Rối loạn thần kinh cơ 20 (2010) 499–504

Danh sách nội dung có sẵn tại Khoa họcDirect

Rối loạn thần kinh cơ

Trang chủ tạp chí: www.elsevier.com/locate/nmd

Đặc tính lâm sàng và di truyền của người mang mầm bệnh DMD biểu hiện
Payam Soltanzadeh a, Michael J. Friez e, Diane Dunn a, Andrew von Niederhausern a, Olga L. Gurvich a,1,
Kathryn J. Swoboda b,c, Jacinda B. Sampson b, Alan Pestronk f, Anne M. Connolly f, Julaine M. Florence f,
Richard S. Finkel g, Carsten G. Bönnemann g , Livija Medne g, Jerry R. Mendell h, Katherine D. Mathews i,
Brenda L. Wong j, Michael D. Sussman k, Jonathan Zonana l, Karen Kovak l, Sidney M. Gospe Jr. m,
Eduard Gappmaier d, Laura E. Taylor h, Michael T. Howard a, Robert B. Weiss a, Kevin M. Flanigan h,*
Khoa
Di truyền học Con người, Đại học Utah, Thành phố Salt Lake, UT, Hoa Kỳ
b
Khoa Thần kinh, Đại học Utah, Thành phố Salt Lake, UT, Hoa Kỳ
c
Khoa Nhi, Đại học Utah, Thành phố Salt Lake, UT, Hoa Kỳ
d
Khoa Vật lý trị liệu, University of Utah, Thành phố Salt Lake, UT, Hoa Kỳ
Phòng thí nghiệm chẩn đoán phân tử e, Trung tâm di truyền Greenwood, Greenwood, SC, Hoa Kỳ
f
Khoa Thần kinh, Đại học Washington, St. Louis, MO, Hoa Kỳ
g
Khoa Thần kinh, Bệnh viện Nhi Philadelphia, Philadelphia, PA, Hoa Kỳ
h
Trung tâm Trị liệu Gen, Bệnh viện Nhi đồng Toàn quốc, Khoa Nhi, Đại học Bang Ohio, Columbus, OH, Hoa Kỳ
i
Khoa Nhi, Đại học Iowa, Thành phố Iowa, IA, Hoa Kỳ
j
,
Khoa Thần kinh và Nhi khoa Bệnh viện Nhi đồng Ci ncinnati, Cincinnati, OH, Hoa Kỳ
k Khoa Phẫu thuật Chỉnh hình, Bệnh vi ện Nhi đồng Shriners, Portland, OR, Hoa Kỳ
l Khoa
Di truyền Phân tử và Y tế, Đại học Khoa học & Sức khỏe Oregon, Portland, OR, Hoa Kỳ
m Khoa Neurology and Pediatrics, Đ ại học Washington, Khoa Thần kinh Nhi khoa, Bệnh viện Nhi đồng Seattle, Seattle, WA, Hoa Kỳ

articleinfo
abstract
Lịch sử bài viết:
Đã nhận được 15 Tháng Tám 2009 Những người mang đột biến gen DMD biểu hiện có thể gây ra những thách thức về tiên lượng,
Nhận được trong mẫu sửa đ ổi 30 April
đặc biệt là trong trường hợp không có tiền sử gia đình mắc bệnh dystrophinopathy. Chúng tôi xem xét
2010 Chấp nhận 18 May 2010
các đặc điểm lâm sàng và di truyền ở 15 người mang mầm bệnh được xác định trong số 860 đối tượ ng
trong Dự án Bệnh dystrophinopathy United, m ột nhóm thuần tập bệnh lý loạn dưỡng clin-ical lớn có các
Từ khóa: Biểu hiện thành viên trải qua phân tích đột biến DMD toàn diện. Chúng tôi đã định nghĩa những người mang
người mang bệnh mầm bệnh biểu hiện là những phụ nữ có điểm yếu đáng kể, ngoại trừ những người chỉ bị đau cơ / chuột
dystrophinopathy
DMD rút. DNA được chiết xuất từ máu ngoại vi đã được sử dụng để nghiên cứu các kiểu bất hoạt nhiễm sắc
Chứng loạn dưỡng thể X. Trong số những người mang mầm bệnh biểu hiện này, tuổi khởi phát triệu chứng dao động từ 2
Bất hoạt nhiễm sắc thể X đến 47 tuổi. Bảy người không có tiền sử gia đình và tám người có họ hàng nam mắc chứng loạn dưỡng
Loạn dưỡng cơ Duchenne
Becker loạn dưỡng cơ cơ Duchenne (DMD). Mức độ nghiêm trọng lâm sàng trong số các riers xe hơi biểu hiệnthay đổi từ
tiến triển giống như DMD đến một kiểu hình giống như loạn dưỡng cơ Becker rất nhẹ. Tám có xóa

hoặc sao chép exonic và sáu có đột biến điểm. Một bệnh nhân có hai đột biến (xóa exonic và đột
biến vị trí mối nối), lều consisvới trạng thái hợp chất dị hợp tử. Mô hình bất hoạt nhiễm sắc

thể X đã nghiêng về phía không ngẫu nhiên trong bốn trong số bảy lần xóa

hoặc sao chép infor-mative nhưng là ngẫu nhiên trong mọi trường hợp với các đột biến
vô nghĩa. Chúng tôi trình bày kết quả phân tích DMD muta tion trong nhóm thuần tập người mang
mầm bệnh biểu hiện này, bao gồm ví dụ đầu tiên về đột biến DMD dị hợp tử trước hợp chất . Kết
quả của chúng tôi ch ứng minh rằng các phương pháp chẩn đoán phân t ử được cải tiến tạo điều kiện

thuận lợi cho việc xác định các đột biến DMD trong các chất mang biểu hiện ng và xác nhận
tính không đồng nhất của các cơ chế đột biến cũng như phổ rộng của các kiểu hình.
© 2010 Elsevier B.V. Đã đăng ký Bản
quyền.

1. Giới thiệu ,
trên toàn quốc 700 Children's Drive, WA4023, Columbus, OH 43205, Hoa Kỳ. Đi ện
thoại: +1 614 355 2947; Số fax: +1 614 722 3273.
Địa chỉ email: kevin.flanigan@nationwidechildrens.org (K.M. Flanigan).
Các đột biến trong gen DMD, mã hóa dystrophin, dẫn đến 1
Địa chỉ hiện tại: Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Cork, Viện Khoa h ọc Sinh học, Đại
loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD), loạn dưỡng cơ Becker (BMD) nhẹ họcy College Cork, Cork, Ireland.
hơn hoặc bệnh cơ tim giãn liên kết X (XLDC).

