10/10/2020

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

DƯỢC LÝ HỌC (Pharmacology)
Pharmakon (thuốc) + Logos (tranh luận hợp lý)
 Dược động học (Pharmacokinetic)
GIỚI THIỆU DƯỢC ĐỘNG HỌC  Dược lực học (Pharmacodynamic)

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
• DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics)
 Pharmacokinetics = Pharmakon:“thuốc” +
Kinetikos: “chuyển vận” Dược lực học Tác động
dược lý
 Nghiên cứu tác động của cơ thể đối với thuốc
• DƯỢC LỰC HỌC (Pharmacodynamic) Cơ thể
 Nghiên cứu tác động của thuốc lên cơ thể
 Cơ chế tác động Dược động học
 Hấp thu
 Tác dụng phụ - tác động bất lợi  Phân bố
 Lợi ích lâm sàng - ứng dụng lâm sàng Số phận của thuốc trong cơ thể
 Chuyển hóa
(tác động của cơ thể đối với thuốc)
 Thải trừ

1
 10/10/2020

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DĐH
Nghiên cứu cơ bản : thú vật, người khỏe mạnh
Các thông số : T1/2, Cmax, Tmax…, so sánh SKD
Nghiên cứu ứng dụng lâm sàng: người bệnh
Điều chỉnh cách điều trị nhằm
đạt hiệu quả và hạn chế tác dụng phụ
CÁC GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU
 Xây dựng quy trình nghiên cứu:
Mục đích, đối tượng, về thuốc dùng nghiên cứu,
cách lấy mẫu
 Định lượng thuốc trong dịch sinh học
Yêu cầu đặc tính của PPĐL
Các phương pháp: miễn dịch, sắc ký
 Tính toán các thông số
 Suy diễn kết quả

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
• Xây dựng qui trình nghiên cứu • Mục tiêu nghiên cứu
– Căn cứ vào mục tiêu nghiên cứu + Hoạt chất mới
+ Thuốc mới
– Chặt chẽ, thông số đánh giá phù hợp + Hiệu chỉnh liều lượng
– Biện giải được kết quả + Thay đổi công thức, qui trình bào chế
+ Tìm hiểu về tương tác thuốc
+ Tương đương sinh học
• Đối tượng nghiên cứu
- Tế bào (in vitro)
- Động vật (in vivo)
- Người tình nguyện khỏe mạnh (thử lâm sàng)
- Bệnh nhân

2
 10/10/2020

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
• Thuốc nghiên cứu • Phân tích, định lượng thuốc nghiên cứu
- Liều lượng – Yêu cầu về phương pháp:
- Đường sử dụng • Tính chính xác, tính đúng, tính lập lại
• Tính đặc hiệu
- Liều duy nhất hay liều lập lại
• Độ nhạy
• Lấy mẫu phân tích – Yêu cầu về thực hành:
- Máu, huyết tương, huyết thanh • Tính có sẳn, tính dễ thực hiện
- Phân, nước tiểu • Tính hợp lý (phương pháp, chi phí)
- Bảo quản mẫu – Phương pháp định lượng:
- Thời gian lấy mẫu • Dụng cụ: HPLC, GC-MS, EP
- Nồng độ đỉnh, nồng độ đáy • Miễn dịch: FPIA, CMIA, CEDIA, EMIT, ELISA
- Nồng độ ở trạng thái ổn định FPIA: Fluorescence Polarization Immunoassay CMIA: Chemiluminescent microparticle immunoassay
CEDIA: Cloned Enzyme Donor Immunoassay EMIT: Enzyme Multiplied Immunoassay Technique

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

Độc chất học

Động học độc chất

Động học thuốc

Dược lâm sàng

Dược lý học-

SỐ PHẬN CỦA THUỐC

Hoạt chất mới
Hóa dược

DƯỢC ĐỘNG HỌC

TRONG CƠ THỂ
Sinh dược học

Bào chế học

3
 10/10/2020

DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC ĐỘNG HỌC

 HẤP THU (ABSORPTION) HẤP THU – PHÂN BỐ - CHUYỂN HÓA – THẢI TRỪ
 PHÂN BỐ (DISTRIBUTION)
 CHUYỂN HÓA (METABOLISM)
 THẢI TRỪ (ELIMINATION)

