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情感障碍杂志  225  (2018)  545–551

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情感障碍杂志

期刊主页：  www.elsevier.com/locate/jad

研究论文

使用鼻内氯胺酮纵向治疗伴有害怕伤害表型的青少年双相情感障碍的临床经验Demitri  Papolosa,f,  ,  Mark   标记
Freib  Martin  H.  Teichere

, 丹尼尔·罗西诺克， 史蒂文·马蒂斯 , 劳拉·C·埃尔南德斯·加西亚  (Laura  C.  Hernandez‑Garciae) ,

A
青少年双极研究基金会，
277  Martine  Avenue,  Suite  226  White  Plains,  NY  10601,  United  States
b
高级信号分析和处理，
2360  Sterling  Creek  Pkwy，
Oviedo，
FL  32766，
美国
C
青少年双极研究基金会,  277  Martine  Avenue,  White  Plains,  NY  10601,  United  States  d
美国康奈尔威尔医学院精神病学系
电子

发育生物精神病学研究计划，
麦克莱恩医院，
精神病学系，
哈佛医学院，
美国
F
精神病学系，
阿尔伯特爱因斯坦医学院，
纽约，
美国

文章信息 抽象的

关键词： 目的：
对伤害的恐惧  (FOH)  是双相情感障碍  (BD)  的一种小儿发病表型， 其特征是  BD  加上治疗抵抗、
分离焦虑、
攻击性强迫症、
异态睡
鼻内氯胺酮 眠和热失调。
小儿双相情感障碍 在为期两周的试验中， 12  名  BD‑FOH  青少年的鼻内氯胺酮  (InK)  产生了显着改善。
害怕伤害表型 在这里，我们从一位作者的私人诊所报告了  InK  在  BD‑FOH  维持治疗中的公开有效性和安全性。
难治性情绪障碍

方法： 作为图表审查的一部分， 18  岁或以上的患者和年幼儿童的父母对临床有效性和安全性调查做出了回应。

通过对  49  个症状学问题
的回答分析以及书⾯报告和图表审查的定性内容分析来评估有效性。 按频率、持续时间和严重程度分析不良事件  (AE)。
每次给药的峰
值  InK  剂量范围为  20  至  360  毫克。

结果：
对  45  名接受  InK  治疗  3  个月至  6.5  年的患者完成了调查。几乎所有患者在临床以及社会功能和学业成绩评分方⾯都有“很大”
到“非常大” 的改善。
所有症状类别均有显着减少。 有  13  例持续性  AE  的报告，
没有一例导致停药。
偶尔观察到高达  75%  的急性出现反应，
但反应轻微且持
续时间短。

局限性：
来自单一实践的回顾性审查，
没有安慰剂对照，
可能存在反应和回忆偏倚。

结论： 以亚麻醉剂量每  3‑4  天使用一次  InK  似乎是一种有益且耐受性良好的治疗方法。
InK  的使用可被视为治疗难治性病例的第三种替代方法。 随机对照试验是必要的。

一、
简介 该疾病基于丰富的家族史，
多个一级亲属被诊断患有  BD  （Papolos  等人，
2009  年）。

BD  的  FOH  表型  (BD‑FOH)  是一种临床上不同的行为表型，
具有发病年龄早、
严重的躁狂 临床上，
这些人似乎出现了基于恐惧（或敏感）
行为的特定发展顺序，
包括盗汗、
反复夜惊和
和抑郁症状、
早期和频繁的精神病住院、
严重的社会障碍和学校问题（Papolos  等人，
2009） 。
这 生动的噩梦、
强迫性睡前仪式、
对黑暗的恐惧、
分离焦虑、
过度警觉、
对事物的误解中性刺激作为威
种表型的特征及其高遗传率在临床医生指定诊断为  BD  的青年样本中建立  (N  =  1601)  (Papolos   胁性的反应性攻击，
以响应限制设置或感知到的威胁或损失（Papolos  等人，
2009  年）。
患有  
et  al.,  2005) ，
并在大型  (N  =  5335)  患有双相情感障碍或有患双相情感障碍风险的儿童的社区 FOH  的人也往往非常耐冷和不耐热。
我们提出，
这种现象可能是
样本

通讯作者：
少年双极研究基金会，
277  Martine  Avenue,  Suite  226  White  Plains,  NY  10601,  United  States。

电子邮件地址：  demitri@optonline.net  (D.  Papolos)。

http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2017.08.081  2017  
年  4  月  1  日收到；  2017  年  8  月  21  日以修订形式收到；  2017  年  8  月  27  日接受  2017  年8  月  30  日在线提供  
0165‑0327/  ©  2017  Elsevier  BV  出版
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D.  Papolos  等人。 情感障碍杂志  225  (2018)  545–551

推定的生物标志物，
指示介导热防御反应的热感觉通路中的温度调节干扰（Murphy  等人，
2014   每个类别的氯胺酮前后症状的严重程度。
年）。 该调查包含  49  个项目，
根据严重程度或频率指数进行评级，
并转换为  1‑4  个数字分数。

