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医学综述 2021 年 5 月第 27 卷第 9 期 Medical Ｒecapitulate，May 2021，Vol. 27，No. 9

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分子生物医学

铁死亡与骨质疏松症的研究进展
1 2
郭冰清 ，蒋涛
（ 1． 南京中医药大学，南京 210023； 2． 常州市中医医院骨伤科，江苏 常州 213000）
中图分类号： Ｒ681 文献标识码： A 文章编号： 1006-2084（ 2021） 09-1701-06

摘要： 铁死亡与细胞凋亡、自噬、坏死、焦亡等细胞死亡形式不同，主要涉及铁离子代谢及脂质过氧化反应。铁
死亡在恶性肿瘤、心血管疾病以及神经系统疾病中均具有重要作用，已成为目前研究的焦点。铁超载与细胞铁死
亡关系密切，铁超载及脂质过氧化物累积共同介导骨稳态的破坏，最终导致骨质疏松症的发生，但目前铁死亡在骨
质疏松症中的作用机制尚未明确。因此，深入探讨铁死亡在骨质疏松症发生、发展进程中的作用，有望成为临床抗
骨质疏松的新方向。
关键词： 骨质疏松症； 铁死亡； 脂质过氧化； 铁超载

Ｒesearch Progress of Ferroptosis and Osteoporosis

GUO Bingqing1 ，JIANG Tao2
1． Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210023，China； 2． Department of Orthopedics and Trauma，
Changzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Changzhou 213000，China
Corresponding author： JIANG Tao，Email： doctorjt88@ 163． com
Abstract： Compared with other cell death manners such as apoptosis，autophagy，necrosis，pyrosis，ferroptosis （ iron
death） has its own unique characteristics． Its main feature is the iron metabolism and lipid peroxidation． Ferroptosis plays an
important role in malignant tumors，
cardiovascular and neurological diseases，
and has gradually become the focus of the scientific
research scholars． Iron overload is closely related to cell ferroptosis． Iron overload and accumulated lipid peroxides mediate
the destruction of bone homeostasis together，which will eventually lead to the occurrence of osteoporosis． However，the
mechanism of iron death in osteoporosis has not been thoroughly studied． Therefore，exploring the function of ferroptosis in
the occurrence and development of osteoporosis is expected to provide a new direction of the clinical treatment of osteoporosis．
Key words： Osteoporosis； Ferroptosis； Lipid peroxidation； Iron overload

［3-4］
细胞死亡是细胞生命结束的标志，可出现在胚 以及骨代谢疾病等 。 铁死亡是一种非凋亡性细
胎发育、生物内环境平衡等生理病理过程中。 细胞 胞死亡方式，与其他细胞程序性死亡 （ 包括传统的
死亡模式分为非程序性细胞死亡和程序性细胞死亡 凋亡、自噬、坏死、焦亡等 ） 有显著区别，其主要特征
两大类。非程序性细胞死亡即被动型死亡，主要包 为铁依赖性活性氧类 （ reactive oxygen species，ＲOS）
［5］
括自溶或异溶等； 程序性细胞死亡即主动型死亡，包 在细胞内大量累积，从而促使细胞死亡 。 铁死亡
［1-2］ 2+
括自噬、凋亡、程序性坏死、铁死亡、焦亡等 。研 指在 Fe 或脂氧合酶的作用下，细胞膜高表达的不
究表明，铁死亡与许多疾病的生理病理过程密切相 饱和脂肪酸被催化，发生脂质体过氧化，最终导致细
［6］
关，如肾损伤、肿瘤、缺血再灌注损伤、神经系统疾病 胞死亡 。 常见骨代谢疾病———骨质疏松症的发
生与铁超载以及脂质过氧化均密切相关 。现就铁死
DOI： 10. 3969 / j. issn. 1006-2084. 2021. 09. 007 亡与骨质疏松症的研究进展予以综述 。
基金项目： 江苏省“333 高层次人才培养 工 程”科 研 资 助 项 目
1 细胞铁死亡概述
（ BＲA2020149）
1． 1 Dolma 等［7］
细胞铁死亡的发现和命名 2003 年，
通信作者： 蒋涛，Email： doctorjt88@ 163． com
发现，erastin 具有诱导癌细胞死亡的能力，且 erastin
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诱导细胞死亡时胱天蛋白酶（ caspase） 3 活化以及细 在形态学上，细胞铁死亡主要表现为细胞变小 、