HẤP THU
MÀNG TẾ BÀO
• Lớp phospholipid kép • Thấm nước, phân tử
• Dịch lỏng, linh động nhỏ (4Ao – 40Ao)

SỰ HẤP THU THUỐC

4
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

• KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG
• KHUẾCH TÁN THUẬN LỢI
• VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
• VẬN CHUYỂN KHÁC
• Nhập bào
• Xuất bào

HẤP THU HẤP THU

Khuếch tán
• KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG qua lớp lipid:
Khuếch tán trong môi O2, CO2
– Khuếch tán trong môi trường nước (khuếch tán
qua lỗ, khuếch tán qua pore) trường nước Khuếch tán
• Mô kẻ, bào tương, nội mô… qua lỗ (pore):
– Khuếch tán qua lớp lipid kép H2O
• Khuếch tán qua lỗ (pore)
– Khuếch tán qua khoảng khe giữa các tế bào • Mao mạch não, tinh hoàn:
– Đặc điểm không có dạng “pore” Khuếch tán
• Theo khuynh độ nồng độ nhờ chất
mang: glucose
• Không cần năng lượng
• Không cần chất mang
Tuân theo định luật Fick:
ệ í ệ ố ấ
Thông lượng F(Flux) = (C1-C2)x
ề à ô ườ ấ
(Số phân tử/đv thời gian)

5
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG
Khuếch tán trong môi trường nước (khuếch tán qua lỗ) • Khuếch tán qua lớp lipid
– Tính tan trong lipid
– Mức độ ion hóa (acid yếu, kiềm yếu)
– Hệ số phân chia lipid – nước (n-octanol/H2O)
– pH của môi trường
– Tuân theo phương trình Henderson –
Hasselbalch

HẤP THU HẤP THU

KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG
• Khuếch tán qua lớp lipid • Khuếch tán qua lớp lipid
Hệ số phân bố (Partition/Distribution coefficient : P Phương trình Henderson – Hasselbalch
hoặc D ) ạ & ó
$ Log ạ ( ô & ó
= pKa – pH
#
P= ! hoặc D = ! #
$
!
• Acid yếu: pH = pKa – Log [HA]/[A-]
• Log P, Log D < 0: Thuốc dễ tan trong nước
→ khó vượt qua màng tế bào • Kiềm yếu: pH = pKa – Log[BH+]/[B]
• Log D7,4 = 1-3 là lý tưởng

6
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

Thuốc: pKa = 4.4 – acid yếu hấp thu tốt ở dạ dày hay
1
ruột non? 1000
HA A-
bao nhiêu phân tử ? bao nhiêu phân tử ? Huyết tương
HA A- pH = 7.4
Huyết tương
pH = 7.4 Hàng rào lipid
Hàng rào lipid
Dịch vị
Dịch vị
pH = 1.4
pH = 1.4
HA A-
1000 1
bao nhiêu phân tử ? bao nhiêu phân tử ?
HA A-

HẤP THU HẤP THU

Drug pKa Drug pKa
Weak acids Weaks base
Giới hạn Vùng chịu ảnh
Hấp thu không phụ
ACID thuộc vào pH
hấp thu hưởng của pH
Acetaminophen 9.5 Chlorpheniramin 9.2

pKa 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ampicillin 2.5 Lidocain 7.9

Ciprofloxacin 6.1 Morphin 7.9

Vùng chịu ảnh Giới hạn
Hấp thu không phụ hưởng của pH
BASE thuộc vào pH hấp thu Furosemid 3.9 Chloroquin 10.8

Ibuprofen 4.4 Albuterol 9.3

Ảnh hưởng pH ở ruột và pKa của thuốc trên sự hấp thu (salbutamol)
ở đường tiêu hóa Aspirin 3.5 Bupivacain 8.1

7
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

Dịch cơ thể pH Sulfadiazin Pyrimethamin KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG
(acid, pKa 6.5) (baze, pKa 7)
Cdịch /Cmáu Cdịch /Cmáu Khuếch tán qua khoảng giữa các tế bào
Nước tiểu 5.0 – 8.0 0.12 – 4.65 72.24 – 0.79 Mô dưới da, cơ
Cấu trúc ít chặt
Sữa 6.4 – 7.6 0.2 – 1.77 2.56 – 0.89
Cho phép thấm vào mạch
Ruột 7.5 – 8.0 1.23 – 3.54 0.94 – 0.79 máu: MW ~ 5000
Mao mạch/TKTW, mô biểu
Dạ dày 1.92 – 2.59 0.11 85993 - 18386 mô: liên kết tế bào rất chặt
gây hạn chế sự vận chuyển
Dịch tuyến 6.45 – 7.4 0.21 3.25 – 1.0 giữa các tế bào
tiền liệt
Dịch âm đạo 3.4 – 4.2 0.11 2848 - 452

