Câu 1: Anh(chị) hãy trình bày khái niệm sinh dược phẩm?

- Khái niệm sinh dược phẩm (thuốc sinh học): Sinh dược phẩm là các protein (bao gồm cả
kháng thể), acid nucleic (DNA, RNA hoặc antisense oligonucleotide) được sử dụng cho mục
đích chẩn đoán, phòng bệnh hoặc điều trị. Là những chế phẩm thuốc có nguồn gốc sinh học
được sản xuất bằng công nghệ hoặc quá trình sinh học từ chất hoặc hỗn hợp các chất cao phân
tử có nguồn gốc sinh học bao gồm cả dẫn xuất của máu và huyết tương người.
- Sản xuất bằng công nghệ sinh học:
+ Công nghệ gen
+ Công nghệ hybridoma (công nghệ sản xuất một lượng lớn kháng thể đơn dòng thông qua
việc tạo một dòng tế bào lai từ chuột hoặc động vật có vú khác)
+ Các kỹ thuật sinh dược như công nghệ tái tổ hợp gen người, phương pháp chuyển gen và
các kỹ thuật sản xuất kháng thể.
- Các nhóm thuốc sinh dược phẩm: thuốc vô cơ, thuốc hữu cơ phân tử nhỏ, thuốc protein, thuốc
RNA.

Câu 2: Anh(chị) hãy trình bày tóm tắt lịch sử phát triển của sinh dược phẩm?

- Nghiên cứu sinh y bắt đầu từ 1950s, nghiên cứu ra các protein tự nhiên có hiệu quả trong
điều trị. Sau đó sự ra đời của công nghệ DNA tái tổ hợp và công nghệ sinh học đã mở ra
những phát triển mới và hiệu quả hơn.

- Sinh dược phẩm thế hệ đầu: Protein thay thế đơn giản.

- Hoạt chất sinh dược phẩm đầu tiên: Insulin “người” sinh tổng hợp bằng công nghệ DNA tái
tổ hợp vào năm 1982.

- Vào cuối những năm 1990, những tiến bộ trong sản xuất đã tạo ra một cuộc cách mạng
trong việc sản xuất sinh dược phẩm như công nghệ DNA tái tổ hợp và công nghệ hybridoma.

- Sinh dược phẩm đã tạo ra một cuộc cách mạng trong việc điều trị nhiều bệnh như tiểu
đường, rối loạn ác tính,...

- Hơn 150 loại thuốc được sản xuất bằng công nghệ sinh học (Insulin người, interferon,
hormone tăng trưởng người và kháng thể đơn dòng, cũng như 13 loại thuốc bom tấn) hiện
đang bán trên khắp thế giới.

Câu 3: Penicillin là một kháng sinh do nấm Penicillium. chrysogenum (hoặc Penicillilum
rubens) sinh tổng hợp. Penicillin có được xếp vào nhóm sinh dược phẩm không? tại sao? Nó
được xếp vào nhóm thuốc nào?

Câu 4: Anh(chị) hãy trình bày một số kỹ thuật điển hình sử dụng để sản xuất protein làm
nguyên liệu bào chế sinh dược phẩm?

1. Sinh tổng hợp protein nguyên liệu

- Sản xuất protein nguyên liệu rất phức tạp và đa dạng

- Quá trình sản xuất một sinh dược phẩm bao gồm 2 bước chính:
 + Các quá trình công nghệ liên quan đến nuôi cấy và duy trì tế bào sản xuất
+ Các công nghệ liên quan đến các quá trình hóa, lý để phân lập và tinh chế sản phẩm từ
hỗn hợp nuôi cấy.

- Sản xuất protein từ nguyên liệu thô

+ Có thể được tạo ra từ các tế bào vi sinh vật: như E.coli tái tổ hợp, nuôi cấy nấm men
+ Các dòng tế bào động vật có vú, nuôi cấy tế bào thực vật, rêu trong các hệ thống nuôi
cấy sinh học
+ Động vật và thực vật biến đổi gen

- Các protein yêu cầu glycosyl hóa: tế bào động vật có vú, nấmm

- Nấm men có thể tạo ra sản lượng protein cao với chi phí thấp, có thể sản xuất protein lớn
hơn 50 +kD, và có thể thực hiện quá trình glycosyl hóa.

- Sản xuất protein glycosylated tái tổ hợp động vật thường sử dụng tế bào động vật có vú.

- Động vật biến đổi gen tiết ra các protein tái tổ hợp trong sữa, máu hoặc nước tiểu
- Insulin Aspart (NovoLog/ NovoRapid) và insulin Glargine (Lantus) được sản xuất từ công
nghệ DNA tái tổ hợp bằng cách sử dụng nấm men, Pichia pastoris.
- Erythropoietin-alpha, glycoprotein165 axit amin, được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ
hợp và tác dụng sinh học của nó giống như erythropoietin tự nhiên.
- Streptokinase (Kabikinase, Streptase) dưới dạng chuỗi polypeptide không glycosyl hóa,
được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp từ E. coli.
- Do tính đa dạng và phức tạp, chi phí để phát triển QTCN chiếm khoảng 30%
- Nhu cầu phát triển thuốc protein lớn là xuất hiện nhiều công nghệ mới trong biểu hiện và
tinh chế protein

2. Phân lập và tinh chế protein nguyên liệu

- Các protein nguyên liệu được sản xuất trong các điều kiện có kiểm soát và các protein được
tạo ra sẽ trải qua các biến đổi phức tạp sau dịch mã.
- Chúng rất nhạy cảm với các điều kiện sản xuất và những thay đổi nhỏ có thể có tác động
lớn đến tác dụng sinh học.
- Việc tách và tinh chế sinh phẩm là một trong những công đoạn tốn thời gian và chi phí nhất
trong quá trình sản xuất các sinh dược phẩm thương mại.
- Phương pháp thường sử dụng phương pháp sắc ký: đòi hỏi lượng đệm lớn, Large footprint;
nghiên cứu tái sử dụng và lưu trữ nhựa trao đổi; chi phí.

3. Kết tinh protein nguyên liệu

- Quá trình kết tinh protein nguyên liệu chưa được hiểu rõ và là một quá trình được thương
mại hoá, hiếm khi được công bố.
- Bí quyết công nghệ để tinh chế/kết tinh quyết định sự thành công để phát triển cơ sở sản
xuất sinh dược phẩm.
- Vai trò quan trọng:
+ i) phân lập và tinh chế: hợp lý hóa quy trình sản xuất và giảm giá thành
+ ii) Thuận lợi để phát triển/sản xuất các dạng thuốc có đặc tính thích hợp.
+ iii) kết tinh được protein có thể cải thiện đáng kể một số đặc tính như: làm sạch protein;
thuận lợi cho NCPT và sản xuất; sinh khả dụng ổn định.
+ iv) ổn định, giải phóng kéo dài: giảm sự phân hủy hóa học; nâng cao hiệu quả của thuốc
trong thời gian kéo dài. phù hợp với mục đích; kiểm soát hình dạng tinh thể hoặc tính đa hình
ảnh hưởng đến tác dụng (trường hợp urate oxidase).
● PEGyl hóa, PEGylation, PEGylated
- Là quá trình gắn cộng hóa trị các chuỗi polyme poly (ethylene glycol) – PEG, vào một phân
tử khác, thường là một cấu trúc mang thuốc hoặc thuốc protein.
- PEGylation là một công nghệ có giá trị trong bào chế thuốc.
- Thuốc Protein biến đổi về mặt hóa học: tạo liên kết cộng trị với PEG, dextrans hoặc các loại
đường khác, hoặc tạo liên kết chéo với các protein khác sẽ kéo dài sự hiện diện trong tuẩn
hoàn và / hoặc tránh khởi động quá trình sinh miễn dịch hoặc giảm độc tính.
- PEGylation đã tạo các cấu trúc thuốc PEG mới, mở ra triển vọng bào chế thuốc cho các
đường sử dung khác.

