11/17/2023

Trường Đại học Y Dược – ĐHQGHN

Thuốc là gì?
• Thuốc là chất hoặc hỗn hợp các chất dùng cho người nhằm
Phát minh thuốc mục đích phòng bệnh, chữa bệnh, chẩn đoán bệnh hoặc điều
chỉnh chức năng sinh lý cơ thể bao gồm thuốc thành phẩm,
Ứng dụng phương pháp in silico nguyên liệu làm thuốc, vắc xin, sinh phẩm y tế, trừ thực phẩm
chức năng. (BYT)

Mục tiêu học tập chung

Nghiên cứu
• Trình bày được vai trò của các phương pháp in silico trong và phát
triển thuốc
phát minh thuốc mới là một quá
• Phân loại, so sánh các phương pháp in silico trong sàng lọc, trình phức
thiết kế thuốc mới tạp, kéo dài
và tốn kém
• Trình bày, phân tích được ưu/nhược điểm của phương pháp
thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc và thiết kế dựa trên cấu tử.
Liên hệ với một số bài toán thực tế
• Phân tích ứng dụng của phương pháp in silico trong quá trình
tối tưu hóa hit-to-lead

Rawlins, M. D., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 2004

 11/17/2023

Thời gian dài + Tỷ lệ thành công thấp Khi chúng ta muốn tìm 1 chiếc kim trên thảm cỏ, chiến lược
= Giá thành R&D cao thông minh là tìm cách thu hẹp không gian tìm kiếm…

HTS
DiMasi JA. et al., Journal of Health Economics, 47, 2016
DiMasi JA. et al., Journal of Health Economics, 22, 2003
DiMasi JA. et al., Journal of Health Economics, 10, 1991

Các nghiên cứu hiện nay đang cân nhắc lại tính
đúng đắn của quy trình phát triển tuần tự.
Lý do thất bại New Trend: Ủng hộ cách tiếp cận
đa mục tiêu

Sequential Single Objective Optimization

Multi-Objective Optimization

Schultz L., Drug Discovery & Development, 11, 2004

McGee P., Drug Discovery & Development, 8, 2005
 11/17/2023

Phân Các mô hình sàng lọc thuốc mới

biệt hit
và lead

Complexity of the Biological System

High Throughput Low

Ethical Problem
Carlson, T. J. and Segall, M. D. Current Drug Discovery, 3, 2002

Sàng Lọc Hiệu Năng Cao & Hóa Học Tổ Hợp Phương pháp in silico trong
nghiên cứu thuốc mới

Y-dược học Toán học

Hóa học Sinh học

> 3 triệu hợp chất / năm
30 hợp chất phát triển/năm

-> 0-3 thành công

 11/17/2023

Phương pháp in silico trong Sàng Lọc Ảo vs. Thực Nghiệm

nghiên cứu thuốc mới • Khả năng xử lý cao (higher capacity).

Khái niệm Phương pháp in silico • Không cần thiết phân lập các hợp chất, chỉ cần thông
- Phương pháp in silico trong nghiên cứu và phát triển thuốc là: tin về cấu trúc hóa học của hợp chất.
• Các mô hình tính toán hoặc các phương pháp mô phỏng trên
máy tính cho phép dự đoán hoặc nghiên cứu các tính chất
dược lý và các đặc điểm khác của thuốc dựa trên các cơ sở • Tiết kiệm chi phí (thời gian và tài chính).
dữ liệu, các công cụ phân tích và khai phá dữ liệu, các mối
quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng, tương quan thuốc-đích
và các công cụ phân tích mạng.
• Hiểu rõ được sự tương tác giữa các hợp chất hóa học
• Các Phương pháp này hướng tới hỗ trợ hoặc thay thế (một
và target phân tử.
phần hoặc hoàn toàn) các Phương pháp nghiên cứu thực
nghiệm trong nghiên cứu và phát triển thuốc.

Yêu cầu cần có để có thể áp dụng Sàng Lọc Ảo vs. Thực Nghiệm
phương pháp in silico • Chất lượng của các hit được cải thiện bởi các phễu lọc
druglike filter hay ADME profiling --> Giảm rủi ro cho quá
2
1 trình phát triển thuốc.

• Các mô hình in silico bổ sung và / hoặc thay thế các nghiên

cứu in vitro / in vivo. Giúp định hướng các quyết định.