HẤP THU HẤP THU

• KHUẾCH TÁN THUẬN LỢI
• Không cần năng lượng
• Cần chất mang
• Theo khuynh nồng độ

8
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG Các loại chất vận chuyển
- Cần chất mang nằm trên màng tế bào o Uniporter (đơn vận
chuyển): chỉ 1 ion/phân tử
- Ngược khuynh nồng độ theo 1 hướng
- Tốn năng lượng o Symporter (đồng vận
- Có hiện tượng bão hòa, cạnh tranh chuyển): nhiều ion/phân
tử theo 1 hướng
o Antiporter (đối vận
chuyển): trao đổi các ion
hay phân tử
o Pump (bơm): cần năng
lượng, chủ yếu vận
chuyển – trao đổi các ion

HẤP THU HẤP THU

VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
Chất vận chuyển
 Protein màng
 Kiểm soát thu nhận chất dinh dưỡng, ion
 Loại trừ chất thải, độc tố, xenobiotic
 Các họ chất vận chuyển
Họ ABC (ATP-binding cassette)
Họ SLC (solute carrier transporter)
VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
Ảnh hưởng của các chất vận chuyển
Dược động học: Chất vận chuyển/TB biểu mô
ruột, gan, thận: hấp thu, chuyển hóa, thải trừ,
phân bố đặc hiệu
Dược lực học: đích tác động của thuốc
Đề kháng thuốc: p – glycoprotein
Tác động bất lợi của thuốc

9
 10/10/2020

HẤP THU
Dịch lọc TB biểu mô Nephron Mô kẻ

HẤP THU HẤP THU

CÁC LOẠI VẬN CHUYỂN KHÁC
VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG
 Nhập bào (endocytosis)
 P-glycoprotein
Thực bào (phagocytosis): thuốc kháng ung thư
 Vai trò: Loại trừ các phân tử lạ ra khỏi TB
Ẩm bào (pinocytosis): vit A,D
 Thuộc họ chất vận chuyển ABC
Receptor-mediated endocytosis: vit B12
 Multidrug-resistance type 1 (MDR1 transporter)
 Xuất bào (exocytosis):acetylcholin
 Não, tinh hoàn, TB ung thư…

10
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

Xuất bào

HẤP THU HẤP THU

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HẤP THU CÁC ĐƯỜNG HẤP THU THUỐC
 Sự hòa tan Hấp thu trực tiếp
Hấp thu gián tiếp
Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan
Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn
• Qua da • Tiêm dưới da
 Nồng độ • Qua hệ hô hấp • Tiêm bắp
Dạng khuyếch tán qua lipid: nồng độ cao → tăng hấp Mũi • Tiêm tĩnh mạch
thu Phế quản, phổi • Tiêm tủy sống
 pH • Qua hệ tiêu hóa
Ảnh hưởng đến mức độ ion hóa Niêm mạc dưới lưỡi
 Tuần hoàn Niêm mạc dạ dày
Hệ thống mao mạch, co giãn mạch, lưu lượng máu Niêm mạc ruột
 Bề mặt
Niêm mạc trực tràng
Diện tích hấp thu tăng  hấp thu tăng

11
 10/10/2020

HẤP THU
SỰ HẤP THU QUA DA
Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da
 Tính tan trong lipid
 Diện tích tiếp xúc
 Hydrat hóa lớp sừng
 Loại tá dược
 Độ dày lớp sừng
 Chà xát, xoa bóp da
 Tuổi

HẤP THU

HẤP THU QUA

?
ĐƯỜNG TIÊU HÓA

Scopolamin ngừa say xe ?

