8/10/22

Ước lượng nguy cơ khi kê đơn off-

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC label

“Many people may be surprised to know that the FDA

regulates drug approval, not drug prescribing, and ... doctors
are free to prescribe a drug for any [reason they think is
medically appropriate],”

"Off-label use is so common, that virtually every drug is used

off-label in some circumstances.“

G. Caleb Alexander, MD, MS

University of Chicago Medical Center

95

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Bộ môn Quản lý & Kinh tế Dược

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

Phương pháp luận

nghiên cứu Dịch tễ Dược

Bộ môn: Quản lý và Kinh tế Dược

Giảng viên giảng: TS. Lã Thị Quỳnh Liên; TS. Phạm Nữ Hạnh Vân

96

48
 8/10/22

Mục tiêu
BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

1. Trình bày được đặc điểm nghiên cứu của dịch

tễ dược

1. Phân tích được mối quan hệ nhân quả trong

nghiên cứu dịch tễ dược

97

Trọng tâm nghiên cứu

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

QUẦN THỂ THUỐC

Đặc điểm
sử dụng
(Utilization)

Hiệu quả An toàn

(Effectiveness) (Safety)

98

49
 8/10/22

Nghiên cứu về đặc điểm sử dụng thuốc

Drug utilization studies
BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

1. Những ai đang sử dụng thuốc A?

2. Bao nhiêu người sử dụng A?
3. Những người này có giống trong NC pre-marketing thuốc A không?
4. Những đối tượng nguy cơ cao có sử dụng thuốc A không ?
5. Quần thể nào đạt lợi ích điều trị cao nhất/thấp nhất khi dùng A?

Thuốc
Quần thể Kết quả/ Hậu quả
1. (Những) thuốc nào được dùng trên quần thể X?
2. Bao nhiêu thuốc được quần thể X tiêu thụ?
3. Quần thể X đang được dùng như thế nào (tuân thủ không, thực tế so với khuyến
cáo trong SmPC, hướng dẫn điều trị, các tham chiếu khác...)?

99

Nghiên cứu về đặc điểm sử dụng thuốc

Drug utilization studies
BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Thường mang tính mô tả (descriptive)

• Tiến hành trên 01 nhóm, không sử dụng nhóm
đối chứng (control)
• Kết quả của các nghiên cứu này là:
–Các con số, tỷ số, tỷ lệ (quantitative
studies)
–Thông tin (qualitative studies):

100

50
 8/10/22

Nghiên cứu về đặc điểm sử dụng thuốc

Drug utilization studies
BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

– Các con số, tỷ số, tỷ lệ (quantitative studies)

• Trong số các bệnh nhân sử dụng triptan, 52% sử dụng theo đơn
của thầy thuốc, 48% tự sử dụng (Frisk, 2016)
• Tỷ lệ tuân thủ điều trị dabigatran là 53% (Maura, 2016)
• Trong điều trị bệnh nhân bị tiểu đường typ 2 tại Hàn Quốc từ
2002-2013, sử dụng nhiều nhất là các sulphonylureas (87,2%),
tiếp đó là metformin (52,9%) (Kyoung, 2016)
– Thông tin (qualitative studies):
• “Participants had concerns about symptoms that were not
clinically serious and were mostly unaware of the natural history of
respiratory track infections, but were aware of the limitations of
antibiotics and did not expect them with every consultation…”
(McDermott, 2017 - Qualitative interview study of antibiotics and
self-management strategies for respiratory infections in primary
care)

101

Nghiên cứu về tác động của thuốc

Hiệu quả (effectiveness), an toàn (safety)
BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

Thuốc
Quần thể Kết quả/ Hậu quả

1. Hiệu quả điều trị của thuốc A trên quần thể X?

2. Hiệu quả so với không dùng thuốc/thuốc khác/giải pháp điều trị khác?
3. Nguy cơ của thuốc A trên quần thể X?
4. Nguy cơ so với không dùng thuốc/thuốc khác/giải pháp điều trị khác?
5. Kết quả quan sát được so với TNLS có giống nhau không?

102

51
 8/10/22

Nghiên cứu về tác động của thuốc

Hiệu quả (effectiveness), an toàn (safety)
BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Có thể mang tính mô tả (descriptive) hoặc phân tích

(analytic)
• Mang tính mô tả:
– Tiến hành trên 01 nhóm, không sử dụng nhóm đối chứng
(control)
– Có thể là nghiên cứu định lượng hoặc định tính:
• Tỷ lệ biến chứng chảy máu nghiêm trọng sau khi làm phẫu thuật bắc
cầu chủ mạch vành ở bệnh nhân dùng ticagrelor là 12,9% (Hasson,
2017)
• Mang tính phân tích:
– Có sử dụng nhóm đối chứng, kết quả là một đo lường về liên
quan (OR, RR, HR). Với mục đích kiểm định quan hệ nhân quả
• Tỷ lệ bIến chứng chảy máu nghiêm trọng sau khi làm phẫu thuật bắc
cầu chủ mạch vành ở bệnh nhân dùng ticagrelor là 12,9%, dùng
clopidogrel là 17,6%, OR 0,72(95%CI 0, 56-0,92, P = 0,012) (Hasson,
2017)

