CAPITOL 1.

PRINCIPIS BÀSICS DE NEUROFARMACOLOGIA

Farmacocinètica: com afecta el cos al fàrmac
absorció, distribució, metabolisme i excreció.

Via d’administracio: oral, parenteral, subcutània, intravenosa...

Biodisponibilitat: percentatge de fàrmac administrada que realment arriba a la diana.

Unió a proteïnes plasmàtiques: quantitat de fàrmac que queda lliure.

Fàrmac F (%) Unió a proteïnes

plasmàtiques (%)

A 50 95
B 85 80
El fàrmac B seria més eficaç que l’A ja que des del punt de vista de biodisponibilitat un 85% del fàrmac
arriba a la diana i des del punt de vista d’unió a proteïnes plasmàtiques quedaria menys quantitat de
fàrmac lliure.

Estabilitat: velocitat de metabolització i excreció.

Farmacodinàmica: com afecta el fàrmac al cos
afinitat, potència i eficàcia.

Afinitat (unió fàrmac – receptor): (menys valors d’una dosi de fàrmac més afinitat). Indica
si hi ha interacció. Metodologia: ús de corbes de competició  capacitat d’un fàrmac per
competir amb un radiolligand. El fàrmac es desplaçaria i serviria per mesurar l’afinitat del
fàrmac.

Per saber l’afinitat hem de tenir en compte els valors que se’ns presenten:

μ κ δ
MORFINA 4.55nM 26.9nM 217nM
BUPRENORFINA 0.9nM 0.71nM 3.7nM
NALOXONA 1.2nM 12nM 19nM
NALTREXONA 0.39nM 1.75nM 26.6nM
CODEÏNA 105nM 15000nM 9300nM

Com menys dosi necessiti el fàrmac més afinitat tindrà amb el receptor. Però Però que tingui més afinitat
no sempre significa que tingui més potència. L’afinitat només indica si hi ha o no interacció i la potència-
potència-
eficacia ens informa de si aquesta relació és o no rellevant.

Potència: efecte d’aquesta interacció fàrmac- diana.

Eficàcia: efecte biològic exercit sobre la diana a través de la unió del fàrmac.

Tipus de fàrmacs:

- Agonistes: unió de fàrmac amb receptor, imitant-lo.

- Antagonistes: unió de fàrmac amb receptor inerta. No produeix canvi.
- Agonistes parcials: no s’obté els mateixos efectes. Amb menys dosi augmenta la seva potencia
més ràpid però no arriba al mateix nivell que un agonista.
- Agonista invers: unió amb un receptor però la seva resposta és la contrària al d’un agonista

1
PREGUNTES PAC 1:

1. Treballes en un laboratori de desenvolupament de nous fàrmacs. Actualment et trobes estudiant dos

UOC--A i UOC-
possibles fàrmacs pel tractament de la depressió: UOC UOC-B.

a. El compost UOC-B no mostra eficàcia quan s’estudia en tests in vitro de rodanxes de cervell, en
canvi, administrat a models animals in vivo sí que mostra eficàcia en diferents tests, tant
comportamentals com fisiològics. A què es pot deure aquest fet ?
(700 caràcters amb espais; 1.25 punts)
Podria ser degut a què el compost UOC-B fos un profàrmac, una substància que hagués de ser
metabolitzada perquè fos activa. En la majoria de casos el metabolisme fa més fàcil l’excreció i
l’eliminació dels fàrmacs, però en altres els transforma en substàncies més actives que l’original.
Aquest podria ser el cas. En estudis in vitro, no hi ha el principal òrgan metabolitzador, el fetge, i per
tant, el compost UOC-B restaria com a profàrmac, sense mostrar eficàcia. En canvi, en estudis in vivo,
amb el metabolisme funcionant, podríem obtenir el compost actiu i eficaç. (Capítol 1, pàg. 6).

b. Una de les dianes de molts antidepressius és el transportador de serotonina. Vols estudiar si els
teus compostos tenen afinitat per aquest transportador humà però no teniu els compostos marcats
radioactivament. Quin tipus d’assaig podries fer? Explica’l breument .
(800 caràcters amb espais; 1 punt)
Es podria fer un assaig de competició. En aquest tipus d’experiment s’utilitza una preparació amb la
diana, el fàrmac problema i un fàrmac que s’uneixi a la mateixa diana del problema però marcat
radioactivament. S’afegeix el compost marcat radioactivament a la preparació i tot seguit s’apliquen
concentracions creixents del fàrmac problema. Els dos fàrmacs competeixen pel lloc d’unió de
manera que en augmentar la concentració del fàrmac problema aquest va desplaçant el fàrmac
marcat radioactivament. Es mesura la concentració de fàrmac problema necessària per desplaçar la
meitat del fàrmac marcat i d’aquí s’extreu la Ki. (Capítol 1, pàg. 7-9)

c. Estudies els compostos UOC-A i UOC-B en un model de depressió i obtens la següent gràfica.
Respon les següents preguntes basant-te en la gràfica inferior justificant les teves respostes:

2
Figura 1 Corba dosi-resposta de dos fàrmacs (En negre es mostra el compost A i en vermell el
compost B)

c.1. Quin tipus de fàrmac és cadascun d’ells segons la seva eficàcia? Justifica la resposta.
(200 caràcters amb espais; 0.5 punts)
El fàrmac A és un agonista total (el seu efecte màxim és del 100%) i el B és un agonista parcial (el seu
efecte màxim no arriba al 100%).
c.2. Quin és el fàrmac més potent? Justifica la resposta.
(200 caràcters amb espais; 0.5 punts)
El fàrmac més potent és el B, cal menys concentració de fàrmac per obtenir la meitat de l’efecte màxim
(ED50 entre 0.01 i 0.1nM) que en el cas del fàrmac A (ED50 aprox 0.1nM).
c.3. Quins efectes esperaries si barreges concentracions altes (p.ex. 10nM) dels dos fàrmacs?
(400 caràcters amb espais; 1 punt)
A 10nM tots dos fàrmacs ja han arribat al seu efecte màxim, però com que estarien competint pel
mateix lloc d’unió i el fàrmac B és un agonista parcial, aquest antagonitzaria una mica l’efecte del
fàrmac A, de manera que no obtindríem un efecte del 100% sinó menor. (Capítol 1, pàg. 9-11)

PREGUNTES ACTIVITAT NO AVALUABLES CAPITOL 1

1a) Ordena els fàrmacs de major afinitat a menor afinitat per cadascun d’aquests receptors.

En aquest exercici us preguntàvem sobre l’afinitat de diferents substàncies. L’afinitat d’un fàrmac per
un determinat receptor ens especifica la força amb la que aquest fàrmac s’uneix al receptor. A
l’apartat d’unió del fàrmac del capítol 1, trobareu desenvolupat aquest concepte i, especialment, les
metodologies per quantificar aquest concepte. En funció de la metodologia emprada parlarem de Kd
o de Ki com a valors d’afinitat. Quan menors siguin aquests valors, major serà l’afinitat del fàrmac pel
receptor. En el nostre exemple classificaríem de major a menor afinitat:

Receptors μ: Naltrexona > Buprenorfina > Naloxona > Morfina > Codeïna

Receptors κ: Buprenorfina > Naltrexona > Naloxona > Morfina > Codeïna

Receptors δ: Buprenorfina > Naloxona > Naltrexona > Morfina > Codeïna

1b) Creus que aquest mateix ordre ens pot indicar l’eficàcia i la potència d’aquestes substàncies? Per
què?

En el segon apartat us plantejàvem la relació entre l’afinitat i els conceptes d’eficàcia i potència. A

la pàgina 9 del primer capítol teniu les definicions d’aquests dos termes. En concret:

La potencia (afinidad o Kd) describe la fuerza de la unión entre un fármaco y su diana.

La eficacia describe el efecto biológico ejercido sobre la diana por medio de la unión del
fármaco.

3
De vegades es considera que pel fet de que un fàrmac presenti una gran afinitat per un receptor tindrà
una gran eficàcia i potència. Aquesta relació no sempre és certa, encara que potència i afinitat poden
estar relacionades, no sempre és així, ja que mentre l'afinitat només ens està indicant si hi ha o no
interacció (per exemple, fàrmac per receptor), la potència-eficàcia ens està informant si aquesta
interacció resulta o no una resposta (efecte) farmacològica rellevant. A la mateixa pàgina 9 dels
materials us parla del concepte de fàrmacs agonistes i antagonistes. En concret podríem destacar:

Cuando un agonista se une a un receptor, imita al neurotransmisor endógeno produciendo

el mismo cambio conformacional y, de este modo, la misma respuesta biológica.

Cuando un antagonista se une a un receptor, no provoca este cambio; por ello, un antagonista
es en sí mismo inerte y sólo ejerce un efecto biológico al interferir con un ligando endógeno.

Al mateix llibre ja ens posa un exemple relacionat amb els nostres exercicis (“la morfina y la naloxona
son ejemplos clásicos de agonista y antagonista, respectivamente.”). Així si ens centrem en el receptor
μ, morfina i codeïna són agonistes; naloxona i naltrexona són antagonistes; i buprenorfina és agonista
parcial. Per tant, malgrat que la naloxona i la naltrexona tinguin major afinitat per aquest receptor
que la morfina, no produiran l’efecte biològic per tractar-se d’antagonistes d’aquest receptor. Un altre
exemple el podem tenir amb la buprenorfina. Aquest fàrmac presenta una gran afinitat per aquest
receptor, però al tractar-se d’un agonista parcial, la seva eficàcia serà menor que la de la morfina.

basant--te en la informació
2) Pots explicar la diferència en l’eficàcia observada entre els dos fàrmacs basant
proporcionada a la taula?

