08-Oct-20

Mục tiêu

1. Trình bày được khái niệm, mục tiêu và các câu hỏi nghiên
cứu của DTD

2. Phân biệt được DTD với dược lý lâm sàng và dịch tễ học

3. Trình bày được lịch sử hình thành và phát triển của DTD

4. Phân tích được các giai đoạn của tiến trình phát triển
thuốc và các hạn chế của nghiên cứu pre-marketing
Giới thiệu về Dịch tễ Dược học
Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược

5 6

Khái niệm, mục tiêu, câu hỏi nghiên cứu Dịch tễ dược – Dược lý lâm sàng – Dịch tễ học

1. Phân biệt dịch tễ dược với dịch tễ học và dược lý lâm sàng

Dược lý lâm sàng Nghiên cứu tác động của thuốc trên từng cá
2. Khái niệm dịch tễ dược học thể

3. Mục tiêu của dịch tễ dược

4. Các câu hỏi nghiên cứu của dịch tễ dược Dịch tễ học Nghiên cứu về sự phân bố, tính chất của
bệnh tật và yếu tố gây bệnh trong quần thể
5. Phạm vi ứng dụng của dịch tễ dược

Dịch tễ dược Cầu nối giữa dược lý lâm sàng và dịch tễ học

7 8

Dịch tễ dược – Dược lý lâm sàng Dịch tễ dược – Dịch tễ học

? Dược lý thực nghiệm

Yếu tố nguy cơ
(risk factor)
Dược lý lâm sàng
? ? Dịch tễ học

? Dịch tễ dược
Dịch tễ dược
?

9 10

1
 08-Oct-20

Khái niệm Khái niệm (2)

Môn khoa học nghiên cứu về việc sử dụng thuốc và tác dụng của Cung cấp thông tin về tác động của thuốc lên quần thể (ISPE)
thuốc trong quần thể
Brian L. Strom
QUẦN THỂ THUỐC
Môn khoa học nghiên cứu về thuốc với vai trò là một yếu tố quyết Đặc điểm
định đến sức khỏe và bệnh tật của cộng đồng sử dụng
(Utilization)
Sptizer

Hiệu quả An toàn

Sự ứng dụng các phương pháp nghiên cứu của dịch tễ học để đánh
(Effectiveness) (Safety)
giá hiệu quả, nguy cơ và việc sử dụng thuốc trong quần thể
Bernard Begaud

11 12

Các câu hỏi nghiên cứu Các câu hỏi nghiên cứu (2)
Câu hỏi về quần thể sử dụng thuốc Câu hỏi về thuốc sử dụng trên quần thể

Thuốc Thuốc
Quần thể Kết quả/ Hậu quả Quần thể Kết quả/ Hậu quả
1. Những ai đang sử dụng thuốc A? 1. (Những) thuốc nào được dùng trên quần thể X?
2. Bao nhiêu người sử dụng A? 2. Bao nhiêu thuốc được quần thể X tiêu thụ?
3. Những người này có giống trong NC pre-marketing thuốc A không? 3. Quần thể X đang được dùng như thế nào (so với SmPC, hướng dẫn
4. Những đốI tượng nguy cơ cao có sử dụng thuốc A không ? điều trị, các tham chiếu khác...)?
5. Quần thể nào đạt lợi ích điều trị cao nhất/thấp nhất khi dùng A?

13 14

Các câu hỏi nghiên cứu (3) Phạm vi ứng dụng của dịch tễ dược
Câu hỏi tác động của thuốc (hiệu quả, an toàn)

◼ (Những) ai quan tâm đến:

➢ Việc sử dụng thuốc (utilization) trên thực tế?
➢ Hiệu quả điều trị (effectiveness) của thuốc trên thực tế?
➢ Các nguy cơ (risk/safety issue) của thuốc khi sử dụng trên thực tế?

Thuốc
Quần thể Kết quả/ Hậu quả
1. Hiệu quả điều trị của thuốc A trên quần thể X ?
2. Nguy cơ của thuốc A trên quần thể X? Mức độ nghiêm trọng của nguy cơ
này?
3. Kết quả quan sát được so với TNLS có giống nhau không?