Câu 5: (Thuỷ) Anh(chị) hãy trình bày đặc điểm chung của sinh dược phẩm, so sánh với các
nhóm thuốc khác như: nhóm thuốc vô cơ, nhóm thuốc hữu cơ phân tử nhỏ?

1. Đặc điểm chung của sinh dược phẩm:

- Kích thước phân tử rất lớn
- Không ổn định do cấu trúc bởi các liên kết hóa trị yếu
- Dễ dàng bị phá hủy/thảI trừ khỏi cơ thể
- Một số protein kích thước nhỏ (<30 kDa) lọc ra bởi thận rất nhanh
- Có thể có phản ứng dị ứng không mong muốn, thậm chí độc tính
2. So sánh với thuốc vô cơ, hữu cơ phân tử nhỏ
- Sinh dược phẩm về cơ bản khác với các loại thuốc hóa học phân tử nhỏ
- Khác biệt cơ bản về kích thước trung bình của hai loại thuốc.
- Sinh dược phẩm là các đại phân tử phức tạp, lớn hơn hàng 100 lần (ví dụ: interferon
beta, trọng lượng phân tử 19.000 Da) với cấu trúc phức tạp và thích hợp và các yêu
cầu về tác dụng sinh học thích hợp
- Các sản phẩm tổng hợp hóa học được gọi là thuốc dạng phân tử nhỏ (ví dụ như
aspirin, trọng lượng phân tử 180 Da).
- Sinh dược phẩm có nhiều tiềm ẩn về sự không đồng nhất hơn so với thuốc phân tử
nhỏ.
- Phần lớn các sinh dược phẩm có nguồn gốc từ các dạng tổ chức sống.
- Các loại thuốc phân tử nhỏ không phải sinh dược phẩm.
- Quy trình sản xuất và hồ sơ an toàn và hiệu quả của các sinh dược phẩm cũng khác
nhau.
 - Phần lớn sinh dược phẩm thế hệ đầu tiên là các kháng thể đơn dòng chưa được kiểm
chứng của chuột hoặc các protein thay thế đơn giản có trình tự axit amin giống hệt với
protein tự thân của con người.
- Sinh dược phẩm hiện đại là những sản phẩm đã được thiết kế, các sản phẩm thế hệ
thứ hai.
- Công nghệ có thể tạo sự thay đổi trình tự axit amin, thành phần glycozit của một
protein glycosyl hóa, hoặc sự gắn kết cộng hóa trị của các nguyên tố hóa học như
polyetylen glycol.
- Công nghệ cũng đã được áp dụng để thay đổi đặc tính miễn dịch hoặc dược động học
của protein, hoặc để tạo ra các sản phẩm tổng hợp mới

Thuốc phân tử nhỏ Sinh dược phẩm

- Nhiều tác dụng chính phụ khác nhau - Tác dụng đặc hiệu
- Thời gian tác dụng ngắn
- Không gây phát sinh phản ứng miễn - Thời gian tác dụng dài
dịch - Gây phản ứng miễn dịch, có thể hạn
- Không phụ thuộc loài chế bằng cách gắn PEG
- Cấu trúc nhỏ - Đặc hiệu cho từng loài
- Bền, bảo quản dễ dàng - Cấu trúc lớn
- Có thể sử dụng đường uống - Nhạy cảm với nhiệt
- Có thể dễ dàng sử dụng tại nhà - Chỉ tiêm truyền, không uống được
- Dùng ở bệnh viện

Câu 6. (Thuỷ) Anh(chị) hãy trình bày các phương pháp phân nhóm sinh dược phẩm?

Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutical classification system - BCS)

- Công cụ trong nghiên cứu phát triển thuốc

- Phân loại các dược chất dựa trên ba yếu tố chính: độ hòa tan, độ tan và tính thấm qua
màng đường tiêu hoá,
- Theo BCS, các dược chất được phân thành nhiều nhóm khác nhau:

Nhóm I: độ tan cao - tính thấm cao;

Nhóm II: độ tan thấp - tính thấm cao;
Nhóm III: độ tan cao - độ thấm thấp;
Nhóm IV: độ tan thấp - tính thấm thấp.

- Sinh dược phẩm đang được nghiên cứu phát triển để chống lại bệnh ung thư, nhiễm
virut, tiểu đường, viêm gan và bệnh đa xơ cứng.
- Có thể được phân nhóm thành nhiều loại khác nhau như:

i) cytokine vi) kháng thể đơn dòng

ii) enzyme vii) liệu pháp tế bào
iii) hormone viii) thuốc kháng huyết thanh,
iv) yếu tố đông máu ix) liệu pháp peptide.
v) vắc xin X) các thuốc antisense

Câu 7: (NA) Anh(chị) hãy trình bày các nội dung cơ bản của phân nhóm sinh dược
phẩm cytokine?
 - Cytokine là các protein hay glycoprotein không phải kháng thể, được sản xuất bởi các
tế bào bạch cầu viêm và một số tế bào khác không phải bạch cầu.
- Cytokine là các chất trung gian điều hòa giữa các tế bào trong cơ thể.
- Cytokine khác với hormone kinh điển vì được sản xuất bởi nhiều loại tổ chức khác
nhau chứ không phải bởi các tuyến biệt hóa.
- Cytokine là các protein có trọng lượng phân tử thấp, thường từ 8 đến 30 kDa, trung
bình khoảng 25 kDa. (dễ bị đào thải khỏi thận)
❖ Vai trò:

- Cytokine tác động giống như hormone.

- Điều khiển các phản ứng giữa các tế bào.

- Kích hoạt các tế bào của hệ thống miễn dịch như tế bào lympho và đại thực bào.

=> ứng dụng để điều trị bệnh.

❖ Interferon

- Là glycoprotein cytokine mạnh được sản xuất bởi các tế bào của hệ miễn dịch ở
người và động vật, có tác dụng chống lại tác nhân ngoại lai như virus, vi khuẩn, kí sinh
trùng và tế bào ung thư.

● Đặc tính
- Bản chất là protein khối lượng phân tử lớn, bền với nhiều loại enzyme (ribonuclease,
deoxyribonuclease…) nhưng bị protease phân giải và nhiệt độ phá hủy
- Không có tác dụng đặc hiệu với virus
 - Khi có sự xâm nhập của virus hoặc chất kích thích ngoại lai, các gene cấu trúc được
giải tỏa và tổng hợp IFN, một phần ở lại tế bào, còn phần lớn qua vách tế bào để tới
các tế bào khác

● Ứng dụng
- IFN–α và IFN–β được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh do virus: viêm gan C cấp và
mạn, viêm gan B mạn, HIV, Herpes…
- IFN sử dụng thành công để điều trị ung thư xương, ung thư vú, u tủy, u lympho bào,
ung thư bàng quang, u hắc tố
- IFN–γ là vũ khí hữu hiệu trong điều trị cúm A/H5N1
- IFN–α dùng chẩn đoán bệnh lao, bệnh phong ở người
❖ Interleukin

- Khái niệm: Interleukin (IL) là một họ gồm nhiều protein, glycoprotein cytokine do
nhiều tế bào hệ thống miễn dịch sản xuất, có vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch
của tế bào và cơ thể.

- Chức năng:

+ IL kích hoạt quá trình miễn dịch của cơ thể.

+ IL kích hoạt sự tăng sinh, biệt hóa, trưởng thành, di cư và bám dính của các tế bào miễn
dịch.