氯胺酮降低恐惧致敏和（剂量依赖性）
降低动物体温的能力（Fahim  等人，
1973  年； 患者/父母还被要求提供长期使用氯胺酮的叙述，
该叙述经过定性内容分析(Mayring,  
Pietersen  等人，
2006  年）
是  BD  中超适应症使用鼻内氯胺酮  (InK)  的基本原理FOH  儿童。
一项 2000)。
简而言之，
这是一个多步骤过程，
以关键研究问题为指导，
即  InK  氯胺酮自发报告的主要
开放标签试验（Papolos  等人，
2013  年）
发现，
在  12  名难治性青年、
10  名男性中，
躁狂、
对伤害和 阳性和阴性特征或结果是什么。
这些叙述被反复阅读多次以制定暂定类别，
这些类别经过讨论并
攻击的恐惧显着迅速减少，
情绪、
焦虑、
注意力/执行功能显着改善2  名  6‑19  岁的女性。
在两个月的 在反馈循环中进行修改并最终缩减为主要类别并检查其可靠性。
然后，
我们为每个类别确定报告
时间里，
每隔三天进行一次  InK  也导致与  FOH  表型核心特征相关的症状缓解和热调节正常化。
有 该类别的叙述的百分比以及以积极方式认可的报告的百分比。
对于两大类（总体改善程度和工作
两个问题没有得到回答；
这种反应能否持续，
在数月至数年的较长时间内定期接触  InK  是否可以 或学校表现改善程度），
使用  CGI  改善量表对结果进行编码。
耐受且安全？
在此，
我们报告了  45  例  BD‑FOH  患者维持使用  InK  的结果，
在一项临床实践中平均
年龄为  15.6  ±  6.7  岁。
据我们所知，
这是第一份描述  InK  在较长时间内治疗难治性情绪障碍患者
的持续有效性、
耐受性和安全性的报告。

对于某些分析，
患者被分为两组；
那些停止使用氯胺酮的人（非持续者），
以及在完成问卷时
继续使用氯胺酮的人（持续者）。
非继续者的问题包括三个部分：
1)  停药原因，
2)  健康问题和  3)  
治疗期间出现的副作用。
继续者的问题包括年龄、
体重、
当前剂量、
治疗总结、
急性和持久的副作用、
健康问题、
生活措施以及治疗前后行为和症状的问题。
每个问题都使用  Likert  量表回答，
该量表
对严重程度进行排序，
在某些情况下还对频率进行排序。
2.方法

2.1.参加者

通过其中一位作者  (DFP)  的私人诊所确定了  60  名符合  DSM‑IV  双相情感障碍标准以及  
FOH  表型并表现出对传统情绪稳定剂和非典型抗精神病药的治疗耐药性的患者。
在就短期和长
期氯胺酮的风险提供知情同意后，
获得了患者的书⾯同意。
作为全⾯临床评估的一部分，
通过定期
临床接触和回顾性调查从患者（如果年龄在  18  岁或以上）
或父母那里获得有关副作用和有效性 2.5.不良事件类别
的信息。
所有患者均接受  InK  治疗并密切随访  3  个月至  6.5  年。
氯胺酮的副作用被归类为急性时间受限或
延长。
急性时间限制性反应，
如头晕或鼻子烧灼感，
发生在  IN  给药期间，
通常会在  15‑120  分钟内
减轻。
使用氯胺酮的潜在长期副作用包括：
(i)  躯干痤疮，
(ii)  排尿问题，
(iii)  感觉持续丧失，
或  (iv)  患
者认为可能与氯胺酮有关的其他医疗问题。

2.2.给药和剂量

向患者施用  InK，
作为  0.1  ml  50‑200  mg/ml  氯胺酮在  0.01%  苯扎氯铵中的喷雾剂交替鼻 2.6.统计分析
孔。
指导患者喷洒直至发现最低不可耐受剂量  (MID)，
并每  3‑4  天重复一次喷洒。
如果满意的临床反 2.6.1.数据缩减  具有  
应未持续至少  3  天（由每周两次的临床评估确定），
则通过增加鼻内喷雾的次数逐渐增加剂量， oblimin  旋转的主成分分析  (PCA)  用作数据缩减工具，
将  49  个  Likert  评级的调查项目组
直到达到新的  MID，
或者减少  80%  或更多在症状严重程度。 合成四个复合倾斜症状群。
选择  Oblimin  而不是更传统的旋转策略（例如，
varimax），
因为它
不会强制组件不相关，
因为这是对症状评分的不合理假设。
症状也被归类为  FOH  表型所特有的
（例如，
热不敏感）、
BPD  的诊断（例如，
高能量  ‑  压力性言语  ‑  赛车思想）
或与  FOH  以及  BPD  
的其他亚型（例如，
身体攻击）
密切相关基于两位精神科医生（DFP、
MHT）
的共识评级。