15 16

2
 08-Oct-20

Phạm vi ứng dụng của dịch tễ dược (2) Phạm vi ứng dụng của dịch tễ dược (2)
Cơ quan quản lý (authorities) Đơn vị kinh doanh (industry)

◼ Chỉ SĐK khi chứng minh hiệu quả > nguy cơ trên quần thể
◼ Rút SĐK/giới hạn sử dụng/yêu cầu RMP khi trên thực tế thấy:
➢ Hiệu quả kém
➢ Không an toàn
➢ Hiệu quả không tương thích với an toàn (failed trade-off)
◼ Đánh giá việc tuân thủ các hướng dẫn điều trị, quy định,
khuyến cáo do Cơ quan quản lý ban hành
◼ Quyết định chi trả/xuất toán bảo hiểm
◼ Đánh giá việc tiêu thụ thuốc (consumption) trên thực tế →
Đánh giá dung lượng/tiềm năng của thị trường
◼ Đánh giá vIệc sử dụng thuốc trên thực tế:
➢ Phát hiện các hiệu quả mới → nghiên cứu chỉ định mới (new indication)
➢ Nghiên cứu các vấn đề an toàn → triển khai giám sát an toàn hậu mãi
(post-marketing surveillance) + kế hoạch quản lý nguy cơ (RMP)
➢ So sánh hiệu quả điều trị thực tế của thuốc với các giải pháp điều trị
khác (comparative effectiveness studies)
➢ Tổng hợp bằng chứng hiệu quả - an toàn của thuốc (benefit-risk
balance) để duy trì thuốc trên thị trường

17 18

Phạm vi ứng dụng của dịch tễ dược (3) Lịch sử hình thành
Những ai khác quan tâm

◼ Trường đại học/ trung tâm nghiên cứu 1. Lịch sử hình thành của cảnh giác dược

◼ Trung tâm Cảnh giác dược 2. Lịch sử hình thành của dịch tễ học
◼ Nhân viên y tế (bác sỹ, dược sỹ, điều dưỡng)

◼ Hiệp hội chuyên môn

◼ Hiệp hội người tiêu dùng

◼ Cơ quan báo chí, truyền thông

◼ Xã hội

19 20

Lịch sử hình thành Lịch sử hình thành cảnh giác dược

Thuật ngữ “Dịch tễ dược học” – Lawson (BMJ, 1984)

“There are some patients that we cannot help;

Dịch tễ học được áp dụng để NC tác động của thuốc từ khi nào ? there are none whom we cannot harm”
Attributed to Arthur L. Bloomfield in BMJ 2004; 329:1-2

Lịch sử phát triển của Lịch sử phát triển của

dịch tễ học cảnh giác dược

21 22

3
 08-Oct-20

Bi kịch elixir sulfanilamide (1938) Thảm hoạ thalidomide (1961)

1937: Hàng trăm trẻ tử vong vì suy thận do elixir

sulfanilamide trong dung môi diethylene glycol

Luật về thuốc, thực phẩm và mỹ phẩm tại Mỹ (1938)

« manufacturer would have to prove to FDA that a drug were
safe before it could »

23 24

Thảm hoạ thalidomide (1961) Diethylstilboestrol (1941-1971)

1961: 10 000 trẻ dị tật bẩm sinh do mẹ dùng thalidomid trong thai kỳ
1971: Ung thư âm đạo, ung thư vú,
→ Thuốc luôn tiềm ẩn ADR bất thường về đường sinh dục, vô
sinh, xảy thai… ở thiếu nữ và dị tật
→ Hoa Kỳ không chịu ảnh hưởng đường sinh dục ở nam giới có mẹ
→ Ch. trình Giám sát thuốc toàn cầu sử dụng DES (diethylstilboestrol)
trong thai kỳ
→ Sự ra đời của Cảnh giác dược
Một thuốc cần được giám sát
Các quốc gia châu Âu thực hiện quy định tương đương Mỹ trong bao lâu và trong những
Báo cáo các AE được chú ý → Hội đồng An toàn thuốc ở Anh (1963) và quần thể nào?
Hệ thống báo cáo thẻ vàng (1964)

