Bocchap 3

Bioorganic Chemistry Associate Professor
Phan Minh Giang
Sinh tổng hợp các hợp chất

thiên nhiên có hoạt tính sinh học
dành cho cao học
Bioorganic Chemistry
Nội dung Chương 4
Sinh tổng hợp các terpenoid và steroid (các isoprenoid)
Con đường sinh tổng hợp mevalonat

Các đơn vị isopren sinh học
Geranyl pyrophosphat (GPP)
Farnesyl pyrophosphat (FPP)
Sinh tổng hợp artemisinin
Sinh tổng hợp gossypol
Geranyl geranyl pyrophosphat (GGPP)
Sinh tổng hợp taxol
Nội dung Chương 4
• Các terpen là một nhóm chất chuyển hóa thứ cấp thiên nhiên lớn, đa
dạng cấu trúc và được tạo thành chủ yếu bởi thực vật, côn trùng, vi
sinh vật và động vật. Các thực vật tạo ra nhiều dạng cấu trúc terpen
hơn các động vật và vi sinh vật, do sự tổ chức phức tạp của việc sinh
tổng hợp terpenoid thực vật ở các mức mô, tế bào, dưới tế bào và di
truyền.
• Các terpen tạo thành các đơn vị cấu trúc sinh tổng hợp chính trong
gần như mỗi sinh vật sống. Có hơn 40.000 các terpen khác nhau
được đặc trưng từ các nguồn thiên nhiên, trong số đó có một số nhóm
tác nhân dược có giá trị như các tác nhân chống ung thư taxol và các
indole alkaloid dẫn xuất từ terpenoid. Các steroid là các dẫn xuất từ
chất triterpen squalen, do đó các terpenoid và steroid có thể được gọi
chung là các isoprenoid.
LỊCH SỬ TERPEN
LỊCH SỬ TERPEN
LỊCH SỬ TERPEN
• Terpenoid là nhóm lớn các hợp chất được

tạo thành từ các đơn vị C5 isopernoid.
• Các đơn vị C5 liên kết theo kiểu đầu-đuôi.
• Cấu trúc chung là (C5)n như hemiterpen
(C5), monoterpen (C10), sesquiterpen (C15),
diterpen (C20), sesterterpen (C25), triterpen
(C30) và tetraterpen (C40).
• Các polymer cao hơn như cao su.
Các đơn vị cấu trúc terpenoid

Monoterpenoid
Sesquiterpenoid
ÔN TẬP
Paniculid B: sản phẩm nuôi cấy mô từ Andrographis paniculata

Diterpenoid
acid ent-kauranoic R = H acid gillerellic

steviol R = OH
taxol
acid abietic acid podocarpic manoyl oxid
Triterpenoid-Carotenoid
Triterpenoid-Tetraterpenoid
Quinon được prenyl hóa
Vai trò của quinon trong hệ oxi hóa – khử hóa.

- Ubiquinon
- Vitamin K
Polyterpen-Meroterpenoid
Terpen polymer được

tạo thành từ các đơn
vị isopren.
Hợp chất thiên nhiên

có một phần được
tạo thành từ sinh
tổng hợp terpenoid.

Steroid
Steroid
Qui tắc isopren

• Năm 1953, Leopold Ruzicka (1939 Nobel Prize) đã phát triển qui tắc isopren phát sinh
sinh vật cho phép nhận dạng các cấu trúc terpenoid.
• Theo qui tắc này các cấu trúc terpen được tạo thành từ các đơn vị isopren được liên kết
với nhau, phần lớn theo kiểu đầu nối với đuôi. Các hemiterpen có năm carbon (C5) chỉ
chứa một đơn vị isopren, trong khi monoterpen (C10) chứa hai đơn vị isopren,
sesquiterpen (C15) chứa ba đơn vị isopren, diterpen (C20) chứa bốn đơn vị isopren,
sesterterpen (C25) chứa năm đơn vị isopren, triterpen (C30) chứa sáu đơn vị isopren và
caroten (C40) chứa tám đơn vị isopren. Xuất hiện các trường hợp ngoại lệ của kiểu liên
kết đầu nối với đuôi của các isopren trong các monoterpen không theo qui tắc.
Qui tắc isopren

Qui tắc isopren

Sinh tổng hợp terpenoid
Tổng hợp các đơn vị isopren sinh học (con đường mevalonat)
- Tổng hợp acid mevalonic