2.3.图表回顾

两个独立的评估者（MHT、
LCHG）
进行了回顾性图表审查。
评分者审查了临床医生的笔记，
并
进行了编辑以删除识别信息。
临床整体印象严重程度量表  (CGIs)  （国家心理健康研究所，
1985  
年）
用于评估患者在开始治疗之前的总体临床状态以及他们最近的氯胺酮状态。  CGI  –  改善  
(CGIi)  量表用于记录他们基于所有治疗记录的总体改善程度。 2.6.2.在受试者反应内使用配对  t  检验
来评估受试者在四个综合评级中治疗前与治疗后症状评级的差异。
使用  Gibbons  等人开发
的程序计算受试者效应大小测量和  95%  置信区间。  (1993)，  （在  R  包   effsize   中实现），
它提供了与Dunlap  等人在数值上等效的结果。  (1996)。

2.4.民意调查

所有治疗时间≥  3  个月的患者和父母（如果患者年龄  <  18  岁）
都被邀请完成一项关于他们 2.6.3.耐受性配对  t  检
对治疗反应和副作用的回顾性观察的调查。
措施是通过李克特量表反应获得的，
该反应提供了一 验还用于通过比较  InK  开始时的副作用评级与当前的副作用评级来测试对  InK  副作用的耐
种措施 受性的发展。
此外，
非线性混合效应

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模型（R  包“nlme”）
用于评估最频繁的急性时间限制反应的耐受时间过程，
这是最适合建模 表  1  使用

的。
独立  t  检验用于比较继续  InK  治疗的受试者与停止使用  InK  的受试者的发病年龄、
峰值剂量 带有  oblimin  旋转的主成分分析将  49  个症状评分减少为四个倾斜分量的数据减少。

和治疗持续时间。

临床症状 TC1 TC3 TC4  TC2  类别

可怕的新挑战，
情况 0.86 – −0.10  – 主调音台

3.  结果
贬低自己或他人  0.86  容易感到羞耻或羞辱  0.85  害怕 – – −0.12  每桶

分离  0.74  情绪突然波动  精力不足，
缺乏动力  自杀意 −0.18  – – 主调音台

3.1.样本 念或计划  0.66  难以入睡或维持  0.66 0.16 – – 主调音台

0.71 0.17 0.20 – 两者都不是核心

0.71 – – 0.10
在受邀回复调查的  60  个案例中，
有五十一个  (85%)  回复了邀请。
其中，
45  名患者（占样本
边缘性人格障碍

的  75%，
女性占  25%）
完成了调查。  40  名患者  (89%)  在调查时继续接受  InK  治疗（“继续 – 0.18 −0.26  每桶
者”），
而  5  名患者（11%）
已停止  InK  治疗（“非继续者”）。
样本的平均年龄为  15  ±  6.7   0.10 0.14 – 两者都不是核心
岁。
最小的6岁，
最大的37岁。
难以开始行动 0.63 0.26 −0.18  – 两者都不是核心
0.62 – 0.22 0.14  主扩
害怕受伤/意外
性欲亢进 0.61 −0.40  0.23 0.10 边缘性人格障碍

将限制设置误解为威胁 0.60 0.34 – 0.13  主扩

逃避任务 0.59 0.36 – – 两者都不是核心

3.2.加药
社交退缩 0.56 0.26 −0.21  0.14 边缘性人格障碍

0.55 – 0.30 – 主调音台

误以为中性
调查受访者在  15.9  ±  6.7  岁（平均值和标准差）
开始接受  InK  治疗，
平均接受治疗  1.71  ±  
作为威胁的情况
1.36  年。
平均氯胺酮剂量（当前或停药时）
为  165  ±  75  mg，
（范围  20‑360  mg）
每  2‑5  天（平 对热敏感 0.55 0.28 0.11 – 主调音台

均  3.0  ±  0.6）
天给药一次。  45  名患者中有  5  名停止了  InK  治疗；  3  人认为治疗无效，
1  人由于 怕冷 0.51 −0.49  – – 主调音台

家庭情况而继续治疗，
包括对治疗/财务的分歧，
1  人发现在他的新大学环境中治疗不方便。
在开 非理性的恐惧（幽灵，
怪物） 0.49 0.20 0.14 0.28  主扩

始年龄（15.6  ±  6.7  vs  18.5  ±  5.8  岁）、
平均剂量（173  ±  40  vs  165  ±  78  mg）
和治疗持续 –
高度警惕，
容易受惊 0.49 0.15 0.27 主调音台
时间（1.81  ±  1.39  vs  0.88  ±  0.62  岁）
方⾯，
受试者继续与停用氯胺酮的比较是在这个有限的
样本中没有显着差异。 不切实际的期望 0.49 0.36 – – 边缘性人格障碍