+ Il có thể tạo ra các chức năng chống viêm

+ Tác dụng của IL có thể là autocrine (một loại pt tín hiệu tế bào) hoặc paracrine (loại tín
hiệu tế bào khác).

+ Có chức năng chuyển thông tin cho các bước khác nhau trong quá trình miễn dịch.

- Ứng dụng:

+ Chẩn đoán các bệnh truyền nhiễm, bệnh tự miễn và dự báo thải ghép.

+ IL-2 điều trị ung thư bàng quang, ung thư thận, u hắc tố và ung thư ác tính.

+ IL-8 điều trị bệnh vảy nến

+ IL-7 có thể đánh bật một số dạng HIV khỏi nơi ẩn nấp.

● Interleukin – 1 (IL-1):

- Một loại protein được sản xuất bởi các tế bào khác nhau, bao gồm cả đại thực bào.

- IL-1 làm tăng nhiệt độ cơ thể, thúc đẩy sản xuất interferon và kích thích sự phát triển
của các tế bào chống lại bệnh tật, trong số các chức năng khác.

- Họ IL-1 của cytokine bao gồm 11 protein (IL-1F1 đến IL-1F11) được mã hóa bởi 11
gen riêng biệt (IL1A, IL1B, IL1RN, IL18 và IL1f5 đến IL1F11 ở người; IL1A đến ILF11
ở chuột)
- Chức năng kiểm soát các phản ứng tiền viêm để đáp ứng với tổn thương mô bằng
mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh (chẳng hạn như các sản phẩm vi khuẩn hoặc
virus) hoặc các mô hình phân tử liên quan đến tổn thương hoặc nguy hiểm được giải
phóng từ các tế bào bị tổn thương (chẳng hạn dưới dạng tinh thể acid uric hoặc ATP). IL-
1 có thể có vai trò trong các rối loạn viêm khác, chẳng hạn như viêm khớp hệ thống vô
căn ở trẻ vị thành niên (sJIA), bệnh Stillus khởi phát ở người lớn (AOSD) và viêm khớp
dạng thấp.

- IL-1 được coi là chất trung gian chính của các phản ứng miễn dịch bẩm sinh

- Vai trò trung tâm của IL-1α và IL-1β trong một số bệnh tự viêm ở người. IL-1α và
IL-1β chỉ có 24% nhận dạng trình tự acid amin nhưng có chức năng sinh học phần lớn
giống nhau.

- IL-1 được tạo ra chủ yếu bởi một loại tế bào bạch cầu, đại thực bào, và giúp một loại
tế bào bạch cầu khác, tế bào lympho, chống lại nhiễm khuẩn.

- Giúp bạch cầu đi qua thành mạch máu đến các vị trí bị nhiễm trùng và gây sốt bằng
cách ảnh hưởng đến các vùng não kiểm soát nhiệt độ cơ thể.

- Interleukin 1β (IL-1β) là một yếu tố tiền viêm mạch trong quá trình nhiễm virus.

- IL-1 được tạo ra trong phòng thí nghiệm được sử dụng như một chất điều chỉnh
phản ứng sinh học để tăng cường hệ thống miễn dịch trong liệu pháp điều trị ung thư.

- Thuốc chẹn IL-1, anakinra, điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp.

- Rilonacept đã được chấp thuận cho các hội chứng chu kỳ liên quan đến cryopyrin.

● Interleukin – 2 (IL-2): IL-2 kích thích tế bào lympho T

- FDA đã cấp phép cho một biến thể tái tổ hợp của IL-2, aldesleukin, để điều trị ung
thư biểu mô tế bào thận.

- Tác dụng chống khối u của IL-2 và biến thể tái tổ hợp của nó được tìm thấy tỷ lệ
thuận với liều lượng được sử dụng.

- IL-2 nội sinh khan hiếm

- Aldesleukin (thuốc được tổng hợp) có thể được sản xuất hàng loạt nhưng có tác
dụng phụ bất lợi khi sử dụng ở mức liều tương đối thấp.

- Cơ chế hoạt động, phương pháp bào chế, hiệu quả và thông tin các tác dụng phụ của
cytokine IL-2 và interferon alfa đã được tài liệu hóa đầy đủ.

● Interleukin – 3 (IL-3):

- Là interleukin, một loại tín hiệu sinh học (cytokine) có thể cải thiện phản ứng tự
nhiên của cơ thể đối với bệnh tật như một phần của hệ thống miễn dịch.

- Hoạt động bằng cách liên kết với thụ thể interleukin-3.
 - Kích thích IL-3 tạo máu và yếu tố kích thích tế bào hạt – đại thực bào (GM-CSF) có
thể kích thích sự phát triển thần kinh giao cảm, thông qua các thụ thể cytokine cụ thể trên
tế bào thần kinh, dẫn đến kích hoạt kinase protein kích hoạt mitogen (MAP) con đường
sau đó làm trung gian cho các tác dụng tăng trưởng thần kinh.

- Các nghiên cứu cho rằng các tế bào thần kinh được bảo vệ bằng IL-3 chống lại các
tác nhân gây thoái hóa thần kinh như protein amyloid- β (Aβ).

Câu 8:(NA) Anh(chị) hãy trình bày các nội dung cơ bản của phân nhóm sinh dược
phẩm enzyme?

❖ Khái niệm: enzym là những protein phức tạp gây ra một sự thay đổi hóa học cụ thể
trong các chất khác mà không bị thay đổi chính nó.
❖ Ví dụ:
- Alteplase (Activase , TPA) => làm tan cục máu đông. tác dụng của cục máu đông ở
não hay cơ tim => sử dụng các trường hợp đột quỵ
- Pulmozyme (một DNAse I tái tổ hợp tiêu DNA trong chất tiết nhầy ở phổi)
- Imiglucerase (Cerezyme) một glucocerebrosidase tái tổ hợp đối với bệnh Gaucherus,
phá hủy xương và mở rộng gan và lá lách.
- Yếu tố IX thuộc họ peptidase S1, là một trong những protease serine của hệ thống
đông máu. Sự thiếu hụt protein này gây ra bệnh máu khó đông B.
- Saponin trong dịch chiết cây tam thất được tẩm vào băng gạc có tác dụng cầm máu
được sử dụng trong thời kì chiến tranh. Bên ngoài cơ thể thì có tác dụng cầm máu.
Nhưng trên mô hình động vật nghiên cứu cho thấy nhóm saponin có tác dụng giảm độ
nhớt trong máu -> chống lại sự kết tập, sự đông máu, tăng cường tuần hoàn máu
=> có 2 mặt tác dụng: Tăng cường tuần hoàn máu do giảm độ nhớt, chống tạo cục
máu đông và không ảnh hưởng đến sự đông máu khi bị vỡ các hệ mạch

Câu 9 Hương: Anh(chị) hãy trình bày các nội dung cơ bản của phân nhóm sinh dược
phẩm hormone?

