Scale-up

Scale-up

NÂNG QUI MÔ

NÂNG QUI MÔ
Scale-up
- Là quá trình tăng cỡ lô
- Là áp dụng cùng một qui trình cho các qui
mô sản xuất từ nhỏ đến lớn
- Chuyển giao kết quả nghiên cứu phát triển
từ qui mô phòng thí nghiệm sang qui mô
pilot và sang qui mô sản xuất thực

1
 Các qui mô
• Qui mô phòng thí nghiệm (Lab
scale)
• Qui mô pilot (qui mô pilot)
• Qui mô công nghiệp

QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM

Laboratory Batch
• Thiết lập được CÔNG THỨC CĂN BẢN
đế có được sản phẩm đáp ứng được tiêu
chuẩn chất lượng

• Công thức được thực hiện qui mô 1X

– 3–10 kg thành phẩm dạng rắn hoặc bán rắn
– 3–10 liters dạng thuốc lỏng
– 3000 - 10,000 đơn vị (viên nén hoặc nang)

2
 Qui mô thí nghiệm pilot
Laboratory Pilot Batch
• Thực hiện sau khi xác định tính chất vật lý và hóa học
của sp qui mô (1X ), xem xét độ ổn định: 45°C/ 80%
RH/ 1 tháng hoặc 40°C/80% RH/ 3 tháng
• Scale-up lên 10X ( laboratory pilot batch)
• Lô laboratory pilot batch (10 X) đại diện cho lần nâng qui
mô đầu tiên.
• Cỡ lô 30–100 kg, 30–100 liters, 30,000 - 100,000 đơn vị.

Qui mô thí nghiệm pilot

Laboratory Pilot Batch (cont.)
• Thiết bị pilot và phòng phát triển sản phẩm đạt GMP.
• Cỡ lô phụ thuộc vào
– 1. Năng lực thiết bị
– 2. Lượng hoạt chất (API)
– 3. Giá nguyên liệu
– 4. Sản phẩm có dùng để đánh giá lâm sàng hay không?

Phải chứng minh: Năng lực của qui trình, các khoảng tới
hạn của qui trình, tính chất của qui trình và nghiên cứu tối
ưu hóa

3
 Qui mô pilot
• Sửa chữa và hoàn thiện công thức
• Đánh giá nguyên liệu, thay đổi nếu cần
• Đánh giá thiết bị, dự kiến thông số vận
hành dùng trong sản xuất
• Nhận biết các thông số, các bước tới hạn
(critical steps) để xây dựng các kiểm soát
quá trình (IPC)
• Thẩm định qui trình (lựa chọn 2)
• Các yếu tố quan trọng  thẩm định ở qui
mô thương mại.
7

Qui mô pilot
• Xưởng pilot: Thiết kế và vận hành phù
hợp những nguyên tắc GMP (trường hợp
lấy mẫu thử nghiệm).
• Nhân sự: Nghiên cứu phát triển hay
xưởng sản xuất???
• Nguyên liệu: mẫu chào hàng - sang mẫu
thương mại (giá, tính chất…)

4
 Qui mô sản xuất thử
Pilot Production
• Nhân sự: NCPT + xưởng sx
• Cỡ lô: (100 X ), 300–1.000 kg, 300–1.000 liters, hoặc
300.000–1.000.000 đv. (hoặc lớn hơn 100X nếu cần)
• Là lô sản xuất đầu tiên trên thiết bị qui mô sản xuất
• Nhân sự: NCPT + xưởng sx
• Có thể thêm nhiều lô sản xuất thử, nếu phải điều chỉnh
công thức và qui trình
• Thẩm định trước khi sản xuất

QUI MÔ CÔNG NGHIỆP

(QUI MÔ THƯƠNG MẠI)
- Sản xuất thử  Điều chỉnh công thức và
qui trình  Thẩm định
- Chỉ được SX sau khi thẩm định qui trình

10

5
 NÂNG QUI MÔ SẢN XUẤT
CÁC DẠNG THUỐC RẮN
• Nén, bao, nang, cốm, bột….
• Có nhiều công đoạn giống nhau

• Tăng sản lượng: Tăng nguyên liệu đầu

vào hoặc tăng tốc độ vận hành máy

11

THAY ĐỔI THIẾT BỊ

Nguyên lý tương đồng
Tương đồng hình học
Tương đồng chuyển động
Tương đồng động lực học