0.48   0.44 0.11   –

易怒 边缘性人格障碍

完美主义的担忧 0.48 – 0.31 – 主调音台

0.47 – 0.37 0.26  主扩

噩梦
0.43 0.20 0.42 – 两者都不是核心
攻击性的想法
0.41 0.20 0.34 –
兴奋、
压力大的言语、
思绪万千 边缘性人格障碍

– 0.85 0.11 – 两者都不是核心

对父母的身体攻击严重程度

– 0.77 0.19 – 两者都不是核心

对父母的身体攻击频率
3.3.效力
对同胞频率的身体攻击 −0.12  0.72 – 0.19 两者都不是核心
3.3.1.图表回顾
反对性 0.34 0.67 −0.11  – 两者都不是核心
对于可供审查的  39  个完整图表，
两个评分者之间的  CGI  分数一致性很高（r  =  0.897，
p  <  
0.23 0.63 – 0.12  主扩
坚强不屈的动力
10–15） 。
在开始使用  InK  之前，
患者被视为病情严重（CGI  =  5.7  ±  0.7），
其中  10  名患者被 – –
物理攻击属性严重程度 0.62 0.35 两者都不是核心
两位评估者中的至少一位评为“病情最严重”。
在终点处，
在将  InK  添加到他们的治疗方案中并
经过数月的调整和优化后，
患者通常被评为轻度疾病  (CGIs  =  3.2  ±  1.1)，
评分下降  2.55  分  (t38   言语攻击 0.29 0.61 0.16 −0.13  两者都不是核心  两者
– 0.60 0.44 – 都不是核心
=  −14.21，  p  <  10‑15）。  CGIi  的平均改善为  1.9  ±  0.9。
两位评分者都认为  8  名患者有很大 物理攻击属性频率

改善，
26  名患者有很大改善，
只有  5  名患者有轻微改善或无变化。
没有人一直被视为恶化。
一个典
对同胞严重程度的身体攻击 0.12 0.59 −0.10  0.14 两者都不是核心
型的模式是受试者在开始使用氯胺酮之前患有如此严重的精神病理学，
以至于他们无法上学并尽
可能在家接受教育。 转移责任 0.39 0.55 – 0.10 两者都不是核心
0.46 0.54 – – 两者都不是核心
不灵活
0.41 0.50 – 0.15
冲动 边缘性人格障碍

0.32 0.41 – 0.20

难以集中注意力/注意力分散 边缘性人格障碍

感官敏感性 0.35 0.37 −0.10  0.21  FOH

身体攻击非家庭频率 −0.10  – 0.67 0.40 两者都不是核心

0.16 0.13 0.62 – 两者都不是核心

身体攻击自频
他们还对父母或兄弟姐妹有身体上的攻击性，
没有朋友可言，
并且正在服用几种不同的精神科药
物。
在启动和滴定  InK  后，
他们经常上正规学校，
不再与父母争吵，
开始交朋友并接受更简单的药 0.18 0.16 0.61 −0.14  两者都不是核心
身体攻击自我严重程度
物治疗。
然而，
在下一次服药前一天或环境温度过高时，
有时会出现突破性症状。
有效性没有与年
龄相关的差异  (p  >  0.4)， – 0.16 0.56 0.24 两者都不是核心
身体攻击非家庭严重程度

– 0.14 0.53 −0.24  每桶

自杀未遂
0.26 – 0.38 0.21 两者都不是核心
幻觉/精神病
0.10 – – 0.87 两者都不是核心
身体攻击动物的严重程度

– – 0.14 0.84 两者都不是核心

身体攻击动物的频率

3.3.2.调查结果  ‑  症状评分  使用  oblimin  旋转的
– 0.10 −0.40  0.70
精神运动迟滞 边缘性人格障碍

主成分分析  (PCA)  将类似李克特的症状项目减少为旋转的正交成分（表1）。
根据  Velicer  
其他睡眠障碍 – 0.18 0.27 0.54  FOH
最小平均部分  (MAP)  测试标准（Velicer，
1976  年；
Zwick  和  Velicer，
1986  年）
的建议，
选择了
四种成分。
这四个成分占

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D.  Papolos  等人。 情感障碍杂志  225  (2018)  545–551

单个项目评级中  62.2%  的方差。
第一个成分负载高的项目涉及恐惧、
低自尊、
自杀意念、
情绪波动 分别有  25、
11  和  7  个科目被淘汰。
在氯胺酮开始后，
3  名受试者被开出奥卡西平、
2  名可乐定、
1  名
和低能量。
第二个成分的高负荷项目反映了对父母、
兄弟姐妹和财产的攻击性、
对立性和易怒性。 曲唑酮和  1  名混合苯丙胺盐。  43%  的连续使用者停用伴随的精神药物。
那里
在第三个组成部分上负荷较大的项目涉及对自己、
非家庭成员的攻击和自杀企图。
加载到第四部
分的项目包括对动物的攻击、
精神运动迟缓和睡眠障碍。
mainder  接受了  1  到  3  种额外的药物治疗（平均  1.6  ±  0.7），
通常是低剂
量的抗精神病药、 情绪稳定剂或可乐定。