* Tác giả tương ứng. Địa chỉ: Trung tâm Trị liệu Gen , Bệnh viện Chil- dren
Hầu hết những người mang mầm bệnh LDCD dị hợp tử là dị
hợp tử; tuy nhiên, từ 2,5% đến 7,8% trong số những người mang
mầm bệnh này là những người mang mầm bệnh (MC) biểu hiện
phát triển các triệu chứng khác nhau, từ yếu cơ nhẹ đến loạn
dưỡng cơ giống DMD nhanh chóng [1–3]. Việc dán nhãn
dystrophin của sinh thiết cơ bắp từ MC cho thấy một mô hình
0960-8966/$ - xem vấn đề © phía trước 2010 Elsevier B.V. Đã
đăng ký Bản quyền. doi:10.1016/j.nmd.2010.05.010
khảm, với một số sợi có nhuộm miễn dịch mem- brane liên tục, các
sợi khác unifor mly không được nhuộm màu, và một số sợi có nhuộm
dystrophin không liên tục hoặc một phần; những bất thường này
thường được nhìn thấy trong một phân bố không đồng đều, với
các nhóm sợi bình thường và bất thường [4].
500 P. Soltanzadeh và cộng sự. / Rối loạn thần kinh cơ 20 (2010) 499–504

Chẩn đoán tình trạng mang mầm bệnh dystrophinopathy có thể DNA được chiết xuất từ máu ngoại vi đã trải qua phân tích đột biến
được đưa ra chỉ dựa trên cơ sở lâm sàng trong trường hợp tiền sử bằng cách sử dụng kết hợp một trong hai conditi duy nhấttrên
gia đình liên quan đến X rõ ràng về chứng loạn dưỡng cơ. Tuy khuếch đại / inter-
nhiên, phân tích đột biến của gen DMD thường được yêu cầu để
chẩn đoán, particularly trong trường hợp không có tiền sử gia đình.
Việc sử dụng các phương pháp diag-nostic phân tử hiện đại tạo điều
kiện thuận lợi cho việc xác định các MC không có tiền sử gia đình
mắc bệnh dystrophinopathy (MC ''bị cô lập"), những người có thể
chiếm khoảng 10% phụ nữ bị mia hyperCKe và sinh thiết cơ myo-
pathic [5], và một số người trong số họ có thể đã được chẩn đoán
trong quá khứ là bị loạn d ưỡng cơ- lar-dầm chi lặn trên NST
thường hoặc bệnh cơ chưa biết [6].
Ở đây chúng tôi mô tả một loạt các MC được xác nhận di truyền
identi- fied từ các đối tượng đăng ký vào Dự án Bệnh loạn dưỡng
Thống nhất (UDP). Dữ liệu của chúng tôi m ở r ộng ph ổ đ ột biến
liên quan đến các chất mang biểu hiện (bao gồm cả ví dụ đầu
tiên về đột biến DMD dị hợp tử có lẽ là hợp chất trong một MC bị
cô lập), dem- onstrate rằng XCI bị lệch có mặt trong 38% trường
hợp và nhấn mạnh sự cần thiết phải có chỉ số nghi ngờ lâm sàng
cao ở các bác sĩ phòng khám neuromuscu- lar.

2. Phương pháp

2.1. Lựa chọn bệnh nhân / xác nhận dữ liệu lâm sàng
Chúng tôi đã xem xét tất cả các hồ sơ trong cơ sở dữ liệu của
United Dystrophinopathy Project (UDP) đ ể ch ỉ xác đ ịnh các đối
tượng có đột biến được xác định trong gen DMD. UDP là một tập
đoàn bảy trung tâm để nghiên cứu tiềm năng các cơ chế đột biến,
lâm sàng có mốiquan hệ kiểu gen / kiểu hình nd trong
dystrophinopathies. Vi ệc ghi danh đòi h ỏi tiền sử lâm sàng tương
thích với bệnh dystrophin, và ít nhất một trong các tiêu chí sau:
tiền sử loạn dưỡng cơ liên quan đến X; sinh thiết cơ cho thấy
biểu hiện dystrophin không có hoặc thay đổi bằng phân tích
immunohistochem- ical, immunofluorescent ho ặc immunoblot;
hoặc một báo cáo phân tích đột biến trước đó cho thấy đột biến
DMD. Tất cả phụ nữ đã được ghi danh để có được phân tích đột
biến vì họ có triệu chứng. Chi tiết về đánh giá kiểu hình được bao
gồm trong Bảng bổ sung 1.
Chúng tôi đã định nghĩa b ệnh nhân là MC nếu họ bị yếu cơ ở ít
nhất một nhóm cơ bằng cách kiểm tra cơ thủ công hoặc bệnh cơ ô
tô giãn nở. Định nghĩa của chúng tôi về MC tương tự như các tiêu
chí trước đây của quán rượu, mặc dù trái ngược với các nghiên cứu
trước đây, chúng tôi không sử dụng kết quả đo lực trong sự cô lập
để thiết lập cri- teria bao gồm [7,8]. Người mang mầm bệnh c
không có triệu chứng hoặc người mang mầm bệnh bị chuột rút cơ
bắp / đau cơ hàng ngày nh ưng không có đi ểm yếu cơ nào được
loại trừ khỏi phân tích của chúng tôi. Mức độ nghiêm trọng của kiểu
hình lần đầu tiên được phân loại theo khóa học lâm sàng. Chúng
tôi đã chỉ định các đối tượng là '' giống DMD ''nếu ion tiến triển
lâm sàngtương tự như c ủa DMD ở nam giới. Những người phụ nữ
bắt đầu sử dụng xe lăn ở tuổi 30 được chỉ định là '' giống như
BMD ''và những người vẫn đi lại độc l ập sau 30 tuổi được nhóm lại
là '' giống như BMD nhẹ ". Nếu kiểu hình là milder hơn DMD
nhưng bệnh nhân còn quá nhỏ để được chỉ định vào các loại nh ẹ
hoặc nặng, thì chỉ có thuật ngữ '' giống BMD " được sử dụng. Ngoài
việc chỉ định khóa học lâm sàng, chúng tôi đã xác định mức độ yếu
cơ hiện tại, không phụ thuộc vào tu ổi bệnh nhân, t ại cuộc ki ểm tra
gần đây nhất. Chúng tôi đã dựa vào các mô t ả ch ức năng (ví dụ: sử
dụng xe lăn) hoặc mô tả về các chuyên gia cli- nicians để dán nhãn
mức độ yếu hiện tại là '' nhẹ ", '' moder- ăn "hoặc '' nghiêm trọng ",
như đã lưu ý trong Bảng 1.