En aquest segon exercici ens hem centrat en la influència d’aspectes farmacocinètics en l’acció dels
fàrmacs. Al començament del capítol 1 del llibre, en concret a la pàgina 6, parla sobre els aspectes
farmacocinètics i, entre d’altres aspectes sobre la biodisponibilitat i la unió a proteïnes.

La biodisponibilitat (F(%)) indica el percentatge de fàrmac administrat que arribarà al seu

lloc d’acció.

La unió a proteïnes plasmàtiques indica la quantitat de fàrmac que quedarà lliure (no unit a
proteïnes) que arribarà al teixit diana.

A la taula de l’exercici, el fàrmac A presenta menor biodisponibilitat juntament amb un elevada unió
a proteïnes, a diferència del fàrmac B. Ambdós paràmetres suggereixen que la major part del fàrmac
B arribarà al seu lloc d’acció, observant-se per tant un major efecte.

4
5
 SON-- VIGILIA
CAPITOL 13. SON I VIGILIA: FARMACOLOGIA DELS TRASTORNS SON

BENZODIAZEPINES:
Són més segurs, tenen menys riscos de patir sobredosi d’abús.

Mecanisme d’acció: unió amb receptors de GABAA.

Aplicació: s’utilitzen en trastorns de son (promoció d’inici de son i continuïtat) i també ansiolítics.

Els seus efectes depenen de la semivida:

- Semivida llarga: sedació diürna, amb alt risc de patir accidents + avantatges (produeix insomni
de rebot endarrerit.
clordiazepoxid i flurazepam.
- Semivida mitjana: certa sedació, disminució de rendiment. Desavantatges pot produir amnèsia
anterògrada en cas d’abús o combinat amb alcohol..
estazolam i temazepam.
- Semivida curta: insomni de rebot.
triazolam.

Hi ha d’altres fàrmacs que encara que no estiguin classificats com a tal actuen com sobre els mateixos
receptors. Zapledon, zolpidem i esziplicona.

Per millorar el tractament s’han plantejat dues hipòtesis:

- Us d’agonistes parcials.
- Dissenyar fàrmacs que siguin selectius de la subunitat del receptor GABAA que produeixen els
efectes sedants.

FÀRMACS SEDANTS
SEDANTS-
NTS-HIPNOTICS NO BENZODIAZEPINICS:
ANTIHIS
ANTIHISTAMINICS:
Menys eficaços que les benzodiazepines i amb efectes adversos més importants (afectació a la
memoria i al rendiment psicomotor). S’explica perquè les neurones histaminèrgiques de TMN de
l’hipotàlem durant el període de son estan inactives.

Mecanisme d’acció: agonistes inversos de H1 (creuen la barrera hematoencefàlica) o agonistes dels

receptors H3

Fàrmacs: difenhidramina, dimenhidrat, clorfeniramina, hidroxizina i prometazina.

Plantejaments per millorar efectivitat de tractaments:

- Inhibir l’acció de H1 de les neurones del TMN de l’hipotàlem.

- Activar l’activitat de H3(autoreceptors inhibidors de les neurones histaminèrgiques)
R-α-
metilhistamina

ANTIDEPRESSIUS TRICICLIS I ANTIPSICOTICS:

Mecanisme d’acció: bloqueig dels receptors H1, GABAA o 5HT o també agonista de 5HT (depèn de
l’antidrepessiu).

Fàrmacs:

- Trazadona: (menys eficaç en tractament de depressió). Sedant i promoció de son. Agonista de

diferents receptors 5HT.
- Mirtazapina: efecte sedant. Bloqueig dels receptors 5HT.

6
ALTRES FÀRMACS
- Oxihidrat de sodi (GHB): consolidació de la son, augment del temps total, reducció de la paràlisi
del son, al·lucinacions hipnagògiques i malsons i menys catalèpsies en casos de narcolèpsia.
També agonista de GABAA i metabolitzador de GABAγ.
- Flunitrazepam: agonista bentodiazepinic de vida mitjana. (activa GABAA)

Hipòtesis:

A més de les tractades a dalt, s’ha plantejat treballar amb:

- Melatonina:
Melatonina: agonistes dels seus receptors. Ajusta el rellotge circadià. El seu efecte es produeix a
partir dels receptors associats a Gi/o.
Ramelteon = agonista dels receptors de melatonina.
- Orexina: agonistes dels receptors de la orexina. Són antagonistes duals, bloquegen els receptors
OX1 i OX2 i contribueixen a la inducció i manteniment de la son
suvorexant (suprimeix
l’activitat del SNC de forma global).
Podrien ser més eficaços i amb menys efectes secundaris.

FÀRMACS QUE AUGMENTEN

AUGMENTEN L’ESTAT D’ALERTA
Cafeïna, teofil·lina i teobromina
antagonitzen amb els receptors adenosina.

AMFETAMINA
Actuen sobre receptor de dopamina, serotonina i noradrenalina.

Utilitzades per tractar la narcolèpsia (reducció de simptomatologia). Però amb efectes secundaris:
insomni nocturn, tolerància i addicció.

Fàrmacs: D-amfetamina, metamafetamina, metilfenidat, mozindol i pemolina.

PSICOESTIMULANTS:
Inhibició del transport de dopamina.

Fàrmac: Modafinil.

Són menys eficaços que les amfetamines.

ANTIDEPRESSIUS:
Molt antagonisme amb els receptors de la histamina i colinèrgics muscarínics. Promouen la son
independentment dels efectes antidepressius.

Fàrmacs: Fluoxetina (ISRS) i bupropion (mecanisme desconegut).  tenen una estructura semblant
a l’amfetamina.

Hipòtesi: els antagonistes de H3 es consideren promotors de la vigília i de la funció cognitiva, per

tant al oposar-se a l’activitat inhibidora dels autoreceptors en les neurones histaminèrgiques s’hauria
de promoure l’alliberament d’histamina al SNC.

ANESTÈSICS GENERALS
GENERALS
Es coneix poc del mecanisme però se sap que interactuen directament amb la proteïna luciferasa.

S’ha treballat amb el canals iònics:

7
Anestèsics volàtils (isoflurà, sevoflurà, desflurà i enflurà), alcans (halotà) son moduladors de
diferents canals iònics (GABAèrigs, glutamatèrgics, nicotínics i glina)  inhibint l’excitació sinàptica.

- GABAA
prolonguen el temps d’obertura.

- Anestèsics volàtils
disminució de l’alliberament de glutamat.
- Anestèsics inhalats no halogenats (xenon, oxid nitrós i cicloproà) i dissociatius (ketamina)

bloqueja els receptors NMDA (glutamat).

Anestèsics generals:

Actuen sobre els circuits que promouen el son REM, en dosis hipnòtiques interrompen la
comunicació cortical.

Alteren el sistema ARAS perquè alteren la senyalització procedent de les neurones noradrenèrgiques
del LC de les neurones histaminèrgiques i de les productores d’orexina de l’hipotàlem.

L’administració activen les neurones endègenes del VLPO (promouen la son).

8
 BENZODIAZEPINES
INICI /
MANTENIMENT
NO
BENZODIAZEPINES

SON AMFETAMINES
AUGMENT ESTAT
ALERTA
ANTIDEPRESSIUS

ANESTESICS
PREGUNTES PAC 1:
2. El tractament dels trastorns
trastorns del son, és un tractament complex i en el que el tractament farmacològic
no ha de ser mai la primera elecció. En els materials de l’assignatura teniu informació sobre els
buscar
principals mecanismes d’acció que s’utilitzen en aquest trastorn. Si anem a buscar en el vademècum els
diferents medicaments emprats en el tractament de l’insomni
http://www.vademecum.es/enfermedad--insomnio_372_1
(http://www.vademecum.es/enfermedad insomnio_372_1)), trobareu, a més de diferents preparats a
partir de plantes medicines, entre d’altres principis actius
actius els següents :

CLOTIAPINA LORAZEPAM ZOLPIDEM

DIAZEPAM MELATONINA ZOPICLONA
DIFENHIDRAMINA MIDAZOLAM
FENOBARBITAL TRIMIPRAMINA

A partir d’aquest llistat mireu d’indicar de cadascun d’aquests principis actius a qui
quinn grup pertanyen i
quins serien els principals efectes secundaris. Podeu trobar informació específica al mateix vademècum
o a l’Agència Espanyola del Medicament
(https://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar
https://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar)) .
(300 caràcters amb espais per descriure els efectes secundaris de cada grup; 2 punts)
Grup farmacològic Principi actiu Principals efectes secundaris

Benzodiazepines Vida mitjana MIDAZOLAM Són bones per a la inducció del son, però no
curta per mantenir el son.

Poden produir insomni de rebot a la segona

meitat del son

Amnèsia anterògrada (especialment en dosis

elevades o amb alcohol)

Disminució son total REM

Alteració del temps que es passa en fases 1 a

4

Tolerància amb la seva utilització diària

Vida mitjana LORAZEPAM Amnèsia anterògrada (especialment en dosis

intermèdia elevades o amb alcohol)

Disminució son total REM

Alteració del temps que es passa en fases 1 a

4

Tolerància amb la seva utilització diària

10
 Vida mitjana DIAZEPAM Presenten metabòlits actius i interfereixen
llarga amb la vigília.

Amnèsia anterògrada (especialment en dosis

elevades o amb alcohol)

Disminució son total REM

Alteració del temps que es passa en fases 1

a4

Tolerància amb la seva utilització diària

Fàrmacs relacio nats amb les ZOLPIDEM Mateixos inconvenients i avantatges que
benzodiazepines BDZ de vida mitjana i curta
ZOPICLONA

Barbitúrics FENOBARBITAL Menor seguretat que benzodiazepines. Risc

de sobredosis

Major inducció de metabolisme hepàtic que

benzodiazepines

Antihistamínics DIFENHIDRAMINA Menys eficaços que les

benzodiazepines

Més efectes secundaris diürns

Efectes sobre la memòria i rendiment

psicomotor

Antidepressius TRIMIPRAMINA Igual que els antihistamínics ja que part de

la seva acció és mitjançant aquests
receptors

Antipsicòtics CLOTIAPINA Somnolència, sedació, sequedat de boca,

visió borrosa, retenció urinària,
restrenyiment, efectes extrapiramidals,
alteracions cardiovasculars

Oxibat de sodi

11
 Melatonina MELATONINA No n’hi ha dades convincents d’eficàcia en
trastorns del son no circadiaris

Preparats en venda a les botigues tenen

dosis 10 vegades majors als pics endògens
. Possibles efectes endocrins
(amenorrea, hipogonadisme,...)