12
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI Sublingual tablets
Hấp thu qua niêm mạc miệng: • Nitroglycerin
 Niêm mạc lưỡi • Vitamin B12
 Niêm mạc sàn miệng • …
 Niêm mạc mặt trong hai má
 Không bị biến đổi lần đầu ở gan

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY
ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM
 Hạn chế
Mao mạch ít phát triển
 Niêm mạc miệng mỏng  Diện tích hấp thu Chất nhày nhiều
 Hệ thống mao mạch dồi không lớn pH acid
dào  Khó ngậm lâu trong  Acid yếu ??
 Sử dụng cho những miệng mà không nuốt
nước bọt  Kiềm yếu ??
chất bị phân hủy ở gan
và đường tiêu hóa  Không sử dụng được
đối với chất có mùi vị
khó chịu

13
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY
 Hạn chế
Mao mạch ít phát triển
Chất nhày nhiều
pH acid
 Acid yếu dễ hấp thu
 Kiềm yếu kém hấp thu
HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON
Hệ thống mao mạch rất phát triển
Diện tích hấp thu rất rộng
Thời gian lưu ở ruột non lâu
Nhu động ruột giúp phân tán thuốc
Chuyển hóa lần đầu qua gan

Tác động vượt qua lần đầu HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON
CÁC YẾU TỐ ĐIỀU TIẾT SỰ HẤP THU CỦA THUỐC
 Sự hòa tan
 Cơ chế làm rỗng dạ dày

♥
 Lưu lượng máu ở ruột
 Các yếu tố khác: thức ăn, tuổi tác, tương tác thuốc,
Thuốc bệnh lý

14
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

SỰ HÒA TAN CƠ CHẾ LÀM RỖNG DẠ DÀY
Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan Cơ chế đưa thuốc từ dạ dày xuống ruột non
Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn
Nội tiết
Dạng muối K+ hay Na+ hấp thu tốt hơn dạng acid tố
hay base Thể
tích, số
TKTW
(cảm
lượng xúc, đau
Kích thước của các phần tử rắn hay dạng kết tinh thức ăn đớn)
Tốc độ
của thuốc càng nhỏ thì hấp thu càng tốt làm
rỗng dạ
dày
Thức ăn
Luyện Thuốc
tập, thể (metoclo
dục
pramid)

Tư thế

HẤP THU HẤP THU

CƠ CHẾ LÀM RỖNG DẠ DÀY LƯU LƯỢNG MÁU Ở RUỘT
 Tăng tốc độ làm rỗng dạ dày thường làm tăng tốc
động hấp thu thuốc  Chiều dài ruột non: 4– 5m
 Giảm tốc độ làm rỗng dạ dày sẽ làm giảm tốc độ  Diện tích bề mặt 300 m2
hấp thu thuốc  Dạ dày: 250ml/ phút
 Ruột non: 1000ml/ phút

RUỘT NON LÀ NƠI HẤP THU THUỐC CHỦ YẾU

15

HẤP THU
SỰ HẤP THU QUA NIÊM MẠC TRỰC TRÀNG
 Tránh được một phần tác động của gan
 Mức độ hấp thu kém hơn ruột non
 Liều dùng nhỏ hơn liều uống
 Dùng được với thuốc có mùi, bệnh nhân bị hôn mê,
nôn mửa
 Có tác dụng tại chỗ: trĩ, viêm
trực tràng
HẤP THU
SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP
Tiêm dưới da (SC - subcustaneous)
Tiêm bắp (IM - intramuscular)
Tiêm tĩnh mạch (IV - intraveneous)
10/10/2020
HẤP THU
SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP
 Dạng hơi, lỏng dễ bay hơi, khí dung
 Diện tích hấp thu lớn (~140 m2)
 Liều dùng ~ liều tiêm dưới da
HẤP THU
SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP
 Đặc điểm hấp thu
Khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ
Các lỗ ở mao mạch tương đối
 Ưu điểm
Hấp thu nhanh, liều dùng nhỏ hơn liều uống
Dùng được với thuốc có mùi vị khó chịu, không
tan trong lipid, hủy hoại/PO
Nôn mửa, hôn mê
 Nhược điểm
Bất tiện (vô trùng, kỹ thuật)
Kém an toàn, đắt tiền, gây đau
16
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

TIÊM DƯỚI DA (SC) TIÊM BẮP (IM)
- Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ  hấp thu  Hấp thu nhanh hơn SC
chậm, ổn định, tác dụng kéo dài.  Ít đau hơn SC
- Ngọn dây TK cảm giác nhiều hơn ở cơ  đau, hoại
tử, tróc da
- VD: viên cấy dưới da, insulin SC

