21/10/2020
ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI
THỌ CỦA THUỐC
CƠ SỞ TÍNH TUỔI THỌ THUỐC
• ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG PHÂN HỦY
• ẢNH HƯỞNG CỦA NHIỆT ĐỘ
DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ
THUỐC
Động học phản ứng phân hủy
• Tốc độ phản ứng
Cho phản ứng
mA + nB → qP
Tốc độ v của phản ứng được xác định theo định
luật Van’t Hoff:
1
 21/10/2020

Động học phản ứng phân hủy Động học phản ứng phân hủy
• Hằng số tốc độ phản ứng • Bậc của phản ứng
- Phản ứng bậc không
- Phản ứng bậc nhất
- Phản ứng bậc hai
k: phụ thuộc vào bản chất phản ứng, nhiệt độ
phản ứng – không phụ thuộc vào nồng độ

Động học phản ứng phân hủy Động học phản ứng phân hủy
• Phản ứng bậc không • Phản ứng bậc nhất
Là phản ứng không phụ thuộc vào nồng độ chất dC
tham gia phản ứng v=- = k1 . C
dt
– phụ thuộc: độ hấp thụ ánh sáng trong p/ư
quang hóa, sự tiếp xúc bề mặt trong hệ dị thể C
ln = - k1.t
dC C0
v=- = k0
dt
Đường biểu diễn C = f(t) là một đường thẳng

2
 21/10/2020

Động học phản ứng phân hủy

• Phản ứng bậc hai
dC
v=- = k2. C2
dt

1 1
- = k2.t
C C0

3
 21/10/2020

Động học phản ứng phân hủy Động học phản ứng phân hủy
• Phản ứng bậc cao Để tính thời gian phân hủy đến nồng độ mong
dC muốn:
v=- = kn . C n - Thời gian bán hủy t1/2 (t50) (half life)
dt
Với n>2 - Tuổi thọ: thời gian thuốc còn lại 90% hàm
lượng t0,9 (t90) (shelf life)
Trong thực tế: hiếm gặp phản ứng phân hủy
thuốc bậc 2, bậc >2 hầu như không có –
thường xảy ra theo bậc 1, bậc 0

Động học phản ứng phân hủy Ví dụ

1. Thuốc X bị phân hủy theo phản ứng bậc
• Phản ứng bậc 0 không với hằng số tốc độ 0,2 mg/ml.năm ở
nhiệt độ phòng. Nếu bảo quản dung dịch 1%
t1/2 = 0,5C0/k (g/ml)
t0,9 = 0,1C0/k - Nồng độ dung dịch sau 18 tháng?
• Phản ứng bậc 1 - Thời gian bán hủy của thuốc?
t1/2 = 0,693 /k
t0,9 = 0,105 /k
Thứ nguyên của hằng số k là t -1

4
 21/10/2020

Ví dụ Ảnh hưởng của nhiệt độ

2. Dung dịch thuốc X 5mg/100ml bảo quản trong Khi nhiệt độ tăng, hằng số k tăng theo.
ống hàn kín ở 25oC. Nếu hằng số tốc độ phản Phương trình Arrhenius:
ứng phân hủy là 0,05 năm-1, hãy tính : k = A e(-E / RT)
0

- Thời gian bán hủy thuốc k: hằng số tốc độ phản ứng

- Tuổi thọ thuốc
- Thời gian hàm lượng thuốc còn 3,5mg/100ml
A: hằng số phụ thuộc bản chất chất khảo sát
E0: năng lượng hoạt hóa (cal/mol) của một phản ứng
(hằng số)
T: nhiệt độ tuyệt đối (K=oC + 273,15)
( hay lnk = C1 – E0/RT ) với C1=lnA
Quy tắc Van’t Hoff: khi nhiệt độ tăng lên 100C hằng
số tốc độ k tăng lên xấp xỉ 2 lần.
ln k = C - ∆H0/ (RT)

Xác định bậc phân hủy Phương pháp chung tính tuổi thọ thuốc
• Ví dụ:
Phản ứng phân hủy của Decarboxymoxalactam Tuổi thọ của thuốc:
Thời gian (phút) % còn lại
- t0,9: thời gian hàm lượng thuốc còn 90%
0 100 - tx: thời gian hàm lượng tạp chất do phân hủy
10 78 còn trong quy định
20 50 Hạn dùng = tuổi thọ + thời điểm xuất xưởng
30 38
40 27
50 17

Xác định bậc phân hủy

5
 21/10/2020

Phương pháp chung tính tuổi thọ của

Phương pháp chung tính tuổi thọ thuốc
thuốc
• Phương pháp dài hạn • Phương pháp dài hạn
- Bảo quản thuốc ở nhiệt độ thường Ví dụ: Theo dõi hàm lượng Vitamin C 500mg ở
điều kiện 25oC, RH 60%, có kết quả:
- Định kỳ đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn
Thời gian (ngày) Hàm lượng (%)
quy định
0 98,47
- Dựa vào kết quả phân tích để xác định tuổi thọ 210 95,39
thuốc 315 93,83
525 90,74
735 87,74

Tính tuổi thọ

Phương pháp chung tính tuổi thọ của

thuốc
100
98 y = -0.0146x + 98.4537
R² = 1.0000 Ngoại suy từ dữ liệu theo thời gian thực
Hàm lượng (%)

96
HL DC
94 còn lại (%) 95% CI

92
90
88 90

86
0 200 400 t600
0,9 800 Tuổi thọ dự đoán
Thời gian (ngày)
Thời gian (tháng)

6
 21/10/2020

Stability Study | Batch Batch1

y=103.71-0.35*time
Shelf-Life = 36.68
104 Variable
Fit Line
102 95% CL

100

98

Data
96

94

92

90 90

0 10 20 30 40
Time
Model 3

Stability Study | All Batches Stability Study | Batch Batch1

y=5.47+0.02*time y=0.11+0.01*time
Shelf-Life = 39.81
Variable Shelf-Life = 65.88
7.0 7 Fit Line 1.0 1 Variable
95% CL Fit Line
ucl 95% CL

batch 0.8
6.5 Batch1
Batch2
Batch3 0.6

Data
Data

6.0
0.4

5.5
0.2

5.0 5 0.0
0 10 20 30 40 50 60 70
0 10 20 30 40 Time
Model 1 Time Model 3

7

Phương pháp chung tính tuổi thọ của
thuốc
Nghiên cứu một chế phẩm có hàm lượng theo
• Phương pháp lão hóa cấp tốc
Tính tuổi thọ dựa theo:
- Phương trình Arrhenius
- Quy tắc Van’t Hoff
t90 (T2)=K. t90 (T1)
K: hệ số Van’t Hoff - 2∆t/10 (∆t = T1-T2)
21/10/2020
Ví dụ
công thức là 100mg. Hàm lượng ban đầu là
105mg, thử cấp tốc thời gian 9 tháng ở nhiệt
độ 45oC hàm lượng dược chất còn 94mg. Biết
phản ứng phân hủy dược chất là bậc nhất, tính
tuổi thọ của chế phẩm đó ở 30oC? Biết
Eo=6,35.104 J/mol, R = 8,314 J/mol.K)
8
 21/10/2020

Phương pháp chung tính tuổi thọ của

thuốc
• Phương pháp cấp tốc
Ví dụ: khảo sát đô ổn định của viên nén Aspirin
500mg ở 45oC
Thời gian (ngày) Hàm lượng acid salicylic tự do(%)
0 0,05
43 0,21
98 0,42
151 1,04
254 6,15
Tính tuổi thọ ở 25oC biết giới hạn acid salicylic
tự do trong viên bao không được quá 3%