Orexina

(Capítol 13, pàg. 319-322)

3. En relació al mecanisme d’acció de les benzodiazepines, per què es diu que aquestes actuen modulant
al·lostèricament el lloc d’unió de la subunitat alfa del receptor GABA-
GABA-A?

L’efecte d’una benzodiazepina sobre el receptor seria el mateix en presència

presència que en absència de GABA
al medi? Provocaria el mateix efecte en un individu un fàrmac benzodiazepínic que mostrés major
afinitat per les subunitats α3 que per les α1 del receptor GABA-
GABA-A(α3>α1) que un fàrmac
fàrmac amb l’afinitat
contrària (α3<α1)
(α3<α1) Per què?
què?

(1000 caràcters amb espais; 1.5 punts)

Les benzodiazepines actuen sobre el complex receptor GABA-A unint-se al lloc d’unió de la subunidad
α d’aquest receptor. Aquesta unió augmenta l’afinitat de la subunitat β pel GABA, el neurotransmissor
endògen. Per tant, la regulació al·lostèrica exercida per les benzodiazepines facilita que el GABA
pugui activar el canal de clor del receptor, facilitant l’obertura del canal, l’entrada d’ions de clor i, en
conseqüència, la neurotransmissió inhibitòria.

En absència de GABA al medi, l’efecte de la benzodiazepina serà gairebé nul donat que no podrà
exercir aquesta modulació al·lostèrica per l’absència del neurotransmissor endògen.

La subunitat α1 s’ha associat a efectes hipnòtic, mentre que la α3 amb efectes ansiolítics. Per tant,
amb el primer fàrmac (α3>α1) esperarem observar un efecte ansiolític amb menor efectes de
sedació, mentre que amb el segon (α3<α1), esperarem que els efectes de sedació siguin
predominants.

(Capítol 15, pàg. 358, 360)

12
 CAPITOL
PREGUNTES ACTIVITAT NO AVALUABLES CAPITO 13::
L 13

a) Considereu que els grups que prenen fàrmacs (dextroamfetamina,

cafeïna o modafinil) presenten un nivell d’alerta superior
que el grup que pren placebo?

A la figura que us presentem a l’exercici podem veure

com abans de l’administració del fàrmac (part esquerra) no n’hi ha
diferències significatives entre els diferents grups experimentals. Hem de
recordar que en aquells moments els subjectes no havien
pres cap fàrmac.

Un cop administrat el fàrmac (part dreta), podem veure que els

nivells d’alerta del grup placebo són menors que els de la resta de
grups i similars als que presentaven aquests subjectes a les
mateixes hores del dia anterior. Per tant, podem deduir que els
tres tractaments experimentals milloren en la tasca de vigilància
psicomotriu.

Si us fixeu, els resultats entre els tres tractaments

experimentals són força comparables al llarg de les primeres 6-8
hores, però posteriorment comencen a aparèixer diferències,
especialment en el grup al que s’administra cafeïna. Aquesta dada
ens podria indicar diferències en la metabolització dels fàrmacs i, per
tant, en la seva vida mitjana.

b) La potència dels possibles efectes és comparable?

Als exercicis corresponents al tema 1 hem parlat d’eficàcia,

potència i afinitat. En el cas concret de la potència podem
recordar la definició que apareix a la pàgina 9 del
llibre i que diu: “La potencia (afinidad o Kd) describe la
fuerza de la unión entre un fármaco y su diana”. De manera
operativa s’acostuma a definir la potència a partir de la
dosi o concentració eficaç 50, essent aquesta la dosi o concentració
del fàrmac que produeix la meitat de l’efecte màxim. Per tant,
per poder comparar de manera correcta la potència d’aquests

13
fàrmacs necessitaríem tenir una corba dosi-resposta de cadascun d’ells.
No obstant, podem veure que els efectes que obtenim en el cas de
les tres substàncies són molt similars, malgrat que les dosis
varien notablement. En concret, la dextroamfetamina s’administra en una
dosi de 20 mg, el modanefil 400 mg i la cafeïna
600 mg. Per tant, podem deduir que la dextroamfetamina serà
probablement la substància que presentarà una major potència.

c) Aquests fàrmacs,tenen el mateix mecanisme d’acció? En què es

diferencien? Coneixes d’altres mecanismes d’acció que actuïn
afavorint la vigília?

Tal i com podeu veure a les pàgines 322 i 323 del

llibre, el mecanisme d’acció d’aquests fàrmacs és diferent. En el cas
de la cafeïna, la seva propietat estimulant s’associat a la seva
capacitat antagonista del receptors d’adenosina, i especialment els
A1 i probablement els A2A. El receptor A1 és el que té
una major afinitat per l’adenosina i la seva activació s’ha
relacionat amb les propietats ansiolítiques, anticonvulsives, analgèsiques i
sedants. L’antagonisme sobre aquests receptors de la cafeïna, així com
d’altres metilxantines, és el responsable de l’aparició d’efectes
adversos com les nàusees, cefalees i tremolors que limiten
la seva utilització farmacològica. A tall d’exemple us adjunto
una taula amb alguns dels efectes adversos detectats a l’experiment
de la figura. Podeu trobar més informació sobre aquests mecanismes i en
particular sobre l’acció de les metilxantines a les pàgines 203-
207 del llibre.

Racing
Tremors Nausea Jitteriness
heartbeat
Time
PLA C D M PLA C D M PLA C D M PLA C D M
12:35 0 3 1 2 1 8 1 0 0 4 2 0 1 8 0 1
a. m.
0 5 3 1 1 3 1 2 0 5 1 0 0 7 6
2:35 2
a. m.
4:35 1 2 2 1 1 3 2 3 0 4 1 5 0 5 6 2
a. m.

Frequencies significantly different from placebo (PLA) are given in red. PLA,placebo; C,caffeine 600
mg; D,dextroamphetamine 20 mg; M,modafinil 400 mg.

Taula 1 Efectes secundaris observats en funció del grup de

tractament (extreta de WESENSTEN, N. J., KILLGORE, W.
D. S. and BALKIN, T. J. (2005), Performance and alertness
effects of caffeine, dextroamphetamine, and modafinil during sleep deprivation

Pel que fa a la dextroamfetamina i el modafinil,

actuen fonamentalmentincrementant els nivells de monoamines en les
sinapsis. Encara que no està totalment definit el seus
mecanismes d’acció, la dextroamfetamina sembla que estimularia

14
l’alliberament de noradrenalina, i en dosis elevades de
dopamina, mentre que el modafinil podria inhibir el transportador
encarregat de la recaptació de la dopamina. A més de
la dextroamfetamina, n’hi ha altres psicoestimulants tipus
amfetamina com metilfenidat, mazindol o pemolina, si bé en la
farmacopea espanyola només s’empra entre aquests el metilfenidat,
especialment en el trastorn d’hiperactivitat amb o sense dèficit d’atenció.

A més d’aquests fàrmacs, també alguns antidepressius com la

fluoxetina i el bupropió, que presenten una estructura
similar a l’amfetamina, han mostrat efectes activadors provocant insomni.
Aquest efecte podria estar mediat per algun subtipus de receptor 5-HT, ja
que d’altres antidepressius com la trazodona, que també actuen sobre
vies serotoninèrgiques tenen l’efecte contrari.

Finalment, un darrer sistema que s’ha postulat, encara que fins el

moment amb resultats poc concloents, són els antagonistes o
els agonistes inversos H3. Aquests receptors H3 son
autoreceptors de les neurones histaminèrgiques i el seu
bloqueig o l’acció dels agonistes inversos hauria d’estimular
l’alliberament d’histamina que estimularia la vigília, com podeu repassar
en el capítol 6 del llibre.

15
 CAPITOL 15. ANIM I EMOCIO

Emoció = eferències cognitives, fisiològiques i conductuals temporals com a resposta adaptativa als
estímuls rellevants de l’entorn.

- Negatives: por, ansietat,... generen resposta d’evitació.

- Positives: aliment, seguretat,... generen resposta d’aproximació.

REPRESENTACIONS DE LES EMOCIONS AL CERVELL

Els circuits cerebrals avaluen la valència i potència dels estímuls i activen les respostes.

Regions que participen:

- Amígdala
- Hipocamp
- Circumvolució
- Regió parahipocampal
- Circumvolució cingulda

I estan estretament interconnectades amb:

- Hipocamp
- Estriat ventral del nucli accumbens.
- Còrtex prefrontal orbital i medial.

Cada emoció utilitza diferents estructures límbiques, corticals i hipotalàmiques.

Les emocions fortes suprimeixen les conductes en curs afavoreixen les respostes automàtiques,
defensives o d’aproximació i potencien els diferents processos de memoria.

POR

Flujo de información entrante y saliente de la amígdala. La información relacionada con el miedo

entra en la amígdala a través del complejo nuclear lateral. Estos núcleos se proyectan al núcleo
central, que se proyecta a su vez hacia las estructuras que generan las distintas respuestas
fisiológicas y conductuales características del miedo, como la sustancia gris central o periacueductal,
el hipotálamo lateral, el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, los núcleos monoaminérgicos
como el locus coeruleus, los núcleos del rafe, el área tegmental ventral y muchas otras regiones que
no se muestran. Varias de las principales eferencias eluden el núcleo central y median en aspectos
cruciales de las respuestas de miedo.