12

6
 Tương đồng
hình học

13

Tương đồng
chuyển động học

14

7
 Tương đồng
động lực học

15

THAY ĐỔI CÁCH NẠP

NGUYÊN LIỆU
• PTN: xúc và đổ thủ công
• Pilot và qui mô SX: Thiết bị
nâng, nghiêng, vít tải…
• Phải chuyển được một
lượng chính xác nguyên liệu
đến vị trí cần

16

8
 Thay đổi cách nạp nguyên liệu
Hệ thống nạp nguyên liệu bằng cách hút chân không

17

Các ảnh hưởng do thiết bị nạp

nguyên liệu
• Hao hụt
• Nhiễm chéo
• Tách lớp (không đồng đều khối lượng,
hàm lượng…)

18

9
 TRỘN KHÔ
• Quan trong sản xuất các dạng thuốc rắn.
• Sự đồng đều về hàm lượng là do giai
đoạn trộn khô

19

CHỌN THIẾT BỊ
• MỗI thiết bị có nguyên tắc trộn khác nhau:
Đối lưu, phân tán, trượt và chia cắt.
• Độ chảy và tính kết dính của khối bột …

20

10
 • Low shear: Lực chia cắt nhỏ
• Intermediate shear: Lực chia cắt trung
bình
• High shear: Lực chia cắt lớn.

21

Low shear: Lực chia cắt nhỏ

Máy trộn V Máy trộn V Trống trộn hình côn

Trống trộn Trống trộn bát giác

Máy trộn lập phương

22

11
 • Nguyên tắc trộn:

• Ap dụng:

23

Intermediate shear
Lực chia cắt trung bình

Máy trộn zic zac

Áp dụng:
Máy trộn hành tinh

24

12
 High shear: Lực chia cắt lớn

Áp dụng:

25

TRỘN KHÔ
Các yếu tố ảnh hưởng
• Cỡ lô trộn
• Tốc độ trộn (thường cố định)
• Số vòng quay
Tốc độ trộn thay đổi nhiều với mức độ nạp
nguyên liệu

26

13
 Chú ý khi nâng cấp
• Không làm thay đổi cơ chế trộn (Vd: đối
lưu  phân tán)
• Bột trơn chảy tốt: Số vòng quay có ảnh
hưởng, tốc độ không quan trọng
• Bột không trơn chảy: lực chia cắt (tốc độ)
quan trọng
• Giảm mức nạp nguyên liệu => tăng tốc độ
trộn

27

ƯỚC TÍNH THỜI GIAN TRỘN BẰNG HỆ SỐ NÂNG CẤP

Thể tích làm Thể tích tồng Đường kính Hệ số nâng cấp
việc (ft3) (ft3) ống trụ (Inch) (Scale-up factor)
1 1.68 11.5 1.3
3 5.16 16.5 1.6
5 8.42 19.5 1.7
20 33.83 31.0 2.0
50 82.95 42.0 2.2
100 174.95 54.0 2.8

Time L = (L factor/S factor) x Time S

Generic drug development. Pp. 108

28

14
 Xác định thời gian trộn
Hàm lượng dược chất (%) sau khi trộn

Thời gian trộn (phút)

Mẫu
1
15
32.6
20
33.0
25
34.8 • Có phải 20 phút là
2
3
32.3
32.0
34.9
32.1
32.7
33.2 đồng đều???
4 32.0 34.3 32.1
5 34.1 32.6 34.6
6 32.2 33.3 32.5
7 34.4 33.8 34.9
8 35.0 32.2 33.8
9 32.4 33.5 33.8
10 33.1 33.9 32.3
TB 33.0 33.4 33.5
SD 1.1 0.9 1.1
RSD 3.3 2.7 3.2
Min 32.0 32.1 32.1
Max 35.0 34.9 34.9
TB-10% 29.7 30.0 30.1
TB+10% 36.3 36.7 36.8

