo của Tarceva là 100mg dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ
sau khi ăn, phối hợp với gemcitabine (xem Hướng dẫn sử dụng của gemcitabine cho chỉ định ung thư
tụy).

- Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt:

+ Có thể cần phải điều chỉnh liều khi dùng cùng với các cơ chất và chất điều hòa đối với hệ CYP3A4
(xem phần Tương tác thuốc).

+ Khi cần phải điều chỉnh liều, nên giảm 50 mg mỗi lần (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc
dùng và Tương tác thuốc).

+ Suy gan: Erlotinib được đào thải bởi chuyển hóa ở gan và sự bài tiết mật. Mặc dù nồng độ erlotinib
giống nhau ở những bệnh nhân bị suy chức năng gan mức trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với
những bệnh nhân có chức năng gan bình thường, nên thận trọng khi dùng Tarceva cho những bệnh
nhân bị suy gan. Nên cân nhắc giảm liều hoặc ngưng Tarceva nếu phản ứng ngoại ý nặng xảy ra. Tính
an toàn và hiệu quả của Tarceva chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan nặng (xem phần
Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng [viêm gian, suy gan] và Dược động học ở những nhóm bệnh
nhân đặc biệt).

+ Suy thận: Tính an toàn và hiệu quả của Tarceva chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận
(xem phần Dược động học ở những nhóm bệnh nhân đặc biệt).

+ Dùng cho trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Tarceva chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân
dưới 18 tuổi.

+ Người hút thuốc lá: Hút thuốc lá có thể làm 50-60% giảm phân bố thuốc erlotinib. Liều Tarceva
tối đa được dung nạp ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ còn hút thuốc là 300 mg. Hiệu
quả và tính an toàn lâu dài với liều cao hơn liều khởi đầu được khuyến cáo vẫn chưa được xác định đối
với những bệnh nhân tiếp tục hút thuốc (xem phần Tương tác thuốc và Dược động học ở những nhóm
bệnh nhân đặc biệt).

- Quá liều

+ Liều đơn Tarveva lên tới 1000mg ở những đối tượng khỏe mạnh và lên tới 1600mg ở những bệnh
nhân ung thư đã được dung nạp. Liều nhắc lại hai lần một ngày 200mg ở những đối tượng khoẻ mạnh
bị dung nạp kém chỉ sau một vài ngày dùng. Dựa vào các số liệu từ những nghiên cứu này, các tác dụng
ngoại ý nặng như tiêu chảy, nổi ban, và tăng men transaminase gan có thể xảy ra ở liều trên liều khuyến
cáo. Trong trường hợp nghi ngờ có quá liều Tarveva, nên ngừng dùng và điều trị triệu chứng.

7. CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Tarceva được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn trầm trọng với erlotinib hoặc với bất kỳ
thành phần nào của Tarceva.

8. CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

16
Đánh giá tình trạng đột biến của EGFR

Khi xem xét việc sử dụng Tarceva như một dòng đầu tiên hoặc điều trị duy trì cho NSCLC tiên tiến
hoặc di căn cục bộ, điều quan trọng là tình trạng đột biến EGFR của bệnh nhân được xác định.

Một xét nghiệm xác thực, mạnh mẽ, đáng tin cậy và nhạy cảm với ngưỡng dương tính được chỉ định
trước và đã chứng minh tiện ích để xác định tình trạng đột biến của EGFR, sử dụng DNA khối u lấy
từ mẫu mô hoặc DNA tự do lưu thông (cfDNA) thu được từ mẫu máu (huyết tương), nên được thực
hiện theo thực hành y tế địa phương.

Nếu thử nghiệm cfDNA dựa trên huyết tương được sử dụng và kết quả là âm tính để kích hoạt đột
biến, hãy thực hiện xét nghiệm mô bất cứ khi nào có thể do khả năng cho kết quả âm tính giả từ xét
nghiệm dựa trên huyết tương.

-Những người hút thuốc

Những người hút thuốc hiện tại nên được khuyên nên ngừng hút thuốc, vì nồng độ erlotinib trong
huyết tương ở những người hút thuốc so với những người không hút thuốc bị giảm. Mức độ giảm có
thể có ý nghĩa lâm sàng (xem các phần 4.2, 4.5, 5.1 và 5.2).

-Bệnh phổi kẽ

Các trường hợp mắc bệnh phổi kẽ (ILD), bao gồm cả trường hợp tử vong, đã được báo cáo không
phổ biến ở những bệnh nhân dùng Tarceva để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
(NSCLC), ung thư tuyến tụy hoặc khối u rắn tiên tiến khác. Trong nghiên cứu quan trọng BR.21
trong NSCLC, tỷ lệ mắc ILD (0,8%) là giống nhau ở cả hai nhóm giả dược và nhóm Tarceva. Trong
một phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng NSCLC (không bao gồm
nghiên cứu pha I và pha II do thiếu nhóm đối chứng), tỷ lệ mắc các biến cố giống ILD là 0,9% trên
Tarceva so với 0,4% ở bệnh nhân ở kiểm soát vũ khí. Trong nghiên cứu ung thư tuyến tụy kết hợp
với gemcitabine, tỷ lệ mắc các sự kiện giống ILD là 2,5% ở nhóm Tarceva cộng với gemcitabine so
với 0,4% ở nhóm giả dược cộng với nhóm được điều trị bằng gemcitabine. Báo cáo chẩn đoán ở
những bệnh nhân nghi ngờ có các biến cố giống ILD bao gồm viêm phổi, viêm phổi do phóng xạ,
viêm phổi quá mẫn, viêm phổi kẽ, bệnh phổi kẽ, viêm phế quản phổi, viêm phổi, viêm phổi cấp tính,
viêm phổi. Các triệu chứng bắt đầu từ vài ngày đến vài tháng sau khi bắt đầu trị liệu Tarceva. Các
yếu tố gây nhiễu hoặc đóng góp như đồng thời hoặc hóa trị liệu trước đó, xạ trị trước, bệnh phổi nhu
mô trước đó, bệnh phổi di căn hoặc nhiễm trùng phổi là thường xuyên. Tỷ lệ mắc ILD cao hơn
(khoảng 5% với tỷ lệ tử vong 1,5%) được thấy ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu được thực
hiện tại Nhật Bản. bệnh phổi kẽ, viêm phế quản không rõ ràng, xơ phổi, Hội chứng suy hô hấp cấp
tính (ARDS), viêm phế nang và thâm nhiễm phổi. Các triệu chứng bắt đầu từ vài ngày đến vài tháng
sau khi bắt đầu trị liệu Tarceva. Các yếu tố gây nhiễu hoặc đóng góp như đồng thời hoặc hóa trị liệu
trước đó, xạ trị trước, bệnh phổi nhu mô trước đó, bệnh phổi di căn hoặc nhiễm trùng phổi là
thường xuyên. Tỷ lệ mắc ILD cao hơn (khoảng 5% với tỷ lệ tử vong 1,5%) được thấy ở những bệnh
nhân trong các nghiên cứu được thực hiện tại Nhật Bản. bệnh phổi kẽ, viêm phế quản không rõ
ràng, xơ phổi, Hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), viêm phế nang và thâm nhiễm phổi. Các triệu
chứng bắt đầu từ vài ngày đến vài tháng sau khi bắt đầu trị liệu Tarceva. Các yếu tố gây nhiễu hoặc
đóng góp như đồng thời hoặc hóa trị liệu trước đó, xạ trị trước, bệnh phổi nhu mô trước đó, bệnh
phổi di căn hoặc nhiễm trùng phổi là thường xuyên. Tỷ lệ mắc ILD cao hơn (khoảng 5% với tỷ lệ tử
vong 1,5%) được thấy ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu được thực hiện tại Nhật Bản. Các
yếu tố gây nhiễu hoặc đóng góp như đồng thời hoặc hóa trị liệu trước đó, xạ trị trước, bệnh phổi nhu
mô trước đó, bệnh phổi di căn hoặc nhiễm trùng phổi là thường xuyên. Tỷ lệ mắc ILD cao hơn
(khoảng 5% với tỷ lệ tử vong 1,5%) được thấy ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu được thực
hiện tại Nhật Bản. Các yếu tố gây nhiễu hoặc đóng góp như đồng thời hoặc hóa trị liệu trước đó, xạ
trị trước, bệnh phổi nhu mô trước đó, bệnh phổi di căn hoặc nhiễm trùng phổi là thường xuyên. Tỷ
17
lệ mắc ILD cao hơn (khoảng 5% với tỷ lệ tử vong 1,5%) được thấy ở những bệnh nhân trong các
nghiên cứu được thực hiện tại Nhật Bản.