HẤP THU HẤP THU

TIÊM (TRUYỀN) TĨNH MẠCH (IV) ĐƯỜNG THẤM QUA THANH MẠC
(SEROSA)
 Thể tích tiêm lớn, hấp thu trọn vẹn  Bì mô lát rất mỏng  dễ hấp thu
 Tác động tức thời thuốc
Tiêm màng phổi, phúc mô, hoạt
 Liều dùng chính xác, kiểm soát dịch (KS, corticosteroid…)
 Không IV: Đường phúc mô gần bằng đường
tĩnh mạch
Chất gây kích ứng
ĐƯỜNG TỦY SỐNG
Chất thân dầu Đưa thuốc vào hệ thần kinh
Chất không tan Viêm màng não, ung thư não
Chất gây tiêu huyết TÁC ĐỘNG TẠI CHỔ
Niêm mạc: mũi-hầu, âm đạo, niệu
đạo
Mắt

17
 10/10/2020

THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ

TRÌNH HẤP THU

Đường đi của thuốc trong cơ thể

HẤP THU HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG– AREA UNDER CURVE
 Phần khả dụng F (%) Nồng độ
Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của Vận tốc hấp thu
thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể AUC (Area Under
còn tác dụng (dạng gốc và chất
chuyển hóa có hoạt tính) Curve) : Diện tích
Cmax, Tmax, Ka dưới đường cong
(biểu thị tượng trưng
cho lượng thuốc được
Phần khả dụng
đưa vào vòng tuần
F
hoàn ở dạng còn hoạt
tính sau một khoảng
) ề* *ố đượ ấ& * /0123
F= ) ề* *ố đượ ử ụ
= /0145
thời gian)
Thời gian

18
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY

AUC giữa PO vs IV SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI

/0123 89:
SKD tuyệt đối: 6 = 7
/0145 8;<

Dùng cùng liều

AUC giữa 2 dạng thuốc PO (mẫu A và thử B)

/01=
SKD tương đối: 6 =
/01>
Dùng khác liều

HẤP THU HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY
SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI
Nồng độ Nồng độ
Khi so với một dạng bào chế mẫu ở cùng liều và cùng
đường cho thuốc IV Cmax
PO

Cmax

Thường dùng để đánh giá tương đương sinh học của

Thời gian Tmax Thời gian
2 dạng bào chế
AUC đường PO và đường IV AUC đường PO dạng mẫu và
dạng thử nghiệm

19
 10/10/2020

HẤP THU HẤP THU

TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
Đường dùng Sinh khả Đặc điểm
dụng(%) Tương đương về bào chế
Tĩnh mạch(IV) 100 (theo Khởi phát rất nhanh • Cùng hoạt chất
đ/nghĩa) • Cùng hàm lượng, nồng độ
Bắp thịt(IM) 75 -100 Lượng lớn, có thể đau • Cùng dạng bào chế, đường dùng
Tương đương sinh học
Dưới da (SC) 75 - 100 Lượng ít, có thể đau
Tốc độ và mức độ hấp thu (sinh khả
Uống (PO) 5 - 100 Thuận tiện, chuyển hóa lần đầu dụng) khác nhau không có ý nghĩa
trong điều kiện thử nghiệm thích
Trực tràng(PR) 30 - 100 Ít chuyển hóa lần đầu <PO
hợp( ≤20%)
Hít (Inh) 5 - 100 Khởi phát rất nhanh
Qua da(TDS) 80-100 Hấp thu rất chậm, tác động kéo dài

• Tính sinh khả dụng F của một thuốc A (liều 500 mg), • Cho thuốc A có AUC = 800 mcg/l.h, AUC thuốc B =
đường uống. Biết rằng tổng lượng thuốc trong máu 750 mcg/l.h ở cùng liều dùng. Tính sinh khả dụng
đo được là 300 mg tương đối của thuốc A so với thuốc B, cho biết hai
thuốc có tương đương sinh khả dụng hay không?

• Tính sinh khả dụng đường uống của thuốc B, biết

AUC(PO) = 0.5 g/l.h; AUC (IV) cùng liều là 1500
mg/l.h • Giá trị lớn nhất của SKD tuyệt đối là bao nhiêu?

• Giá trị lớn nhất của SKD tương đối là bao nhiêu?

20