Daniel Rodríguez Castro, Curso 2018/2019, Grupo 206

INMUNOLOGÍA. TEMA 19. MEDIADORES SOLUBLES DE LA RESPUESTA

INMUNE
• Citoquinas
• Anticuerpos
• Receptores solubles de los PAMPs
• Complemento

CITOQUINAS
Proteínas secretadas de bajo Pm. Menores de 30Kd. Producidas durante respuestas inmunes
natural y específica. Se unen a receptores específicos de membrana de las células blanco.
Producidas por múltiples tipos celulares no, solo del SI, aunque si principalmente. Todos los
tejidos en contacto con la infección o daño van a ser capaces de producir citoquina. (células
endoteliales, fibroblastos). Van a tener estas células a su vez receptores para citoquinas. Se
producen de manera constitutiva porque median el transporte de leucocitos.

• Son proteínas solubles secretadas durante las fases efectoras de la inmunidad

• Vida media muy corta, actúan de forma local condicionando el microambiente
• Son mensajeros e inmunomoduladores del sistema inmune (proliferación, maduración, di-
ferenciación, quimiotaxis, apoptosis)
• Sus efectos pueden ser:
• Autocrinos: Efectos sobre la propia célula
• Paracrinos: sobre células cercanas
• Endocrinos: sobre células distantes. Sobre todo las quimiocinas.
• Actúan mediante la unión a receptores en las células diana induciendo señalización y ex-
presión génica

TIPOS DE RECEPTORES: ESTRUCTURA

• Receptores de baja afinidad. Van a ser capaces de unir citoquinas con baja afinidad,
no van a ser capaces de mandar señales intracelulares. Están formados por una sola
cadena alfa transmembrana.
• Los receptores de mayor afinidad sí que son capaces de mandar señales
intercelulares. Están formados cada uno de ellos por dos cadenas: una alfa y una beta,
las dos transmembranas (para IL-3, IL-5 y GM-CSF)

Estos receptores se van a expresar de forma distinta en diferentes células. Las citoquinas son
capaces de inducir la expresión de esos propios receptores.

Además, hay otro grupo de receptores que se denominan subreceptores de la IL-2, que
comparten todos la subunidad gamma, y hay algunos dímeros (IL-7, 9 y 4) y trímeros (IL-2 y
15).

Los receptores de citoquinas se pueden agrupar en familias según la estructura de ciertos

receptores:

• Cys conservadas en tIpo I (muchísimas IL, prolactina, factores de crecimiento);

también en tipo II. Tienen muchos ligandos. Las de tipo II son sobretodo receptores
de interferón y de I-10.
• TNF receptors (CD40-L y Fas-L).

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• La familia de las Igs son capaces de unir IL-1 y factores de crecimiento.

• Receptores de chemoquinas ( siete subunidades alfa hélice transmembrana)

Las interleucinas actúan sobre los LT y los macrófagos. Los factores de crecimiento
van a ser importantes en la hematopoyesis en la médula ósea.

TIPOS DE RECEPTORES: SEÑALIZACIÓN

La capacidad de transducción de estos receptores está asociada a otras proteínas que no

forman parte del receptor (adaptadores intracelulares)

• Receptores tipo I y II: familia JAK, otras Tirosínquinasas. Los receptores de

citoquinas tipo I y tipo II están mediando la expresión de factores de transcripción
relacionados con el paso G1/S del ciclo celular y su señalización se produce a través de los
mediadores intercelulares se produce a través de la familia de las JAK (tirosin kinasas) y STATs
(transductores de la señalización y activadores de la transcripción). Mutaciones de ganancia
de función en esta ruta están asociados a diferentes tipos de leucemias.

• Receptores de TNF: dominios de muerte del TNF. Van a señalizar a través de las
proteínas adaptadoras TRAF y FADD (proteínas asociadas dominios de muerte celular). Si se
activa FADD, se activan las caspasas (8 y 3, y la 9 que participa en la activación de la 3) y se da
lugar a la apoptosis., Esto ocurre con los receptores fas o TNF alfa. Hay otro receptor que es
TNFR2 que activa TRAF, que activa FT que acaban activando la ruta de NF-ab y AP-1, que son
factores relacionados con la señalización, producen citoquinas de inflamación y sustancias
de supervivencia.

• Quimioquinas: Proteínas G

En los procesos inflamatorios interviene sobre todo IL-1 y dos TLR. La IL-1 va a señalizar
utilizando las mismas proteínas adaptadoras que el TLR4. Son diferentes receptores con
diferente afinidad en diferentes células que al final convergen en la activación o inhibición de

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supervivencia, de inflamación (expresión de citoquinas). Los genes inducibles por

interferones cunado se activan producen IFN beta. Las proteínas adaptadoras son las que
llevan a cabo la función de activar los FT que son los que activan la función de expresión
génica que van a causar el daño a diferentes microorganismos.