Ở những bệnh nhân khởi phát cấp tính các triệu chứng phổi mới và / hoặc tiến triển không rõ
nguyên nhân như khó thở, ho và sốt, nên ngừng điều trị bằng phương pháp Tarceva. Bệnh nhân
được điều trị đồng thời với erlotinib và gemcitabine nên được theo dõi cẩn thận về khả năng phát
triển độc tính giống ILD. Nếu ILD được chẩn đoán, nên ngừng sử dụng Tarceva và bắt đầu điều trị
thích hợp khi cần thiết (xem phần 4.8).

-Tiêu chảy, mất nước, mất cân bằng điện giải và suy thận

Tiêu chảy (bao gồm cả những trường hợp rất hiếm gặp với kết quả gây tử vong) đã xảy ra ở khoảng
50% bệnh nhân dùng Tarceva và tiêu chảy vừa hoặc nặng nên được điều trị bằng loperamid. Trong
một số trường hợp giảm liều có thể cần thiết. Trong các nghiên cứu lâm sàng liều đã giảm 50 bước.
Giảm liều 25 bước chưa được nghiên cứu. Trong trường hợp tiêu chảy nặng, dai dẳng, buồn nôn,
chán ăn hoặc nôn liên quan đến mất nước, nên điều trị bằng Tarceva và nên áp dụng các biện pháp
thích hợp để điều trị mất nước (xem phần 4.8). Đã có báo cáo hiếm về hạ kali máu và suy thận (bao
gồm cả tử vong). Một số trường hợp bị mất nước thứ phát do tiêu chảy, nôn mửa và / hoặc chán ăn,
trong khi những trường hợp khác bị bối rối bởi hóa trị đồng thời. Trong các trường hợp tiêu chảy
nặng hơn hoặc kéo dài, hoặc các trường hợp dẫn đến mất nước, đặc biệt ở các nhóm bệnh nhân có
các yếu tố nguy cơ tăng nặng (đặc biệt là hóa trị đồng thời và các thuốc khác, triệu chứng hoặc bệnh
hoặc các tình trạng có xu hướng khác bao gồm tuổi cao), nên ngừng điều trị bằng Tarceva các biện
pháp thích hợp nên được thực hiện để bù nước cho bệnh nhân tiêm tĩnh mạch. Ngoài ra, cần theo dõi
chức năng thận và điện giải trong huyết thanh bao gồm kali ở những bệnh nhân có nguy cơ mất
nước. Điều trị Tarceva nên được gián đoạn và các biện pháp thích hợp nên được thực hiện để tăng
cường bù nước cho bệnh nhân tiêm tĩnh mạch. Ngoài ra, cần theo dõi chức năng thận và điện giải
trong huyết thanh bao gồm kali ở những bệnh nhân có nguy cơ mất nước. Điều trị Tarceva nên được
gián đoạn và các biện pháp thích hợp nên được thực hiện để tăng cường bù nước cho bệnh nhân tiêm
tĩnh mạch. Ngoài ra, cần theo dõi chức năng thận và điện giải trong huyết thanh bao gồm kali ở
những bệnh nhân có nguy cơ mất nước.

-Viêm gan, suy gan

Các trường hợp hiếm gặp về suy gan (bao gồm cả tử vong) đã được báo cáo trong quá trình sử dụng
Tarceva. Các yếu tố gây nhiễu đã bao gồm bệnh gan từ trước hoặc thuốc gây độc gan đồng thời. Do
đó, ở những bệnh nhân như vậy, xét nghiệm chức năng gan định kỳ nên được xem xét. Liều dùng
Tarceva nên bị gián đoạn nếu thay đổi chức năng gan là nghiêm trọng (xem phần 4.8). Tarceva
không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng.

-Thủng đường tiêu hóa

Bệnh nhân dùng Tarceva có nguy cơ bị thủng đường tiêu hóa, được quan sát không phổ biến (bao
gồm một số trường hợp có kết quả gây tử vong). Bệnh nhân đang dùng thuốc chống angi đồng thời,
corticosteroid, NSAID và / hoặc hóa trị liệu dựa trên taxane, hoặc có tiền sử loét dạ dày hoặc bệnh
túi thừa có nguy cơ cao. Tarceva nên ngưng vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa
(xem phần 4.8).

-Rối loạn da và bong tróc

Các tình trạng da sần sùi, phồng rộp và tróc da đã được báo cáo, bao gồm các trường hợp rất hiếm
gặp do hội chứng Stevens-Johnson / hoại tử biểu bì độc, trong một số trường hợp đã gây tử vong
(xem phần 4.8). Điều trị Tarceva nên được gián đoạn hoặc ngừng nếu bệnh nhân bị các tình trạng

18
nặng nề, phồng rộp hoặc tróc da. Bệnh nhân bị rối loạn da và bong da nên được kiểm tra nhiễm
trùng da và điều trị theo hướng dẫn quản lý địa phương.