29

TÁCH LỚP

30

15
 TẠO HẠT ƯỚT
• Thiết bị

31

TẠO HẠT ƯỚT

May trộn và tạo hạt cao tốc

32

16
 High speed granulator
Các yếu tố ảnh hưởng
• Cách cho tá dược dính: đổ, bơm, phun
thành tia mịn.
• Thời gian tiếp xúc bột – tá dược dính
• Độ nhớt tá dược dính
• Loại dung môi

33

High speed granulator

Các thông số quan trọng
• Tốc độ cánh trộn (mixer)
• Tốc độ cánh tạo hạt (chopper)
• Thời gian vận hành (Thời điểm dừng tạo
hạt)

34

17
35

Tạo hạt tầng sôi

• Quá trình tạo hạt và sấy
xảy ra đồng thời.
• Hạt có độ xốp, tính chịu
nén cao, viên rã nhanh, hòa
tan tốt.

36

18
 Tạo hạt tầng sôi
Vấn đề nâng cấp

37

Các thông số
• Nhiệt độ khi vào
• Lưu lượng khí vào
• Kích thước giọt và lượng tá dược dính
• Diện tích dãi phun

38

19
 Sấy: Sấy bằng tủ sấy tĩnh
Sự lưu chuyển của dòng khí
Nhiệt độ và sự phân bố nhiệt
Độ xốp của hạt
Độ dày của lớp hạt trên khay

39

Sấy bằng thiết bị tầng sôi

• Cỡ lô (mẻ) sấy
• Nhiệt độ và lưu lượng khí vào (Tốc độ
quạt khí vào)
• Hàm ẩm khí vào.
• Điểm dừng

40

20
 Sửa hạt
• Thiết bị: Máy nghiền búa, máy sửa hạt
trục đứng (cone mill), máy sửa hạt đu đưa

41

42

21
 Máy sửa hạt trục đứng (cone mill)

43

Cone mill
Các yếu tố ảnh hưởng
• Kiểu trục ép, tốc độ trục ép
• Kích thước lưới, độ dày lưới
• Tốc độ nạp nguyên liệu
Nâng cấp: Tăng thời gian sửa hạt

44

22
 Trộn hoàn tất
• Thời gian ngắn, tóc độ chậm

45

Nâng qui mô tạo hạt bằng thiết

bị ép
Yếu tố ảnh hưởng
Lực của bánh nén, tốc độ
bánh nén, tốc độ vít tải, độ
chân không, ti lệ tá dược
dính, hàm ẩm….

46

23
 Nén viên

• Nạp hạt
• Nén
• Đẩy viên ra

47

Nén viên
• Nạp hạt
• Tiển Nén
• Nén
• Đẩy viên ra

48

24
 Các thông số
• Nguyên liệu đầu vào: Kich thước trung
bình, phân bố kích thước, hàm ẩm, độ
chảy, phân bố dược chất trong khối hạt,
phân bố tá dược trơn.
• Thông số qui trình: Tốc độ vận hành của
máy, tốc độ nén viên (Dwell time)

49

Nén viên
• Nâng qui mô = tăng tốc độ dập
viên = giảm thời gian nén viên
(Dwell time)
• Qui mô nhỏ: 0,08 – 0,05 giây
• Qui mô lớn: 0,005 giây
Các vấn đề: Bong mặt, tách lớp,
dính cối…
Khối lượng không đồng đều

50

25
 Khối lượng không đồng đều
• Hạt: chảy kém và ….
• Phân bố kích thước hạt rộng
• Tách lớp khi hạt chảy qua phễu…

51

Bộ phận phân phối hạt cưỡng

bức (chủ động)
• Nhược: Vẫn cần hạt có độ chảy

52

26
 CÁC LƯU Ý KHI NÂNG QUI MÔ
• -
• -

53

Nâng qui mô qui trình bao

• Máy bao phim đục lổ
• Máy bao tầng sôi

54

27
 • Kich thươc có tương quan hình học khi
nâng qui mô???
55

Các thay đổi khi nâng cấp

• Kích thước nồi  số lượng súng
• Tốc độ
• Khả năng tải viên nhân
• Tốc độ phun, lưu lượng dịch bao.
• Nhiệt độ và thể tích khí sấy…

56

28