3.3.3.内容分析
父母或老年患者提供了  39  份关于  INK  如何影响患者生活的开放式书⾯报告，
并使用内容
总体而言，
在治疗前与治疗后评分方⾯，
受试者之间存在非常显着的差异。
氯胺酮滴定后分 分析进行了整理。
从这些报告中得出的临床总体印象确定  3  名患者改善很小，
11  名改善很大，
25  
量  1  分数的降低与非常大的效应大小相关（Cohen s  d  =  2.92，
95%  CI  2.27–3.57，  t39  =   名改善很大，
平均  CGI  改善评分为  1.44（95%  CI  1.23–1.64）。
为  21  个案例提供了有关学术
14.9，
p  <  10–16）。
同样，
分量  2（d  =  1.71，
95%  CI  1.19–2.24，  t39  =  10.70，
p  <  10–12）
和分 或工作表现的信息。
一个家庭报告没有变化，
7  个家庭的出席或表演能力有了很大提高，
13  个家
量  3（d  =  1.10，
95%  CI  0.616）
也存在较大的前后氯胺酮差异–1.58，  t39  =  5.82，
p  <  10−6 ）。 庭有很大提高。
在  24/24  的报告中指出，
患者更容易相处，
在  24/24  的病例中，
家庭生活得到改
组件  4  存在适度的前后氯胺酮差异（d  =  0.626，
95%  CI  0.164–1.09，  t39  =  3.63，
p  =   善。
在  22/23  的报告中，
患者的对抗较少，
在  21/22  中较少生气，
在  24/26  中较少恐惧，
在  25/27  
0.0008）。 中较少抑郁，
在  24/26  中参与更多活动，
在  6/6  中睡眠更好。
在  12/13  的报告中，
交友能力有所提
高，
而在  14/14  的报告中，
社交能力有所提高。

基于  95%  的置信区间，
组件  1  显示出比任何其他组件更大的前后差异。
组件  2  也显示出比组
件  4  更大的前后差异。
FOH  表型特有的  15  种症状中的  12  种加载到组件  1  上。

从调查中收集到的其他有用信息是，
40  名继续治疗者中有  21  名  (52.5%)  在开始使用氯胺
酮之前有过一次或多次精神病住院治疗。
在开始使用氯胺酮后，
没有一个继续进行精神病住院治
疗。
那些既往住院的人在氯胺酮随访期开始后的  2.1  ±  0.6  年内没有再住院。
表  2总结了氯胺酮 3.4.安全
开始治疗后药物治疗变化的数据。
有  41  例抗精神病药物被减少或消除。
3.4.1.急性时限反应
观察到  14  种潜在的急性限时反应  (ATLR)（见表3 ）。
最常报告的  ATLR  是“放松平静和
身体温暖的感觉”，
超过一半的患者报告持续  40  分钟或更长时间。
该群体中的大多数人  (88%)  
表示这种体验很愉快。
最常报告的负⾯短期副作用是头晕  (84.4%)、
步态不稳  (73.3%)  和鼻子刺
情绪稳定剂、
抗抑郁药和抗焦虑药减少或 痛感  (71.1%)。
据报道，
其中大多数持续时间相对较短（<  20  分钟）。

表  2  开始使用

氯胺酮后减少、
取消或添加特定药物的受试者人数。

一旦达到治疗剂量，
就会出现头晕、
步态不稳和鼻子刺痛的症状，
但强度有所减轻。
表3显示了治疗
减少 淘汰 添加
剂量下最常见  ATLR（影响  >  10  名受试者）
严重程度、
频率和持续时间的显着变化。
嗜睡、
四肢沉
抗精神病药  阿立哌唑  阿塞
重）
在那些报告这些副作用的人中，
除了头晕，
这在老年人中不太严重（r  =  −0.65，
p  <  0.02）
那平  氯氮平  氟奋乃静  奥氮 4个 9

平  喹硫平  利培酮  齐拉西酮 1个

1个

1个

1个

3个 4个

5个 10

2个 2个
ATLRs  在持续治疗中表现出最显着的减少，
并且影响最多的受试者是头晕和步态不稳。
拟
情绪稳定剂  拉莫三嗪锂  奥卡西

7
合  4  参数逻辑时程方程的非线性混合效应分析用于估计这两个  ATLR  的严重程度减半的时间。
平  托吡酯  丙戊酸盐
3个 5个

2个 1个 3个

1个

2个 4个

对于头晕，
严重程度下降相对较快（达到半数最大值的时间为  0.20  年，
95%  CI  0.05–0.35  年，  
抗抑郁药度洛西汀艾司西酞普
兰氟西汀氟伏沙明去甲胰替林 1个
F1,19  =  7.43，
p  <  0.02）。
相比之下，
摇摇晃晃的步态/失去协调需要更长的时间才能减少（达到
舍曲林 2个 半数最大值的时间为  1.17  年，
95%  CI  1.01‑1.33  年，  F1,20  =  15.04，
p  <  10‑16）。
尽管后来的
1个
剂量几乎普遍大于治疗开始时给予的剂量，
但严重程度的下降还是发生了。
1个

1个

3个

曲唑酮 1个 1个

文拉法辛 1个

抗焦虑药氯硝西泮劳 3.4.2.持续性不良事件
拉西泮 1个 5个

两名患者报告了持续的感觉变化。
一名受试者报告说，
除了舌头之外，
他身体的所有部位都
1个

其他莫达非
失去了温度感觉。
神经学检查发现脊髓水平的伽马神经元丢失，
确定不是进行性的。
第二位患者在
尼苯托品可乐定 1个 环境温度升高到  80  °F  以上并接受温水淋浴时出现上肢（手指到中臂）
麻木。
神经学检查得出结
胍法辛普萘洛尔精神 2个
论，
这不是进行性缺陷。
在这两种情况下，
家人和患者都选择继续
兴奋剂 1个 1个 2个