-Rối loạn mắt

Bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý viêm giác mạc như cấp tính hoặc xấu đi: viêm mắt,
chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, mờ mắt, đau mắt và / hoặc mắt đỏ nên được chuyển đến bác sĩ
chuyên khoa nhãn khoa. Nếu chẩn đoán viêm giác mạc loét được xác nhận, điều trị bằng Tarceva
nên được gián đoạn hoặc ngừng. Nếu viêm giác mạc được chẩn đoán, lợi ích và rủi ro của việc tiếp
tục điều trị nên được xem xét cẩn thận. Tarceva nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có
tiền sử viêm giác mạc, viêm giác mạc loét hoặc khô mắt nghiêm trọng. Sử dụng kính áp tròng cũng là
một yếu tố nguy cơ gây viêm giác mạc và loét. Các trường hợp rất hiếm gặp thủng giác mạc hoặc loét
đã được báo cáo trong quá trình sử dụng Tarceva (xem phần 4.8).

-Tương tác với các sản phẩm thuốc khác

Các chất gây cảm ứng tiềm năng của CYP3A4 có thể làm giảm hiệu quả của erlotinib trong khi các
chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể dẫn đến tăng độc tính. Nên tránh điều trị đồng thời với các loại tác
nhân này (xem phần 4.5).

-Các hình thức tương tác khác

Erlotinib được đặc trưng bởi sự giảm độ hòa tan ở pH trên 5. Các sản phẩm thuốc làm thay đổi độ
pH của đường tiêu hóa trên (GI), như thuốc ức chế bơm proton, chất đối kháng H2 và thuốc kháng
axit, có thể làm thay đổi khả năng hòa tan của erlotinib và do đó khả năng sinh học của nó . Tăng
liều Tarceva khi dùng chung với các thuốc này không có khả năng bù đắp cho việc mất phơi nhiễm.
Nên tránh kết hợp erlotinib với thuốc ức chế bơm proton. Tác dụng của việc dùng đồng thời
erlotinib với thuốc đối kháng H2 và thuốc kháng axit chưa được biết rõ; tuy nhiên, khả dụng sinh
học giảm có khả năng. Do đó, nên tránh sử dụng đồng thời các kết hợp này (xem phần 4.5). Nếu việc
sử dụng thuốc kháng axit được coi là cần thiết trong quá trình điều trị với Tarceva

Các viên thuốc có chứa đường sữa và không nên dùng cho bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp là
không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

9. SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

-Thai kỳ

Không có dữ liệu đầy đủ cho việc sử dụng erlotinib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật
đã cho thấy không có bằng chứng về quái thai hoặc sinh sản bất thường. Tuy nhiên, không thể loại trừ
tác dụng phụ đối với thai kỳ vì các nghiên cứu về chuột và thỏ đã cho thấy khả năng gây chết phôi /
thai nhi tăng lên (xem phần 5.3). những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là không xác định.

-Phụ nữ có khả năng sinh con

Phụ nữ có khả năng sinh con phải được khuyến cáo để tránh mang thai khi đang ở Tarceva. Các
phương pháp tránh thai đầy đủ nên được sử dụng trong quá trình trị liệu, và trong ít nhất 2 tuần sau khi
hoàn thành trị liệu. Điều trị chỉ nên được tiếp tục ở phụ nữ mang thai nếu lợi ích tiềm năng cho người
mẹ lớn hơn nguy cơ đối với thai nhi.

-Cho con bú

Người ta không biết liệu erlotinib được bài tiết qua sữa mẹ. Không có nghiên cứu nào được thực hiện
để đánh giá tác động của Tarceva đối với việc sản xuất sữa hoặc sự hiện diện của nó trong sữa mẹ. Vì
19
 khả năng gây hại cho trẻ bú mẹ là không rõ, các bà mẹ nên được khuyên không nên cho con bú trong
khi dùng Tarceva và trong ít nhất 2 tuần sau liều cuối cùng.

-Khả năng sinh sản

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy không có bằng chứng về khả năng sinh sản bị suy giảm. Tuy
nhiên, không thể loại trừ ảnh hưởng xấu đến khả năng sinh sản vì các nghiên cứu trên động vật đã cho
thấy ảnh hưởng đến các thông số sinh sản (xem phần 5.3). những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là
không xác định.

10. ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

- Không có nghiên cứu về tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc được tiến hành, tuy
nhiên, erlotinib không gây giảm khả năng trí tuệ

11. TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.

-Erlotinib và các chất nền CYP khác

Erlotinib là một chất ức chế mạnh CYP1A1, và là chất ức chế vừa phải CYP3A4 và CYP2C8, cũng như
là chất ức chế mạnh glucuronidation bởi UGT1A1 trong ống nghiệm .

Sự liên quan sinh lý của sự ức chế mạnh CYP1A1 vẫn chưa được biết do sự biểu hiện rất hạn chế của
CYP1A1 trong các mô của con người.

Khi erlotinib được dùng cùng với ciprofloxacin, một chất ức chế CYP1A2 vừa phải, phơi nhiễm
erlotinib [AUC] tăng đáng kể 39%, trong khi không tìm thấy thay đổi đáng kể về mặt thống kê trong C
max . Tương tự, sự tiếp xúc với chất chuyển hóa hoạt động tăng tương ứng khoảng 60% và 48% cho
AUC và C max . Sự liên quan lâm sàng của sự gia tăng này chưa được thiết lập. Cần thận trọng khi
ciprofloxacin hoặc các chất ức chế CYP1A2 mạnh (ví dụ fluvoxamine) được kết hợp với erlotinib. Nếu
các phản ứng bất lợi liên quan đến erlotinib được quan sát, có thể giảm liều erlotinib.

Tiền xử lý hoặc phối hợp với Tarceva không làm thay đổi độ thanh thải của các chất nền CYP3A4
nguyên mẫu, midazolam và erythromycin, nhưng dường như làm giảm khả dụng sinh học đường uống
của midazolam tới 24%. Trong một nghiên cứu lâm sàng khác, erlotinib đã được chứng minh là không
ảnh hưởng đến dược động học của thuốc paclitaxel cơ chất CYP3A4 / 2C8 dùng đồng thời. Do đó,
tương tác đáng kể với độ thanh thải của các chất nền CYP3A4 khác là không thể.

Sự ức chế glucuronid hóa có thể gây ra tương tác với các sản phẩm thuốc là chất nền của UGT1A1 và
được loại bỏ hoàn toàn bằng con đường này. Bệnh nhân có mức độ biểu hiện thấp của UGT1A1 hoặc
rối loạn glucuronidation di truyền (ví dụ như bệnh Gilbert) có thể biểu hiện tăng nồng độ trong huyết
thanh của bilirubin và phải được điều trị thận trọng.

Erlotinib được chuyển hóa ở gan bởi các tế bào gan ở người, chủ yếu là CYP3A4 và ở mức độ thấp hơn
bởi CYP1A2. Chuyển hóa ngoài cơ thể bởi CYP3A4 trong ruột, CYP1A1 trong phổi và CYP1B1 trong
mô khối u cũng có khả năng góp phần vào sự thanh thải chuyển hóa của erlotinib. Tương tác tiềm năng
có thể xảy ra với các hoạt chất được chuyển hóa bởi, hoặc là chất ức chế hoặc gây ra các enzyme này.