- Hormone là những chất truyền thông tin và chỉ thị (instructions) giữa các tế bào ở
động vật và thực vật.
- Ví dụ: insulin; hormone tăng trưởng người
❖ INSULIN
- Là một loại hormone từ các tế bào đảo tụy ở tuyến tụy tiết ra nhờ sự hoạt động của bộ
máy tổng hợp protein trong tế bào. Có tác dụng chuyển hóa các chất carbohydrate
trong cơ thể. Còn có tác dụng đến việc chuyển hóa các mô mỡ thành loại năng lượng
ATP để cung cấp cho hoạt động của cơ thể.
- Insulin là tác nhân duy nhất trong cơ thể có thể làm giảm nồng độ Glucose trong máu.
- Insulin người là một peptid, gồm 51 amino acids.
- Vai trò
+ Ức chế enzyme phosphorylase, khiến cho quá trình biến đổi glycogen thành
glucose trở nên chậm.
+ Tăng cường hấp thu glucose.
+ Tăng hoạt tính của enzyme để tổng hợp glycogen.
+ Insulin ảnh hưởng lớn đến lượng đường trong máu.
+ Bệnh đái tháo đường có nguyên nhân từ việc lượng đường trong máu tăng cao.
+ Insulin chính là hormone làm ức chế sự chuyển hóa glycogen thành glucose và
đi vào máu, nếu như thiếu hụt Insulin thì glycogen sẽ không ngừng chuyển
hóa và đưa một lượng thừa thãi glucose vào máu gây ra đái tháo đường.
 - Các loại Insulin tác dụng nhanh và ngắn thường được tiêm trực tiếp dưới da,. Sau
khoảng 1 giờ thuốc sẽ đạt đỉnh hấp thu.
- Insulin tác dụng trung bình, có tác dụng kéo dài hơn nhờ sự phối hợp giữa Insulin zinc
với protamine zinc Insulin. Sau khi được tiêm dưới da sẽ bắt đầu có tác dụng sau 2 – 4
giờ, đạt đỉnh tác dụng sau 6 – 7 giờ và có thời gian kéo dài khoảng 10 – 20 giờ. Loại
thuốc này cần tiêm 2 lần mỗi ngày để đảm bảo hiệu quả.
- Loại Insulin tác dụng chậm và kéo dài thường được dùng vào buổi tối. Có nhiều loại
thuốc khác nhau tùy thuộc cho mỗi bệnh nhân. Thường là hỗn hợp các loại Insulin tác
dụng nhanh và tác dùng dài. Insulin kéo dài để tạo nồng độ Insulin nền.
❖ HOOCMON TĂNG TRƯỞNG GH
- Growth hormone (gọi tắt là hormone GH), còn được gọi là somatotropic hormone
(SH) hoặc somatotropin; do thùy trước tuyến yên tiết ra.
- Hormone GH ảnh hưởng đến hầu như toàn bộ các mô tế bào trong cơ thể người; kích
thích tăng trưởng của tế bào cả về kích thước và quá trình phân bào.
- ảnh hưởng đến toàn bộ quá trình trao đổi chất như: Tăng tổng hợp protein tế bào, tăng
phân giải mô mỡ để giải phóng năng lượng, giảm sử dụng glucose,
- GH còn tác động gián tiếp đến mô sụn và xương. Quá trình sản xuất hormone tăng
trưởng GH được cơ thể tự điều hòa theo nhịp sinh học, phù hợp với từng giai đoạn
phát triển của cơ thể.
- Là một protein gồm 191 amino acids

Câu 10 Hương: Anh(chị) hãy trình bày các nội dung cơ bản của phân nhóm sinh dược
phẩm vaccines?

− Khái niệm: Vaccin là chế phẩm có tính kháng nguyên dùng để tạo miễn dịch đặc hiệu
chủ động, nhằm tăng sức đề kháng của cơ thể đối với một số tác nhân gây bệnh cụ thể
− Nguyên lý sử dụng
● Tiêm chủng trên phạm vi rộng, đạt tỷ lệ cao
● Tiêm chủng đúng đối tượng (tất cả những người có nguy cơ nhiễm VSV gây bệnh
mà chưa có miễn dịch, đặc biệt là trẻ em, phụ nữ mang thai và khách du lịch);
chống chỉ định tiêm chủng người đang sốt cao hoặc dị ứng
● Bắt đầu tiêm chủng đúng lúc (trước mùa dịch); bảo đảm đúng khoảng cách giữa
các lần tiêm chủng; tiêm chủng nhắc lại đúng thời gian
● Tiêm chủng đúng đường và đúng liều lượng
● Nắm vững phương pháp phòng và xử trí các phản ứng không mong muốn do tiêm
chủng
● Bảo quản đúng quy định (nhiệt độ 2−8°C, tránh ánh sáng)
− Tiêu chuẩn
● An toàn
o Vô trùng: Không nhiễm các VSV khác
o Thuần khiết: Không lẫn các thành phần kháng nguyên khác
o Không độc: Liều tác dụng thấp hơn rất nhiều so với liều gây độc
● Hiệu lực
o Vaccin có hiệu lực lớn là vaccin gây được miễn dịch mức độ cao và tồn tại
trong thời gian dài, được đánh giá trên động vật thí nghiệm và sau đó trên
thực địa
o Hiệu lực bị ảnh hưởng bởi bản chất và liều lượng vacxin, đường dùng, chất
phụ gia, tình trạng dinh dưỡng, kháng thể do mẹ truyền
 ● Thích ứng với tình hình dịch tế địa phương
● Được dung nạp tốt, dễ sử dụng, chất lượng ổn định, giá cả được chấp nhận
− Phân loại
● Vaccin giải độc tố
o Sản xuất từ ngoại độc tố của VK đã mất tính độc nhưng vẫn giữ tính kháng
nguyên
o Kích thích cơ thể sản xuất kháng độc tố
o Phòng chống bệnh nhiễm trùng do VK gây bệnh chủ yếu bằng ngoại độc tố
● Vaccin chết (bất hoạt)
o Sản xuất từ các VSV gây bệnh đã bị làm chết
o Có thể lấy toàn bộ huyền dịch (vaccin toàn thể) hoặc tinh chế lấy thành
phần kháng nguyên quan trọng
● Vaccin sống giảm độc lực
o Sản xuất từ tác nhân gây bệnh đã bị giảm tính độc, không gây bệnh nhưng
còn khả năng sinh sản
● Vaccin dưới đơn vị
o Không dùng toàn bộ tế bào VK hay virus mà chỉ dùng một thành phần có
tính kháng nguyên
● Vaccin kháng kháng thể idiotype (anti−idiotype)
o Bản chất là kháng thể kháng kháng nguyên, có tính kháng nguyên
o Idiotype là cấu trúc không gian của kháng thể tại paratope, đặc hiệu với
kháng nguyên tương ứng; anti−idiotype là kháng thể đặc hiệu với idiotype,
tương tự với kháng nguyên → thay vì dùng kháng nguyên X làm vaccin, ta
dùng anti−anti−X
● Vaccin tổng hợp
− Hướng phát triển vaccin
● Vaccin sống
o Khả năng tạo sự bảo vệ suốt đời với phản ứng tối thiểu
o Thường là virus, tạo ra cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào
o Gồm 2 loại: Vaccin cổ điển (không dùng công nghệ rDNA) như sởi, quai
bị, thủy đậu… và vaccin tái tổ hợp (ứng dụng công nghệ rDNA) như H5N1
● Vaccin bất hoạt
o Không thể nhân lên hoặc lan tỏa để gây bệnh
o Khả năng tạo miễn dịch thường được nâng cao nhờ gắn thêm tá dược (muối
nhôm hydroxit hoặc phosphat) thành hỗn dịch
o Kích thích miễn dịch dịch thể, khởi động miễn dịch tế bào

Vaccin bất hoạt nguyên tế bào Vaccin bất hoạt protein

Kích thích hình thành kháng thể Cho phép biểu vị bảo vệ và những polypeptid
với nhiều kháng nguyên được xác định rất đặc hiệu

VD: Vaccin viêm gan A VD: Vaccin viêm gan B

Các tế bào nhiễm HAV được HBsAg lấy từ huyết tương của người mang
dung giải bởi các hạt virus đã HBV mạn được tinh khiết rồi bất hoạt
tinh khiết, được bất hoạt rồi hấp Vaccin viêm gan B tái tổ hợp là ứng dụng
phụ vào muối nhôm công nghệ rDNA cho vaccin đầu tiên