25 26

Lịch sử hình thành của dịch tễ học Điều tra dịch tễ học đầu tiên

Phát hiện nguyên nhân phát tán dịch tả

John Graunt (TK17) William Farr (TK19) Không phải do thời tiết “độc” mà là bệnh
truyền nhiễm lây lan do nước uống có tạp
Sáng lập hệ thống “Bills of Mortality” Người sáng lập Dịch tễ hiện đại chất là chất thải người bệnh

Mọi thứ đều có quy luật, kể cả chết
→ Thông tin về người chết và nguyên
nhân phải được thống kê
Những câu hỏi dịch tễ học đầu tiên:
→ Một số bệnh ảnh hưởng đến cùng một
số người/ năm, số khác thì không ?
→ Nguyên nhân hay gặp: tuổi, thu nhập,
đậu mùa, dịch hạch
→ Nam giới tử vong nhiều hơn nữ giới ?
→ Nhiều người bị chết vào mùa thu ?
Mọi thứ đều cần phải tính toán tỷ lệ
“Các con số về số lượng sinh, kết hôn, tử
vong đều phải đem chia cho tổng số dân
trong quần thể”
→ Tuổi TB của người Anh duy trì tương đối
ổn định trong 26.4 năm qua
→ Tỷ lệ tử vong của những người ở vùng
đông dân cao hơn ở vùng ít dân?
→ Cải thiện tình hình vệ sinh làm giảm tỷ lệ
tử vong
→ Tất cả các triệu chứng của bệnh nhân tả đều liên
quan đến ống tiêu hóa → họ chắc chắn bị nhiễm
độc do ăn uống
→ Lập bản đồ phân bố người bệnh và phát hiện
bệnh tật chủ yếu phân bố ở khu Broadstreet,
→ Các bệnh nhân sử dụng nước cung cấp bởi
công ty Southwark and Vauxhall có tỷ lệ chết do
dịch tả cao hơn của công ty Lambeth (114/100,000
vs. 60/100,000 vs. 0/100,000)