Các chất ức chế tiềm tàng hoạt động CYP3A4 làm giảm chuyển hóa erlotinib và tăng nồng độ erlotinib
trong huyết tương. Trong một nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng đồng thời erlotinib với ketoconazole
(200 mg uống hai lần mỗi ngày trong 5 ngày), một chất ức chế CYP3A4 mạnh, dẫn đến tăng phơi
20
nhiễm erlotinib (86% AUC và 69% C max ). Do đó, nên thận trọng khi sử dụng erlotinib kết hợp với
chất ức chế CYP3A4 mạnh, ví dụ thuốc chống nấm azole (ví dụ ketoconazole, itraconazole,
voriconazole), thuốc ức chế protease, erythromycin hoặc clarithromycin. Nếu cần thiết phải giảm liều
erlotinib, đặc biệt nếu quan sát thấy độc tính.

Các chất gây cảm ứng tiềm năng của hoạt động CYP3A4 làm tăng chuyển hóa erlotinib và giảm đáng
kể nồng độ erlotinib trong huyết tương. Trong một nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng đồng thời
erlotinib và rifampicin (600 mg uống mỗi ngày một lần trong 7 ngày), một chất gây cảm ứng CYP3A4
mạnh, dẫn đến giảm AUCin trung bình AUC. Phối hợp rifampicin với một liều Tarceva 450 mg duy
nhất dẫn đến phơi nhiễm erlotinib trung bình (AUC) là 57,5% sau khi dùng liều Tarceva 100 mg duy
nhất trong trường hợp không điều trị bằng rifampicin. Do đó, nên tránh sử dụng đồng thời Tarceva với
các chất gây cảm ứng CYP3A4. Đối với những bệnh nhân cần điều trị đồng thời với Tarceva và một
chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh như rifampicin nên tăng liều tới 300 mg trong khi sự an toàn của họ
(bao gồm chức năng thận và gan và điện giải trong huyết thanh) được theo dõi chặt chẽ, và nếu dung
nạp tốt trong hơn 2 tuần, có thể xem xét tăng thêm tới 450 mg với theo dõi an toàn chặt chẽ. Giảm phơi
nhiễm cũng có thể xảy ra với các chất gây cảm ứng khác, chẳng hạn như phenytoin, carbamazepine,
barbiturat hoặc St. John's Wort (pericat perforatum ). Cần thận trọng khi các hoạt chất này được kết
hợp với erlotinib. Các phương pháp điều trị thay thế thiếu hoạt động gây cảm ứng CYP3A4 mạnh nên
được xem xét khi có thể.

-Thuốc chống đông máu có nguồn gốc từ Erlotinib và coumarin

Tương tác với các thuốc chống đông máu có nguồn gốc từ coumarin bao gồm warfarin dẫn đến tăng tỷ
lệ bình thường hóa quốc tế (INR) và các biến cố chảy máu, trong một số trường hợp gây tử vong, đã
được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Tarceva. Bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu có nguồn gốc
coumarin nên được theo dõi thường xuyên cho bất kỳ thay đổi nào về thời gian prothrombin hoặc INR.

-Erlotinib và statin

Sự kết hợp giữa Tarceva và statin có thể làm tăng khả năng gây bệnh cơ do statin, bao gồm cả tiêu cơ
vân, hiếm khi được quan sát thấy.

-Erlotinib và người hút thuốc

Kết quả của một nghiên cứu tương tác dược động học cho thấy AUC inf giảm đáng kể 2,8, 1,5 và 9
lần , tối đa Cvà nồng độ trong huyết tương sau 24 giờ, tương ứng, sau khi dùng Tarceva ở người hút
thuốc so với người không hút thuốc. Do đó, những bệnh nhân vẫn đang hút thuốc nên được khuyến
khích ngừng hút thuốc càng sớm càng tốt trước khi bắt đầu điều trị bằng Tarceva, vì nồng độ erlotinib
trong huyết tương sẽ giảm. Dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu HIỆN TẠI, không có bằng chứng nào cho
thấy lợi ích của liều erlotinib cao hơn 300 mg khi so sánh với liều khuyến cáo 150 mg ở những người
hút thuốc hoạt động. Dữ liệu an toàn có thể so sánh giữa liều 300 mg và 150 mg; tuy nhiên, có sự gia
tăng số lượng về tỷ lệ phát ban, bệnh phổi kẽ và tiêu chảy, ở những bệnh nhân dùng liều erlotinib cao
hơn (xem phần 4.2, 4.4, 5.1 và 5.2).

-Thuốc ức chế Erlotinib và P-glycoprotein

Erlotinib là chất nền cho chất vận chuyển hoạt chất P-glycoprotein. Sử dụng đồng thời các thuốc ức chế
PGp, ví dụ cyclosporine và verapamil, có thể dẫn đến thay đổi phân phối và / hoặc thay đổi loại bỏ
erlotinib. Hậu quả của sự tương tác này đối với độc tính CNS chưa được thiết lập. Cần thận trọng trong
các tình huống như vậy.

-Erlotinib và các sản phẩm thuốc làm thay đổi pH

21
Erlotinib được đặc trưng bởi sự giảm độ hòa tan ở pH trên 5. Các sản phẩm thuốc làm thay đổi độ pH
của đường tiêu hóa trên (GI) trên có thể làm thay đổi khả năng hòa tan của erlotinib và do đó khả dụng
sinh học của nó. Phối hợp erlotinib với omeprazole, chất ức chế bơm proton (PPI), làm giảm phơi
nhiễm erlotinib [AUC] và nồng độ tối đa [C max ] lần lượt là 46% và 61%. Không có thay đổi đối với
T max hoặc nửa đời. Sử dụng đồng thời Tarceva với 300 mg ranitidine, chất đối kháng thụ thể H2,
giảm phơi nhiễm erlotinib [AUC] và nồng độ tối đa [C max] lần lượt là 33% và 54%. Tăng liều
Tarceva khi dùng chung với các thuốc như vậy không có khả năng bù đắp cho sự mất mát này. Tuy
nhiên, khi Tarceva được dùng theo cách so le 2 giờ trước hoặc 10 giờ sau khi đấu giá 150mg ranitidine,
tiếp xúc với erlotinib [AUC] và nồng độ tối đa [C max] chỉ giảm lần lượt 15% và 17%. Tác dụng của
thuốc kháng axit đối với sự hấp thu erlotinib chưa được nghiên cứu nhưng sự hấp thu có thể bị suy
giảm, dẫn đến nồng độ trong huyết tương thấp hơn. Tóm lại, nên tránh kết hợp erlotinib với thuốc ức
chế bơm proton. Nếu việc sử dụng thuốc kháng axit được coi là cần thiết trong quá trình điều trị bằng
Tarceva, thì nên uống ít nhất 4 giờ trước hoặc 2 giờ sau liều Tarceva hàng ngày. Nếu việc sử dụng
ranitidine được xem xét, nó nên được sử dụng theo cách so le; tức là Tarceva phải được dùng ít nhất 2
giờ trước hoặc 10 giờ sau khi dùng liều ranitidine.