胞核形态改变（ 核碎裂、染色质凝集、细胞体积缩小） 变圆、细胞间分离； 细胞膜完整并聚缩、质膜起泡，无
等典型特征均未出现，而 caspase 抑制剂对 erastin 诱 核固缩； 线粒体皱缩、线粒体嵴减少或消失、线粒体
［12］
导的细胞死亡亦无显著抑制作用，故推测可能存在一 膜密度增加以及线粒体外膜破裂等 。
种有别于经典细胞凋亡模式的全新细胞死亡方式。 在分子作用机制上，当 Ｒas 选择性致死化合物 3
［8］
2007 年，
Yagoda 等 报道显示，
erastin 通过致癌 H-Ｒas （ Ｒas-selective lethal compound 3，ＲSL3） 诱导细胞铁
氧化和非凋亡性死亡。2008 年，
诱导了肿瘤细胞快速、 死亡时，ＲSL3 直接靶向谷胱甘肽 （ glutathione，GSH）
［9］
Yang 和 Stockwell 研究发现，Ｒas 选择性致死化合 依赖性酶———谷胱甘肽过氧化物酶 （ glutathione per-
物与 erastin 具有相似性，且检测到 ＲOS 和铁水平升 oxidase，GPX） 4； GPX4 通过催化 GSH 依赖的高反应
［5］
高均与 Ｒas 信号密切相关。直至 2012 年，
Dixon 等 性脂质氢过氧化物还原为非反应性脂质醇 ，限制脂
证实，erastin 诱导的细胞死亡在形态学、生化特性以 质过氧化的能力，以保护细胞免受膜脂质过氧化作
［13］
及遗传学等方面与坏死、凋亡和自噬等均不同，其特 用，
目前 GPX4 已成为铁死亡的主要内源性抑制剂 。
征是铁依赖性 ＲOS 在胞内大量堆积，并依据这一特 erastin 通过抑制胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体 （ cystine /
征将其正式命名为铁死亡。 glutamate antiporter，system Xc － ） 降低细胞内半胱氨
1． 2 细胞铁死亡的主要特征 作为全新非凋亡性 酸和 GSH 水平，这一机制间接影响了 GPX4 的催化
［14-15］
细胞死亡模式，铁死亡不同于其他的细胞程序性死 循环，导致大量 ＲOS 聚集，从而诱发铁死亡 。
［10-11］
亡（ 如凋亡、自噬、坏死或者焦亡） ，见表 1 。 从遗传学角度分析，铁死亡在许多疾病的发生、
发展中均起到重要作用，在肿瘤性疾病的治疗中，利
表1 细胞铁死亡、凋亡、自噬、坏死和焦亡的特征 用特异性铁死亡开发的抗肿瘤药物已应用于临床 。
细胞死亡
研究发现，整个铁死亡过程受多种基因调控 ，主要涉
形态特征 生化特征 关键因子 ［16-19］
方式 及铁稳态 、ＲOS 以及脂质过氧化过程等［20-23］。
铁死亡 线粒体萎缩，膜密度 铁积累和脂 GPX4、TFＲ1、SLC7A11、Nrf2、 1． 3 细胞铁死亡的诱导剂和抑制剂
增加，线粒体嵴减少 质过氧化 NCOA4、P53、HSPB1、ACSL4、 1． 3． 1 细胞铁死亡的诱导剂 参与诱导铁死亡的
或消失，外膜破裂 FSP 等 －
－
物质主要包括两类： system Xc 抑制剂： system Xc
凋亡 细胞核碎裂，染色质 DNA 片段化 caspase、Bcl-2、Bax、p53、 是广泛分布于磷脂双层中的一种氨基酸反向转运蛋
凝集，凋亡小体形成 Fas 等 ［24］
白，属于细胞中重要的抗氧化系统 。system Xc －
和细胞骨架解体，细
－
胞体积减小 抑制剂通过抑制 system Xc 的活性 （ 即通过抑制胱