2.2. Phân tích đột biến

Theo một giao thức được Hội đồng đánh giá thể chế phê duyệt,
nal primer (SCAIP) phân tích trình t ự tr ực tiếp, phân tích giãn: cô ấy bị các đợt ngất do hội chứng nhịp tim chậm kháng
MLPA hoặc cả hai, sử dụng các điều kiện như được mô tả trước thuốc và cần cấy máy tạo nhịp tim tim tại
đây [9]. MLPA được hình thành bằng cách sử dụng bộ Salsa
MLPA (MRC-Hollvà, Inc., Amsterdam). Đối với những bệnh
nhân được chọn, đã thu được các mẫu cơ được l ưu trữ và RNA
thông tin được chiết xuất cho PCR phiên mã ngược và giải
trình tự DMD cDNA bằng cách sử dụng mồi đã xuất bản [10].
Vị trí nucle- otide được xác định theo trình tự tham chiếu DMD
tiêu chuẩn (GenBank Accession No. NM_004006).

2.3. Phân tích bất hoạt nhiễm sắc thể X (XCI)

Methylation của các trang web hạn chế HpaII đa hình cao
endo- nuclease trong các locus androgen-receptor (AR) tương
quan với XCI. Chúng tôi đã sử dụng tiêu hóa HpaII sau đó là
PCR để xác định tình trạng methyl hóa của cả nhiễm sắc thể
X của mẹ và mẹ trong DNA có nguồn gốc tế bào lympho
[11,12]. Trong phương pháp này , các alen paren- tal được
phân biệt dựa trên sự khác biệt giữa số lượng CpG trên đảo
CpG trong khu vực AR. Các alen hoạt động sẽ được tiêu hóa
trong khi các alen không hoạt động thì không. Ra- tio của
các alen cha mẹ chưa tiêu hóa đưa ra mô hình bất hoạt.
Nếu xét nghiệm không phân biệt các alen mẹ và cha , kết
quả được báo cáo là '' không thông tin ". Theo tiêu chí đã
công bố, tỷ lệ XCI nhỏ hơn hoặc bằng 80:20 được coi là mô
hình '' ngẫu nhiên ", tỷ lệ lớn hơn 80:20 nhưng nhỏ hơn hoặc
bằng 90:10 được coi là mô hình '' lệch vừa phải " và tỷ lệ lớn
hơn 90:10 được coi là mô hình '' nghiêng cao '' [13].

3. Kết quả

Chúng tôi đã xác định được 15 con cái mang mầm bệnh biểu
hiện trong số 860 đối tượng UDP có đột biến DMD được xác
định. Dữ liệu lâm sàng và di truyền cho từng đối tượng MC
được thể hiện trong Bảng 1. Tám bệnh nhân có người thân được
chẩn đoán mắc bệnh LDCD và bảy người không có tiền sử gia
đình mắc bệnh dystrophinopathy (MC bị cô lập). Tuổi khi bắt
đầu symp- toms thay đổi từ 2 đến 47 tuổi (trung bình: 8; trung
bình: 14,9). Yếu cơ là triệu chứng biểu hiện thường gặp nhất
(được báo cáo trong 80% ca bệnh), sau đó là đau c ơ và/ho ặc
chuột rút cơ bắp (được báo cáo ở 60%). Một đối tượng (# 7) có
kiểu hình nghiêm trọng như một cậu bé mắc bệnh LDCD điển
hình, trong khi những bệnh nhân khác cho thấy kiểu hình
giống BMD từ nhẹ đến nặng .
Sự bất đối xứng đáng chú ý về mặt lâm sàng trong yếu cơ
đã được thấy ở ba đối tượng trong đó có ít nhất hai nhóm cơ
có sự khác biệt trái-righ t ít nhất 2 cấp trong thang đo mMRC :
đối tượng # 4, trong đó sự khác biệt trái so với phải đối với
người duỗi đầu gối, bắt cóc shoul- der, xoay vai bên ngoài,
uốn cong khuỷu tay, duỗi khuỷu tay và bắt cóc ngón tay cái là
điểm P 2 trong thang đo mMRC ; đối tượng # 11, người đã chỉ
ra sự khác biệt về điểm P 2 mMRC trong uốn cong khuỷu tay và
uốn cong cổ tay của cô ấy; và đối tượng # 14, với P 2 mMRC
chênh lệch cấp độ trong uốn cong hông và dorsiflexion mắt
cá chân. Dựa trên sự khác biệt trung bình giữa bên phải và bên
trái trong cá nhân về điểm mMRC cho mỗi nhóm cơ, điểm yếu
cơ ở chi dưới có xu hướng đối xứng hơn so với chi trên ( Bảng bổ
sung 1).
Bệnh cơ tim giãn nở đã được quan sát thấy ở năm đối
tượng, hai đối tượng có kiểu hình giống BMD se- vere (đối
tượng # 4 và # 6) và ba đối tượng có các triệu chứng giống
BMD nhẹ (# 5, # 12 và # 14). Một đối tượng nặng giống BMD
(# 4) có sự suy gi ảm nhanh chóng chức năng tim trong hơn một
năm, với phân suất tống máu giảm từ 56% ở tuổi 28 xuống
41% ở tuổi 29 (với tỷ lệ rút ngắn là 13%). Một đối tượng
giống BMD nhẹ (# 12) có bệnh cơ tim sau sinh được cải thiện
khi điều trị trong 18 tháng (với sự gia tăng phân suất tống
máu từ 45% lên 65%). Đối tượng thứ sáu (# 11; BMD-like nhẹ)
có các triệu chứng về tim nhưng không phải là bệnh cơ tim
 P. Soltanzadeh và cộng sự / Rốiloạn ar cơ thần kinh 20 (2010) 499–504 501

Bảng 1
Đặc điểm lâm sàng và di truyền của 15 người mang biểu hiện của Bệnh LDCD đột biến. Tình trạng tim: Độ tuổi của siêu âm tim bình thường gần đây nhất hoặc lần đầu tiên được
biết đến. Chức năng tim thất trái được báo cáo bở i các phòng thí nghiệm lâm sàng chúng tôiing rút ngắn phân số (FS%; bình thườ ng P28%) hoặc phân suất tống máu (EF%; bình
thường P55%); Giá tr ị bất thường được báo cáo bởi phòng thí nghiệm lâm sàng đ ược bao gồm trong bảng. X-ngừng hoạt động: Kết quả bất hoạt nhiễm sắc thể X không ngẫu nhiên
(lệch) được in đậm; kết quả có độ lệch cao được in nghiêng đậ m. n/a, không áp dụng; n.d., không xong.