-Erlotinib và Gemcitabine

Trong một nghiên cứu pha Ib, không có tác dụng đáng kể nào của gemcitabine đối với dược động học
của erlotinib và cũng không có tác dụng đáng kể của erlotinib đối với dược động học của gemcitabine.

-Erlotinib và Carboplatin / Paclitaxel

Erlotinib làm tăng nồng độ bạch kim. Trong một nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng đồng thời erlotinib
với carboplatin và paclitaxel đã dẫn đến sự gia tăng tổng bạch kim AUC 0-48 là 10,6%. Mặc dù có ý
nghĩa thống kê, mức độ khác biệt này không được coi là có liên quan đến lâm sàng. Trong thực hành
lâm sàng, có thể có các yếu tố đồng khác dẫn đến tăng phơi nhiễm với carboplatin như suy thận. Không
có tác dụng đáng kể của carboplatin hoặc paclitaxel trên dược động học của erlotinib.

-Erlotinib và Capecitabine

Capecitabine có thể làm tăng nồng độ erlotinib. Khi erlotinib được sử dụng kết hợp với capecitabine, có
sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê của erlotinib AUC và sự gia tăng đường biên trong C max khi so
sánh với các giá trị quan sát được trong một nghiên cứu khác trong đó erlotinib được dùng làm tác nhân
đơn lẻ. Không có tác dụng đáng kể của erlotinib đối với dược động học của capecitabine.

-Erlotinib và thuốc ức chế proteasome

Do cơ chế hoạt động, các chất ức chế proteasome bao gồm bortezomib có thể được dự kiến sẽ ảnh
hưởng đến tác dụng của thuốc ức chế EGFR bao gồm erlotinib. Ảnh hưởng như vậy được hỗ trợ bởi dữ
liệu lâm sàng hạn chế và các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy sự xuống cấp của EGFR thông qua
proteasome.

12. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Đánh giá an toàn của Tarceva dựa trên dữ liệu của hơn 1500 bệnh nhân được điều trị bằng ít nhất một
liều 150 mg đơn trị liệu Tarceva và hơn 300 bệnh nhân sử dụng Tarceva 100 mg hoặc 150 mg kết hợp
với gemcitabine.

Tỷ lệ phản ứng có hại của thuốc (ADR) từ các thử nghiệm lâm sàng được báo cáo với Tarceva đơn độc
hoặc kết hợp với hóa trị liệu được tóm tắt theo Tiêu chí Độc tính chung của Viện Ung thư Quốc gia
(NCI-CTC) trong Bảng 1. Các ADR được liệt kê là những báo cáo tại ít nhất 10% (trong nhóm

22
Tarceva) của bệnh nhân và xảy ra thường xuyên hơn (≥3%) ở những bệnh nhân được điều trị bằng
Tarceva so với ở nhóm so sánh. Các ADR khác bao gồm cả những nghiên cứu từ các nghiên cứu khác
được tóm tắt trong Bảng 2.

Phản ứng có hại của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 1) được liệt kê bởi lớp cơ quan hệ thống
MedDRA. Loại tần số tương ứng cho mỗi phản ứng có hại của thuốc dựa trên quy ước sau: rất phổ biến
(1/10), phổ biến (≥1 / 100 đến <1/10), không phổ biến (≥1 / 1.000 đến <1/100) , hiếm (1 / 10.000 đến
<1 / 1.000), rất hiếm (<1 / 10.000).

Trong mỗi nhóm tần số, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm
trọng.

-Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (Tarceva dùng đơn trị liệu)

-Điều trị đầu tay cho bệnh nhân bị đột biến gen EGFR

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn III mở nhãn, ML20650 tiến hành ở 154 bệnh nhân, sự an
toàn của Tarceva trong điều trị đầu tiên ở bệnh nhân NSCLC bị đột biến kích hoạt EGFR được đánh giá
ở 75 bệnh nhân; không có tín hiệu an toàn mới được quan sát thấy ở những bệnh nhân này.

Các ADR thường gặp nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tarceva trong nghiên cứu ML20650
là phát ban và tiêu chảy (tương ứng với 80% và 57%), hầu hết là độ 1/2 ở mức độ nghiêm trọng và có
thể kiểm soát được mà không cần can thiệp. Phát ban và tiêu chảy cấp 3 xảy ra ở 9% và 4% bệnh nhân,
tương ứng. Không quan sát thấy phát ban hoặc tiêu chảy cấp 4. Cả phát ban và tiêu chảy dẫn đến ngưng
sử dụng Tarceva ở 1% bệnh nhân. Điều chỉnh liều (gián đoạn hoặc giảm) cho phát ban và tiêu chảy là
cần thiết ở 11% và 7% bệnh nhân, tương ứng.

-Điều trị duy trì

Trong hai nghiên cứu Giai đoạn III mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược khác, nghiên cứu
BO18192 (SATURN) và BO25460 (IUNO); Tarceva được quản lý như bảo trì sau khi hóa trị liệu tuyến
đầu. Những nghiên cứu này được thực hiện trên tổng số 1532 bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến, tái phát
hoặc di căn sau hóa trị liệu dựa trên platinum tiêu chuẩn hàng đầu, không có tín hiệu an toàn mới nào
được xác định.

Các ADR thường gặp nhất ở bệnh nhân điều trị bằng Tarceva trong các nghiên cứu BO18192 và
BO25460 là phát ban (BO18192: tất cả các lớp 49,2%, độ 3: 6,0%; BO25460: tất cả các lớp 39,4%, độ
3: 5,0%) và tiêu chảy (BO18192: tất cả lớp 20,3%, lớp 3: 1,8%; BO25460: tất cả các lớp 24,2%, lớp 3:
2,5%). Không có phát ban hoặc tiêu chảy cấp 4 đã được quan sát trong cả hai nghiên cứu. Phát ban và
tiêu chảy dẫn đến ngưng sử dụng Tarceva ở 1% và <1% bệnh nhân, tương ứng, trong nghiên cứu
BO18192, trong khi không có bệnh nhân nào ngừng sử dụng phát ban hoặc tiêu chảy trong BO25460.
Điều chỉnh liều (gián đoạn hoặc giảm) cho phát ban và tiêu chảy là cần thiết ở 8,3% và 3% bệnh nhân,
tương ứng, trong nghiên cứu BO18192 và 5,6% và 2,8% bệnh nhân, trong nghiên cứu BO25460.

-Điều trị dòng thứ hai và hơn nữa

Trong một nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên (BR.21; Tarceva dùng làm liệu pháp bậc hai), phát ban
(75%) và tiêu chảy (54%) là các phản ứng có hại của thuốc thường được báo cáo nhất (ADR). Hầu hết
là Lớp 1/2 về mức độ nghiêm trọng và có thể kiểm soát được mà không cần can thiệp. Phát ban và tiêu
chảy cấp 3/4 xảy ra ở 9% và 6%, tương ứng ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tarceva và từng dẫn
đến ngừng nghiên cứu ở 1% bệnh nhân. Giảm liều cho phát ban và tiêu chảy là cần thiết ở 6% và 1%

23
 bệnh nhân, tương ứng. Trong nghiên cứu BR.21, thời gian trung bình khởi phát phát ban là 8 ngày và
thời gian trung bình khởi phát tiêu chảy là 12 ngày.