自噬 双层 膜 结 构 （ 自 噬 溶酶体活性 ATG5、ATG7、LC3、Beclin-1、
氨酸的吸收） 影响 GSH 的合成，导致 GPX4 活性降
空泡 /溶酶体） 增加 DＲAM3、TFEB 等 低，
使细胞的抗氧化应激水平减弱，脂质 ＲOS 大量产
［25］
坏死 细胞质和细胞器胀 腺苷三磷酸 ＲIP1、ＲIP3 等 生，
最终引发氧化应激损伤，导致铁死亡 。GPX4
大，染色质适度凝结， 水平降低 抑制剂： GPX4 作为细胞铁死亡的关键因子，可催化
质膜破裂
GSH 转变为氧化型 GSH，使具有细胞毒性的脂质过
［13］
焦亡 细胞核浓缩，染色质 caspase 的 caspase-1、4、5、11，GSDMD， 氧化物转化为相应的醇 。抑制 GPX4 活性可以间
DNA 断裂，细胞肿胀 激活 Cleaved CASP-3 ，IL-1 β、 －
接诱导脂质过氧化物的积累。erastin 作为 system Xc
继而膜破裂 IL-18 等
抑制剂 ，可直 接 靶 向 细 胞 中 的 线 粒 体 电 压 依 赖 性
［7］
GPX4： 谷胱甘肽过氧化酶 4； TFＲ1： 转铁蛋白受体 1； SLC7A11： 阴离子通道蛋白 ，进而降低 GPX4 活性 。 还有一
溶质载体家族 7 成员 11； Nrf2： 核因子 E2 相关因子 2； NCOA4： 核受
种小分子 FIN56（ 一种特异性铁死亡诱导剂 ） 则通
体共激活因子 4； HSPB1： 热激蛋白 B1； ACSL4： 长链脂酰辅酶 A 合成
酶 4； FSP： 铁死亡抑制蛋白； caspase： 胱天蛋白酶； Bcl-2： B 细胞淋巴 过与角鲨烯合酶结合并消耗抗氧化剂辅酶 Q10 降
瘤-2； Bax： Bcl-2 相关 X 蛋白； ATG： 自噬相关基因； LC3： 微管相关蛋 解 GPX4，达到抑制 GPX4 的目的 ； 而 FINO2 （ 一种
白 1 轻链 3； Beclin-1： Bcl-2 同源结构域蛋白； DＲAM3： DNA 损伤自噬
调控因子 3； TFEB： 转录因子 EB； ＲIP： 受体相互作用蛋白； GSDMD：
特异性铁死亡诱导剂 ） 可间接灭活 GPX4 以诱导铁
［10，
24］
消皮素 D； Cleaved CASP-3： 胱天蛋白酶-3 活化形式； IL： 白细胞介素 死亡 。
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1． 3． 2 细胞铁死亡的抑制剂 目前抑制铁死亡的 Fe3 + 形式储存于细胞中，Fe3 + 以非转铁蛋白铁或转