- Tổng hợp isopentenyl pyrophosphat (IPP)
- Tổng hợp dimethylallylpyrophosphat (DMAPP)
- Cơ chế liên kết các đơn vị isopren sinh học
(SN so với DMAPP hoặc AE so với IPP)
- Geranylpyrophosphat (GPP) và các monoterpenoid mạch thẳng
- Neryl pyrophosphat (NPP) và các monoterpenoid mạch vòng
Các con đường sinh tổng hợp
Con đường mevalonat và Con đường deoxyxylulose phosphat

(DXP) (hoặc con đường methylenerythritol phosphat (MEP))
Con đường mevalonat và Con đường deoxyxylulose phosphat

(DXP) (hoặc con đường methylenerythritol phosphat (MEP))

Con đường sinh tổng hợp các
terpen MVA (mevalonat) trong
dịch bào tương (cytosol) và MEP
(methylenerythritol phosphat)
trong lạp lục (chloroplast)
Con đường mevalonat

1) acetyl CoA
2) HMG CoA
3) MVA
4) IPP
5) DMAPP
HMG CoA = b-hydroxy-b-

methylglutaryl coenzym A
Enzym HMG-CoA synthase

Enzym HMG-CoA synthase

Enzym HMG-CoA reductase

Enzym mevalonate 5-diphosphate decarboxylase

Các thuốc statin ức chế HMG-CoA reductase

Con đường deoxyxylulose phosphat (DXP)

Cơ chế đồng phân hóa IPP thành DMAPP

Các đơn vị n x C5 sinh học

Phản ứng prenyltransferase

Phản ứng prenyltransferase

Geranyl pyrophosphat (GPP)
- Mạch thẳng được tạo thành từ phản

ứng cộng electrophile của alken.
Sự tạo thành các monoterpenoid
• GPP monoterpenoid
mạch thẳng.
• NPP monoterpenoid
mạch vòng.
Sự tạo thành các monoterpenoid

Chuyển vị Wagner-Meerwein
Monoterpenoid vòng
- Sự đồng phân hóa geranyl diphosphat thành linalyl diphosphat

- Phản ứng cộng của carbocation
- Chuyển vị [1,2]
Monoterpenoid vòng
Sinh tổng hợp các menthol

Monoterpenoid vòng khung menthan

Monoterpenoid vòng khung thujan, bornan (camphan)

Sinh tổng hợp
thujon, borneol
và camphor
Monoterpenoid vòng khung pinan
Sinh tổng hợp -pinen và  -pinen

Monoterpenoid vòng cyclopropan. Các pyrethrin

Sinh tổng hợp acid
(+)-trans-chrysanthemic
H
OPP OPP
OPP
OPP
CO2H
acid (+)-trans-chrysanthemic
Sinh tổng hợp terpenoid
Tổng hợp các sesquiterpenoid có hoạt tính sinh học
- Farnesylpyrophosphat (FPP) và các sesquiterpenoid

- (E,E)-Farnesylpyrophosphat và (E,Z)-Farnesylpyrophosphat
- Nerolidyl pyrophosphat và các sesquiterpenoid mạch vòng
- Sinh tổng hợp Artemisinin
- Sinh tổng hợp Gossypol
Farnesyl pyrophosphat (FPP)
Thêm một đơn vị IPP C5 vào geranyl

diphosphat trong phản ứng được xúc
tác bằng prenyl transferase tạo thành
tiền chất seesquiterpen, farrnesyl
pyrophosphat (FPP).
Sự tạo thành các sesquiterpen



Artemisinin
Artesunate
Artesunate is part of the artemisinin group of drugs

that treat malaria and a semi-synthetic derivative
of artemisinin. It is a potential inhibitor of STAT-3 and
exhibits selective cytotoxicity of cancer cells over
normal cells in vitro; IC50: < 5 μM for small cell lung
carcinoma cell line H69.
Artemisinin
bisabolyl cation
Artemisinin
H
Sinh tổng hợp khung Amorphan

Artemisinin
Artemisinin
Các chuyển hóa thứ cấp thành Artemisinin

Enzym trong sinh tổng hợp Artemisinin

Artemisinin
Gossypol
Gossypol
Gossypol
Phenolic Oxidative Coupling

Geranyl Geranyl Pyrophosphat (GGPP)