27 29

4

Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên
James Lind (TK17)
Bệnh scorbust do thiếu hụt vitamin C
Những người lính hải quân thường bị
chảy máu chân răng, chậm lành vết
thương, có các vết xuất huyết ...
→ Thử nghiệm trên 12 BN tàu Salisbury
→ Chia làm 6 nhóm, áp dụng cùng chế độ
ăn và cho các BN điều trị các phác đồ khác
nhau (elixir vitro, dấm, cam, chanh...)
→ Các bệnh nhân uống nước cam chanh,
lành bệnh tốt
30
Tiến trình phát triển thuốc
◼ Các giai đoạn của tiến trình phát triển thuốc
◼ Hạn chế của nghiên cứu pre-marketing
33
Hạn chế của nghiên cứu pre-marketing
“You can mitigate against the risks but nothing is 100%
certain. We can never be sure”
David Webb, University of Edinburgh
35
08-Oct-20
Nghiên cứu thuần tập đầu tiên
Nghiên cứu
5027 người khỏe mạnh Frammingham
Thu thập
Nghiên cứu về tiến triển của bệnh tim
mạch → nghiên cứu nguy cơ TM
thông tin
TNLS chứng minh tác dụng của
Streptomycin trong điều trị lao phổi → 1948, thị trấn Frammingham, bang
Masachusetts, Mỹ.
Tiến hành trên 107 người (55 người
dùng Streptomycin và 52 người chỉ Suspected → 5027 người → 28 000 người (thế hệ thứ
Test
nghỉ ngơi) – đối chứng risk factor 3 của những người đầu tiên), 1000 công
→ Sàng lọc BN dựa vào tiêu chuẩn lựa trình khoa học đã được ra đời
chọn và phân nhóm ngẫu nhiên
→ Tiến triển bệnh tim mạch → yếu tố nguy cơ
→ Đánh giá hiệu quả trên 2 kết quả đầu ra So sánh tỷ lệ xuất hiện biến bệnh TM → ĐTĐ, Alzheimer, ung thư...
(tử vong, X-ray)
cố của người có/không PN → Nền tảng của thuật ngữ “yếu tố nguy cơ”
→ Làm mù người đọc kết quả X-ray
32
Tiến trình phát triển thuốc
Pha 2
Vài trăm người bệnh trong vài tháng – 2 năm
Hiệu lực (ban đầu) + các thông tin (liều tối ưu, an
toàn…) để xây dựng đề cương NC pha 3
Pha 1 Pha 4
20-50 người khỏe mạnh/bệnh trong vài tháng Quần thể thực, NC về hiệu
Tính an toàn + Giới hạn liều an toàn quả, an toàn và sử dụng
Pha 3
Thử nghiệm trên động vật 300-3000 người bệnh trong 1 – 4 năm
Tiến hành trên động vật để đánh Hiệu lực (đầy đủ) + An toàn (ADR hay gặp và
giá về dược động học, hiệu quả và xuất hiện sớm)
nguy cơ của thuốc
Phát minh Tiền lâm TNLS TNLS TNLS Pha 4
thuốc sàng Pha 1 Pha 2 Pha 3 Sau phê duyệt
₤ 1.150.000.000 / 12.5 năm
Nguồn: FDA (US), NHS (UK) Cấp phép lưu hành
34
Hạn chế của nghiên cứu pre-marketing
“Không có thuốc nào là hoàn toàn không có nguy cơ. Đặc biệt, không
phải tất cả các nguy cơ này đều được biết đến đầy đủ trước khi thuốc
lưu hành trên thị trường. Các thử nghiệm trên động vật và thử
nghiệm trên người luôn có khả năng bỏ sót một số tác dụng và nguy
cơ của thuốc. Những nguy cơ này chỉ được biết khi thuốc đã được
nhiều người sử dụng trong một khoảng thời gian đáng kể”
(MHRA - UK)
24
36
5
 08-Oct-20

Hạn chế của nghiên cứu pre-marketing Thử nghiệm tiền lâm sàng

◼ Ưu điểm
Tiền LS TNLSP TNLS TNLS Sau khi được ➢ Phát hiện được các độc tính nghiêm trọng trên các hệ cơ quan
Pha I Pha II Pha III thương mại hóa ➢ Khả năng sinh ung thư, gây quái thai, dị tật của thuốc (về mặt đạo đức
khó cho phép thử trên người)
ChỈ định
được phê duyệt Kê đơn off-label ◼ Nhược điểm
➢ Cơ thể người khác động vật → đặc điểm dược động học, dược lực học
không thể hoàn toàn ngoại suy được cho nhau
Điều kiện sd thuốc lý tưởng Sử dụng trên thực tế
➢ Một số bệnh khó gây ra trên động vật thực nghiệm → khó thử được
thuốc và quan sát các vấn đề an toàn
20 200 2000 2 000 000 (0..) ➢ Một số loại ADR khó quan sát trên động vật (VD: trầm cảm, mất trí nhớ)

Số lượng người phơi nhiễm thuốc

37 38

Nguy cơ ung thư bàng quang do pioglitazone Nguy cơ ung thư bàng quang do pioglitazone

Piolitazone không gây ung

thư trên chuột
“FDA thông báo việc sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường Actos (pioglitazone)
kéo dài quá một năm có thể gây tăng nguy cơ ung thư bàng quang…
…Thông tin này dựa trên quá trình rà soát các dữ liệu của FDA trong khoảng thời
gian 5 năm trên một nghiên cứu dịch tễ kéo dài 10 năm ”
EMA, 2004

39 40

Thử nghiệm lâm sàng RCT Nguy cơ tim mạch do tiotropium

◼ Ưu điểm:
➢ Chuẩn vàng khi nghiên cứu về hiệu lực tác dụng của thuốc
➢ Phát hiện được các ADR thường xảy ra và xuất hiện sớm

