BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC MỞ HÀ NỘI

VIỆN CÔNG NGHỆ SINH HỌC

Tên thành viên: Lê Nguyễn Thu Phương

Võ Yến Nhi
Trần Thị Nhung
Nguyễn Khánh Linh
Nguyễn Thùy Linh
Đột biến De novo gen NIPBL ở bệnh nhân Việt Nam
mắc hội chứng Cornelia de Lange

Tác giả: Dương Chi Thanh, Cấn Thị Bích Ngọc, Nguyễn Ngọc
Lan, Vũ Chí Dũng, Nguyễn Văn Tùng, Nguyễn Huy Hoàng

Hội chứng Cornelia de Lange (CdLS)- một rối loạn di truyền bẩm
sinh ảnh hưởng đến tinh thần và thể chất của bệnh nhân. Nghiên
cứu của tác giả về 3 bệnh nhân Việt Nam có kiểu hình CdLS điển
hình. Kết quả của bài báo giúp chẩn đoán, xác định bệnh nhân
mắc CdLS và mở rộng phổ biến gen NIPBL. Từ đó cho thấy giải
trình tự toàn bộ exome là một phương pháp hiệu quả sàng lọc di
truyền của CdLS.
 Tổng quan
- Được phát hiện bởi Cornelia de Lange vào năm 1933.
- Tỷ lệ mắc bệnh từ 1:10000 đến 1:30000

Triệu chứng điển

hình bao gồm:
chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ,
khiếm khuyết chân tay, khuôn
mặt có những dị dạng điển hình
và những rối loạn khác.
 01
Introduction
➢ Hội chứng Cornelia de Lange (CdLS) là một rối loạn di truyền bẩm
sinh ảnh hưởng đến cả tinh thần và thể chất của bệnh nhân.
➢ Biểu hiện bệnh : lông mày dính liền và rậm, răng nhỏ và thưa, mũi
hếch, khóe miệng lõm xuống
➢ Nguyên nhân chủ yếu là do rối
loạn ở phức hợp Cohesin

➢ Trong nghiên cứu này, thực hiện

giải trình tự toàn bộ exome ở 3
bệnh nhân Việt Nam mắc CdLS.
 02
Material & Methods
Nguyên liệu:
Ba bệnh nhân Việt Nam mắc CdLS (mã CDL1, CDL2, và CDL3 ), do sự
đa dạng của các biểu hiện lâm sàng CdLS. Tất cả các bệnh nhân
đều có ít nhất ba đặc điểm CdLS cơ bản như bao hàm, lông mi dài,
môi trên mỏng màu đỏ son với khóe miệng hếch xuống.
Phương pháp:
- Giải trình tự toàn bộ exome
- Giải trình tự Sanger
 03
Result & Discussion
Kết quả lọc các đột biến có ảnh hưởng có khả năng liên quan đến bệnh trên 3 bện
nhân mắc hội chứng Cornelia de Lange.
Bệnh nhân CdLS 1 CdLS 2 CdLS 3

Gen NIPBL NIPBL NIPBL

Tính trạng Trội Trội Trội

Exon 39 21 10

Thay đổi nucleotide c.6697D>A c.4504delG c.2602>TT

Thay đổi protein p.Val2233Met p.Val1502TyrfsX87 p.Arg868X

Kiểu đột biến Sai nghĩa Mất một nucleotide gây Vô nghĩa
dịch khung

Trạng thái ở bệnh nhân Dị hợp tử Dị hợp tử Dị hợp tử

Mutation taste Gây bệnh Gây bệnh Gây Bệnh

SIFT Gây bệnh _ Gây bệnh

PolyPhen-2 Gây bệnh _ Gây bệnh

Cơ sở dữ liệu VCV000644755.1 Mới VCV000096337.2

DISCUSSION

- Do sự đa dạng của các biểu hiện lâm sàng CdLS, đã đề xuất một hệ thống tính điểm đánh
giá một trường hợp là CdLS cổ điển nếu bệnh nhân có ít nhất ba đặc điểm cơ bản và đạt
được tổng điểm lâm sàng bằng hoặc hơn 11
- Tất cả các bệnh nhân của chúng tôi đều có ít nhất ba đặc điểm CdLS cơ bản như bao hàm,
lông mi dài, lông mi dài, và môi trên mỏng màu đỏ son với khóe miệng hếch xuống
- Trong số 11 gen liên quan thì tìm thấy gen tiềm ẩn gây đột biến gen NIPBL ở bệnh nhân .
- Ba đột biến NIPBL dị hợp tử de novo đã được xác định ở 3 bệnh nhân trên , phù hợp với
các nghiên cứu trước đây, trong đó 99% các trường hợp CdLS liên quan đến NIPBL là do
đột biến gây bệnh dị hợp tử de novo autosomal
· Đột biến sai lệch c.6697G> A ở bệnh nhân CDL1 thay thế valine thành methionine
ở dư lượng 2233. bệnh nhân CDL1 cũng có một số khuyết tật ở chi như cụt ngón tay thứ
năm, cụt một phần ngón chân thứ hai và thứ ba bên trái, bàn tay và bàn chân nhỏ với khả
năng duỗi khuỷu tay hạn chế.
Ở bệnh nhân CDL2, đột biến mất đoạn c.4504delG ở exon 21 của gen NIPBL gây ra hiện
tượng lệch khung làm cắt ngắn protein 87 axit amin ở hạ nguồn với codon dừng ở đoạn
còn lại 1588. Đột biến này chưa được báo cáo trong các ấn phẩm trước đây
· Trong trường hợp của bệnh nhân CDL3, đột biến tăng dừng c.2602C> T ở exon 10
gây ra codon dừng sớm ở axit amin 868. Exon 10 lớn hơn khoảng 8 lần so với kích thước
exon trung bình ở NIPBL [26], có được biết là có chứa nhiều đột biến nhất trong toàn bộ
gen NIPBL, bao gồm hai đột biến sai, mười một vô nghĩa, hai mươi bốn đột biến mất
đoạn và mười hai đột biến chèn [27]. Các kiểu hình liên quan đến các đột biến được báo
cáo chưa được công bố chi tiết, tuy nhiên mối tương quan giữa kiểu hình-kiểu gen đã
được dự đoán và kiểu hình của các đột biến của chúng tôi được bao gồm với xu hướng đã
được báo cáo.
04
Conclusion
- Nghiên cứu này mô tả toàn bộ trình tự exome đầu tiên của bệnh nhân
Việt Nam mắc CdLS.
- Giải trình tự toàn bộ exome là một công cụ hiệu quả để chẩn đoán di
truyền CdLS.
- Các đột biến trong gen NIPBL được phát hiện trong nghiên cứu này
có thể có lợi cho việc nghiên cứu sâu hơn về CdLS ở người dân Việt
Nam cũng như hỗ trợ việc xét nghiệm lâm sàng và chẩn đoán CdLS
trong cả xét nghiệm sàng lọc trước sinh và sau sinh.
·Hầu hết các bệnh nhân mắc bệnh CdLS do đột biến gen thì có tới 80%
là đột biến ở gen NIPBL
Giải trình tự toàn bộ exome là một công cụ hiệu quả để chẩn đoán di truyền CdLS.
Các đột biến trong gen NIPBL được phát hiện trong nghiên cứu này có thể có lợi
cho việc nghiên cứu sâu hơn về CdLS ở người dân Việt Nam cũng như hỗ trợ
việc xét nghiệm lâm sàng và chẩn đoán CdLS trong cả xét nghiệm sàng lọc trước
sinh và sau sinh.