1. Estímuls amenaçadors envien informació des del tàlem sensitiu i altres àrees del còrtex fins al
nucli lateral de l’amígdala.
2. La informació s’envia tant per vies directes com indirectes.
a. Directes: Sortida directa des de l'amígdala lateral cap als efectors. Envia eferències cap
al còrtex prefrontal, hipocamp i estriat.
b. Indirectes: Sortida indirecta passant de l'amígdala lateral a la central i després als
efectors. Envia eferències cap a l’hipocamp, substància gris i nuclis monoaminèrgics.
3. Les projeccions cap a:
a. Hipotàlem lateral
activació del sistema nerviós simpàtic.
b. Hipotàlem paraventricular
síntesi alliberament de CRF
alliberament de
glucocorticoides des del còrtex suprarenal.

16
4. Glucocorticoides= supressió de respostes inflamatòries i potenciació de l’activació.
augment
de glucorticoides = augment d’activitat de HPA (eix hipotalamo-hipofiso-suprarenal).
5. CRF = neurotransmissor de neuroes del nucli central de l’amigdala.
6. Projeccions de l’amígdala a la substància gris periaqueductal
respostes analgèsiques
descendents  intervenció de pèptids opioides endògens
supressió del dolor davant la por i
estrés intensos.
7. Projeccions al locus coeruleus noradrenèrgics, nuclis de rafe serotoninèrgics i area tegmental
ventral dopaminèrgica
+ activació i vigilància i formació de records explícits i implícits.

Hipòtesi: treballar amb antagonistes del CRF
resultats decebedors.

PROCES DE LA POR VIA DIRECTA:

VIA INDIRECTA:

INFORMACIÓ ESTIMULAR

CORTEX TALEM
HIPOCAMP

Hipotalem
Paraventricular
AMIGDALA Lateral = =
Cortex activació Síntesi i
COMPLEX alliberament
prefrontal NUCLI sistema
NUCLEAR CRF
= selecció CENTRAL simpatic
LATERAL
de
respostes
Estriat= Substancia gris
Hipocamp periaqueductal
conductes
= memoria Nuclis = paralitzacio,
evitatives
contextual monoaminèrgics= espant,
apreses
-locus coeruleus expressions
noradrenèrigcs facials.
-nucli de Rafe Respostes
serotnoninèrgics analgèsites,
-area tegmental supressio del
ventral dolor (peptids
dopaminèrgica analgèsics)
↓
Activació,
vigilancia i
Alliberament
formació de
glucocorticoides.

records explicits i
supressio inflamatories i
implicits
potenciació d’activació

Augment de l’activacio de
l’eix HPA

17
 ANSIETAT

Ansietat= preparació davant un perill.

Diferències dels circuits dels de la por, enlloc d’actuar el nucli central de l’amigdala ho fa el nucli del
llit de l’estria terminal.  resposta a estímuls menys específics i mediaria amb símptomes més
generalitzats de l’ansietat.

També actua el CRF
indueix conductes ansioses.

ANSIETAT I MEMORIA EMOCIONAL

Els records tenen un component cognitiu i un emocional.

- Cognitiu: registra la situació precisa.
hipocamp lesionat
no recorda la situació però

conserven les respostes automàtiques.
- Emocional: activa respostes fisiològiques.
intervé parcialment el complex del nucli lateral.

lesió a aquesta zona, recorden la situació però no generen respostes autònomes.

Mecanisme d’acció: activació dels sistemes monoaminèrgics.  bloqueig amb antagonistes de

receptors adrenèrgics β i α1.

Fàrmacs: propranodol (beta bloquejant) i prazosina (bloquejador α1) .  no provoquen amnèsia i

reducció de patir risc de TEPT.

Les emocions positives també potencien la memòria  reforcen la resposta de les recompenses però
també poden produir conductes incapacitants (addicció).

ANSIETAT MEMORIA EMOCIONAL

Amigdala.
Nucli del Component Component
llit de emocional cognitiu
l’estria Complex
terminal nucli
(resposta laterla
estimuls hipocamp
menys
especifics
Lesió: recorda la
situació pero no
Lesió: no recorda
genera reaccions
Generen la situación però
automatiques
ansietat genera respostes
automatiques.

REGULACIÓ DE L’ESTAT D’ÀNIM.

El mecanisme de la por es coneix poc.

Se sap que els circuits que hi participen són: còrtex prefrontal i medial, circumvolució del cingulat,
amigadala, estriat ventral, hipocamp i hipotàlem.

Pacients amb depressió major persistent, es tracten amb estimulació cerebral profunda.

Hipòtesis:

18
- Interacció dels sistemes neurals que participen en emocions com por, ansietat o tristesa.
- Possiblement s’expliqui per factors genètics.
- També hi podria participar l’habenula
habenula lateral
indueix respostes emocionals aversives. (la
transmissió dopaminèrgica se suprimiria per la innervació glutamatèrgica de les neurones
GABAèrgiques).

FARMACOLOGIA DE L’ANSIETAT I ELS TRASTORNS D’ANSIETAT

- Ansietat aguda
benzodiazepines.
- Trastorn d’ansietat generalitzada
antidepressius o benzodiazepines.  diazepam (benzo poc
potent) + antidepressius ISRS, tricíclics o IMAO (els dos últims amb molts efectes secundaris)
- Trastorn de pànic
antidepressius a llarg termini o benzodiazepines.  alprazolam i
donazepam (benzo molt potent i efecte ràpid pero produeix sedació, deteriorament cognitiu i
dependència) + antidepressius ISRS, tricíclics o IMAO (els dos últims amb molts efectes
secundaris)
- Trastorn obsessivo-compulsiu
antidepressius inhibidors selectius de la recaptaciórecaptació de
serotonina (ISRS) o clomiprami
clomipramina
mipramina (antidepressius
( tricíclics)
o Exc. Síndrome de Tourette
antipsicòtics i agonistes adrenèrgics α (clonidina clonidina i
guanfarina).
guanfarina
- Trastorn d’estrés posttraumàtic
no està clar. Antidepressius inhibidors de la recaptació de
serotonina (ISRS) i antidepressius de manera moderada. ) + antidepressius ISRS, tricíclics o IMAO
(els dos últims amb molts efectes secundaris)
- Trastorn d’ansietat social
benzodiazepines o antidepressius.
o Exc. Pànic escènic només antidepressius.
propanolol.

19
Farmacologia molecular del receptor GABA

Substància Tipus farmac Mecanisme d’acció Efectes Aplicacions

GABA
GABA Benzodiazepines Unió a la subunitat Tenen molt
α del receptor GABA poc efecte
A, + afinitat de la sobre el GABA
subunitat β pel
GABA, en
l’heteropentimer

subunitat γ +
benzodiazepina =
GABA pugui activar
el canal de clor
Flumazenil =antagonista Generar Útil per
competitiu de les síndrome tractar sobredosis
benzodiazepines d’abstinencia. de benzodiazepines.
ansiolitiques. Similar al
d’algun
Bloquegen els opciaci
efectes en el (naloxona)
receptor pels
agonistes
benzodiazepinics
com el diazepam

β-CCE o β- Agonistes inversos té efectes

carbolina (reduir la proconvulsius.
s’uneixen al lloc conductància de clor
del receptor de activada pel GABA).
les Unió amb les
benzodiazepines benzodiazepines
(subunitat del (mateix lloc).
receptor GABA
A) però β-CCE Efectes contraris a
les benzodiazepines.

20
Efectes dels fàrmacs GABAèrgics sobre l’ansietat:

Tipus farmac Mecanisme d’acció Efectes farmac Aplicacions

Benzodiazepines afins pels receptors GABA A, que efectes sobre l’amígdala. zolpidem, eszopiclona i lorazepam (no hipnòtics o pastilles
contenen subunitats α 1, α2, α3 o α5. inhibició GABAèrgica de les benzodiazepines però actuen en el per a dormir
neurones serotoninèrgiques, mateix lloc). (vida curta)
noradrenèrgiques i d’altres
tipus participants en el
processament emocional + en el
seu efecte ansiolític.
Efectes sedants i amnèsics

zones més disseminades del
còrtex cerebral.
Efectes anticonvulsius

depenen del còrtex cerebral,
hipocamp i amígdala.
Amnèsia anterògrada

benzodiazepines potents
d’efecte breu.
diazepam i clordiazepòxid (vida llarga) Ansiolítics i
clordiazepoxid en
tractament
d’intoxicació per
etanol perquè te vida
més llarga.
alprazolam i clonazepam (potent) tractar trastorns de
pànic

21
 Barbitúrics interactuen amb el receptor GABA A però sobredosis por provocar un acció breu =
a un lloc diferent del receptor que pot ser depressio respiratòria greu i anestèsics
molt pròxim al canal Cl-. mort
acció llarga =
en dosis altes poden actuar independent trastorns comicials.
del GABA,
NO TRACTAMENT
Els esteroides neuroactius
molecula ANSIOLITIC.
que modula la funció dels receptors
GABA.

Alcohol facilita l’apertura mediada per GABA dels reduir l’ansietat

canals Cl- del receptor GABAA
combina amb benzodiazepines o
barbitúrics = efectest potenciats
(reactivitat creuada sinèrgica).
Les benzodiazepines creen tolerància i l’etanol i barbitúric addicció.