Bệnh nhân Mức độ Kiểu hình Biểu hiện các Tuổi (năm)/ Mức độ nghiêm Tình trạng tim Kiểu nhân Mẫu X- Bệnh LDCD
(ID#) proband triệu chứng/ tình trạng trọng của điểm tạo inactivation Đột biến
liên quan dấu hiệu (tuổi ambulation yếu (mMRC
khởi phát theo gần đây nhất trung bình)
năm) Đánh giá nhiều nhất
kỳ thi gần đây
1 (DR43784) Giống như N/a Nhược điểm; 17/ Đi bộ Ôn hoà – N.D. 90:10 Xóa exons 45–52
BMD
đau cơ (16) không được trợ (c.6439-?_7660+?del; ra
giúp
của khung)
2 (DR43600) BMD nhẹ- Bệnh LDCD Nhược điểm 44 / đi bộ Nhẹ (9.53) – N.D. 86:14 Xóa exon 50 (c.7201-
như đau cơ/ không được trợ ?_7309+?del; ra khỏi
giúp
chuột rút (5) khung)
3 (DR43940) Quá trẻ Bệnh LDCD Điểm yếu (2) 6.5 / đi bộ Nhẹ (8.66) Tiếng vang bình thường Bình 100:0 Xóa exons 46–49
thường
trở thành không được trợ ở tuổi 6.5 (khoảng 6615-?_7200+?del;
giúp ra
Kiên Quyết của khung)
4 (DR43412) Nghiêm N/a Nhược điểm 31/bán thời Nặng (5.85) Bệnh cơ tim N.D. 73:27 Xóa exons 51–57
trọng gian
Giống như đau cơ/ sử dụng xe lăn được chẩn đoán ở tuổi 26 (khoảng 7310-?_8547+?; ra
BMD khỏi
Cramping từ 28 tuổi (kết quả tiếng vang khung)
Giả- không khả dụng)
sự nở to
(3)
5 (DR43779) BMD nhẹ- N/a Phát triển 31 / đi bộ Nhẹ Bệnh cơ tim Bình Không thông Xóa exons 61–79
thường tin
như trì hoãn không được trợ (FS = 21% ở tuổi 32) (khoảng năm 9085-?
giúp *
_ 2691+?)
nhược điểm
(Tuổi thơ
[<5])
6 (DC0117) Nghiêm N/a Điểm yếu (3) 15/bán thời Nghiêm trọng Bệnh cơ tim Bình 52:48 (i) Xóa exons 8–13
trọng gian thường
Giống như sử dụng xe lăn (FS = 25% ở tuổi 15) (khoảng 650-?_1602+?del; ra
BMD
số khung) (ii) mối nối
intron
69 (khoảng 10086+2T>C)
7 (DC0242) Giống như N/a Nhược điểm 15/ Đi bộ Nhẹ Tiếng vang bình thường N.D. 80:20 Sao chép exon 43
BMD ở tuổi 16
đau cơ (9) không được trợ (c.6118-?_6290+?dup;
giúp
ra khỏi khung hình)
8 (51455) Giống N/a Nhược điểm 12/ Nặng (4.68) Tiếng vang bình thường Bình 100:0 Nhân đôi exons 17–18
DMD thường
Giả- không phục vụ ở tuổi 13 (khoảng năm 1993-?_2292+?
dup;
sự nở to từ 10 tuổi dự đoán ra khỏi khung hình)
(7)
9 (DR43334) BMD nhẹ- Bệnh LDCD Nhược điểm 38 / đi bộ Nhẹ (9.85) Tiếng vang bình N.D. 80:20 Exons trùng lặp 45–59
thường ở tuổi 35
như đau cơ/ không được trợ (c.6439-?_8937+?dup;
giúp
chuột rút (8) dự đoán ra khỏi khung hình)
10 (DR43107) Giống như N/a Đau cơ/ 10/ Đi bộ Nhẹ Tiếng vang bình thường N.D. 85:15 Chèn mối nối intron 26
· BMD ở tuổi 8
chuột rút (6) không được trợ (c.3603+2dupT; r. [spl?])
giúp
11 (DR43680) BMD nhẹ- Bệnh LDCD Điểm yếu (47) 68 / đi bộ Nhẹ (8.35) Kháng thuốc N.D. 77:23 Dừng exon 14 (c.1615C>T;
·
như không được trợ nhịp tim nhanh chậm trangArg 539X) ·
giúp
hội chứng, trên
máy tạo nhịp tim ở tuổi
62
12 (DC0036) BMD nhẹ- Bệnh LDCD Nhược điểm 34 / đi bộ Nhẹ (8.85) Sau sinh N.D. 52:48 Dừng exon 15 (c.1783G>T;

tuổi 62, nhưng đặt ống thông tim và siêu âm tim nằm trong giới
hạn bình thường ở tuổi 68.
Sinh thiết cơ bắp được thực hiện ở tất cả bảy đối tượng MC bị
cô lập, trong khi nó ch ỉ được thực hiện ở ba trong số tám bệnh
nhân có người thân DMD bị ảnh hưởng. Báo cáo sinh thiết Cli nical
được tóm tắt trong Bảng tâm thần dẻo dai 2; mô lưu trữ không có
sẵn cho hầu hết các đối tượng, làm cho phân tích tiêu chuẩn hóa
không thể. Các phát hiện thường được báo cáo của ông bao gồm sự
thay đổi về kích thước chất xơ, tăng nuc lei bên trong, hoại tử và
tái tạo, và xơ hóa nội c ơ. Những thay đổi viêm đã được báo cáo ở ba
MC bị cô lập, trong đó hai trong số đó chẩn đoán bệnh cơ viêm ban
đầu được xem xét. Dystrophin immunohistochemistry nghiên cứu
thường re-
có hình dạng khảm với một số sợi thiếu hoặc biểu hiện một phần
dystrophin và những sợi khác cho thấy ghi nhãn dystrophin bình
thường; biểu hiện dystrophin giảm nghiêm trọng đã được quan sát
thấy ở hai bệnh nhân. Sinh thiết của một đối tượng có loại pheno
giống BMD nghiêm trọng (# 6) được báo cáo là hoàn toàn âm tính
với nhuộm màu bằng cách sử dụng kháng thể amino-terminal,
carboxy-terminal và rod-domain đối với dystrophin. Một đối
tượng khác (# 8) được báo cáo là có mô hình khảm về phân tích
hóa học miễn dịch, với phần lớn fi- bers không có nhuộm màu
nhưng những đối tượng khác cho thấy mức độ nhuộm màu khác
nhau (Hình 1).
Theo định nghĩa, tất cả các đối tượng đều có đột biến được
phát hiện. Kết quả phân tích đột biến và nghiên cứu XCI
đượcpresen ted trong Bảng 1. XCI
502 P. Soltanzadeh và cộng sự. / Rối loạn thần kinh cơ 20 (2010) 499–504