● Vaccin DNA tái tổ hợp

o Tác dụng chống ung thư, chữa bệnh tự miễn và dị ứng
 o Khả năng dung nạp cao, an toàn, ổn định, hiệu quả kéo dài, dễ dàng sản
xuất nhiều, giá thành chấp nhận được
● Vaccin ăn qua miệng (thực phẩm)
o Cấy DNA ngoại lai của virus, VK vào thực vật làm thức ăn
o Đang được nghiên cứu phát triển
● Vaccin tinh thể Trehalose
o Trehalose là đường đôi có nhiều trong các mô, có khả năng tích trữ năng
lượng duy trì sự sống khi gặp điều kiện bất lợi; đồng thời là tá dược đông
khô
o Vaccin gắn trehalose dễ dàng xâm nhập vào mô, phóng thích kháng nguyên
và giữ được công hiệu cao trong thời gian dài ở bất kì nhiệt độ nào
● Vaccin dán trên da
● Vaccin khí dung
− Công nghệ sản xuất vaccin tái tổ hợp
● Phân loại
o Vaccin tái tổ hợp phân tử: Ghép gene hay nạp gene kháng nguyên của đối
tượng gây bệnh vào virus hoặc VK; virus hoặc VK sinh sản nhanh tạo nhiều
phân tử kháng nguyên, được tách chiết và tinh sạch để làm vaccin
o Vaccin tái tổ hợp gene virus sống: Virus động vật đã biến nạp các gene biểu
hiện protein mang tính miễn dịch từ các cơ thể bệnh lý khác nhau; có thể
gây nhiều đáp ứng miễn dịch khác nhau trong cùng một cơ thể và ngăn cản
sự kháng thuốc của sinh vật gây bệnh
● Quy trình
o Tiến hành xen đoạn thứ cấp của bộ gene virus vào một plasmid VK có
mang gene kháng lại kháng sinh
o Tạo tổ hợp gồm DNA khảm có chứa đoạn khởi động (promoter) mạnh gắn
với gene kháng nguyên và đuôi polyA; sau đó xen vào vùng cắt hạn chế của
virus
o Biến nạp đồng thời cả plasmid và virus vào tế bào chủ nhân chuẩn; tại đây
DNA virus và plasmid hợp nhất và tạo ra virus tái tổ hợp
● Ý nghĩa
o Nâng cao năng suất sản xuất vaccin
o Tạo sản phẩm vaccin với nhiều ưu điểm: An toàn (không tồn tại mầm bệnh)
và không cần bảo quản lạnh (giảm chi phí)

Câu 11:(vân) Anh(chị) hãy trình bày các nội dung cơ bản của phân nhóm sinh dược phẩm
kháng thể đơn dòng?

- Kháng thể đơn dòng là các kháng thể được tạo ra trong phòng thí nghiệm, có nguồn
gốc từ một dòng tế bào B duy nhất và có ái lực cao với một yếu tố quyết định kháng
nguyên (epitope) của tác nhân gây bệnh.
- Kháng thể đơn dòng có chức năng tác động tương tự như kháng thể tự nhiên trong cơ
thể:
● Trung hòa các tác nhân gây bệnh, ngăn chúng xâm nhập vào tế bào khỏe mạnh.
● Opsonin hóa kháng nguyên để hỗ trợ thực bào.
● Hỗ trợ cho quá trình gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể.
● Kích hoạt bổ thể.
● Ngoài ra, kháng thể đơn dòng cũng được sử dụng trong các xét nghiệm chẩn đoán như
western blot hay hóa mô miễn dịch.
 - Ví dụ Infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), rituximab (Rituxan, MabThera).
- Các kháng thể đơn dòng hiện nay chiếm khoảng một phần ba tổng số các phương
pháp điều trị mới.
- Các ứng dụng của chúng bao gồm điều trị ung thư vú, bệnh bạch cầu, hen suyễn, viêm
khớp dạng thấp, bệnh vẩy nến, bệnh viêm đường tiêu hóa mãn tính và thải ghép.
- Kháng thể đơn dòng người đầu tiên được ra mắt vào năm 2003 (Humira) ở Vương
quốc Anh, loại bỏ khả năng phản ứng sinh miễn dịch.
- Các chỉ định và liệu pháp mới luôn xuất hiện.
- Virus kháng liệu pháp kháng thể đơn dòng liên quan đến sự biến đổi kháng nguyên
của các chủng vi rút đang lưu hành và khả năng vi rút thoát ra khỏi quá trình trung
hòa.

Câu 12: (vân)Anh(chị) hãy trình bày các nội dung cơ bản của phân nhóm sinh dược phẩm tế
bào trị liệu?

- Liệu pháp tế bào mô tả quá trình đưa các tế bào mới vào mô để điều trị bệnh.
- Ví dụ: Ghép tế bào gốc trưởng thành (tế bào gốc tủy xương, tế bào gốc trưởng thành,
tế bào gốc máu ngoại vi, tế bào gốc máu cuống rốn).
- Ghép tế bào gốc máu dây rốn ít bị đào thải hơn so với tế bào gốc tủy xương hoặc máu
ngoại vi.
- Liệu pháp tế bào gốc nổi tiếng nhất: cấy ghép tủy xương, sử dụng để điều trị bệnh
bạch cầu và các loại ung thư khác, cũng như các rối loạn máu khác nhau.
- Y học tái tạo: SD tế bào gốc, kỹ thuật mô và liệu pháp gen, tập trung vào việc sửa
chữa, thay thế và tái tạo tế bào, mô hoặc cơ quan để phục hồi chức năng bị tổn thương
do bệnh tật.
- Các liệu pháp, công cụ và mục tiêu dựa trên tế bào gốc là tương lai của y học tái tạo.
Thách thức lớn đối với cộng đồng tế bào gốc là tạo điều kiện tương tác tốt nhất có thể.
- Phương pháp điều trị tế bào gốc là một loại y học di truyền đưa các tế bào mới vào
mô bị tổn thương để điều trị bệnh hoặc chấn thương.
- Nhiều nhà nghiên cứu y học tin rằng phương pháp điều trị bằng tế bào gốc có khả
năng thay đổi bộ mặt bệnh tật của con người và giảm bớt đau khổ.
- Khả năng tự đổi mới của tế bào gốc và tạo ra các thế hệ tiếp theo có thể biệt hóa mang
lại tiềm năng lớn để nuôi cấy các mô có thể thay thế các mô bị bệnh và bị tổn thương
trong cơ thể, mà không có nguy cơ bị đào thải và tác dụng phụ.
- Một số phương pháp điều trị tế bào gốc đã tồn tại, mặc dù hầu hết vẫn còn đang thử
nghiệm và / hoặc tốn kém, ngoại trừ đáng chú ý là cấy ghép tủy xương.
- Các nhà nghiên cứu dự đoán một ngày nào đó có thể sử dụng các công nghệ bắt
nguồn từ nghiên cứu tế bào gốc phôi và trưởng thành để điều trị ung thư, đái tháo
đường loại 1, bệnh Parkinsonûs, bệnh Huntingtonûs, bệnh Celiac, suy tim, tổn thương
cơ và rối loạn thần kinh, cùng với nhiều bệnh khác.

Câu 13: ( thương)Anh(chị) hãy trình bày các nội dung cơ bản của phân nhóm sinh dược phẩm
antisense?

Thuốc antisense:
- Thuốc antisense là thuốc có chứa một phần của sợi không mã hóa RNA thông tin
(mRNA).
- Thuốc antisense hoạt động ở cấp độ di truyền để làm gián đoạn quá trình tạo ra các
protein gây bệnh.
- Thay vì tấn công vi khuẩn hoặc virus gây bệnh, thuốc antisense sẽ ném một chiếc chìa
 khóa vào phần của bộ máy di truyền cellûs sản xuất ra các protein liên quan đến bệnh tật.
- Trong số nhiều phương pháp trị liệu phân tử mới đang được khám phá để điều trị ung
thư, các oligonucleotide antisense đang nổi lên như một phương pháp mới trong điều trị
ung thư và được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị thông
thường như hóa trị và xạ trị, với nhiều chất chống ung thư được đánh giá trong các
nghiên cứu tiền lâm sàng và một số chất chống ung thư thuốc antisense trong các thử
nghiệm lâm sàng.