103

Đặc điểm nghiên cứu của dịch tễ dược

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Có thể nhằm mục đích hình thành các giả thuyết (NC mô
tả) hoặc kiểm định các giả thuyết (NC phân tích)
– Vai trò của nhóm đối chứng là để cung cấp nguy cơ nền
(baseline risk)
• Có thể thu thập dữ liệu một lần (cắt ngang – cross-
sectional) hoặc tại nhiều thời điểm (dọc - longitudinal) trên
trục thời gian của đối tượng nghiên cứu
• Có thể phân tích trên dữ liệu cả quần thể (populations)
hoặc dữ liệu cá thể (individual)
• Có thể mang tính quan sát (observational) hoặc can thiệp
(interventional/ experimental)

104

52
 8/10/22

Các thiết kế nghiên cứu dịch tễ dược

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

NGHIÊN CỨU CAN

THIỆP
S.THÁI
NGHIÊN CỨU ĐƠN LẺ
DỊCH TỄ DƯỢC NGHIÊN CỨU MÔ
CHUỖI
TẢ
NGHIÊN CỨU
CẮT NGANG
QUAN SÁT
NGHIÊN CỨU THUẦN TẬP
PHÂN TÍCH
BỆNH CHỨNG

105

Tháp bằng chứng

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

Phân tích gộp của

• Sự sử dụng các đánh giá lợi ích
các RCT
và nguy cơ dựa trên dữ liệu trích
\ xuất từ các NC có chất lượng
cao trên quần thể sẽ đem lại
RCT thông tin để chẩn đoán, theo dõi
và quản lý sử dụng thuốc trên
Thuần tập từng bệnh nhân
(T. Greenhalgh & A. Donald)
Bệnh chứng • Sắp xếp dựa trên số lượng và
chất lượng của quan sát trong
Báo cáo chuỗi từng thiết kế nghiên cứu

Báo cáo đơn lẻ

Ý kiến chuyên gia

106

53
 8/10/22

Y học dựa trên hi vọng

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

“In theory, there is no difference between theory & practice. In

practice, there is.”
(Yogi Berra)

Ngoại suy chính xác?

v Thuốc LUÔN được kê đơn đúng như HDSD

v Các quần thể bị loại trừ trong TNLS sẽ KHÔNG BAO GIỜ dùng thuốc
(Bệnh mắc kèm, PN có thai, trẻ em…)

v Bệnh nhân LUÔN sử dụng thuốc chính xác theo hướng dẫn của thầy
thuốc (Tuân thủ điều trị tuyệt đối, không tự ý dùng thuốc khác, dừng
thuốc đúng thời điểm TNLS kết thúc…)

107

Mối quan hệ nhân quả trong DTD

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

Các khái niệm về quan hệ nhân quả

Các tiêu chuẩn quy kết quan hệ nhân quả

của nghiên cứu dịch tễ dược
.

108

54
 8/10/22

Khái niệm
BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

Quần thể có thể Nguyên nhân Kết quả

gặp biến cố (Yếu tố nguy cơ) (Biến cố)
Population at risk
Risk factor
Mối quan hệ Event/outcome
nhân quả
Causality
Phơi nhiễm với yếu tố
nguy cơ
Exposure to risk factor

VD: Phụ nữ có thai bị trầm cảm-> sử dụng SSRIs trong 5 tháng

cuối thai kỳ -> nguy cơ chảy máu sau sinh

109

Mối quan hệ nhân quả trong DTD

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

Các khái niệm về quan hệ nhân quả

Các tiêu chuẩn quy kết quan hệ nhân quả

của nghiên cứu dịch tễ dược
.

110

55
 8/10/22

Tiêu chuẩn quy kết quan hệ nhân quả

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

1. Cường độ mối liên quan (strength of association)

2. Tính nhất quán (consistency)
3. Tính đặc hiệu (specificity)
4. Sự phù hợp về trật tự thời gian (temporality)
5. Sự phù hợp về biến thiên sinh học (biological gradient)
6. Tính hợp lý (plausibility)
7. Tính chặt chẽ/gắn kết (coherence)
8. Tính tương đồng (analogy)
9. Đã được thực nghiệm kiểm chứng (experiment)
-----Austin Bradford Hill-----

111

Cường độ của mối liên quan

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Giá trị các thông số đo lường mối liên quan (RR, OR, HR)
tính toán được từ các nghiên cứu phân tích

• Càng cao → càng có khả năng loại trừ ảnh hưởng của các
sai số ngẫu nhiên → mối quan hệ nhân quả càng có cơ hội
chứng minh chính xác