Hình 1. Các lĩnh vực đ ại diện t ừ sinh thiết cơ lâm sàng (từ năm 2002) củ a cơ tứ đầu trong người mang mầm bệ nh DMD với độ lệch 100% của bất hoạt nhiễ m sắc thể X
(đối tượng # 8) và cơ xương đối chứng. Nhuộm hóa mô miễn dịch được thực hiệnd theo một phác đồ lâm sàng sử dụng như một kháng thể chính Mab1645 (Chemicon),
được nâng lên chống lạ i mộ t protein toàn chiều dài tái tổ hợp. Có một mô hình khảm của biểu hiện dystrophin, nhưng phần lớn các sợi không biể u hiệ n dystrophin.
khởi phát triệu chứng không phải là neces-
nghiên cứu were thông tin ở 14/15 đối tượng (93%), một trong số
họ có đột biến dị hợp tử hợp chất; XCI lệch được tìm thấy ở 5
trong số 13 đối tượng còn lại (38%). Không có đối tượng nào
trong số bốn đối tượng có đột biến vô nghĩa (tất cả đều có kiểu
hình giống BMD nhẹ) đã làm sai lệch XCI, một đối tượng d có đột
biến điểm DMD (bao gồm đột biến vô nghĩa, ghép và subexonic)
dường như có nhiều khả năng có mô hình XCI ngẫu nhiên hơn so
với những đối tượng bị xóa / sao chép exon DMD; tuy nhiên, mối
tương quan này đã không đạt được dấu hiệu sta- tistical ficance
(giá trị p = 0,266 theo thử nghiệm Chính xác của Fisher). Cả hai
đối tượng có mô hình XCI 100: 0 đều có kiểu nhân bình thường.
Một sub-ject (# 6) có hai alen bệnh được xác định: m ột dele-tion
ngoài khung hình của exons 8–13, và một đột biến vị trí mối nối
trong intron 69, dự đoán d sẽ ảnh hưởng đến vị trí hiến tặng mối
nối của exon 69. Một mẫu DNA từ mẹ cô đã được lấy và xét nghiệm
bằng các phương pháp tương tự nhưng không cho thấy đột biến;
Không có mẫu nào có sẵn để phân tích từ cha cô.