1个

1个

1个 2个 1个

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表  3  鼻内氯

胺酮给药后立即出现的急性时限反应。

症状 受试者最初或在治疗剂量时有规律地经历 受试者在治疗剂量下有规律地经历它 在治疗剂量下出现症状的受试者的严重程度、

频率、
持续时间和性质的评级
它

时期 严重度a 频率b 持续时间c 自然的

平静感或 39  (86.7%) 34  (75.6%) 最初的 2.2±0.9 2.8±0.9 51±28 0,  4,  30

放松 当前的 2.1±0.7 2.9  ±  0.9 49  ±  31
头晕 38  (84.4%) 24  (53.3%) 最初的 2.3  ±  0.9   3.3  ±  0.9   26  ±  19   6,  16,  2
当前的 1.5  ±  0.7§ 2.7  ±  1.1¥   17  ±  16†
步态不稳/丢失 33  (73.3%) 25  (55.6%) 最初的 2.0  ±  0.8   2.8  ±  1.1   30±24   2,  21,  2
坐标系 当前的 1.5  ±  0.3¥ 2.0  ±  1.1** 17±16¥

鼻灼痛或 32  (71.1%) 17  (37.8%) 最初的 2.4±0.8 3.1±0.8 12±18 11,  6,  0

毒刺 当前的 1.8  ±  0.9** 2.4  ±  1.2** 8±7

感官扭曲 24  (53.3%) 16  (35.6%) 最初的 2.1±0.9 2.6  ±  0.9 23±17 4,  6,  6

当前的 1.6  ±  0.6* 1.6  ±  0.8** 16  ±  19**
兴高采烈，
愚蠢或头晕 24  (53.3%) 10  (22.2%) 最初的 2.2±1.0 2.6  ±  1.1 31  ±  19 2,  1,  7
感觉 当前的 1.5±0.5 2.1±1.1 23  ±  23*

困倦、
疲倦或 23  (51.1%) 13  (28.9%) 最初的 2.3±0.9 2.7±1.0 46±27 4,  8,  2
疲劳 当前的 1.7  ±  0.6* 2.1  ±  1.0*   38±29

头部或四肢沉重或 22  (48.9%) 7  (15.6%) 最初的 2.0  ±  0.8 2.4  ±  1.0 15±11 1,  6,  0

光 当前的 1.1±0.4 1.4±0.5 9±5
温暖或寒冷 18  (40.0%) 9  (20.0%) 最初的 2.0  ±  0.9 2.3±1.1 31±29 0,  6,  3
感觉 当前的 2.0  ±  0.7 2.4±1.2 29  ±  30
扭曲的时间感  16  (35.6%) 7  (15.6%) 最初的 2.4±1.0 3.0  ±  1.0 36  ±  31 2,  4,  1
当前的 1.3±0.5 1.9  ±  0.9 24±26
恶心 12  (26.7%) 4  (8.9%) 最初的 2.3±1.5 2.0  ±  0.8 45±41 4,  0,  0
当前的 3.0  ±  0.8 2.3±0.5 48±38
麻木 10  (22.2%) 7  (15.6%) 最初的 1.9±1.1 2.4±1.3 28±21 2,  4,  1
当前的 1.3±0.5 2.0  ±  1.4 28±16

体外 10  (22.2%) 6  (13.3%) 最初的 2.3±1.0 2.7±1.2 42±30 1,  2,  3

当前的 1.8±0.8 2.2±1.0 38±34

手或脚出汗 7  (15.6%) 5  (11.1%) 最初的 1.6  ±  0.9 2.0  ±  1.0 22  ±  33 1,  4,  0

当前的 1.6  ±  0.9 1.8±1.1 22  ±  33

A
严重程度：
1  =  轻微，
2  =  中度，
3  =  强烈，
4  =  严重。  b
频率：
1  =  不频繁，2  =  频繁，
3  =  几乎总是，
4  =  总是。
C
持续时间： 分钟。
d
性质：
痛苦/不愉快，
中性，
愉快/愉快。
电子

治疗剂量  n  >  10  时的初始评级与当前评级。  p  <  0.05。
*
**
p  <  0.01。  
¥
p  <  0.001。  
†
p  <  0.0001。  
§
p  <  10−5 。

氯胺酮，
因为从治疗中获得了显着的好处。
其他持续性  AE  包括  5  名患者  (11.1%)  的排尿问题 在  45  名患有难治性  BD‑FOH  的青少年中纵向使用  InK  为这种治疗在临床实践中的潜在有效
和  4  名患者  (8.9%)  的躯干痤疮。 性和耐受性提供了初步支持。
提供的数据是初步的，
既不是盲法也不是安慰剂对照，
必须谨慎解
释。
尽管如此，
该病例系列的结果与早期关于在  2  个月内对  12  名  BD‑FOH  青少年鼻内滴注氯胺
酮的有效性和安全性的报告一致。
3.4.3.药物滥用
氯胺酮的一个潜在问题是它可能作为一种入门药物并导致患者使用其他精神活性物质。