Ansiolítics no benzodiazepinics:

Tipus farmac Mecanisme d’acció Efectes Aplicacions

Buspirona (agonista parcial). Els receptors de 5HT són efectes tranquil·litzants,
autoreceptors ubicats en les neurones inhibició de les respostes condicionades
serotoninèrgiques, a més de receptors postsinàptics. d’evitació
reducció de la combativitat induïda.
Receptor adenosina A1.
no genera dependència i no té capacitat
Inhibició de l’alliberament de neurotransmissors d’abús.
(acetilcolina, noradrenalina, glutamat, dopamina,
serotonina i GABA)
metilxan, cafeïna o teofil·lina Antagonistes adenosina Efectes estimulants. tractament de diversos
La cafeïna en dosis altes pot generar trastorns d’ansietat.
Agonistes del receptor opioide tipus 1 (OPRL
OPRL-
OPRL-1) ansietat.
Hipòtesi: us de nociceptina o orfanina (agonistes del receptor opioide tipus 1 – OPRL-1)  reducció de la memòria de la por.

22
FARMACOLOGIA DELS TRASTORNS D’ESTAT D’ÀNIM
Les persones amb depressió només episodis de depressió i trastorn bipolar almenys un episodi de
mania.

Símptomes d’aquests trastorns:

- Pertorbació de la son  alteració nuclis monoaminèrgics o colinèrgics del tronc encefàlic.

- Alteracions de gana i energia  alteració dels nuclis hipotalàmics.
- Anim deprimit i anhedonia / eufòria  alteració al nucli accumbens, còrtex prefrontal medial,
amígdala i altres.
- Ansietat  alteracions a l’amigdala i al nucli estriat superior terminal.
- Excés d’hormones d’estrés  funcionament excessiu del nucli paraventricular hipotalàmic o
amígdala o funcionament deficient de l’hipocamp.
- Alteracions del contingut de pensament  alteracions còrtex prefrontal.

Els antidepressius disponibles actuen sobre la noradrenalina i serotonina i algun cop sobre la
dopamina i també són eficaços en diferents trastorns emocionals.

23
Tipus antidepressiu Fàrmac Mecanisme d’acció Efectes
Triciclic Bloquejadors Amitriptilina2 Inhibeixen la recaptació de serotonina i noradrenalina. Molts efectes
Serotonina Imipramina2 secundaris.
Clomipramina Antagonitzen amb receptors de neurotransmissors (colinèrgics muscarínics, histaminèrgics i (sedació,
adrenèrgics) sequedat de
Bloquejadors Nortriptilina boca,
noradrenalina estrenyiment,..)
Desipramina

Inhibidors selectius de la Citalopram Inhibició selectiva del transportador de serotonina. Sense activitat sobre els receptors No tants efectes
recaptació de la Fluoxetina colinèrgics, histaminics i adrenèrgics. secundaris.
serotonina (ISRS) Fluvoxamina
Paroxetina
Vortioxetina3

Inhibidors selectius de la Reboxetina Inhibició selectiva del transportador de noradrenalina. Sense activitat sobre els receptors Menys efectes
recaptació de la Atomoxetina colinèrgics, histaminics i adrenèrgics. + nivells de noradrenalina a l’espai sinàptic. secundaris
noradrenalina (ISRN)
Inhibidors de la Venlafaxina Inhibició de la serotonina i noradrenalina.
recaptació de la Duloxetina
serotonina i
noradrenalina
Inhibidors de la Tranilcipromina Inhibició de la MAO. 2 tipus: A- relacionat amb l’estat d’ànim i B relacionat amb processos
monoaminooxidasa Fenelzina neurodegeneratius.
(IMAO)
Antidrepessius amb Bupropion ( + nivells de noradrenalina i dopamina en l’espai sinaptic.
mecanismes desconeguts bloquejador de recaptació de noradrenalina i dopamina)
Mirtazapina Antagonista dels receptors 5HT.
α2, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 i H1
No està confirmada la relació entre l’acció i la depressio.
Nefazodona
Trazodona Antagonista 5HT2A i inhibidor de la recaptació 5HT.
Agomelatina Derivats de la melatonina

24
Sistemes monoaminergics i efectes antidepressius.
Muscarínico H1 de
Signe + = afinitat.
de histamina α1
0 = unió indetectable. Fármaco NE 5HT acetilcolina adrenérgico
Amitriptilina +/− ++ ++++ ++++ +++
Com més afinitat tinguin pels receptors muscarínics (acetilcolina), H1 o a1
adrenèrgics, més efectes secundaris tindra l’antidepressiu. Amoxapina ++ 0 0 +/− ++
Clomipramina + +++ ++ + ++
Desipramina +++ 0 + 0 +
Hipòtesis:
Doxepina ++ + ++ +++ ++
- Reserpina
buida les neurones noradreninèrgiques, serotoninèrgiques i Imipramina + + ++ + ++
dopaminèrgiques.
Maprotilina ++ 0 + ++ +
- IMAO
inhibició de l’enzim metabolitzador dels neurotransmissors
monoaminèrgics. Nortriptilina ++ +/− ++ + +
- Imipramina
inhibició de la recaptació de la noradrenalina i serotonina. Protriptilina ++ 0 +++ + +
- Monoamines
augment de la quantitat d’aquestes sinapsis. Trimipramina + 0 ++ +++ ++
Actualment, estudi a partir dels efectes, les alteracions les aferències
monoaminèrgiques dels antidepressius generen adaptacions duradores i expliquen l’eficàcia d’aquests fàrmacs.

Fets confirmats:

Pacients deprimits amb tractament d’ISRS poden tenir recaigudes quan es buiden els dipòsits de triptòfan (precursor de serotonina).

Amb un tractament IRSN no hi ha recaigudes quan passa això, pero sí quan s’inhibeix la síntesis de catecolamines.

Els resultats confirmen que els sistemes monoaminèrgics són substrat fonamental per l’eficàcia dels antidepressius i es creu que les recaigudes poden ser fenòmens
d’abstinència.

25
AVENÇOS EN L’ESTUDI DELS ANTIDEPRESSIUS
Anomalies neuroendocrines associades a la depressió
En depressió:

- Major activació anòmala i excessiva de l’eix HPA.

o Producció excessiva de cortisol
o Menor supressió del cortisol plasmàtic.
o Producció de ACTH i endocrina β
o Hipersecreció de CRF
l’ACTH ajuda a mitigar les concentracions de CRF i les
concentracions al líquid cefaloraquidi són elevades.

Nivell alts de cortisol
catabolisme, supressió del sistema immunitari
produeix elevació temporal
de l’ànim, energia i cognició.

Uns nivells elevats de cortisol, provoca danys en la neuregènesi de l’hipocamp (síndrome de

Cushing).

Actualment s’investiga:

- Mifepristona: antagonista dels receptors glucocorticoides
resultats positius.

- Antagonistes dels receptors CRF: resultats decepcionants perquè el CRF no només intervé en
l’activació de l’eix HPA sinó també en altres circuits.

Hipòtesis neurotròfiques de la depressió i el tractament antidepressiu

L’atrofia induïda per l’estrés a l’hipocamp:

- Desregulació del HPA.  els glucocorticoides que són segregats pel còrtex suprarenals
retroalimenten negativament (augmenten l’activitat de neurones hipocàmpiques) i augmenten
la inhibició hipocampica de l’activitat de l’eix HPA.  els nivells elevats de glucocorticoides
atrofien les neurones de l’hipocamp.

L’atrofia que es produeix és una reducció del creixement de les neurones (BDNF), amb l’estrés es
redueix tant a neurones piramidals com de la circumvolució dentada de l’hipocamp.

La desactivació del BDNF bloqueja les respostes conductuals que generen els símptomes de
depressio.

L’augment de BDNF és bo excepte quan es produeix al nucli accumbens perquè fomenta les anomalies
conductuals depressius.

Amb els antidepressius, a llarg termini augmenta el BDNF.

Hipòtesis:

- Els antidepressius funcionen regulant a l’alça del BDNF a l’hipocamp i al còrtex prefrontal. 
repara els danys.
- Hipòtesi de la neurogenesi: (pas lent dels efectes dels antidepressius). Quan neixen neurones
s’incorporen als circuits neurals funcionals (circumvolució dentada de l’hipocamp). tot i que no
es coneix la seva funció, s’associen a la creació de records relacionats amb la cronologia.

26
 Estrés

Mayor

Mecanismes autoinmunes
Pacients amb trastorns autoinmunes tenen més possibilitats de patir depressio perquè els marcadors
de la inflamació són biomarcadors per alguns subtipus de depressio.

Hipòtesis:

- Focus en els mecanismes de les citoquimes perifèriques
control d’estat d’ànim perquè
controlen les neurones de les zones periventriculars del cervell.

Dianes de senyalització intracel·lular.

Per controlar el BDNF :

- Actuar sobre les vies per les que l’estrés i la depressió actuen.

Hipòtesis:

Possible via d’actuació
la via cAMP i el factor de transmissió CREB.

- Ús de PDF que bloquegen la degradació de cAMP.

- ROLIPRAM
no s’utilitza pels efectes secundaris.

Fets confirmats:

- ΔFosB, el NF-κB y la β-catenina actuen en zones molt especifiques del cervell, fet que farà que
siguin poc efectius en la depressió.
- S’ha demostrat eficàcia antidepressiva en fàrmacs que actuen sobre HDAC i DNMT.

27
Neurotransmissio glutamatèrgica i plasticitat
plasticitat sinàptica.
Ketamina: antagonista no competitiu del receptor NMDA.  efecte antidepressiu ràpid. Millora
rapida de símptomes per l’alteració de la senyalització del glutamat. Però per a que faci efecte els
receptors AMP han d’estar intactes en el prosencèfal i s’associa a un major expressio de BDNF.

Via de senyalització Mtor: no seria viable perquè els seus agonistes podrien augmentar el risc de
càncer.

Hipòtesis:

- AMPAquines
moduladors al·lostèrics positius dels receptors de glutamat AMPA

- Antagonistes de determinats receptors del glutamat NMDA.