4. Sự thảo luận

Dữ liệu của chúng tôi chứng minh tiện ích của meth-ods chẩn
đoán rn chế độ trong đặc tính lâm sàng của người mang mầm
bệnh; Trong số 15 đối tượng, bảy đối tượng có đột biến điểm
được phát hiện bằng phương pháp giải trình tự DI- rect. Chúng tôi
cũng chứng minh rằng trong tiền sử gia đình mắc bệnh
dystrophinopathy, sinh thiết cơ vẫn là phương pháp chẩn đoán phổ
biến và gợi ý rằng khi có tiền sử gia đình, bác sĩ lâm sàng nên
xem xét xét nghiệm di truyền trước khi sinh thiết. Ngoài ra, trong
ab - sence của một lịch sử gia đình, các phát hiện khác liên quan
đến dystro- phinopathy có th ể có nhiều khả năng bị hiểu sai; ví
dụ, sau khi phát hiện ngẫu nhiên các nases transami tăng cao, đối
tượng # 7 đã trải qua sinh thiết gan ở tuổi 9 năm trước khi các triệu
chứng bệnh cơ và phát hiện mức creatine kinase (CK) tăng cao đã
dẫn đến việc xét nghiệm bệnh cơ bắp của cô ấy. Người mang có
họ hàng BMD ít thường xuyên hơn và ít bị ảnh hưởng nghiêm trọng
hơn so với các hãng có họ hàng DMD [2,3,8,14], điều này có thể
giải thích tại sao mặc dù UDP ghi danh các băng thông bị ảnh hưởng
bởi DMD hoặc BMD, proband có DMD cho tất cả tám M C có
tiền sử gia đình.
Phù hợp với các báo cáo trước đây [7,14], phổ biểu hiện lâm sàng
ở MC khá rộng, từ kiểu hình giống DMD nhanh chóng bị vô hiệu
hóa (đối tượng # 8) đến biểu hiện khởi phát muộn rất nhẹ (chủ
đề # 11). Khởi phát các triệu ch ứng sau đó gợi ý bệnh ít nghiêm
trọng hơn; bốn bệnh nhân (đối tượng # 11, 12, 14 và 15) làm sáng
tỏ các triệu chứng sau 25 tuổi và tất cả đều được phân loại là mức
độ nghiêm trọng nhẹ giống như BMD tại examination 5–34 năm
sau khi khởi phát triệu chứng ( Bảng 1). Tuy nhiên, tuổi sớm hơn khi
sarily liên quan đến một kiểu hình nghiêm trọng hơn; ví dụ, các
đối tượng # 2 và # 9 đã khởi phát các triệu chứng vào năm 8
tuổi, nhưng vẫn được phân loại là kiểu hình giống BMD nhẹ
trong thập kỷ thứ tư hoặc thứ năm của họ. Hầu hết các MC
ban đầu có biểu hiện yếu chi thấp nhẹ và/hoặc đau cơ/chuột
rút cơ bắp. Yếu cơ thường được thể hiện là gặp khó khăn khi
leo cầu thang hoặc chạy. Khi ki ểm tra cơ th ủ công (MMT), đi ểm
yếu có thể rất tinh tế và ban đầu chỉ có thể phát hiện được ở
một hoặc hainhóm cơ chi dưới proxi- m al và không có đối
tượng nào của chúng tôi chỉ cho thấy điểm yếu ở cánh tay, trái
ngược với báo cáo trước đó [8]. Sự bất đối xứng trong yếu cơ
trước đây đã được mô tả trong khoảng từ 15% đến 81% MC
[5,8]. Số cao hơn [8] có thể phản ánh việc sử dụng phép đo lực
cầm tay để so sánh các nhóm cơ phải-trái. Sự bất đối xứ ng
cũng có thể được phát hi ện bằng hình ảnh MR I cơ xương [15],
và có thể liên quan đến khảm soma [16]. Trong số các đối
tượng của chúng tôi, yếu cơ không đối xứng về mặt lâm sàng
khôngthể chỉ ở 3/9 (33%) b ệnh nhân có dữ liệu sức m ạnh cơ
bắp chi tiết có sẵn. Trong số 6 đối tượng còn lại, với dữ liệu
kiểm tra cơ bắp hạn chế hoặc không có chi tiết, các đặc điểm
bất đối xứng không được báo cáo.
Như trong DMD và BMD, bệnh cơ tim phải luôn luôn là
consid- ered trong các tàu sân bay bi ểu hi ện. Phù h ợp v ới m ột
báo cáo trước đó rằng có tới 36% MC có thể có bằng chứng siêu
âm tim về rối loạn chức năng tim [17], chúng tôi nhận thấy
rằng 5 trong số 13 (38%) đối tượng có sẵn báo cáo tiếng
vang cho thấy bằng chứng về chức năng tâm thu bị suy giảm
(rút ngắn phân số <28% hoặc phân suất tống máu <55%).
Sự khử chức năng tim ở người mang mầm bệnh có thể tương
đối cấp tính hoặc tái phát triển thành thai kỳ: đối tượng # 4
cho thấy giảm 15% phân suất tống máu của cô ấy trong một
năm (28–29 tuổi) và đối tượng # 12 đã phát triển bệnh cơ tim
sau sinh được cải thi ện khi điều trị bằng med-ical. Mặc dù
không được thấy phân lập trong nhóm thuần tập mà chúng tôi
báo cáo, bệnh cơ tim có thể là bi ểu hiện lâm sàng duy nhất ở
những người mang mầm bệnh LDCD; do đó, bệnh
dystrophinopathy cần được xem xét trong chẩn đoán phân biệt
bệnh nhân nữ mắc bệnh diomyopathy idiopa thic car [18,19].
Ghi nhãn miễn dịch của sinh thiết cơ bắp với kháng thể
chống loạn dưỡng đã được báo cáo cho thấy sự hiện diện rải
rác hoặc loang lổ của fi bers với dystrophin giảm hoặc vắng mặt
ở tất cả các đối tượng sinh thiết. Không có mối liên hệ nào
được mong đợi giữa mức độ biểu hiện dystrophin thay đổi và các
biến lâm sàng bao gồm CK sức mạnh và huyết thanh [7] hoặc
liệu trình lâm sàng [14,20], và biểu hiện dystrophin có thể khác
nhau ở các nhóm cơ khác nhau của người mang mầm bệnh
LDCD [20,21]. Không bao giờ- ít hơn, chúng tôi lưu ý rằng
cácđối tượng tw o được báo cáo là không có biểu hiện
dystrophin đáng k ể (ch ủ đề # 6) hoặc phần lớn fi- bers không
được nhuộm màu (# 8) nằm trong danh mục kiểu hình lâm
sàng nghiêm trọng hơn (giống BMD nặng và giống DMD).
 P. Soltanzadeh và cộng sự. / Rối loạn thần kinh cơ 20 (2010) 499–504 503
đột biến và mô hình XCI ở người mang mầm bệnh có triệu chứng.
Chúng tôi báo cáo những gì theo hi ểu biết của chúng tôi là ví dụ Ví dụ, cả bốn đối tượng có đột biến DMD vô nghĩa (tất cả đều
đầu tiên về người mang mầm bệnh với các đột biến DMD dị hợp cho thấy kiểu hình giống BMD nhẹ nhàng) đều có các mẫu XCI
tử có lẽ là hợp chất: xóa exons 8–13 và đột biến vị trí mối nối ngẫu nhiên. Trong
intron 69 (c.10086 + 2T>C). Việc xóa exon 8–13 ngoài khung hình
đã được báo cáo liên quan đến cả hai loại pheno DMD và BMD [3],
trong khi c.10086 + 2T>C đã đ ược đưa vào Lei- den database
(www.dmd.nl) là DMD. Phân tích di truyền của mẹ đối tượng
không tiết lộ đột biến nào, và bất chấp những nỗ lực than bùn
lại, chúng tôi không thể lấy mẫu máu hoặc mô từ cha anh ta. Không
có mô cơ nào được lưu trữ thêm để phân tích mRNA và gia đình đã
từ chối các yêu cầu lặp đi lặp lại về sinh thiết da. Việc định ki ểu
gen đặc hiệu với alen là không khả thi do không có mẫu sinh thiết
cơ được lưu trữ và khoảng cách bộ gen dài giữa hai đột biến được
xác định. Với mô hình XCI ngẫu nhiên của cô ấy, kiểu hình giống
BMD nghiêm trọng của cô ấy và không có nhuộm dystrophin đáng
kể trên sinh thiết của cô ấy, chúng tôi cho rằng hai đột biến
DMD của cô ấy nằm trong trans chứ không phải trong cis. Trong
trường hợp không có tiền sử gia đình, và với kiểu hình dường như
bình thường của cha cô , chúng có lẽ đã xảy ra dưới dạng đột biến
dòng mầm de novo. Kết quả di truyền của chúng tôi xác nhận
rằng cơ chế đột biến D MD trong MC là không đồng nhất. Cơ
sở dữ liệu của chúng tôi rất phong phú cho các đột biến điểm [9],
vì vậy chúng tôi cho rằng tần suất tương đối thực tế của các MC
có đột biến điểm thấp hơn in dân số gen-eral so với trong tập dữ
liệu của chúng tôi và bằng với sự phân bố các đột biến DMD
trong các nhóm thuần tập không giới thiệu [22].
Mô hình bất hoạt nhiễm sắc thể X không ngẫu nhiên (XCI) đã
được proposed như một lời giải thích cho sự phát triển của các triệu
chứng ở người mang mầm bệnh biểu hiện (MC) mà không có sự
chuyển vị nhiễm sắc thể [14,20,23]. Trong máu ngoại vi, hầu hết
phụ nữ trong dân số có mô hình XCI ngẫu nhiên; chỉ 8% có mô
hình sai lệch là
>80:20 [13]. Tỷ lệ XCI máu ngoại vi tương quan đáng kể với các
mô khác [24,25], bao gồm cả cơ [24], mặc dù các trường hợp
tồn tại trong đó XCI cơ và máu ngoại vi d ẫn đến di- verge [23].
Bởi vì XCI lệch có thể giải thích sự phát triển của các triệu chứng
trong nhiều trường hợp [20,23,26], chúng tôi dự kiến sẽ
nghiêng XCI ở một số phần của đối tượng của chúng tôi. Thật
vậy, một đối tượng (# 7) có XCI lệch 100%, phù hợp với kiểu
hình giống như DMD nghiêm trọng của cô ấy và sự vắng mặt của
dystrophin trong phần lớn các cơ bắp bằng hóa mô miễn
dịch (Fig). 1). Tuy nhiên, loại trừ đối tượng duy nhất với một
đột biến dị hợp tử hợp chất rõ ràng, chúng tôi đã quan sát
thấy XCI không ngẫu nhiên trong 5/13 thông tin phụ (38%).
Kết quả của chúng tôi phù hợp với một nghiên cứu trước đó cho
thấyed cả hai mẫu XCI có đ ộ lệch cao và hoàn toàn ngẫu nhiên
trong các nhà cung cấp dịch vụ [23]. Thật không may, không đủ
mô cơ được lưu trữ đã có sẵn để xác định sự bất hoạt trong cơ
tại cơ AR.
Việc thiếu mối tương quan rõ ràng giữa kiểu hình và mô hình
XCI như được phát hiện trongmáu periph eral có thể được quy cho
các yếu tố sev- eral. Đầu tiên, giả định rằng tình trạng methyl
hóa của locus thụ thể androgen ( AR) phản ánh tình trạng của locus
DMD trên nhiễm sắc thể X trong mô cơ có thể không chính xác;
hơn nữa, giai đoạn được tween các locus DMD và androgen-thụ
thể chưa được thiết lập ở những bệnh nhân này, do đó chúng ta
không thể cho- mally biết cái nào Alen DMD đã bị bất hoạt. Thứ
hai, mô hình XCI được xác định từ DNA tế bào lympho có thể
không phản ánh mô hình XCI trong cơ bắp ở tất cả các bệnh nhân
[23]. Thứ ba, kiểu hình có thể bị ảnh hưởng bởi sự mở rộng vô tính
sớm của quần thể tế bào trước khi con trỏ XCI bị lệch trong cơ
bắp. Cuối cùng, sự hình thành myotube re- quires trongteractions
giữa nhiều myoblasts, và cơ bắp được tạo thành từ các tế bào đa
nhân. Chức năng của một cơ bắp có thể phụ thuộc một phần vào
tỷ lệ phần trăm của hạt nhân XCI không ngẫu nhiên trong một
fiber, hoặc mô hình phân phối của các hạt nhân này trong đó.
Dữ liệu của chúng tôi đặt ra câu hỏi về mối tương quan giữa lớp
 2003;72:931–9.
[10] Roberts RG, Barby TF, Manners E, và cộng s ự. Phát hiện trực tiếp dystrophin
ngược lại, trong số bảy đối tượng thông tin có xóa hoặc sao chép, gen rearrangements bằng cách phân tích dystrophin mRNA trong tế bào
chỉ có ba đối tượng có mô hình XCI ngẫu nhiên. Chúng tôi lưu ý lympho máu ngoại vi. Am J Hum Genet 1991;49:298–310.
[11] Allen RC, Zoghbi HY, Moseley AB, và cộng s ự. Quá trình methyl hóa các v ị trí
rằng định nghĩa của XCI không ngẫu nhiên là tùy ý và một số
stud- ies định nghĩa XCI bằng 80:20 là không ngẫu nhiên (chứ thụ thể androgen
HpaII và HhaI gần CAG đa hình lặp lại trong gen
không phải là va- lue lớn hơn 80:20) [27,28]. Nếu hai đối tượng của con người tương quan với sự bất hoạt nhiễm sắc thể X. Am J Hum
của chúng ta có tỷ lệ 80:20 được phân loại là không ng ẫu nhiên, Genet 1992;51: 1229–39.
thì mối tương quan giữa loại đột biến (trùng lặp / xóa so với ion
đột biến điểm) và XCI đạt đến ý nghĩa thống kê trong số các
sub- jects thông tin (giá trị p = 0,029 bằng thử nghiệm Chính xác
của Fisher). Tuy nhiên, nếu chúng ta đưa ra giả định rằng chủ
đề không thông tin # 5 có XCI ngẫu nhiên , thì tầm quan trọng
của mối tương quan sẽ biến mất. Tóm lại, dữ liệu của chúng tôi
không chứng minh được mối liên hệ đáng kể và chúng tôi không
biết về một mô hình trong đó một lớp đột biến nhất định trên
nhiễm sắc thể X gây ra dễ gây ra sẽ có tác dụng gây ra sự bất
hoạt tại một locus nhiễm sắc thể X trong trans. Liệu mối tương
quan thực tế có tồn tại hay không sẽ cần được giải quyết trong
các nghiên cứu trong tương lai với số lượng đối tượng lớn hơn.