因此，
将开始使用氯胺酮之前的酒精和药物使用程度与氯胺酮治疗期间的使用程度进行比较。
如 患者接受了  3  个月的治疗。  –  6.5  年。
峰值  InK  剂量范围为每次给药  20  至  360  毫克，
并在
表4所示，
使用量没有增加。
相反，
在接受  IN  氯胺酮时，
酒精和大麻使用频率呈趋势水平下降。 不同的时间段（通常为  2‑5  天）
内减轻  BD/FOH  的症状。
临床上显着的益处通常在第一次治疗
后就很明显。
对患者病历和书⾯印象的分析显示，
大多数继续服用氯胺酮的患者在  CGI  严重程
度评分方⾯有了实质性的改善。
主成分分析用于将个体症状评分减少为  4  个成分。
氯胺酮显着
降低了所有成分，
其中成分  1  和  2  显示出最大的治疗效果。  15  种独特的  FOH  症状中的  12  种
加载到组件  1。
组件  2  主要包括  FOH  以及双相情感障碍的其他亚型共有的攻击性和对立症状。
4。
讨论 由于所有受试者都患有双相情感障碍的  FOH  亚型，
因此不清楚氯胺酮对没有  FOH  亚型的双相
情感障碍患者的益处有多大。

这份回顾性图表审查和标签外调查

表  4  开始

氯胺酮治疗前后每月平均使用酒精、
大麻和其他精神活性物质的天数。

之前的意思 均值  {95%  CI}  t  检验  df  p  值后
{95%CI}

酒精 1.85  {0.07–3.62}  2.05   0.36  {−0.08–0.80}  1.91  38  <  0.07  0.30  {−0.12–0.72}  1.76   氯胺酮后的调查和患者记录的  CGI  分析得到了关于精神病住院风险的观察结果的支持。

超
大麻  其他药 {0.11–3.99} 39  <  0.09  1.54  {−1.79–4.86}  0.07  12  >  0.9 过一半的受试者继续接受
物  1.69  {−1.62–5.00}

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D.  Papolos  等人。 情感障碍杂志  225  (2018)  545–551

氯胺酮在开始使用氯胺酮之前的一年中至少有一次精神病院住院治疗。
事实上，
这可能是寻求 （Alexandre  等人，
2013  年）、
体温调节和能量平衡（Nattie  和  Li，
2012  年）、
应激反应
或同意尝试  IN  氯胺酮疗程的诱因。
在开始使用氯胺酮后的大约  2  年期间，
这些人都没有住院。
如 （Nattie  和  Li，
2012  年）、
恐慌和焦虑（Johnson  等人，
2012  年）、
奖励处理
果这一初步发现在治疗试验中得到证实，
则表明  InK  氯胺酮可能是一种非常具有成本效益的治 （Richardson  和  Aston‑  Jones,  2012)、
恐惧条件反射(Wang  et  al.,  2017)、
摄食行为
疗方法。 (Nambu  et  al.,  1999)和防御性逃跑或逃跑反应(Kayaba  et  al.,  2003)。
食欲素神经元的
丧失或功能减退与发作性睡病有关（Alexandre  等人，
2013  年）
相反，
我们认为部分食欲
素系统的过度激活或失调可能是  FOH  的原因。

大多数急性时间限制反应专门发生在给药期间，
并持续  15‑120  分钟。
这些反应的强度、
频
率和持续时间往往会随着重复给药而逐渐降低，
而不会降低疗效。
有趣的是，
宽容似乎并没有发
展到最令人愉悦的  ATLR，
这是一种放松、
平静或温暖的感觉。
在治疗开始时，
药物和酒精滥用不 氯胺酮可以通过多种方式调节食欲素系统或克服过度刺激的影响。
是一个重要因素，
即使在研究期间患者成熟时也没有增加。
首先，
氯胺酮作为  NMDA  受体拮抗剂，
应该能够直接减弱食欲素的作用（Peever  等人，
2003  
年；
Tose  等人，
2009  年）。
其次，
食欲素介导的恐惧条件反射可以通过  BDNF  基因甲基化的正
常化来逆转，
这可以通过长期使用氯胺酮来实现(Ju  et  al.,  2017)。
在动物研究中，
已发现氯胺酮
可增加  BDNF  基因表达，
从而增强抗压能力（Duman  和  Agajanian，
2014  年）。
长期  AE  有限且相对罕见，
但在少数情况下具有严重的性质（身体的大部分或部分失去温
度感觉）
但不是进行性的。
较早的报告表明，
与氯胺酮滥用相关的最常见  AE  是溃疡性膀胱炎，
据
报道  15‑20%  的长期使用者会发生这种情况（Jalil  和  Gupta，
2012），
在本样本中，
一种自限
性（非溃疡性） )  据报道有  5  人发生膀胱炎。
主诉排尿疼痛。
这些副作用是非持久性或间歇性 BDNF  在体温调节中也起着关键作用。
最近描述的对热的稳态反应协调的一个方⾯是视前区内
的。
这些患者的所有尿液分析均为  WNL。
一名患者在暴露于高环境温度（高于  80  °F，
或暴露于 的热敏感神经元，
这些神经元已通过神经肽  BDNF  和垂体环化酶激活肽  (PCAP)  的共表达进行
温水淋浴时）
时出现手和前臂麻木。
这种情况被发现不是进行性的，
并且不能最终归因于氯胺酮 分子定义（Tan  等人，  2016  年）。
治疗。