CUALIDADES

• Sinergismo.
o El linfocito T activado actúa sobre un linfocito B mediante IL-4 y 5
produciendo su cambio de isotipo a IgE.
o IFNgamma y TNF aumentan la expresión de MHC I en las células
• Antagonismo.
o El interferón gamma bloquea el cambio de isotipo a IgE del linfocito B que
producía IL-4.
o IFN gamma activa los macrófagos; IL-4 los inhibe.
• Pleiotropía. Actuación en distintos tipos de células con distintas funciones.
o IL-2. Produce activación citotóxica en las células NK y proliferación en los
linfocitos T
o IL-6. Síntesis de reactantes de fase aguda en los hepatocitos y proliferación y
diferenciación en linfocitos B
o Il-4. Inhibición de macrófagos, diferenciación a TH2 de linfocitos T y
producción de IgE en linfocitos B.
• Redundancia. Diferentes citocinas tienen los mismos efectos.
o IL-2, 4, 5 Y 7 producen proliferación de linfocitos T.
o IL4 y 6 producen proliferación y diferenciación de linfocitos B.

CITOQUINAS: FUNCIONES

Son proteínas secretadas en respuesta a microorganismos y otros antígenos.

Estimulan y regulan las células para respuesta inmune e inflamación.
Clasificación funcional:
1) Citoquinas de la Inmunidad Innata: Secretadas ppal/ por fagocitos y DCs
TNFa, IL-1, IL-16, IL-8, Quimiocinas, IL-12, IFNa, IFNb, IL-10
2) Citoquinas de la Inmunidad Adaptativa: Secretadas por LT
IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-10, IFNg, TGFb, IL-17
3) Citoquinas Hematopoyéticas

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Ligando de c-Kit, GM-CSF, G-CSF, IL3, IL7

• Pro-inflamatorias: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-16, IL-18, TNFa, TNFb, IFNg
• Anti-inflamatorias: IL-4, IL10, IL-11, IL-13, IL-15, IFNa, IFNb, TGFb
• Migración: Quimiocinas: IL-8, CCL-19, CCL-21, CXCL-12

1-Mediadores de la respuesta inmune innata.

Producidas por fagocitos (MF y neutrófilos), células NK y células dendríticas en respuesta a

microorganismos (PAMPs)
Median la inflamación temprana y estimulan la respuesta adaptativa

Las células Nk y los linfocitos T producen interferón gamma para activar macrófagos y DC,
mientras que estos dos producen IL-12 para activar células NK y linfocitos T.

2-Mediadores de la respuesta inmune adaptativa.

IL-12: Fase de activación de la respuesta: Inducen proliferación y diferenciación de linfocitos

IFNg: Fase efectora de la respuesta: Activan células efectoras para eliminar el Ag

Las células T naive a través de su interacción con las DC producen IL-12. Está entre medias
entre inmunidad innata y adaptativa. Estimula respuesta Th1, células NK y linfocitos CD8 que
producen IF-gamma que a su vez activa a los macrófagos para que se produzca la destrucción
de los microorganismos fagocitados. Además de producir IFN gamma o más bien estimular
sus secreciones, las células NK y los linfocitos T CD8 ven incrementada su actividad citotóxica
para la destrucción de las células infectadas.

INHIBICION DE LA INMUNIDAD CELULAR ADAPTATIVA.

IL-10, producida en las fases tardías, es capaz de inhibir todos estos procesos de presentación
antigénica y expresión de MHC de clase I y II. IL-10 por retroalimentación inhiben cuando
están muy activados los macrófagos y las DC y también inhibe IL-12, por lo que impide la
acción citotóxica de linfocitos T CD8 y células NK. También inhibe la respuesta TH1.

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La célula T naive es capaz según su microambiente de formar diferentes tipos de células T.

ACTIVACIÓN Y CAMBIO DE ISOTIPO DE CÉLULAS B

1) APC presenta el Ag a T helper

2) B7 es expresada e interactúa con CD28, activando T-helper.
3) Células Th activadas interactúan con células B vía CD40-L activando células B y
produciendo la proliferación, diferenciación y secreción de Ac.
4) Células Th secretan citoquinas que determinan el cambio de isotipo.

Ocurre en los centros germinales. En presencia de IL-4, la célula B va a diferenciar en una

célula plasmática que produce IgE. Si la célula Th produce IFN gamma se forma célula
presentadora que produce IgG.

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MEDIADORES DE HEMATOPOYESIS. Producidas por células de la médula ósea, linfocitos y

otras (epiteliales, endoteliales, fibroblastos). Estimulan el crecimiento y diferenciación de lin-
focitos. La IL7 es muy importante para todo el linaje linfoide. Il-2 diferencia células T. Il-15 a
células NK. Il-4 a células B. En la rama mieloide son muy importantes SCF y trombopoyetina
en células primigenias.

La diferenciación y el compromiso de linaje de las células inmunes está regulado por factores
transcripcionales, cascadas de activación de citoquinas y reguladores epigenéticos. Altera-
ciones de estos factores originan leucemias.

QUIMIOCINAS. Estimulan el movimiento de leucocitos y regulan la migración de sangre a

tejidos.

-Producidas por leucocitos, endotelio, epitelio, fibroblastos.

- En respuesta a estímulos inflamatorios (TNF, IL-1), microorganismos (LPS)

- Tráfico leucocitario en órganos linfoides (Sintetizadas constitutivamente):

Ej. fase de activación de LB-cooperación con Th
- Las células diana son los leucocitos y linfocitos T.
-RECEPTORES: >50 tipos. Acoplados a proteínas G (7TM).

QUIMIOCINAS: ESTRUCTURAS. Tienen una cisteína. Un solo puente disulfuro entre dos
cisteínas. Si tiene dos = CC. Si tiene un aa en medio de dos puentes son la CXC. Si tiene más
de un aa son las CX3C.

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