Sự tạo thành các diterpen

Taxol (Paclitaxel)
Taxol (Paclitaxel)
Paclitaxel
Paclitaxel là chất ổn định polymer vi cấu trúc
hình ổng (microtubule polymer stabilizer)
(IC50 0.1 pM trong các tế bào màng trong người).
Triptolide (PG490)
Triptolide là một tác nhân kìm hãm miễn dịch

diterpene triepoxide từ cây thuốc Tripterygium
wilfordii. Là một chất ức chế NF-κB với tác dụng
kép phá vớ tương tác p65/CBP và khử p65
protein.
Taxol (Paclitaxel)
Sinh tổng hợp khung taxan

Sinh tổng hợp Taxol
Con đường thứ nhất (dạng I)

Taxol (Paclitaxel)
Sinh tổng hợp khung abietan

Một ví dụ về kiểu đóng
vòng thứ hai (dạng II)
Sinh tổng hợp triptolide

Sinh tổng hợp steroid

Sinh tổng hợp squalen

Euphan, tirucallan, oleanan. dammaran


Sinh tổng hợp lanosterol

Sinh tổng hợp cycloartenol và lanosterol
Khung cycloartan: Trong

thực vật tiền chất của các
sterol thực vật (phytosterol)
là cycloartenol.
H
[1,2]H H
R [1,2]Me
R
HO H+
HO
H H
H
H
cation protosteryl
H
Khung lanostan: Lanosterol là một triterpenoid tiền

HO
chất của cholesterol và các sterol động vật khác. H
lanosterol
Trong thực vật oxidosqualene cyclase không tạo thành lanosterol mà cycloartenol, tiền chất
của các steroid thực vật.





Sinh tổng hợp cholestrol và hormon steroid

Bocchap 3

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Bocchap 3

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Bioorganic Chemistry Associate Professor

Phan Minh Giang

Sinh tổng hợp các hợp chất

Nội dung Chương 4

Sinh tổng hợp các terpenoid và steroid (các isoprenoid)

Con đường sinh tổng hợp mevalonat

Nội dung Chương 4

Con đường sinh tổng hợp mevalonat

• Terpenoid là nhóm lớn các hợp chất được

Các đơn vị cấu trúc terpenoid

Paniculid B: sản phẩm nuôi cấy mô từ Andrographis paniculata

acid ent-kauranoic R = H acid gillerellic

Quinon được prenyl hóa

Vai trò của quinon trong hệ oxi hóa – khử hóa.

Terpen polymer được

Hợp chất thiên nhiên

Con đường sinh tổng hợp mevalonat

Qui tắc isopren

Qui tắc isopren

Qui tắc isopren

Sinh tổng hợp terpenoid

- Tổng hợp acid mevalonic

Các con đường sinh tổng hợp

Con đường mevalonat và Con đường deoxyxylulose phosphat

Các con đường sinh tổng hợp

Con đường mevalonat và Con đường deoxyxylulose phosphat

Các con đường sinh tổng hợp

Con đường mevalonat

HMG CoA = b-hydroxy-b-

Enzym HMG-CoA synthase

Enzym HMG-CoA synthase

Enzym HMG-CoA reductase

Enzym mevalonate 5-diphosphate decarboxylase

Các thuốc statin ức chế HMG-CoA reductase

Con đường deoxyxylulose phosphat (DXP)

Cơ chế đồng phân hóa IPP thành DMAPP

Các đơn vị n x C5 sinh học

Phản ứng prenyltransferase

Phản ứng prenyltransferase

Geranyl pyrophosphat (GPP)

- Mạch thẳng được tạo thành từ phản

Sự tạo thành các monoterpenoid

Sự tạo thành các monoterpenoid

- Sự đồng phân hóa geranyl diphosphat thành linalyl diphosphat

Sinh tổng hợp các menthol

Monoterpenoid vòng khung menthan

Monoterpenoid vòng khung thujan, bornan (camphan)

Monoterpenoid vòng khung pinan

Sinh tổng hợp -pinen và  -pinen

Monoterpenoid vòng cyclopropan. Các pyrethrin

Sinh tổng hợp terpenoid

Tổng hợp các sesquiterpenoid có hoạt tính sinh học

- Farnesylpyrophosphat (FPP) và các sesquiterpenoid

Farnesyl pyrophosphat (FPP)

Thêm một đơn vị IPP C5 vào geranyl

Sự tạo thành các sesquiterpen

Sự tạo thành các sesquiterpen

Sự tạo thành các sesquiterpen

Artesunate is part of the artemisinin group of drugs

Sinh tổng hợp khung Amorphan

Các chuyển hóa thứ cấp thành Artemisinin

Enzym trong sinh tổng hợp Artemisinin

Phenolic Oxidative Coupling