方法主要包括： ①抑制铁的累积，如铁螯合剂通过调 铁蛋白结合铁的形式进入质膜，非转铁蛋白铁在质
2+ 2+
平铁稳态，减少 Fe 蓄积，进一步抑制铁死亡进程； 膜表面被还原为 Fe ，并被 Fe2 + 转运体蛋白 1 或锌
②通过抑制脂质过氧化反应达到抑制铁死亡的目 铁调控蛋白 14 转载至胞质，而转铁蛋白结合铁在吞
3+ 2+
的，铁抑素-1 是第一代铁抑素，其活性依赖于芳香 饮小泡的作用下释放 Fe 并将其还原为 Fe ，同样
2+ ［36］
胺结构，芳香胺结构可特异性抑制脂质过氧化产生 通过 Fe 转运体蛋白 1 转载至胞质中 。Fe2 + 汇
［10］
的 ＲOS 的积累 。Zileuton 是一种新型 5-脂氧合 聚于铁池中，其中一部分形成含铁蛋白或以铁蛋白
2+
酶抑制剂，
可抑制胞质中 ＲOS 的产生，对 diagnosis 和 的形式存储，正常情况下，机体通过维持 Fe 的动
2+
erastin 诱导的 HT22 细胞铁死亡模型具有显著的保 态平 衡 保 持 稳 态； 病 理 情 况 下，过 多 的 Fe 通 过
［26］
护作用 。 Fenton 反应与过氧化氢相互作用，引发多不饱和脂
1． 3． 3 中药提取物 除了各种天然或人工合成的 肪酸的脂质过氧化反应，使 ＲOS 积聚，最终导致铁
［37］
化合物外，中药提取物及其衍生物也可诱导细胞铁 死亡 。另有研究指出，一种存在于线粒体外膜的
死亡的发生。例如，
常见的青蒿素类化合物（ 青蒿素、 通道构成蛋白———电压依赖性阴离子通道 （ voltage-
蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素等 ） 均为铁 dependent anion channels，VDACs） 可通过膜电位的
死亡的诱导剂，现已证实，青蒿素类化合物对人体不 改变而开放外膜通道 （ 允许铁和代谢物通过 ） ，eras-
同组织恶性肿瘤具有优先的细胞毒性作用 ，可通过 tin 则通过介导 VDAC2 或 VDAC3 开放线粒体外膜
［38-40］
诱导铁死亡发生进行抗肿瘤治疗，且具有一定的安 通道增加铁摄取，进而加速铁死亡进程 。
［27］
全性和良好的耐受性 。 来源于天然甘草酸的异 1． 4． 2 脂质过氧化 脂质过氧化在增加细胞脂质
［28］
甘草酸镁则可直接诱导肝星状细胞的铁死亡 。 毒性并诱导细胞铁死亡的进程中起关键作用 。 有
另一方面，来源于中药黄芩的黄酮类化合物黄芩苷 报道称，erastin 可引发 GSH 消耗和 GPX4 失活，最终
［41］
元可以抑制细胞铁死亡，对创伤后癫痫发作具有神 导致脂质过氧化和细胞死亡 。GPX4 作为一种抗
［29］
经保护作用 。儿茶酚类黄酮槲皮素及其代谢物 氧化酶，既可在复杂的质膜环境下催化 GSH 转化为
具有抗铁死亡和抗氧化活性，可通过抗氧化应激作 氧化型 GSH，又可消除细胞代谢产物过氧化物和羟
［30］
用抑制铁死亡的发生，保护骨髓间充质干细胞 。 基自由基，减轻质膜多不饱和脂肪酸的脂质过氧化
［37，
41-42］
1． 4 细胞铁死亡的机制研究 铁逐渐被认为是细 反应 。
［31］
胞铁死亡的重要启动剂 ，而铁螯合剂可抑制细胞 目前已 报 道 了 两 种 铁 死 亡 触 发 机 制： ① 抑 制
［9］
铁死亡 。铁死亡的启动依赖脂质过氧化反应累 system Xc － ，同时抑制胞内半胱氨酸 和 GSH，作 为
［23］
积 ＲOS 。研究表明，细胞铁死亡的关键介质是铁 GPX4 的辅助因子，
GSH 同时参与过氧化物酶反应循
［32-33］ －
代谢与脂质过氧化 。 环，
因此，
抑制 system Xc 可间接抑制 GPX4，导致致
1． 4． 1 铁代谢 铁是哺乳动物体内必需的微量元 死性过氧化脂质积聚，启动铁死亡进程； ②利用小分
素，在活细胞和生物体内起重要作用 ，参与许多生物 子抑制剂与 GPX4 活性位点的共价作用抑制 GPX4 活
过程，包括整个细胞周期、能量产生、生物合成、复制 性，导致胞内脂质过氧化水平上升到一定高度 ，触发
［34］ ［5］
和运动，甚至基因表达的调控等 。 缺铁会导致贫 铁死亡 。
血，而铁过量则会增加肝病、心脏病、糖尿病甚至恶 2 铁死亡与骨质疏松症
［35］
性肿瘤的患病风险 。 铁死亡通常与铁稳态的破 越来越多的研究发现，细胞铁死亡在神经系统
坏有关，铁超载是铁死亡的关键因素之一 ，过量的铁 疾病、心脏病、肝病、胃肠道疾病、肺部疾病、肾脏疾
［32］ ［43-56］
参与提供超氧化物并完成脂质过氧化过程 。调 病、胰腺疾病中起重要作用 。 骨质疏松症发病
节铁稳态蛋白表达的经典系统为铁调节蛋白 / 铁反 的主要原因在于骨代谢异常，其中骨稳态破坏是关
2+
应元件，
包括转铁蛋白受体 1、
膜铁转运蛋白 1、
Fe 转 键，即成骨细胞介导的骨形成减少和破骨细胞驱动
运体蛋白 1 以及铁蛋白等 ，均参与铁的提取 、储存 的骨破坏增加。铁死亡的显著特征包括细胞内铁超
［32-33］ 2+
和流 出 的 整 个 过 程 。 细 胞 铁 主 要 以 Fe 或 载和 ＲOS 的大量堆积。
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2． 1 铁超载 铁离子是细胞色素氧化酶的重要组 铁死亡是铁依赖的细胞死亡形式，骨质疏松症