- Một trong những phương pháp điều trị rối loạn di truyền hoặc nhiễm trùng là liệu pháp
antisense.
- Khi trình tự di truyền của một gen cụ thể được biết là nguyên nhân của một bệnh cụ
thể, các loại thuốc antisense sẽ lai với và bất hoạt mRNA, do đó, hạn chế một gen cụ
thể sản xuất protein mà nó giữ công thức.
- Mặc dù tính đặc hiệu và tính chọn lọc là những đặc điểm chính của oligonucleotide
antisense, nhu cầu nhắm mục tiêu đúng mô và tiếp cận nhân vẫn là một thách thức cần
vượt qua.

Câu 14:(thương) Anh(chị) hãy trình bày các nội dung cơ bản của phân nhóm sinh dược
phẩm khánh huyết thanh?

Kháng huyết thanh:

- Huyết thanh miễn dịch hay kháng huyết thanh còn gọi là globulin miễn
dịch hay immunoglobulin là một lượng kháng thể có nguồn gốc từ người hoặc động vật,
giúp cho cơ thể có kháng thể để dự phòng, điều trị bệnh, điều trị phối hợp và điều trị
thay thế để chống lại các căn bệnh nguy hiểm, nhất là những căn bệnh về truyền nhiễm
(chức năng tương tự vaccine).
- Huyết thanh miễn dịch phân loại theo cách chế tạo và theo cách tác dụng. Cụ thể:
+ Phân loại theo cách chế tạo gồm: Huyết thanh miễn dịch không đặc hiệu, huyết
thanh miễn dịch đặc hiệu và huyết thanh miễn dịch tinh chế.
+ Phân loại theo cách tác dụng gồm: Huyết thanh kháng vi khuẩn, huyết thanh
kháng vi rút, huyết thanh kháng độc tố và huyết thanh đa giá, huyết thanh đơn giá.
- Huyết thanh miễn dịch có thể cứu sống nhiều bệnh nhân trong những trường hợp nguy
kịch.
- Đây là ưu điểm tuyệt vời, nổi trội hơn hẳn so với các loại vắc xin.
- Tiêm phòng vắc xin cần một thời gian dài mới bảo vệ cơ thể tránh khỏi những tác nhân
gây bệnh được.
- Điều chế huyết thanh miễn dịch bằng cách kết hợp các kháng nguyên đặc hiệu hay còn gọi
là những protein lạ cùng những thành phần vi sinh khác, có thể là vi rút hay vi khuẩn có lợi.
- Huyết thanh miễn dịch có thể cứu sống nhiều bệnh nhân Khi kết hợp những thành phần
này lại, có thể tiêu diệt các loại vi rút gây bệnh, từ đó triệt tiêu những mầm mống gây bệnh.
- Có thể sản xuất huyết thanh miễn dịch bằng cách tiêm những loại vi rút hay vi khuẩn
không có hại vào các loại động vật, sau đó lấy máu của chúng để điều chế huyết thanh.

Nguyên tắc chung khi sử dụng huyết thanh miễn dịch:

- Phải dùng đúng đối tượng cần huyết thanh miễn dịch.
- Đúng thời gian, đúng đường và đúng liều lượng.
- Biết cách phòng và xử trí các phản ứng không mong muốn do huyết thanh miễn dịch.
- Biết phối hợp sử dụng với vaccine.
- Bảo quản huyết thanh miễn dịch theo đúng quy định.
Cách đưa huyết thanh miễn dịch
- Sử dụng huyết thanh miễn dịch bằng đường tiêm bắp.
- Sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch: đường tiêm tĩnh mạch dễ có phản ứng không mong
muốn, nên không được khuyến khích so với đường tiêm bắp. 
- Lưu ý: Không được tiêm tĩnh mạch những huyết thanh có nguồn gốc từ động vật.
- Liều dùng: tùy vào tuổi và cân nặng của bệnh nhân, trung bình từ 0,1 -1 ml/kg cân nặng tùy
loại huyết thanh và mục đích sử dụng.
- Một số huyết thanh được tính theo đơn vị như kháng độc tố uốn ván, bạch hầu, trung bình là
250 đơn vị cho 1 lần. Liều điều trị sẽ cao hơn liều dự phòng.
- Thời gian dùng: Đưa huyết thanh miễn dịch vào cơ thể càng sớm càng tốt.
- Đối tượng dùng: 3 nhóm đối tượng sử dụng:
+ Phòng và điều trị nhiễm trùng: Huyết thanh kháng uốn ván (SAT); huyết thanh
kháng bạch hầu (SAD) và huyết thanh kháng dại (SAR),...
+ Điều hòa miễn dịch: Chỉ định dùng cho các đối tượng có bệnh bạch cầu lympho
mạn tính;
+ Bệnh thiếu hụt dưới lớp IgG;
+ Bệnh giảm bạch cầu trung tính tự miễn;
+ Thiếu máu tan huyết tự miễn; bệnh viêm khớp; nhiễm trùng sơ sinh; lupus ban đỏ.
- Điều trị thay thế:
+ Điều trị thay thế thiếu hụt miễn dịch tiên phát như giảm gamma-globulin máu tiên
phát,
+ Thiếu hụt tính đặc hiệu kháng thể,
+ Thiếu hụt ái lực kháng thể và điều trị thay thế thiếu hụt miễn dịch thứ phát như
trong bệnh BC lympho mạn tính, ghép tủy, đa chấn thương, hội chứng thiếu hụt MD
mắc phải.
Không điều trị globulin với các trường hợp mất protein thứ phát như: Hội chứng thận hư,
bệnh đường ruột mãn tính và bỏng nặng.
Khi tiêm huyết thanh miễn dịch thường có các phản ứng sau:
+ Phản ứng tại chỗ: nơi tiêm có thể đau, mẩn đỏ, nhưng sẽ hết sau vài ngày và không
gây nguy hiểm.
+ Phản ứng toàn thân: rét run, khó thở, đau khớp, có thể nhức đầu và nôn.
+ Nặng: sốc huyết thanh, có thể xuất hiện sau khi tiêm lần thứ nhất 10 đến 14 ngày,
vì lúc đó cơ thể đã sinh kháng thể chống lại hoặc xảy ra ngay khi tiêm hoặc một vài
ngày sau khi tiêm huyết thanh lần thứ 2. Triệu chứng thường gặp là khó thở, ngứa và
nổi mề đay toàn thân, đau bụng, bí tiểu…

Câu 15:( tươi) Anh(chị) hãy trình bày các nội dung cơ bản của kỹ thuật kết tinh protein trong
sản xuất nguyên liệu sinh dược phẩm?