◼ Nhược điểm:
➢ Hạn chế về cỡ mẫu → ADR hiếm
➢ Hạn chế về thời gian quan sát → ADR khởi phát muộn
➢ Hạn chế về tính đa dạng của quần thể nghiên cứu (sàng lọc cá thể để đảm
bảo tính đạo đức của nghiên cứu) → ADR trên phụ nữ có thai, trẻ em, người
cao tuổi, bệnh nhân gan thận, bệnh nhân có nguy cơ cao…
➢ Hạn chế về số lượng chỉ định khi NC → ADR khi kê đơn off-label
➢ Điều kiện dùng thuốc lý tưởng → ước lượng quá hiệu quả và thấp nguy cơ

41 42

6
 08-Oct-20

Nguy cơ tim mạch do tiotropium Phát hiện ADR hiếm

Quy tắc số 3
Với một AE với tỷ lệ lưu hành 1/N, để chắc chắn 95% sẽ phát
hiện được một trường hợp xảy ra AE, cần thực hiện nghiên
cứu trên tối thiểu là 3N cá thể

43 44

Khả năng ngoại suy ra quần thể thực Khả năng ngoại suy ra quần thể thực (2)

Tuổi
Bệnh mắc kèm
Thuốc dùng kèm
CỘNG ĐỒNG Các yếu tố di truyền, xã hội, thói quen ăn uống

QUẦN THỂ ĐÍCH

QUẦN THỂ CẦN (tương tự như trong TNLS)
ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ QUẦN THỂ
CÓ NGUY CƠ CAO

Các chỉ định chưa được đánh giá toàn diện

QUẦN THỂ
ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ ?? ?

Vấn đề về tuổi tác

Một số đối tượng đặc biệt

45 46

Khả năng ngoại suy ra quần thể thực (2) Ước lượng nguy cơ khi kê đơn off-label

“Many people may be surprised to know that the FDA

regulates drug approval, not drug prescribing, and ...
doctors are free to prescribe a drug for any [reason they
think is medically appropriate],”

"Off-label use is so common, that virtually every drug is

Trong số 346 bệnh nhân trầm cảm nặng, chỉ có 14% used off-label in some circumstances.“

đạt đủ điều kiện lựa chọn vào thử nghiệm G. Caleb Alexander, MD, MS
University of Chicago Medical Center

37

47 48

7
 08-Oct-20

Ước lượng nguy cơ khi kê đơn off-label Điều kiện sử dụng thuốc quá lý tưởng

◼ Trong thử nghiệm lâm sàng:

➢ Trong vòng 52 tuần, >90% đối tượng sử dụng corticosteroid dạng xịt
tuân thủ chặt chẽ phác đồ (HPQ)

◼ Trên thực tế:

➢ <39% bệnh nhân tuân thủ điều trị (sử dụng <80% số thuốc được kê)
trong vòng 12 tuần
➢ Các bệnh nhân hen nặng, 35% tuân thủ điều trị rất kém (<50%) → chất
lượng cuộc sống kém, thường xuyên nhập viện, phải chuyển sang dùng
các β-agonist (nhiều tác dụng phụ trên hô hấp và tim mạch – đánh trống
ngực, hồi hộp → tình trạng hen càng nặng nề)
Tại Pháp, 1 bé trai 5 tuổi đã phải nhập viện sau khi khó thở nặng do
được dùng tramadol sau phẫu thuật cắt amidan và nạo VA
Mescape

49 50

Một số ứng dụng của dịch tễ dược Mô hình đánh giá lợi ích nguy cơ

◼ Giám sát an toàn hậu mãi (post-marketing surveillance)

◼ Nghiên cứu an toàn sau khi thuốc được cấp phép (post-
authorisation safety studies - PASS)
◼ Kế hoạch quản lý nguy cơ (risk management plan/RMP = risk
minimization strategies + pharmacovigilance plan)
◼ Kinh tế dược (pharmacoeconomics)
◼ Mô hình đánh giá lợi ích nguy cơ (benefit-risk modelling)
◼ Thực hành sử dụng thuốc dựa trên y học thực chứng (evidence
based medicine)
…

51 52

Mô hình đánh giá lợi ích nguy cơ (2)

53 54