综上所述，
我们相信这些发现支持这样一种观点，
即  keta  mine  通过食欲传递对  BDNF  基因诱
导的作用在  FOH  表型中具有多重有益作用；
改善对环境和压力源的调节反应，
以及减少恐惧敏
感度。

氯胺酮通常在数周内滴定直至达到有效剂量，
导致显着衰减或重新
5.  限制
症状的使命。
临床上显着的益处通常在第一次治疗后就很明显。
在大多数情况下，
这些益处仅在
后续剂量调整很小的情况下持续存在。
最常见的初始突破性症状是体温调节困难，
通常是睡前夜
本研究的局限性包括从单一私人诊所抽取的小样本量，
以及任何使用调查数据和回忆症状
间过热，
导致睡眠觉醒障碍。
除了给药期间的急性时间限制反应外，
大多数受试者在两次给药之间
严重程度的回顾性研究的局限性。
特别是，
在图表审查中可以获得关于患者在开始使用氯胺酮之
的典型  2‑5  天期间没有出现任何副作用。
滴定后，
通常可以消除或减少患者正在接受的许多其他
前的临床状态的同期数据。
药物治疗。
对于抗精神病药物和情绪稳定剂来说尤其如此。
然而，
大多数患者接受了  1‑3  种伴随
药物治疗。

相比之下，
该调查要求受试者或父母回忆受试者在开始使用氯胺酮之前的情况，
因此印象可能会
被对比过滤或放大。
对调查的反应不完整（60  人中有  45  人作出反应），
可能导致对治疗有积
极反应的患者的调查反应存在偏见。

另一个问题是，
一些患者被转介到  DFP  接受氯胺酮治疗，
并且可能受益于  DFP  在治疗患有  
最后，
体温调节缺陷似乎与  BP‑FOH  症状密切相关，
并且已知体温调节缺陷会扰乱入睡、
睡
BD‑FOH  的青少年方⾯的特殊专业知识。
然而，
大多数患者在氯胺酮之前接受过  DFP  的传统药
眠偏移并与睡眠觉醒障碍有关。
因此，
有趣的是，
图表审查的一个明显结论是热敏感性和耐寒性
物治疗，
但没有明显改善。
需要进行精心设计的试验。
进一步的研究应侧重于将受益于氯胺酮使
是两个关键目标症状，
可用于剂量滴定和确定氯胺酮治疗周期之间的适当时间段。
用的患者类型范围，
以及氯胺酮治疗的长期后遗症。

从神经药理学的角度来看，
患有  BD‑FOH  的青少年会出现多种多样的症状，
包括害怕受到伤
害、
领土攻击、
睡眠觉醒障碍、
体温调节不足和更典型的躁狂症状，
这可能是产氧系统失调造成的。
披露
食欲素是神经肽递质，
其细胞体位于下丘脑外侧、
背内侧和穹隆周围（Nambu  等人，
1999  年；
Richardson  和  Aston‑Jones，
2012  年），
密集支配下丘脑的所有部分（例如，
腹外侧视前区、
Teicher  博士通过与麦克莱恩医院的许可协议，
作为  Quotient  ADHD  系统的发明者
视交叉上核） )  并且主要投射到细胞体的去甲肾上腺素能系统、
血清素能系统、
多巴胺能系统、
组胺能系统和胆碱能系统，
分别位于蓝斑、
中缝核、
腹侧脑神经区、
结节乳核和背侧核和桥脑脚核  
从  BioBehavioral  Diagnostic  Company/Pearson  收取咨询费和版税。
博士

(Alexandre  et  al.,  2013 ) ；
Emeson  和  Morabito，
2005  年；
Nambu  等人，
1999  年；
Teicher  拥有  9  名与精神疾病诊断相关的患者和  6  项与  ADHD  或抑郁症治疗相关的专利。
Richardson  和  Aston‑Jones，
2012  年）。
食欲素系统也广泛投射到杏仁核、
海马体、
隔区和新
皮质。
总的来说，
这个系统似乎在觉醒、
觉醒、
睡眠和昼夜节律方⾯发挥着关键作用
这些都不涉及氯胺酮。  Teicher  博士最近开始与  Abide  Therapeutics  建立咨询关系。

资金的作用

这项研究得到了青少年双极研究基金会的支持。
该基金会为调查的制定和管理提供了工作
人员协助。

550
Machine Translated by Google

D.  Papolos  等人。 情感障碍杂志  225  (2018)  545–551

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