Lời cảm ơn

Các tác giả muốn ghi nhận Tiến sĩ Richard Williams vì những
cuộc thảo luận hữu ích và sự hỗ trợ của K. Hart, K. Hak, C. Stephan
và L. Viollet. Công trình này được h ỗ trợ b ởi NIH (National Insti-
tute of Neurologic Diseases and Stroke, R01 NS043264, K.M.F.,
M.T.H., R.B.W.), Trung tâm Tài nguyên Nghiên cứu Quốc gia
(M01- RR00064), và Dự án Parent Muscle Dystrophy (P.S.).
Các địa điểm nghiên cứu tham gia trong tập đoàn United
Dystrophinopathy Pro-ject:
Các địa điểm nghiên cứu tham gia là University o f Utah (Salt
Lake City, Utah), Nationwide Children's Hospital (Columbus, Ohio),
Washington University (St. Louis, Missouri), Children's Hospital of
Philadelphia (Philadelphia, Pennsylvania), Children's Hospital of
Cincinnati (Cincinnati, Ohio), University of Iowa ( Iowa City,
Iowa), và University of Minnesota (Thành phố Minneapolis,
Minnesota).

Phụ lục A. Dữ liệu bổ sung

Dữ liệu bổ sung liên quan đến bài viết này có thể được tìm
thấy, trong phiên bản trực tuyến, tại
doi:10.1016/j.nmd.2010.05.010.

Tham khảo

[1] Moser H, Emery AE. Người mang bi ểu hi ện trong lo ạn d ưỡng c ơ Duchenne.