Nhìn chung, phát ban biểu hiện dưới dạng ban đỏ và ban đỏ nhẹ hoặc trung bình, có thể xảy ra hoặc trở
nên tồi tệ hơn ở các khu vực tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Đối với những bệnh nhân tiếp xúc với ánh
nắng mặt trời, quần áo bảo hộ và / hoặc sử dụng kem chống nắng (ví dụ có chứa khoáng chất) có thể
được khuyến khích.

Ung thư tuyến tụy (Tarceva dùng đồng thời với gemcitabine)

Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất trong nghiên cứu pivotal PA.3 ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy nhận
Tarceva 100 mg cộng với gemcitabine là mệt mỏi, phát ban và tiêu chảy. Trong nhóm Tarceva cộng
với gemcitabine, phát ban 3/4 và tiêu chảy từng được báo cáo ở 5% bệnh nhân. Thời gian trung bình để
bắt đầu phát ban và tiêu chảy lần lượt là 10 ngày và 15 ngày. Phát ban và tiêu chảy từng dẫn đến giảm
liều ở 2% bệnh nhân và dẫn đến ngừng nghiên cứu ở 1% bệnh nhân dùng Tarceva cộng với
gemcitabine.

13. QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Có vài trường hợp dùng Tarceva đã được báo cáo.

Chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu. Biện pháp xử lý là điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

14. ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

- Erlotinib ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế bào của HER1/EGFR. HER1/EGFR được bộc lộ
trên bề mặt của những tế bào bình thường và những tế bào ung thư. Trong những mô hình phi lâm
sàng, sự ức chế EGFR phosphotyrosine gây kìm hãm và/hoặc gây chết tế bào.
- Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng
- Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (Tarceva được dùng đơn chất):
- Tính hiệu quả và an toàn của Tarceva được chứng minh trong các thử nghiệm có đối chứng với giả
dược, mù đôi, ngẫu nhiên (BR.21). Nghiên cứu này được tiến hành ở 17 nước, ở 731 bệnh nhân bị
NSCLC di căn hoặc tiến triển tại chỗ sau khi thất bại ít nhất một chế độ điều trị bằng hoá trị liệu.
Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 dùng Tarceva 150mg hoặc uống giả dược ngày một
lần. Số liệu nghiên cứu bao gồm sống thêm toàn bộ, thời gian đến khi các triệu chứng có liên quan
đến ung thư phổi xấu đi (ho, khó thở và đau), tỉ lệ đáp ứng, thời gian đáp ứng, sống thêm bệnh
không tiến triển, và độ an toàn. Kết cuộc chính là sống thêm.
- Do tỉ lệ chọn ngẫu nhiên là 2:1, 488 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng Tarceva và 243 bệnh
nhân dùng giả dược. Các bệnh nhân không được chọn dựa trên tình trạng HER/EGFR, giới tính,
chủng tộc, tiền sử hút thuốc và phân loại mô học.
- Các đặc điểm dân số được cân bằng giữa hai nhóm điều trị. Khoảng 2 phần 3 số bệnh nhân là nam
và khoảng một phần ba có điểm về tình trạng hoạt động cơ thể (PS) ban đầu theo ECOG là 2 và 9%
có ECOG ban đầu là 3. 93% và 92% số bệnh nhân trong nhóm Tarceva và nhóm giả dược, theo thứ
tự, đã được điều trị có chứa platinum trước đó và lần lượt 36% và 37% số bệnh nhân được điều trị
bằng taxane trước đó. 50% số bệnh nhân chỉ được điều trị bằng một phác đồ hoá trị trước đó.
- Tỉ lệ sống thêm được đánh giá ở dân số theo chủ định điều trị. Sống thêm toàn bộ trung vị được cải
thiện 42,5% và là 6,7 tháng ở nhóm dùng Tarceva (KTC 95%, 5,5 - 7,8 tháng) so với 4,7 tháng ở
nhóm dùng giả dược (KTC 95%, 4,1 đến 6,3 tháng). Phân tính chính về sống thêm được điều chỉnh
cho các yếu tố phân tầng như đã được báo cáo tại thời điểm chọn ngẫu nhiên (PS theo ECOG, đáp
ứng tốt nhất với chế độ điều trị trước đó, số phác đồ điều trị trước đó, đã dùng platinum trước đó)
và tình trạng HER1/EGFR. Trong phân tích chính này, tỉ số nguy hại hiệu chỉnh liên quan tử vong

24
 trong nhóm dùng Tarceva so với nhóm dùng giả dược là 0,73 (KTC 95%, 0,60 đến 0,87) (p=0,001).
Tỉ lệ bệnh nhân còn sống tại thời điểm 12 tháng lần lượt là 31,2% và 21,5%.
- Lợi ích về sống thêm khi dùng Tarceva được ghi nhận ở hầu hết các phân nhóm bệnh nhân. Nhiều
phân nhóm bệnh nhân xác định bởi các giá trị của các yếu tố phân tầng tại thời điểm chọn ngẫu
nhiên và lúc bắt đầu, tình trạng HER1/EGFR, dùng taxane trước đó, tiền sử hút thuốc, giới tính, tuổi
tác, mô học, sụt cân trước đó, thời gian giữa lần chẩn đoán đầu tiên và chọn ngẫu nhiên, và vị trí địa
lý được đánh giá trong những phân tích đơn biến thăm dò để đánh giá mức độ tin cậy của kết quả
sống thêm toàn bộ. Hầu hết giá trị tỉ số nguy hại (HR) ở nhóm điều trị bằng Tarceva so với nhóm
dùng giả dược dưới 1,0, gợi ý cho thấy lợi ích sống thêm từ Tarceva nhất quán ở các phân nhóm.
Đáng lưu ý là lợi ích sống thêm của Tarceva giống nhau ở những bệnh nhân có ECOG PS lúc ban
đầu là 2-3 (HR = 0,77) hoặc PS là 0-1 (HR = 0,73) và bệnh nhân đã được điều trị một phác đồ hoá
trị trước đó (HR = 0,76) hoặc hai hoặc nhiều phác đồ (HR = 0,76).
- Lợi ích sống thêm của Tarceva cũng được quan sát ở những bệnh nhân không có đáp ứng khối u
một cách khách quan (theo tiêu chí RECIST). Điều này rõ ràng khi tỉ số nguy hại liên quan tử vong
là 0,82 trong số những bệnh nhân những người có đáp ứng tốt nhất là bệnh ổn định và là 0,85 ở
những người bị bệnh tiến triển.

15. ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC:

- Nồng độ trong máu: Sau liều uống 100 mg Erlotinib, ở trạng thái ổn định, trung vị thời gian đến khi
đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng 4 giờ với trung vị nồng độ đỉnh huyết tương đạt
được là 1995 ng/mL. Ở thời điểm 24 giờ trước khi dùng liều kế tiếp, trung vị nồng độ tối thiểu
huyết tương là 1238 ng/mL. Trung vị AUC đạt được trong suốt quãng thời gian giữa các liều ở
trạng thái ổn định là 41300 mcg*giờ/mL.
- Hấp thu: Erlotinib uống được hấp thu tốt và có giai đoạn hấp thu kéo dài, với nồng độ đỉnh huyết
tương trung bình đạt được sau khi uống 4 giờ. Một nghiên cứu ở những người tình nguyện khoẻ
mạnh bình thường cho thấy độ sinh khả dụng ước tính khoảng 59%. Nồng độ sau khi uống có thể
tăng bởi thức ăn.Sau khi hấp thu, erlotinib gắn kết cao trong máu, khoảng 95% gắn với các thành
phần máu, chủ yếu với protein huyết tương (ví dụ albumin và acid alpha-1 glycoprotein [AAG]),
với khoảng 5% ở dạng tự do.
- Phân bố:Erlotinib có thể tích phân bố trung bình là 232 L và phân bố vào trong mô khối u người.
Trong một nghiên cứu 4 bệnh nhân (3 bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC),
và một bệnh nhân bị ung thư thanh quản) uống Tarceva liều hàng ngày là 100mg, mẫu bệnh phẩm u
có từ phẫu thuật cắt bỏ vào ngày điều trị thứ 9 cho thấy nồng độ erlotinib ở khối u đạt trung bình
1,185 ng/g mô. Giá trị này tương ứng với giá trị trung bình nói chung của 63% các nồng độ đỉnh
huyết tương ghi nhận ở trạng thái ổn định. Các chất chuyển hoá có hoạt tính chính hiện diện trong
khối u tại nồng độ trung bình là 160 ng/g mô, tương ứng với giá trị trung bình chung của 113% các
nồng độ đỉnh huyết tương ở trạng thái ổn định. Các nghiên cứu phân bố ở mô sử dụng cách chụp
đồng vị phóng xạ toàn thân sau khi uống erlotinib đánh dấu bằng 14C ở chuột trụi không có tuyến
ức có sự cấy u khác loài HN5 cho thấy sự phân bố ở mô rộng và nhanh với nồng độ tối đa của thuốc
đã được đánh dấu phóng xạ (khoảng 73% nồng độ trong huyết tương) quan sát được sau 1 giờ.
- Chuyển hóa:Erlotinib được chuyển hóa tại gan bởi các men cytochrome P450 tại gan ở người, chủ
yếu bởi CYP3A4 và chuyển hóa ít hơn bởi CYP1A2. Chuyển hóa ngoài gan bởi CYP3A4 ở ruột,
CYP1A1 ở phổi, và CYP1B1 ở mô khối u có khả năng đóng góp vào thanh thải chuyển hóa
erlotinib. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra khoảng 80-95% erlotinib chuyển hóa bởi men CYP3A4. Có
ba con đường chuyển hóa chính được xác định: 1) sự khử O-methyl của từng chuỗi bên hoặc cả hai,
sau đó được oxy hóa thành acid carboxylic; 2) oxy hóa một nửa acetylene sau đó thủy phân thành
acid aryl carboxylic; và 3) sự hydroxyl hóa vòng thơm của gốc phenyl-acetylene. Những chất
chuyển hóa chính của erlotinib tạo bởi sự khử O-methyl của từng chuỗi bên có hiệu lực tương
đương với erlotinib trong các nghiệm pháp in vitro tiền lâm sàng và các mẫu mô in vivo. Chúng có
mặt trong huyết tương với nồng độ < 10% erlotinib và có dược động học tương tự như erlotinib.

25
- Thải trừ:Các chất chuyển hóa và lượng rất nhỏ của erlotinib được bài tiết chủ yếu qua phân (>
90%), với sự bài tiết tại thận chỉ chiếm một lượng nhỏ liều uống vào.
- Độ thanh thải:Phân tích dược động học ở 591 bệnh nhân dùng Tarceva đơn thuần cho thấy độ thanh
thải trung bình là 4,47 l/giờ với thời gian bán hủy trung bình là 36,2 giờ. Vì vậy, thời gian dự kiến
để đạt được nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định xảy ra trong khoảng 7-8 ngày. Không có mối
quan hệ có ý nghĩa giữa độ thanh thải được dự đoán và tuổi của bệnh nhân, trọng lượng cơ thể, giới
tính, và chủng tộc.
- Các yếu tố của bệnh nhân có liên quan đến dược động học của erlotinib là bilirubin huyết thanh
toàn phần, nồng độ AAG và tình trạng hút thuốc. Nồng độ bilirubin toàn phần huyết thanh tăng và
nồng độ AAG tăng đi kèm với tốc độ thanh thải của erlotinib chậm hơn. Những người hút thuốc có
tốc độ thanh thải erlotinib nhanh hơn. (xem phần Tương tác thuốc).
- Một phân tích thứ hai về dược động học được tiến hành trong đó số liệu của erlotinib được tổng hợp
từ 204 bệnh nhân ung thư tụy được dùng erlotinib phối hợp gemcitabine. Phân tích này cho thấy các
đồng biến số có ảnh hưởng đến độ thanh thải erlotinib ở những bệnh nhân từ nghiên cứu tụy cũng
giống như những gì ghi nhận được trong phân tích dược động học thuốc dùng đơn chất trước đây.
Không xác định thêm có hiệu quả của các biến số mới. Gemcitabine dùng đồng thời không tác động
lên độ thanh thải huyết tương của erlotinib.
- Dược động học ở những đối tượng đặc biệt:Không có các nghiên cứu chuyên biệt cho trẻ em hoặc
bệnh nhân lớn tuổi.
+ Suy gan: Erlotinib được đào thải chủ yếu bởi gan. Nồng độ erlotinib trong máu giống nhau
ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với
những bệnh nhân có chức năng gan bình thường trong đó có những bệnh nhân bị ung thư
gan nguyên phát hoặc di căn gan.
+ Suy thận: Erlotinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận một cách
đáng kể, dưới 9% liều đơn được tiết ở nước tiểu. Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được
tiến hành ở những bệnh nhân có chức năng thận bị suy giảm.
+ Những người hút thuốc: Nghiên cứu dược động học ở những người khỏe mạnh không hút
thuốc và còn đang hút thuốc cho thấy khói thuốc lá làm tăng độ thanh thải và giảm nồng độ
của erlotinib. AUC0-&infini; ở người hút thuốc vào khoảng 1/3 so với người chưa bao
giờ/đã từng hút thuốc (n=16 trong mỗi nhóm hút thuốc và chưa bao giờ/đã từng hút thuốc).
Sự giảm nồng độ này ở người còn hút thuốc có thể do kích thích men CYP1A1 ở phổi và
CYP1A2 ở gan.
+ Trong nghiên cứu then chốt pha III trong NSCLC, những bệnh nhân còn đang hút thuốc đạt
nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định là 0,65 mcg/mL (n=16) thấp hơn khoảng 2 lần
so với những người chưa từng hoặc đã từng hút thuốc (1,28 mcg/mL, n=108). Tác động này
đi kèm với sự gia tăng 24% về thanh thải huyết tương của erlotinib.
+ Trong một nghiên cứu tăng liều pha I ở bệnh nhân bị NSCLC còn đang hút thuốc, phân tích
dược động học ở trạng thái ổn định cho thấy có sự tăng nồng độ erlotinib tỷ lệ thuận với liều
khi liều Tarceva được tăng từ 150 mg lên đến liều tối đa được dung nạp là 300 mg. Nồng độ
đáy huyết tương ở trạng thái ổn định khi dùng 300 mg ở những người còn hút thuốc trong
nghiên cứu này là 1,22 mcg/mL (n=17) (xem phần Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt,
Tương tác thuốc).
- An toàn tiền lâm sàng
- Khả năng sinh ung thư
- Bằng chứng về khả năng sinh ung thư chưa được ghi nhận ở các nghiên cứu tiền lâm sàng. Erlotinib
không gây độc gene cũng như làm hư hại nhiễm sắc thể trong các nghiên cứu gây độc gene. Các
nghiên cứu về khả năng sinh ung lâu dài ở chuột lớn và chuột nhắt đã được tiến hành, tuy nhiên các
sang thương tăng sinh tiền ung thư chưa được ghi nhận trong những nghiên cứu độc tính mãn tính
kéo dài đến 6 tháng.
- Khả năng gây đột biến
- Erlotinib cho kết quả âm tính trong bộ mẫu thử chuẩn của nghiệm pháp gây độc gene.