• Thực nghiệm luôn là cần thiết nhưng sẽ được tập trung

theo một hướng hiệu quả hơn. Mô hình máy tính giúp định
hướng các nghiên cứu phân lập một cách hợp lý.

3
 11/17/2023

Exploiting open and linked data: a new era in pharmacoinformatics

Pharmacoinformatics
Pharmacoinformatics is the area of Medicinal Informatics concerned with modeling
and simulation of the behavior of drugs, and control of such behavior by
individualized dosage regimens for each patient to achieve explicitly chosen Kỷ nguyên 98M Compounds
245M Substances
therapeutic goals của khai 12,662 drug entries
266M Bioactivities
30M Literature
2M Patents
Jelliffe and Tahani. Proc Annu Symp Comput Appl Med Care. 1993:517 phá dữ 671 Data Sources

liệu • High-impact & data-intensive

Pharmacy Informatics E.g. biomedicine is the industry that will never shrink!

• Ripe for innovations fuelled by Computational

The scientific field that utilizes a systemic approach to process and utilize 3,037,633 samples science
medication-related data and information, including its acquisition, storage, 4348 datasets
19,709 platforms
Major recent advances and low hanging fruits are
analysis, and dissemination in the delivery of optimal medication-related patient being picked.

care and health outcomes • Great challenges

High attrition rates
ASHP Statement on the Pharmacist’s Role in Clinical Informatics. Am J Health Syst Pharm. 2007:200 High volume and high dimensional data
Great privacy and diversity concerns

Các phương pháp Pharmacoinformatics Roles on Drug discovery and development

• Application of information technology (IT) to integrate different informatics
branches (e.g. bioinformatics, chemoinformatics, immunoinformatics, etc.) into a
single platform, resulting in a seamless process of drug discovery & development.

Cheminformatics

A European Pharmacoinformatics Initiative

Bioinformatics
Immunoìnormatics
Cheminformatics
• Structure- and ligand-based drug design
Pharmacoinformatics
and screening
• QSAR/QSPR/QSTR
Healthinformatics
Toxicoinformatics • Pharmacophore
• Molecular Docking, MD, Free Binding
Pharmacogenetics
Energy calculation
pharmacoepigenetics • Drug-likeness, Lead-likeness
Nat Rev Drug Discov. 2003:123
Nat Rev Drug Discov. 2008:807
https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacoinformatics
 11/17/2023

Genetic strategies to identify drug targets Quy trình sàng lọc đích phân tử
Omics-based molecular target and
Human genome biomarker identification.
3 billion base-pairs (characters), 20K genes,
98% noncoding regions
Any two random persons share 99.9% genome

Next https://neuroendoimmune.files.wordpress.com
Generation
Sequencing

Biomarkers
Biological characteristics that can describe the
disease states, and thus can be used for The Cancer Genome Atlas (TCGA)
diagnosis and prognosis
Methods Mol Biol. 2011:547

Target identification
Protein-protein interaction network analysis Kỹ thuật phân tích cấu trúc protein
wall assembly cell wall post-translational
proteins components modification
• Tinh thể học tia X: William Henry Bragg (1862-1942)
là người đi tiên phong trong phát triển pp. X-ray,
(A) Simplified artificial bacterial network for dựa trên sự bắn phá các tia X năng lượng cao qua
cell wall building
khối dung dịch chứa tinh thể
• Cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) phân tích dựa trên
(B) Deletion of five nodes at random
tính chất từ của hạt nhân nguyên tử. Các hạt nhân
nguyên tử có một mô men quay riêng là spin (0, ½,
(C) Targeted deletions of the three highest 1, 3/2) --> trong 1 protein, các liên kết giáp với
degree nodes and the two highest
betweenness nodes have
peptide CN có khả năng xoay quanh chúng với góc
been made xác định (’Ca-C là Ψ, N-Cα là góc φ)
• Dữ liệu cấu trúc protein lưu trong PDB
Other solutions:
ABJGH, AFJGH, AFJKH https://www.rcsb.org/
~200,000 entries
J. Richard Morphy and C. John Harris. Designing Multi-Target Drugs. RSC Publishing. 2012
 11/17/2023

Thiết kế và sàng lọc “ảo” Phương pháp mô phỏng Docking

J. Chem. Inf. Model., 2010, 50 (2), pp 205

Front Chem. 2018 Mar 12;6:57

Các phương pháp thiết kế / sàng lọc ảo Ứng dụng phương pháp mô phỏng docking
• Case study:
Structure-based design and synthesis of novel HDAC2 inhibitors