Lâm sàng Genet 1974;5:271–84.
[2] Norman A, Harper P. Một cuộc khảo sát về những người mang mầm

bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker ở xứ Wales. Lâm sàng Genet

1989;36:31–7.
[3] Taylor PJ, Maroulis S, Mullan GL, và cộng sự. Đo l ường ti ện ích lâm sàng c ủa m ột
giao thức phát hiện đột biến kết hợp ở những người mang chứng loạn dưỡng cơ

Duchenne và Becker. J Med Genet 2007;44:368–72.

[4] Arahata K, Ishihara T, Kamakura K, et al. Bi ểu hi ện kh ảm c ủa dystrophin ở
những người mang triệu chứng lo ạn dưỡng cơ của Duchenne. N Engl J Med
1989;320:138–42.

[5] EP Hoffman, ,
Arahata K Minetti C, et al. Bệnh dystrophinopathy
trong các trường hợp bị cô l ập của bệnh cơ ở nữ giới. Thần kinh học
1992;42:967–75.
[6] Arikawa E, Hoffman EP, Kaido M, và c ộng s ự. Tần suất bệnh nhân có bất
thường dystrophin trong dân số bệnh nhân chân tay. Thần kinh học

1991;41:1491–6.
[7] Hoogerwaard EM, Ginjaar IB, Bakker E, de Visser M. Dystrophin phân tích
trong các tàu sân bay loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker. Thần kinh học
2005;65: 1984–6.
[8] Hoogerwaard EM, Bakker E, Ippel PF, và c ộng s ự. Các dấu hiệu và triệu chứng
của loạn dưỡng cơ Duchenne và lo ạn d ưỡng c ơ Becker giữa nh ững ng ười mang

mầm bệnh trong The Netherlands: một nghiên cứu thuần tập .
Lancet
1999;353:2116–9.
[9] Flanigan KM, von Niederhausern A, Dunn DM, và c ộng s ự. Phân tích trình t ự

trực tiếp nhanh chóng của gen dystrophin. Am J Hum Genet

504 P. Soltanzadeh và cộng sự. / Rối loạn thần kinh cơ 20 (2010) 499–504

[12] Plenge RM, Hendrich BD, Schwartz C, và c ộng s ự. M ột đ ột biến chất kích
thích trong gen XIST ở hai h ọ không liên quan với sự bất hoạt nhiễm sắc
thể X bị lệch. Nat Genet 1997;17:353–6.
[13] Amos-Landgraf JM, Cottle A, Plenge RM, et al. Các m ẫu bất hoạt nhiễm sắc
thể X của 1005 phụ nữ không bị ảnh hưởng theo kiểu hình. Am J Hum Genet
2006;79:493–9.
, Goodship JA, Nicholson LV, và cộng sự. Sự thay đổi trong
[14] Bushby KM
các bất thường lâm sàng, di truyền và protein ở những người
mang mầm bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker. Neuromuscul Disord
1993;3:57–64.
[15] Trung tâm WUND. Dystrophinopathies: ng ười mang mầm bệnh nữ. Hội
chứng thần kinh cơ.
[16] van Essen AJ, Mulder IM, van der Vlies P, et al. Phát hi ệnion đ ột biến điểm
trong gen dystrophin cho thấy khảm soma và germline ở mẹ của một bệnh nhân
mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne. Am J Med Genet A 2003;118A:296–8.
[17] Hoogerwaard EM, van der Wouw PA, Wilde AA, và c ộng s ự. T ổn th ương tim ở
người mang mầm bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker. Neuromuscul
Disord 1999;9:347–51.
[18] Mirabella M, Servidei S, Manfredi G, và c ộng s ự. Bệnh c ơ tim có th ể là bi ểu
hiện lâm sàng duy nhất ở những người mang mầm bệnh loạn dưỡng cơ
Duchenne. Thần kinh học 1993;43:2342–5.
[19] Kinoshita H, Goto Y, Ishikawa M, và c ộng s ự. Ng ười mang ch ứng lo ạn d ưỡng
cơ Duchenne với bệnh cơ tim giãn n ở nhưng không có triệu ch ứng c ơ x ương.
Nhà phát triển não 1995;17:202–5.
tỷ lệ kích hoạt giữa những người thân nữ cấp độ một và bất hoạt lệch là
nguyên nhân của các kiểu hình b ị ảnh hưởng. Hum Genet 1995;96:167–76.
[21] Muntoni F, Mateddu A, Marrosu MG, và cộng s ự. Bi ểu hi ện dystrophin thay
đổi trong các cơ khác nhau của người mang loạn dưỡng cơ Duchenne.
Lâm sàng Genet 1992;42:35–8.
[22] Dent KM, Dunn DM, von Niederhausern AC, và cộng sự. C ải thi ện ch ẩn đoán
phân tử của dystrophinopathies trong một nhóm thuần tập lâm sàng không
được lựa chọn. Am J Med Genet A 2005;134:295–8.
[23] Matthews PM, Benjamin D, Van Bakel I, et al. Mô hình bất hoạt X cơ bắp
và biểu hiện loạn dưỡng ở người mang loạn dưỡng cơ Duchenne. Thần kinh
cơ Disord 1995;5:209–20.
[24] Bittel DC, Theodoro MF, Kibiryeva N, et al. So sánh các ki ểu bất hoạt nhiễm
sắc thể X trong nhiều mô từ con cái của con ng ười. J Med Genet
2008;45:309–13.
[25] Bolduc V, Chagnon P, Provost S, và cộng s ự. Không có bằng chứng cho thấy sự
sai lệch của các mẫu bất hoạt nhiễm sắc thể X được truyền sang con cái ở
người. J Clin Đầu tư 2008;118:333–41.
[26] Pegoraro E, Schimke RN, Arahata K, và c ộng sự. Phát hi ện đ ột biến gen
dystrophin mới của cha trong các tr ường h ợp riêng biệt của bệnh
dystrophinopathy ở nữ giới. Am J Hum Genet 1994;54:989–1003.
[27] Knudsen GP, Neilson TC, Pedersen J, et al. Tăng độ lệch của bất hoạt nhiễm
sắc thể X ở bệnh nhân hội chứng Rett và mẹ của họ. Eur J Hum Genet
2006;14:1189–94.

,
[20] Azofeifa J Voit T, Hubner C, Cremer M. Methyl hóa nhi ễm sắc thể X trong biểu [28] Plenge RM, Stevenson RA, Lubs HA, et al. Bất hoạt nhiễm sắc thể X bị
hiện và khỏe mạnh c arriers của dystrophinopathies: sự phù hợp của lệch là một đặc điểm phổ biến của rối loạn chậm phát triển tâm thần liên

kết X. Am J Hum Genet 2002;71:168–73.