28
PREGUNTES PAC 1:
El laboratori de psicofarmacologia on treballes està engegant una nova línia de recerca sobre noves
dianes pel tractament de la depressió. En part dels estudis que esteu portant a teterme
rme us baseu en la
relació ben coneguda entre estrès crònic i risc de depressió. Per això, feu servir el model de derrota
social. Per avaluar si les rates mascle han desenvolupat conductes de tipus depressiu com a
conseqüència d’exposar-
d’exposar-les a mascles dominants
dominants agressius, utilitzeu la prova de natació forçada. Les
rates sotmeses a estrès social crònic augmenten notablement el temps d’immobilitat en aquesta prova
de natació. Una vegada posat a punt el model, administreu a diferents grups de rates sotmeses a eestrès
strès
amb diferents fàrmacs durant una setmana. Acabat aquest període torneu a fer la prova de natació
forçada. Sabent que el mecanisme d’acció dels fàrmacs testats són els que s’indiquen a continuació, en
quins casos esperaries trobar un efecte positiu i en quins no? Per què? (700 caràcters amb espais per
fàrmac; 2.25 punts)

a. Antagonista dels receptors dels glucocorticoides

L’estrès crònic provoca un augment de la secreció de glucocorticoides com a conseqüència d’un

augment de l’activitat de l’eix HPA (aspecte que també s’ha vist en la meitat dels pacients amb
depressió). Augments duradors de glucocorticoides s’han relacionat amb la depressió. Per tant, el
tractament experimental amb un antagonista dels receptors on actuen els glucocorticoides permetria
corregir els seus efectes negatius.
(Capítol 15, pàg. 369)

b. Agonista dels receptors CRF2

Diverses evidències indiquen que algunes persones amb depressió presenten hipersecreció del
factor d’alliberament de corticotropina (CRF), alliberat per l’hipotàlem. Aquesta hipersecreció
provocaria com a conseqüència un augment en l’alliberament d’ACTH i de glucocorticoides (eix HPA.
Per tant, en la línia de l’anterior, un fàrmac que bloquegi els receptors on el CRF pugui actuar podria
corregir els efectes negatius associats aquesta hipersecreció. En canvi, un fàrmac que actués com a
agonista de receptors del CRF augmentaria el risc de depressió i, en el cas dels experiments,
augmentaria les alteracions conductuals de les rates.
(Capítol 15, pàg. 369)

c. Inhibidors de la fosfodiesterasa (PDE)

La PDE en l’enzim encarregat de la degradació de l’AMPc intracel·lular. Si s’inhibeix la PDE, s’induirà

un augment de l’AMPc i, com a conseqüència, es fomentarà l’activitat de la via AMPcCREB induint
augments de BDNF o de TrkB, ambdós amb accions tròfiques cerebrals. Aquestes accions podrien
afavorir la supervivència neuronal a nivell d’hipocamp i escorça que s’observa en situacions d’estrès
i depressió. Per tant, en aquest sentit, un fàrmac inhibidor de la PDE podria induir efectes positius en
els experiments portats a terme. No obstant, també s’ha de tenir en compte que aquests efectes
antidepressius es podrien no observar si l’augment dels factors tròfics tingués lloc principalment en
altres regions cerebrals com el nucli accumbens.
( Capítol 15, pàg. 372-373)

29
PREGUNTES ACTIVITAT NO AVALUABLES CAPITOL 1
a) Podries indicar a quina família de fàrmacs antidepressius pertany cadascú dels anteriors?
ISRS: escitalopram, paroxetina, sertralina, citalopram, fluoxetina ISRN: venlafaxina, duloxetina
Antidepressius atípics:
Antagonista α2, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 i H1: mirtazapina

Antagonista 5-HT2A i inhibidor de la recaptació 5-HT: Trazodona

ATC: amitriptilina

Derivats de la melatonina: Agomelatina

b) Hi ha alguna o algunes famílies d’antidepressius que no estiguin representades amb els fàrmacs
anteriors?

En el llistat anterior els principals antidepressius que no apareixen són:

IMAOs: Actuen inhibint l’enzim monoaminoxidasa (MAO) que és un enzim degradador de les
monoamines, augmentant per tant el seus nivells cerebrals. Existeixen dos tipus de MAO, la A,
relacionada amb els neurotransmissors més relacionats amb els trastorns d’ànim, i la MAO-B, més
relacionada amb la prevenció de processos neurodegeneratius.

IRN: Inhibidors selectius de la recaptació de noradrenalina. Augmenten de manera selectiva els

nivells de noradrenalina al bloquejar la seva recaptació des de l’espai sinàptic.

IRND: Bloquejadors de la recaptació de noradrenalina i dopamina, com el bupropió. Incrementaran

els nivells de noradrenalina i dopamina a l’espai sinàptic.

c) Entre aquests antidepressius n'hi ha un que pertany al grup d'antidepressius tricíclics. Una
característica d'aquest antidepressiu és la seva afinitat amb receptors
receptors muscarínics, histaminèrgics i
adrenèrgics, fet aquest que és el responsable de l'aparició de múltiples efectes secundaris. Si
haguessis d'aconsellar un antidepressiu tricíclic o tetracíclic amb menys possibilitats de provocar
aquests efectes secundaris,
secundaris, quin escolliries i perquè?

Per respondre a aquesta pregunta es pot recórrer a la taula 15-4 (pàgina 362 del capítol 15). A la
taula es representa l’afinitat de diferents antidepressius tricíclics i tetracíclics sobre receptors
muscarínics, H1 i alfa-1, tots ells relacionats amb efectes secundaris dels fàrmacs. Per tant,
escolliríem aquells que presentessin una menor afinitat per aquests receptors com la desipramina,
amb poca afinitat pels receptors muscarínics i alfa-1 i molt poca per H1.

30
 CAPITOL 10. CONTROL NEURAL I NEUROENDOCRI DEL MEDI INTERN

SENYALS AFERENTS
L’hipotàlem integra informació sobre l’estat de l’organisme.

S’activa per circuits subcortical que processen respostes emocionals que prové dels nuclis del tronc
de l’encèfal i de la sang.

Relacions reciproques amb nuclis monoaminèrgics i colinèrgics del tronc de l’encèfal i prosencèfal
basal.  regulació de l’estat d’alerta i atenció.

Altres zones: hipocamp, amígdala, nuclis del septe i nucli accumbens  hipotàlem (respostes
adaptatives i control d’alliberament d’hormones d’estrès).

SENYALS EFERENTS
Hipotàlem = producció d’hormones peptídiques (vasopressina i oxitocina) alliberades a la
circulació. 2 vies:

- Directa: alliberament de vasopressina o oxitocina a la circulació sistèmica.

- Indirecta: factors d’alliberament a la circulació portal hipofisiària i desprès cap a la
adenohipòfisi.

ORGANITZACIO DE LA UNITAT HIPOTÀLEM-

HIPOTÀLEM- HIPOFISÀRIA.
Hipòfisi formada per:

- Neurohipòfisi o hipòfisi posterior: té connexions axòniques de neurones projectades des de

l’hipotàlem. Funcions:
o Secretació hormones produïdes a l’hipotàlem.
o Recepció d’hormones alliberades per transport axonal.
o Secreció d’oxitocina i hormona antidiürètica,
o Alliberament d’hormones a la sang.
- Adenohipòfisi o hipòfisi anterior: formada per cèl·lules endocrines encarregades de sintetitzar i
alliberar determinades hormones. Funcions:
o Rep hormones de l’hipotàlem a través del sistema circulatori.
o Secreta hormones en resposta a hormones hipotalàmiques.
o Alliberament d’hormones a la sang.

La vasopressina i l’oxitocina se sintentitzen a l’hipotalem (nucli supraoptic i paraventricular) i es

transporten cap a la hipòfisi a través de l’eminència media, a més quan s’estimulen les neurones de
l’hipotàlem, s’alliberen hormones peptídiques a la circulació que rebrà l’adenohipòfisi.

Els pèptids s’encarreguen d’estimular o inhibir l’alliberament d’hormones de l’adenohipòfisi en la

circulació sistèmica.

31
 HIPOTALEM

HIPOTALEM HIPOFISI
NEUROENDOCRI

NEUROHIPOFISI: ADENOHIPOFISI:
connexions axoniques de sintetitza i allibera
neuroens que es projecten determinades
des de l’hipotàlem hormones.

Rep aferències de l’hipocamp, Produeix hormones esteroides peptidiques

amigdala, nuclis del septe, que s’alliberen a la circulacio. (vasopresina i
nucli accumbens. oxitocina

Directa: Indirecta: s’allibera a la

alliberament de circulació portal de la
funcions: vasopresina i hipofisi.
oxitocina.
1. Integració de la info Passa primer per la hipofisi.
sobre estat de
l’organisme

2. S’activa per circuits

subcorticals.

3. Relacions
reciproques amb
nuclis
monoaminèrgics,
colinèrgics del tronc
de l’encèfal i
prosencèfal.

SISTEMA HIPOTÀLAMO-
HIPOTÀLAMO- NEUROHIPOFISARI
S’encarrega de la secreció de la vasopressina i l’oxitocina, sintetitzades al nucli supraòptic i
paraventricular de l’hipotàlem i en ocasions en neurones parvocel·lulars del VPN que actuen amb el
CRF per estimular l’alliberament de l’ACTH.

Vasopressina: encarregada de l’osmoladitat i pressió sanguínia central. (estímuls que l’activen =

hemorràgia, dolor, estrés).

Fàrmacs que interfereixen: liti (produeix augment de la diüresi) i nicotina (en dosis altes produeix
retenció d’aigua).

Oxitocina: provocar les contraccions uterines, pujada de llet en mares lactants. Pitocin = forma
sintètica d’oxitocina.

32
EIX HIPOTALAMO-
HIPOTALAMO-HIPOFISO-
HIPOFISO-SUPRARRENAL O ADRENAL
HPA produeix una cascada d’hormones:

1. Hipotàlem
síntesi i alliberament de CRF

2. CRF
estimula la síntesi i alliberament de ACTH.
3. ACTH
alliberament de glucocorticoides.

Els glucocorticoides es comporten com hormones de l’estrés
resultat: cèl·lules es tornen

catabòliques, augment de l’estat d’alerta i inhibició de la inflamació.