Kỹ thuật kết tinh protein trong sản xuất nguyên liệu sinh dược phẩm:

- Quá trình kết tinh protein nguyên liệu chưa được hiểu rõ và là một quá trình được thương
mại hoá, hiếm khi được công bố.
- Bí quyết công nghệ để tinh chế/kết tinh quyết định sự thành công để phát triển cơ sở sản
xuất sinh dược phẩm.
- Vai trò quan trọng:
+ Phân lập và tinh chế: hợp lý hóa quy trình sản xuất và giảm giá thành
+ Thuận lợi để phát triển/sản xuất các dạng thuốc có đặc tính thích hợp.
+ Kết tinh được protein có thể cải thiện đáng kể một số đặc tính như: làm sạch protein; thuận
lợi cho NCPT và sản xuất; sinh khả dụng ổn định.
+ Ổn định, giải phóng kéo dài: giảm sự phân hủy hóa học; nâng cao hiệu quả của thuốc trong
thời gian kéo dài. phù hợp với mục đích; kiểm soát hình dạng tinh thể hoặc tính đa hình ảnh
hưởng đến tác dụng (trường hợp urate oxidase).
- Các ứng dụng điều trị của thuốc protein:
+ Điều trị các bệnh cấp tính: ung thư, bệnh tim mạch, bệnh do virus
+ Điều trị các bệnh mạn tính: tiểu đường, thiếu hụt hormone tăng trưởng, bệnh máu khó
đông, viêm khớp, bệnh vẩy nến và bệnh Crohnûs (viêm mạn tính mô hạt ruột).
+ Các mục tiêu điều trị khác nhau đòi hỏi các thuốc có đặc tính giải phóng thích hợp.
- Protein tinh thể giúp phát triển các thuốc có đặc tính thích hợp, giải phóng có kiểm soát
- Các phương pháp đánh giá: proteomic, khối phổ, 2D-PAGE, phương pháp CE-SDS gel,
phương sắc ký micro/nano
* Lựa chọn DC:
Thuốc tiêm HD insulin-kẽm dạng VĐH kéo dài 12h, dạng KT kéo dài 36h.
Đông khô, phun sấy, tạo hạt, HPTR,... tăng VĐH làm tăng SKD.
- Chọn dạng kết tinh dễ tan:
1DC có thể có nhiều dạng kết tinh (đa hình) có độ tan khác nhau.

Câu 16: ( tươi) Anh(chị) hãy trình bày các nội dung cơ bản của kỹ thuật PEG hoá trong sản
xuất sinh dược phẩm?

Poly(ethylene glycol), PEG, là một polymer tổng hợp, được tạo thành từ các monomer
ethylene oxyd. PEG là một polymer không độc, không thể hiện đặc tính kháng nguyên, có hệ
số phân bố dầu nước thích hợp. PEG đã được dược điển các nước công nhận làm tá dược cho
nhiều dạng thuốc dùng cho các đường dùng khác nhau: đường uống, đường tiêm truyền và
dùng trên da.

Kỹ thuật PEG hoá trong sản xuất sinh dược phẩm:

Là quá trình gắn cộng hóa trị các chuỗi polyme poly (ethylene glycol) – PEG, vào một phân
tử khác, thường là một cấu trúc mang thuốc hoặc thuốc protein.
- PEGylation là một công nghệ có giá trị trong bào chế thuốc.
- Thuốc Protein biến đổi về mặt hóa học: tạo liên kết cộng trị với PEG, dextrans hoặc các loại
đường khác, hoặc tạo liên kết chéo với các protein khác sẽ kéo dài sự hiện diện trong tuẩn
hoàn và / hoặc tránh khởi động quá trình sinh miễn dịch hoặc giảm độc tính.
- PEGylation đã tạo các cấu trúc thuốc PEG mới, mở ra triển vọng bào chế thuốc cho các
đường sử dung khác.
Thuốc protein PEG hoá cần thiết kế liên kết sao cho có thể giải phóng phân tử thuốc tự do tại
vị trí cần tác dung.
- PEGyl hóa đã trở thành công nghệ bào chế quan trọng cho thuốc protein dùng tiêm tĩnh
mạch.
- PEGyl hóa giúp:
+ cải thiện dược động học do độ hòa tan được cải thiện, tăng độ ổn định, hấp thụ kéo dài, tác
dụng sinh học liên tục,
+ tăng thời gian tồn tại trong tuần hoàn: giảm liều cần thiết; giảm tần suất dùng; giảm độ
thanh thải ở thận,
+ giảm độc tính, cải thiện tính an toàn, giảm khả năng sinh miễn dịch, giảm phân giải protein.
Đặc tính cấu trúc của protein PEGyl hóa có thể đóng vai trò ngày càng quan trọng trong việc
phát triển các loại thuốc protein điều trị tối ưu
Năm sinh dược phẩm sinh học PEGyl hóa thương mại:
1. pegademase bovine (Adagen) [PEG- bovine adenosine deaminase, điều trị hội chứng sinh
miễn dịch.
2. pegaspargase (Oncaspar) (PEGyl hóa L-asparaginase, điều trị bệnh bạch cầu nguyên bào
lympho cấp tính ở trẻ em
3. pegylated interferon alfa-2a (Pegasys) hoặc pegylated interferon alfa-2b (PegIntron)
[PEGylated interferon alpha, sử dụng trong điều trị viêm gan C và viêm gan B mãn tính
4. pegfilgrastim (Neulasta) (Yếu tố kích thích tế bào hạt methionyl tái tổ hợp PEGyl hóa để
điều trị ung thư nặng do hóa trị liệu gây giảm bạch cầu),
5. doxorubicin HCl (Doxil) (PEGyl hóa liposome chứa doxorubicin để điều trị ung thư).

Câu 17: Anh(chị) hãy trình bày cơ chế tác dụng của vaccine COVID-19 sản xuất theo công
nghệ mRNA?

Các liệu pháp dựa trên RNA, bao gồm các phân tử RNA làm thuốc và các phân tử nhỏ nhắm
mục tiêu RNA, mang lại những cơ hội duy nhất để mở rộng phạm vi mục tiêu điều trị. Các
dạng ARN khác nhau có thể được sử dụng để hoạt động có chọn lọc trên các protein, bản sao
và gen mà các phân tử hoặc protein nhỏ thông thường không thể nhắm mục tiêu. Mặc dù việc
phát triển thuốc RNA phải đối mặt với những thách thức vô song, nhiều chiến lược đã được
phát triển để cải thiện sự ổn định của quá trình trao đổi chất RNA và phân phối nội bào.

Một số loại thuốc RNA đã được phê duyệt để sử dụng trong y tế, bao gồm aptamers (ví dụ:
pegaptanib) hoạt động cơ học trên đích protein và các RNA can thiệp nhỏ (ví dụ, patisiran và
givosiran) và antisense oligonucleotide (ví dụ: inotersen và golodirsen) can thiệp trực tiếp
vào Mục tiêu RNA.
Hơn nữa, RNA hướng dẫn là thành phần thiết yếu của các phương thức chỉnh sửa gen mới và
các phương pháp điều trị mRNA đang được phát triển cho liệu pháp thay thế protein hoặc
tiêm chủng, bao gồm cả những phương pháp chống lại đại dịch coronavirus hội chứng hô hấp
cấp tính nghiêm trọng chưa từng có. Hơn nữa, các ARN chức năng hoặc các mô típ ARN có
cấu trúc cao để tạo thành các túi hoặc khe liên kết mà các phân tử nhỏ có thể tiếp cận được.

Nhiều kháng sinh tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng hợp (ví dụ, aminoglycoside, tetracycline,
macrolide, oxazolidinones và phenicols) có thể liên kết trực tiếp với RNA ribosome để ức chế
nhiễm trùng do vi khuẩn. Do đó, ngày càng có nhiều quan tâm đến việc phát triển các loại
thuốc phân tử nhỏ nhắm mục tiêu RNA có thể sử dụng bằng đường uống, và một số (ví dụ
như risdiplam và branaplam) đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Nơi đây, chúng tôi xem
xét dược lý của các loại thuốc RNA mới và thuốc phân tử nhỏ nhắm mục tiêu RNA, tập trung
vào các tiến bộ và chiến lược gần đây. Những thách thức trong sự phát triển của các thực thể
RNA có thể đánh thuốc mới và xác định các mục tiêu RNA khả thi và các chất kết dính phân
tử nhỏ có chọn lọc đã được thảo luận.