• Giá trị của các thông số đo lường thấp không có nghĩa là

mối quan hệ nhân quả không tồn tại

112

56
 8/10/22

Tính nhất quán

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Kết quả quan sát được lặp lại khi nghiên cứu:
– Bởi những những nhà nghiên cứu khác nhau
– Ở những địa điểm nghiên cứu khác nhau
– Ở những điều kiện nghiên cứu và quần thể nghiên cứu khác
nhau
– Tại những thời điểm khác nhau

113

Tính nhất quán

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

Event/ Outcome No Event/ No outcome

Canada
(băng huyết sau sinh) (không băng huyết sau sinh)

Exposed (1000) 80 920

(SSRIs)

Non-exposed (1000) 40 960

(không SSRIs)

Event/ Outcome No Event/ No outcome

Mỹ
(băng huyết sau sinh) (không băng huyết sau sinh)

Exposed (1000) 80 920

(SSRIs)

Non-exposed (1000) 80 920

(không SSRIs)

114

57
 8/10/22

Tính đặc hiệu

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Khi mối quan hệ nhân quả điển hình cho cả YTNC và BC:
– Thuốc → gây ra duy nhất 1 ADR
– ADR → chỉ gây ra bởi 1 thuốc
• Trên thực tế:
– Một thuốc thường gây ra một số ADR
– Một ADR có thể được giải thích bởi nhiều nguyên nhân
• SSRI là yếu tố nguy cơ duy nhất của xuất huyết sau sinh ?
– Tăng huyết áp
– Thiếu máu, suy nhược
– Cấu trúc tử cung bất thường …

115

Phù hợp về trật tự thời gian

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Yếu tố nguy cơ là nguyên nhân của biến cố chỉ khi bệnh

nhân phơi nhiễm với yếu tố nguy cơ trước khi gặp biến
cố
• Là tiêu chuẩn quy kết quan hệ nhân quả duy nhất của Hill
được tất cả các nhà nghiên cứu dịch tễ dược đồng thuận
Ann Aschegaraun, George R.Seage III,
Essentials of Epidemiology in Public Health

• Trong dịch tễ dược, tiêu chuẩn này không dễ xác định

116

58
 8/10/22

Phù hợp về trật tự thời gian

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

Biến cố Thuốc Biến cố

Ngày xuất hiện triệu Ngày chẩn đoán

chứng

• Estrogen và ung thư màng trong tử cung

• PPIs và ung thư dạ dày
• Benzodiazepines và sa sút trí tuệ

117

Phù hợp về biến thiên sinh học

(dose-respond relationship)
BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Cường độ (severity) của BC thay đổi theo liều & thời gian
PN
• Dịch tễ dược:
– Liều cao → Suy hô hấp nặng
– Dùng lâu → Lệ thuộc thuốc

118

59
 8/10/22

Phù hợp về biến thiên sinh học

(dose-respond relationship)
BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Chỉ đúng với biến cố là ADR typ A

• Đối với ADR typ B:
– Không phụ thuộc liều
– Thời gian phơi nhiễm càng dài → khả năng gặp nguy cơ
càng thấp
• Phụ thuộc vào hàm nguy cơ (risk function) của
thuốc-biến cố

P.ư phản vệ ó thuốc giảm đau Ung thư vú ó thuốc

tránh thai đường uống

Erythropoietin ó thiếu máu

bất sản HC đơn thuần

119

Tính hợp lý

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Mối quan hệ nhân quả được giải thích hợp lý bởi một cơ
chế sinh học (biological mechanism) hoặc một mô hình
hành vy xã hội (social behaviour model)
“Under a causal assumption, the most plausible
hypothesis would be the limitation in cognitive reserve
capacity induced by the long term use of benzodiazepines,
which might reduce a person’s ability to cope with early
phase brain lesions by soliciting accessory neuronal
networks”
Sophie Billioti de Gage, BMJ, 2014
• Trong dịch tễ (dược), rất nhiều NC được thực hiện trước
khi biết được cơ chế sinh học gây ra biến cố của yếu tố
nguy cơ

120

60
 8/10/22

Tính chặt chẽ

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Rất gần với tính hợp lý

• Kết quả phiên giải mối
quan hệ nhân quả không
mâu thuẫn với các kiến
thức đã biết về tiến triển
của biến cố
• Trên thực tế, các mâu
thuẫn về bằng chứng y
khoa thường xuyên xảy
ra

121

Tính tương đồng

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Tác dụng (có lợi/có hại) chưa được quan sát trước đó
nhưng đã thấy ở thuốc/nhóm thuốc tương tự

122

61
 8/10/22

Kết luận
BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

• Nghiên cứu dịch tễ dược nhằm mục đích hình thành và

kiểm định giả thuyết về quan hệ nhân quả

• Để kiểm định giả thuyết về quan hệ nhân quả, vai trò của
nhóm chứng là rất quan trọng

• Mức độ tin cậy của các thiết kế nghiên cứu sẽ được xếp
hạng theo số lượng và chất lượng của quan sát trong NC

• Mối quan hệ nhân quả trong nghiên cứu dịch tễ dược phụ
thuộc vào rất nhiều yếu tố

123

BM QUẢN LÝ & KINH TẾ DƯỢC

124

62