Transcriptional Acetyl group

factors
Histon
ADN
Nucleosome Nucleosome

- tumor suppressor
- Cell cycle inhibitors
Normal - (-) cell differentiation
cells - Induce apoptosis

https://www.saromics.com/Technologies/Technologies/comptchem.html
 11/17/2023

Ứng dụng phương pháp mô phỏng docking Mô hình liên quan định lượng cấu trúc – tác dụng (QSAR)
Case study: In
vitro Database collection
Structure-based design and Chemicals Properties
synthesis of novel HDAC2 inhibitors
Molecular descriptor calculation

Data set generation

(Training – Test )

- Statistical analysis
Y = f(X) - Artificial Intelligent Model optimization

Applicability domain
- Virtual screening Performance assessment
- Structure design and optimization
- Mechanistic explanation
- … Information extraction 31
Cấu trúc ba phần chính của HDAC

Ứng dụng phương pháp mô phỏng docking Ứng dụng Mô hình (QSAR) trong nghiên cứu thuốc mới
• Case study:
Structure-based design and synthesis of novel HDAC2 inhibitors Accuracy (TrS/TS):
Class 1: 77.3/77.8% Lack of
Class 2: 77.9/79.3% Permeability
Class 3: 86.0/84.2% Solubility
Dự đoán sinh
khả dụng đường
uống

Class 1: Poor Absorption

(F < 20%)
IC50 (μM)
Descriptor Mean Family Class 2: Moderate
SW620 (1.5) Sv Sum of atomic van der Waals volumes (scaled on Carbon atom) Constitutional Absorption (F = 20-80%)
PC3 (2.0) H-050 Hydrogen attached to heteroatom Atom-centred Fragments
IC50 (μM) AsPC-1 (1.6) Class 3: High Absorption
SAdon Surface area of donor atoms from P_VSA-like descriptors Molecular properties
SW620 (1.7) NCI-H23 (0.8) TPSA(NO) Topological polar surface area using N,O polar contributions Molecular properties (F ≥ 80%)
PC3 (1.3) HDAC1 (0.19) C-026 R--CX--R Atom-centred Fragments
AsPC-1 (1.4) HDAC2 (1.8) CYP3A4 Subs Substrate (Y) or non-substrate (N) of Cytochrom CYP3A4 ADME descriptors
7g NCI-H23 (1.0) HDAC6 (0.25)
11c Pgp Subs Substrate (Y) or non-substrate (N) of glycoprotein P efflux ADME descriptors
HDAC2 (1.2) HDAC8 (1.2)
Med Chem. 2018;14(8):831
 11/17/2023

Ứng dụng Mô hình (QSAR) trong nghiên cứu thuốc mới

• Mô hình QSAR dự đoán hoạt tính ức chế enzyme HDAC
Pi = 2.2289 + 0.9054 x VE1_B(m) -
0.1586 x Mor02m + 0.2589 x Mor05m -
1.2673 x Mor31v + 16.0534 x (R7m+) -
98.0143 x (R5v+) + 0.5295 x B07[N-O]
Thiết kế thuốc de novo
• Đòi hỏi sự phát triển các phương pháp chặt chẽ hơn để khám phá
không gian hóa học
• Những năm 1990: phương pháp thiết kế thuốc “de novo” được phát
triển
• “de novo” = “từ đầu” tạo ra phân tử mới không cần khuôn mẫu
• Ưu điểm: khả năng không gian hóa học, thiết kế hợp chất mới, cải
tiến và phát triển ứng viên thành thuốc
• Nhược điểm: tính khả thi khi tổng hợp hóa học, tỷ lệ dương tính giả

Thiết kế thuốc de novo Quy trình thiết kế thuốc De novo

• Các tương tác giữa phối tử và thụ thể đóng vai trò
quan trọng trong việc giảm số lượng các cấu trúc tạo
ra
Sàng lọc thông lượng cao
• Mô hình phân tử thuốc được xây dựng lớn dần trong
mô hình của thụ thể

Ứng viên thuốc mới • Hai nguyên liệu: nguyên tử và phân mảnh
Không gian hóa học
• Hai hướng tiếp cận: con đường phát triển, con đường
Chỉ một phần nhỏ không gian
hóa học được lấy mẫu
Quan trọng liên kết

• Đánh giá các ứng viên cấu trúc mới bằng cách tính
năng lượng liên kết hoặc ái lực với thụ thể