BÁO CÁO KÝ HIỆU: Với sự hiểu biết về các chức năng và vai trò quan trọng của RNA đối
với bệnh tật, cũng như sự phát triển của các công nghệ liên quan đến RNA, ngày càng có
nhiều sự quan tâm trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới dựa trên RNA. Đánh
giá toàn diện này trình bày dược lý của cả thuốc RNA và thuốc phân tử nhỏ nhắm mục tiêu
RNA, tập trung vào các cơ chế hoạt động mới, tiến bộ gần đây nhất và những thách thức hiện
có. Những thách thức trong việc phát triển các thực thể RNA có thể đánh thuốc mới và xác
định các mục tiêu RNA khả thi và các chất kết dính phân tử nhỏ có chọn lọc đã được thảo
luận.

Câu 18: Anh(chị) hãy trình bày nội dung cơ bản về các công nghệ ứng dụng trong sản xuất
vaccine COVID-19?

● Công nghệ mRNA

- Một trong những thành tựu quan trọng trong lĩnh vực dược phẩm theo hướng
“thuốc RNA” mới đây, phải kể đến các loại vaccine, ra đời đúng vào giai đoạn nhân
loại cần có sự hỗ trợ cao nhất để đương đầu với virus Corona chủng mới. Các
vaccine này được phát triển bằng công nghệ mRNA của hãng Pfizer và Moderna
(tên ghép của Mode + RNA) [4].
- Với các thành tựu đó, các nhà khoa học đã có thêm niềm tin vào các khả năng phát
triển một thế hệ thuốc mới, đặc hiệu và hiệu quả điều trị cao, đó là thuốc RNA. Đã
và đang có nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được triển khai để đánh giá tính
an toàn và hiệu quả; nhiều cải tiến về phương pháp sản xuất đã được phát triển để
giảm chi phí và cải thiện tính ổn định; nhiều cách tiếp cận khác nhau đã được đặt ra
để phát triển nhóm các thuốc này.

- Vaccine tạo thành theo công nghệ này có sự khác biệt so với con đường phát triển
vaccine thông thường. Các vaccine theo công nghệ trước đây sử dụng virus bất hoạt,
các peptid nhỏ, hoặc các đoạn protein do virus tạo ra làm vai trò kháng nguyên để
đưa vào cơ thể, giúp hệ thống miễn dịch ghi nhớ. Trong khi đó vaccine theo công
nghệ mRNA lại sử dụng chính khả năng tổng hợp protein của cơ thể để tạo ra kháng
nguyên theo thông tin của mRNA được đưa vào trong nội bào. Bằng cách này có thể
thuận lợi và nhanh chóng hơn khi cần tạo một loại mRNA sinh kháng nguyên mới
ngay trong phòng thí nghiệm, thay bằng phải nuôi cấy các virus để sinh tổng hợp
trong các môi trường và điều kiện phức tạp, trong một thời gian dài
Câu 19: (Uyên + )Anh(chị) hãy trình bày những khó khăn gặp phải trong quá trình nghiên
cứu phát triển thuốc RNA?

1. Lựa chọn cấu trúc RNA thích hợp và phát triển những phương pháp tổng hợp trên quy
mô lớn.
+ Tìm ra các phân tử kháng nguyên thích hợp nhất và cấu trúc mRNA cung cấp thông
tin cho quá trình sinh tổng hợp nó trong tế bào.
+ Tổng hợp và biến đổi được mRNA đó có mức độ tinh khiết và cấu trúc không gian
phù hợp, có khả năng kích hoạt quá trình sinh tổng hợp protein kháng nguyên trong tế
bào.

2. Tìm ra dạng bào chế phù hợp, cách bảo quản: Phát triển được dạng thuốc ổn định, có
thể đưa được và giải phóng mRNA vào nội bào với hiệu suất cao, thời gian tồn tại
trong cơ thể và tế bào thích hợp. (trên thực tế các dạng thuốc này có độ ổn định thấp
do các RNA kém bền vì thế điều kiện bảo quản thường rất khó khăn - cần bảo quản ở
nhiệt độ rất thấp, có thể dưới -70 °C).
+ Bảo vệ RNA tránh bị phân hủy bởi Ribonuclease (RNase) trong huyết thanh.
+ Đưa được các cấu trúc RNA vượt qua màng để vào nội bào.
+ Giải phóng đủ lượng RNA tại các mục tiêu cần tiếp cận để cho tác dụng theo mong
muốn.
3. Phát triển thành công các phương pháp phân tích, định lượng thuốc RNA, phân tích
đáp ứng sinh học làm tiêu chuẩn: đảm bảo chất lượng, đánh giá độ ổn định, sinh khả
dụng của thuốc trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng.
- Hai nhóm phương pháp chính thường được sử dụng để phân tích và đánh giá thuốc
RNA, đó là:

+ Các phương pháp sinh học: dựa trên sự lai ghép.

+ Các phương pháp lý- hóa: các phương pháp sắc ký.

4. Đảm bảo tính đặc hiệu và tính an toàn của thuốc.

+ Một vấn đề lớn cần xem xét là phản ứng phụ liên quan đến sự kích hoạt hệ thống
miễn dịch do RNA ngoại sinh gây ra. Phản ứng này có liên quan đến cấu trúc RNA và
mức liều cần sử dụng. => Đây thường là nguyên nhân gây ra thất bại của nhiều nghiên
cứu thuốc RNA.

(Có 3 thách thức lớn cần vượt qua trong việc nghiên cứu phát triển các vaccine mRNA là:

- Tìm ra các phân tử kháng nguyên thích hợp nhất và cấu trúc mRNA cung cấp thông tin cho
quá trình sinh tổng hợp nó trong tế bào.

- Tổng hợp và biến đổi được mRNA đó có mức độ tinh khiết và cấu trúc không gian phù hợp,
có khả năng kích hoạt quá trình sinh tổng hợp protein kháng nguyên trong tế bào.
- Phát triển được dạng thuốc ổn định, có thể đưa được và giải phóng mRNA vào nội bào với
hiệu suất cao, thời gian tồn tại trong cơ thể và tế bào thích hợp. (trên thực tế các dạng thuốc
này có độ ổn định thấp do các RNA kém bền vì thế điều kiện bảo quản thường rất khó khăn -
cần bảo quản ở nhiệt độ rất thấp, có thể dưới -70oC)

Câu 20: (Uyên + ) Anh(chị) hãy trình bày khái niệm nhóm thuốc RNA?

Thuốc RNA, là một nhóm thuốc mới, sử dụng RNA hoặc các cấu trúc mô phỏng tương tự

đưa vào cơ thể cho tác dụng.

Câu 21:(Uyên + ) Anh(chị) hãy trình bày đặc điểm của các nhóm thuốc RNA, nhóm thuốc
protein (sinh dược phẩm), nhóm thuốc hữu cơ phân tử nhỏ?

Các loại thuốc RNA đều có một số đặc điểm chung như:

- Được thiết kế để đưa vào nội bào cho tác dụng.

- Bản thân các tác nhân điều trị đó không ổn định và không thể tự vượt qua màng để vào nội
bào (khác so với các thuốc phân tử nhỏ và các thuốc protein khác).

- Khả năng tác dụng chọn lọc cao đối với các đích khó đạt được.

- RNA ngoại sinh thường được nhận biết bởi tế bào và hệ thống miễn dịch, có thể dẫn đến
đáp ứng miễn dịch cấp tính, gây hội chứng giải phóng cytokine, hoặc thậm chí nghiêm trọng
hơn là bão cytokine. Do đó, phát triển thành công thuốc RNA an toàn và hiệu quả cao là
thách thức lớn.