成部分，参与机体血液内气体循环及脂质的运输等 ， 与铁死亡密切相关。 铁超载以及 ＲOS 的大量堆积
过量的铁具有毒性作用。 有研究指出，铁超载是骨 是铁死亡的显著特征。铁死亡是骨质疏松症发病的
［57］
质疏松症的一个危险因素 。 细胞铁超载状态打 重要组成部分，骨质疏松患者常合并铁超载和 ＲOS
破了骨形成与骨破坏的平衡，即骨平衡状态破坏，而 累积，进一步研究铁死亡与骨质疏松症的关系有望
骨质弱化是铁超载状态的共同特征之一，表现为骨 改善临床骨质疏松症患者的预后 。
［58］
量减少、骨微结构和生物力学改变、频繁骨折等 。 3 问题与展望
［59］
骨质疏松症的发展与铁超载程度呈正相关 。铁 目前对于铁死亡的认识尚不全面 。在铁死亡的
超载可在一定程度上抑制成骨细胞的活性 ，影响其 分子机制方面，铁和 ＲOS 是铁死亡信号通路中的重
分化和矿化进程，同时激活破骨细胞的活化和分化 ， 要因素，该过程的其他潜在分子机制以及除 Fenton
［60-61］
造成骨流失 ，最终导致骨质疏松症。 反应外介导线粒体中 ＲOS 积累的其他机制仍需进
铁超载诱发的骨质疏松症在动物模型及临床中 一步研究。目前对骨质疏松症的研究主要集中于铁
均有研究。长期给予右旋糖酐铁的小鼠具有部分组 超载和 ＲOS 的产生方面，对铁死亡与骨质疏松症的
［62］ ［69］
织铁超载和骨质疏松症的表现 。 有报道显示，除 内在联系尚未深入研究。 中药成分 （ 如黄芩素 、
［70］ ［30］
雌激素缺乏外，绝经后女性还表现出铁超载征象 ，这 青蒿琥酯 、槲皮素 ） 可以调控铁死亡，但其具
可能是老年女性易患骨质疏松的关键因素 ； 铁螯合 体作用机制目前尚不清楚。其他中药单体在铁死亡
剂可有效抑制铁聚集和破骨细胞分化 ，减少骨破坏， 调节中的作用还有待进一步探讨。 总之，深入研究
［57］
改善骨组织微结构，防止骨丢失 。 由此可见，铁 铁死亡有助于进一步分析骨质疏松症的发病机制 ，
超载可影响骨代谢平衡，诱导骨质疏松症的发生。 为预防和临床治疗临床骨质疏松症治疗提供依据 。
而控制铁超载可以在一定程度上维护铁稳态的平 参考文献
衡，有可能成为预防骨质疏松症的有效手段之一 。 ［1］ 肖安 庆． 细 胞 死 亡 的方 式［J］． 生物 学教学，2016，41 （ 12 ） ：
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12： 196．
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化，
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285-296．
低 ＲOS 水平可以抑制去卵巢小鼠破骨细胞的产生 ， ［8］ Yagoda N，von Ｒechenberg M，Zaganjor E，et al． ＲAS-ＲAF-MEK-
［68］
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