26
 - Giảm khả năng sinh sản:Giảm khả năng sinh sản chưa được ghi nhận trong các nghiên cứu ở chuột
đực và chuột cái ở các mức liều gần liều tối đa được dung nạp (MTD).
- Khả năng gây dị dạng thai:Số liệu từ các thử nghiệm độc tính lên khả năng sinh sản ở chuột và thỏ
cho thấy sau khi dùng erlotinib với liều gần MTD và/hoặc liều có độc tính cho mẹ, có sự nhiễm độc
phôi, nhưng không có bằng chứng của sự suy giảm khả năng sinh sản, tính gây quái thai, hoặc sự
phát triển bất thường về hành vi hoặc thể chất trước hoặc sau đẻ. Độc tính cho mẹ ở cả chuột và thỏ
trong những nghiên cứu này xảy ra với nồng độ trong huyết tương tương tự như nồng độ ở người
sau khi dùng erlotinib liều 150mg.
- Khác:Hiệu quả khi dùng lâu dài đã được ghi nhận ở ít nhất một loài động vật hoặc nghiên cứu bao
gồm tác động lên giác mạc (teo, loét), da (thoái hóa và viêm nang lông, đỏ da, và rụng tóc), buồng
trứng (teo), gan (hoại tử gan), thận (hoại tử nhú thận và dãn ống thận), và đường tiêu hóa (chậm tiêu
ở dạ dày và tiêu chảy). Số lượng hồng cầu, hematocrit và hemoglobin giảm và reticulocytes tăng.
Bạch cầu, chủ yếu là bạch cầu trung tính, lại tăng. Có sự tăng liên quan đến điều trị về alanine
aminotranferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), và bilirubin.
- Các nghiên cứu in vitro về erlotinib đã chỉ ra sự ức chế kênh hERG tại nồng độ cao hơn ít nhất 20
lần nồng độ thuốc ở trạng thái tự do ở người ở liều điều trị. Các nghiên cứu ở chó không cho thấy
có kéo dài khoảng QT. Sự xem xét lại một cách hệ thống các số liệu ECG từ 152 đối tượng từ 7
nghiên cứu với những người tình nguyện khỏe mạnh đã không tìm thấy bằng chứng có kéo dài
khoảng QT, và các nghiên cứu lâm sàng không tìm thấy bằng chứng loạn nhịp, đi kèm với kéo dài
khoảng QT.
16. QUY CÁCH ĐÓNG GÓI

Hộp 3 vỉ*10 viên

17. ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN, HẠN DÙNG, TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC

17.1 Điều kiện bảo quản: Dưới 30℃

17.2 Hạn dùng: 5 năm

17.3 Tiêu chuẩn chất lượng: Tiêu chuẩn nhà sản xuất

18. TÊN, ĐỊA CHỈ CỦA CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC

Roche products limited, Hexagon Place, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 1TW

27
 Tài liệu chất lượng
Chương A: Mục Lục
Chương B: Tóm tắt tổng thể về chất lượng
Chương C: Phần nội dung chính

S DƯỢC CHẤT
S 1 Thông tin chung
S 1.1 Danh pháp
• Tên chung quốc tế (INN)
• Tên rút gọn, nếu có
• Số đăng ký tra cứu trích dẫn hoá học (CAS)
• Mã phòng thí nghiệm (nếu có quy định)
• Tên hoá học
S 1.2 Cấu trúc:
S 1.3 Đặc tính chung
S 2 Sản xuất
S 2.1 Nhà sản xuất
S 3 Đặc tính
S 3.1 Giải thích cấu trúc và/ hoặc các đặc tính khác
S 3.2 Tạp chất
S 4 Kiểm tra dược chất
S 4.1 Tiêu chuẩn chất lượng
S 4.2 Quy trình phân tích
S 4.3 Thẩm định quy trình phân tích
S 5 Chất chuẩn hoặc nguyên liệu đối chiếu
S 6 Hệ thống bao bì đóng gói
S 7 Độ ổn định

P THÀNH PHẨM THUỐC

P1 Mô tả và thành phần
P2 Phát triển dược học
P 2.2 Thành phần của thành phẩm thuốc P 2.3
Thành Phẩm
P 2.5 Hệ thống bao bì đóng gói
P 2.6 Thuộc tính vi sinh vật
P 2.7 Tính tương hợp
P3 Sản xuất P 3.1 Công thức lô
P 3.2 Quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình
P 3.3 Kiểm soát các bước quan trọng và các sản phẩm trung gian
P 3.4 Thẩm định và/ hoặc đánh giá quy trình
P4 Kiểm tra tá dược P 4.1 Tiêu chuẩn
chất lượng
P 4.2 Quy trình phân tích
P 4.3 Tá dược có nguồn gốc từ người và động vật
P5 Kiểm tra thành phẩm
28
 P 5.1 Tiêu chuẩn chất lượng
P 5.2 Quy trình phân tích
P 5.3 Thẩm định quy trình phân tích
P 5.5 Đặc tính của tạp chất
P 5.6 Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng
P6 Chất chuẩn hoặc chất đối chiếu
P7 Hệ thống bao bì đóng gói
P8 Độ ổn định
P9 Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm

29