Els factors estressants també estimulen l’alliberament de la vasopressina.

Efectes del CRF:

- CRF1
unió selectiva amb el CRF i la urocortina 1. Antagonistes de CRF1
no tenen èxit com
antidepressius.
- CRF2
unió amb urocortina 1, 2 i 3.

ACTH i glucorticoides: el CRF i la vasopressina promouen la síntesi del POMC (precursor de l’ACTH)
i els glucocorticoides poden afectar la seva transcripció.
ACTH
estimula el còrtex suprarenal mitjançant l’ACTH per sintetitzar i segregar glucocorticoides
i també contribueix a la secreció d’altres estroides i andrògens.

La transcripció està controlada per AMPc.

Receptors de glucocorticoides:
2 receptors:
- GR = en tots els teixits del cos en diferents nivells i són de baixa afinitat. Exerceixen retrocontrol
quan els nivells de glucocorticoides siguin molt alts.
- MR = 10 cops més afí, està mes restringit i s’expressa al ronyó, intestí i cor.
Per a que se saturin, el primers necessiten nivells més alts de glucocorticoides que els segons.

Els glucocorticoides augmenten els nivells plasmàtics de glucosa durant períodes d’estrès, tenen un
efecte catabòlic en els teixits diana, suprimeixen el sistema immune, augment de l’estat d’alerta i
potenciació de la funció cognitiva.

Si s’absorbeix el CRF i els glucocorticoides poden generar simptomatologia depressiva.

33
 HIPOTALEM

(a les neurones parvocelulars

del PVN) ADENOHIPOFISI
Sintesi i alliberament de CRF

A l’eminència media, estimulació de les

Controlat pel marcapasos cèl·lules corticotropes
síntesi i alliberament
circadià de ACTH

Als ritmes circacians normals se Alliberament de glucocorticoides i cortisol

superposen els produits per en humans i corticoserona en
l’estrés. (nivells de CRF) rosegadors.

activa

Efectes CRF i peptids

relacionats:

CRF1: unio amb urocortina 1

CRF 2: unio amb urocortina 1,

2i3

EIX HIPOTALAMO-
HIPOTALAMO-HIPOFISO-
HIPOFISO-TIROIDAL
HPT controla la síntesi i l’alliberament d’hormones tiroides.

Aquestes hormones sintetitzen i alliberen TRF o TRH, el qual un cop està a l’adenohipofisi, s’uneix als
seus receptors en les cèl·lules tirotropes i estimulen l’alliberament de TSH.

Les neurones de l’hipotàlem neuroendocrí sintetitzen i alliberen somatostatina (pèptid inhibidor de

l’alliberament de TSH i de l’hormona de creixement.

La TSH es compon de dues subunitats:

- α: idèntica a d’altres hormones (LH i FSH)

- β: exclusiva per cada hormona.

La TSH, com a resposta a la TRH, activa els receptors de TSH (acoblats a Gs) i com a resultat estimula
la síntesi i alliberament de T3 i T4.

Les hormones tiroides són alliberades a la circulació general per actuar sobre tots els teixits i
controlant la retroalimentació de la transcripció del TRH.

Els nivells baixos estimulen la transcripció i els nivells alts l’inhibeixen.

La T3 té efectes més potent pot regular l’activitat d’aquest eix:

34
- hipotiroïdisme: fallada de la glàndula tiroides caracteritzada per uns nivells baixos de TSH.
- Hipertiroïdisme: nivells més alts de T4 i T3.

L’estrés o malaltia suprimeix la funció de l’eix tiroide, provocant una menor secreció de TSH i
disminuint la conversió de T4 a T3.

HIPOTALEM-HIPOFISO-TIROIDAL =control, síntesi i alliberament

d’hormones tiroides

TIROIDES= produccio
HIPOTALEM ADENOHIPOFISI
d’hormones tiroides

Unió del TRH Alliberament

Hormones sintetitzen i amb els seus de T3 i T4
alliberen TRH (peptid) receptors a les
celules
tirotropes =
alliberament
de TSH
Neurones alliberen
inhibeix
somatostatina
Hormona del
creixement

EIX HIPOTALAMO-
HIPOTALAMO-HIPOFISO-
HIPOFISO-GONADAL
Regulació de la funció reproductora mitjançant l’alliberament de l’hormona gonadotropina (GnRH).

Aquesta hormona actua sobre:

- Cèl·lules gonadotròpiques de l’adenohipofisi per estimular l’alliberament de gonadotropina.

- Alliberament de GnRH actua sobre les cèl·lules gonadotròpiques.

La leuprolida agonista de GnRH d’efecte prolongat. Produeix estimulació continua dels receptors de
GnRH, dessensibilització i inhibició de LH i FSH (elimina la simptomatologia del SPM, en la fase
luteica del cicle, causada per la influència d’esteroides com l’estradiol o la progesterona) .

Les dianes de LH i FSH són les gònades:

- Ovaris: LH
indueix l’ovulació del fol·licle madur i actua en les cèl·lules de teca promovent la
síntesis de precursors d’androgens per a la producció d’estrògens que es difonen on la FSH
estimula la producció d’estrògens estimulant la síntesi de la progesterona.
- Testicles: LH estimula la biosíntesi.

El retrocontrol de la secreció de gonadotropina és complicat especialment en les dones per la

variació durant les diferents fases del cicle.

L’alliberament de GnRH està influïda per neurotransmissors i neuromoduladors: catecolamines,

opioides endògens, GABA, neuropèptid NPY i dopamina.

Els estoides gonadals

gonadals afecten a la transcripció al interactua amb AP-1 i CREB.

Tamoxilè: modulador selectiu del receptor dels estrògens.

Medroxiprogesterona: antidepressiu d’acció prolongada.

35
Esteroides anabolitzants: potenciació de la massa muscular i rendiment atlètic, amb propietat
reforçants i addictives.

- Accions rapides: s’uneixen a proteïnes de la membrana plasmàtica per tenir efectes més ràpids,
poden actuar sobre algunes proteïnes i participen el la regulació dels receptors GABA A.

HIPOTALAMO-HIPOFISO-GONADAL

GONADES HIPOTALEM HIPOTALEM

Alliberament de
Produeix l’hormona Estimulacio de la
esteroides gonatotropina síntesi i
gonadals. (GnRH) alliberament de
Afectacio a la GnRH.
transcripcio al a la part basal
interactuar amb medial i nucli
AP-1 i CREB + arquejat
regulació funcional
i la conducta dels Estimulacio la
adults. produccio i
alliberament de LH
i FSH
Projecta cap a
l’eminencia media
Influit per diversos (hipotalem)
neurotransmissors i
neuromoduladors:
(catecolamines,
opiodes endògens,
l’àcid i aminobuliric
(GABA ), el
neuropèptid NPY i
la dopamina).

EIX SOMATOTROPIC (PROLACTINA I HORMONA DE CREIXEMENT)

PROLACTINA:
Se sintetitza i allibera per lactotrops a l’adenohipofisi. (en homes nivells sempre baixos i en dones
augment durant l’embaràs i durant l’alletament).

Està controlada per l’hipotàlem i mediada per la dopamina, és inhibidora. S’uneix als receptors D2
de dopamina per inhibir la síntesis i alliberament de prolactina.

Hiperprolactemia: s’explica per tumors als lactotrops de la hipòfisi o antagonistes de D2.

Tractament: bromocriptina
bromocriptina (agonistes dopaminergics de D2).

En homes pot produir, galactorrees i impotència.

36
HORMONA DE CREIXEMENT:
Produïda per les cèl·lules somatotropes de l’adenohipofisi i està controlada per la hormona
alliberadora GHRH i pel control inhibidor de la somatostarina.

S’uneix al receptor de la proteïna G de la membrana de la cèl·lula somatotropa i estimula la

transcripció de l’ARNm de l’hormona d creixement.

La somatastina s’allibera a la circulació portal en l’eminència media i actua a través de receptors

acoblats a la proteïna Gi/o.

L’alliberament de somatostastina  provoca retroalimentació negativa.

Els efectes sobre els teixits diana estan mediats pel factor de creixement similar a la insulina (IGF-1)
o somatomedina C.  supressió de l’hormona de creixement a la hipòfisi.

Efectes metabòlics: augment de la massa muscular i disminució del greix corporal.

Presenta un patró d’alliberament circadià normal, però també s’allibera en resposta a factors
d’estrés.

CONTROL DE LA INGESTA I BALANÇ ENERGÈTIC

ENERGÈTIC
Lesions a l’hipotàlem:

- Lateral
menys gana

- Medial
més gana

Leptina:

Produïda pels adipòcits, els seus nivells plasmàtics estan relacionats amb la massa del teixit adipós i
aquests nivells augmenten quan ho fa el teixit adipós i disminueixen quan es perd pes.

Quan s’administra provoca pèrdua de pes.

El receptor està a l’hipotàlem medial (la lesió influeix en la supressió de l’alimentació), també al nucli
arquejat i a altres zones cerebrals.

L’activació de la leptina estimula els factors anorexinèrgics (antialimentació) i suprimeix els factors
oxinèrgics (proalimentació).

Influeix en altres funcions neuroendocrines: menor temperatura corporal, menys consum d’energia
i disminució de la funció immune.

Grelina:

Hormona peptida produïda per les cèl·lules de l’estòmag.

La seva secreció augmenta unes hores desprès de l’àpat i estimula la gana (GHSR—acoblat a la
proteïna G).

Ajuda a mantenir els nivells de glucosa, estimula l’alimentació activant les neurones NPY i les AgRP
al nucli arquejat de l’hipotàlem. És possible que també actuï sobre neurones dopaminèrgiques, en el
circuit de recompensa.

POMC, NPY i nucli arquejat

El nucli arquejat està format per dos grups:

- POMC: efectes anorexigens i augmenten el consum energètic.

o En HPA, s’escindeix per produir ACTH, α,β i γ MSH i β-endorfina. α,β MSH disminueix
l’alimentació i augmenten el consum d’energia (actua sobre MC4).

37
 o Expressen el receptor 5HT, de la serotonina, que quan està activada estimula
l’alliberament de melanocortina.
- NPY i AgRP: efectes orexigens i disminució del consum d’energia.
o Potent activador de l’alimentació i supressor del consum energètic.
o Expressió de AgRP que actua com un agonista invers en els receptors M3 i M4.
o Són inhibides per la leptina i són estimulades per la grelina.

En el nucli dorsomedial de l’hipotàlem: els receptors MC s’expressen en el nucli accumbens (circuit

de recompensa que pot suprimir la motivació per alimentar-se i suprimeix el consum d’aliments i
augmenten el consum energètic.

Hipotàlem lateral

Les neuroes amb POMC i NPY projecten cap a l’hipotàlem lateral.

En aquesta zona, hi ha l’hormona concentradora de melanina (MCH) que activa la gana i suprimeix
el consum d’energia. (els seus receptors possible tractament antiobesitat).

Aquesta zona del cervell també està relacionada amb l’alerta, son, vigília, alimentació, recompensa,
aspectes emocionals i aprenentatge.

La orexina promou l’alimentació principalment mantenint l’estat de vigília (les mutacions provoquen
narcolèpsia).

Circuits dopaminergics de la recompensa

recompensa

Aliments apetitosos produeixen l’alliberament de dopamina en les neurones de l’area tegmental

ventral que projecten cap al nucli accumbens, còrtex prefrontal i estructures límbiques.

La dopamina actua:

- Nucli accumbens
dona significat motivacionals

- Còrtex prefrontal
establir la importància de la recompensa
- Substància negre
consolidar els programes motors.

RESPOSTA HIPOTALAMICA A LA INFECCIO I INFLAMACIO

Inflamació
paper fonamental contra la infecció i curació de ferides.

Infecció
mediadors immunes (citocines) ajuden a defensar l’organisme davant la infecció, però
poden tenir els seus propis efectes tòxics.

L’hipotàlem:

- juga un paper important en la regulació de la homeòstasi, algunes zones estan fora de la barrera
hematoencefàlica per detectar citocines.
- Media en els efectes de les citocines (genera febre).
o Febre= acció de la PGE actuant sobre els receptors EP, sintetitzades per cèl·lules
endotelials.

Les neurones del nucli preoptic de l’hipotàlem són gabaèrgiques i es projectes i inhibeixen a les
neurones del nucli paraventricular i dorsomedial i cap al bulb raquidi (regulació dels sistema nerviós
simpàtic).

38
 Eix
Eix Adrenal Eix Tiroïdal Eix Gonadal
Somatotròpic
Pèptids GHRH i
hipotalàmics CRF TRF GnRH Somatostatina

Hormones
FSH i
POMC (ACTH) TSH GH
hipofisàries LH

Estrògens
Hormones Glucocorticoides (estradiol)
Progestàgens IGF-1 o
T3 i T4
(Progesterona) somatomedina C
perifèriques (cortisol,
corticosterona) Andrògens
(Testosterona)
Augment
catabolisme
cel·lular
(important Creixement de
proteïc), l’esquelet.
alliberament de Control de la Augment de
Augment del
glucosa, augment funció l’anabolisme
metabolisme.
de l’estat d’alerta, reproductora. cel·lular.
Accions Regulació de la
inhibició de la Regulació de la Augment de la
funció neural i la
inflamació. funció neural i massa muscular i
conducta.
Regulació de la la conducta. disminució del
funció neural i la greix corporal.
conducta.

Síndrome de Hipogonadismes
Cushing (excés) i Nanisme,
Patologies
Síndrome Hipotiroïdisme i gegantisme,
principals i
d’Addison hipertiroïdisme Acromegàlia i
hipergonadismes
(dèficit) dèficit de GH.

Sindrome de Cushing: excés de cortisol endogen.

Síndrome d’Addison: dèficit de cortisol endogen.

39
PREGUNTES PAC 2:

a) Quin tipus de substància és la leuprolida? Quin efecte té l’administració de leuprolida sola segons
la figura? (Fes èmfasi en comparar els nivells de tristesa entre grups i no en les variacions de la
tristesa en el temps –aquestes últimes no són significatives). Quina creus que pot ser la causa d’aquest
efecte?

(1000 caràcters amb espais; 1 punt)

La leuprolida és un agonista de la GnRH. A la figura podem veure com els dos grups als que se’ls hi ha
administrat leuprolida presenten unes puntuacions similars en tristesa. No obstant, donat que un
dels grups està format per dones amb síndrome premenstrual, haurem de pensar que en aquest grup
l’administració de leuprolida té efectes beneficiosos, disminuint la simptomatologia d’aquestes
pacients.

L’administració d’aquesta substància produeix una desensibilització dels receptors per GnRH que
comportarà una inhibició de l’alliberament de LH i FSH i, per tant, una inhibició de tot l’eix gonadal.
Aquesta desensibilització es produeix com a conseqüència de la manca del ritme pulsatiu, necessari
per tal d’evitar l’aparició dels fenòmens adaptatius dels receptors.

b) Segons la figura, quin efecte produeix l’administració d’estradiol o progesterona conjuntament

amb leuprolida en cadascun dels grups experimentals? Què podria indicar aquest fet?

40
(500 caràcters amb espais; 1 punt)

L’administració d’estradiol o progesterona conjuntament amb leuprolida produeix l’increment de

simptomatologia de tristesa, però només en el grup de dones amb síndrome premenstrual. Aquest
efecte diferencial en aquest grup de dones ens implicaria als esteroides gonadals en la fisiopatologia
de la síndrome premenstrual.

c) Diversos metabòlits de la progesterona poden exercir una acció ràpida sobre receptors de
membrana al cervell. En concret sobre receptors GABAèrgics. Indica quin és el seu mecanisme d’acció
i quins efectes produeixen.

(1000 caràcters amb espais; 1.5 punts)

Substàncies com el 3α, 5α-THPROG i el 3α, 5β-THPROG són metabòlits de la progesterona que
produeixen efectes ràpids sobre l’excitabilitat neuronal interactuant amb el receptor GABAA. Aquests
compostos es poden produir directament al cervell per metabolisme de la progesterona, que pot
travessar la barrera hematoencefàlica al ser una substància lipídica. Aquests metabòlits són
reguladors al·lostèrics positius del receptor GABAA. Per tant afavoreixen l’apertura del canal de Cl- en
presència de GABA, realitzant una acció similar a la que fan les benzodiazepines. De fet, aquest
mecanisme ha estat implicat per alguns autors en la fisiopatologia dels trastorns premenstruals i de
la tristesa postpart, ja que en aquests períodes es produeix un decrement de progesterona i, per tant,
una menor quantitat d’aquests metabòlits.

(Capítol 10, pàgines 254-257 i 259-260)

CAPITOL
PREGUNTES ACTIVITAT NO AVALUABLE CAPITOL 10

L’hipotàlem té un paper essencial en la regulació del

sistema endocrí.

1. Un element central en aquesta regulació neuroendocrina el constitueix

l’anomenada unitat hipotàlem-hipofisària. Aprofitarem aquest exercici per
aprofundir en aquest aspecte. Digues si les següents característiques
corresponen a l’adenohipòfisi o a la neurohipòfisi:

a Secreta hormones produïdes a l’hipotàlem. Neurohipòfisi

b El transport d’hormones entre l’hipotàlem i aquesta part
de la hipòfisi depèn del sistema circulatori. Adenohipòfisi
c Secreta hormones en resposta a hormones
hipotalàmiques. Adenohipòfisi
d Les hormones que allibera hi arriben per transport axonal.
Neurohipòfisi
e Secreció d’oxitocina i hormona antidiürètica. Neurohipòfisi
f Alliberació d’hormones a la sang. Neurohipòfisi i
adenohipòfisi

La connexió hipotàlamo-hipòfisi presenta característiques diferencials

segons si es realitza amb l’adenohipòfisi o amb la neurohipòfisi.
Fixeu-vos que la comunicació entre:

41
 L’hipotàlem i l’adenohipòfisi està constituïda per 2 cèl·lules (la
hipotalàmica i l’adenohipofisària), 2 hormones (el pèptid
hipotalàmic i l’hormona adenohipofisària) i 2 mecanismes
de transport (transport axonal, fins a l’eminència mitjana, i
circulació sanguínia, mitjançant el sistema Porta fins a
l’adenohipòfisi).

L’hipotàlem i la neurohipòfisi només presenta una cèl·lula (les

magnocel·lulars dels nuclis paraventricular i supraòptic), una hormona
(el pèptid, vasopressina o oxitocina, que fabricat a la neurona
hipotalàmica s’allibera a la neurohipòfisi) i un únic
mecanisme de transport fins a la neurohipòfisi (el flux
axonal).

Aquest fet, potser s’entén millor si tenim present que l’origen embriològic
de l’adenohipòfisi i de la neurohipòfisi és diferent.
L’adenohipòfisi prové embriològicament de la zona faríngia (bossa de
Rathke), mentre que la neurohipòfisi prové de l’evaginació del
tercer ventricle del diencèfal.

2. Un cop fet el primer exercici, us proposem completar

un quadre on centrarem el nostre interès en els eixos
constituïts per l’hipotàlem, la hipòfisi i una glàndula
perifèrica. Intenteu omplir els buits: (TAULA A DALT!!!!)

En aquesta taula heu pogut repassar els principals eixos

endocrins, el suprarenal (HPA), el tiroïdal (HPT) i el gonadal
(HPG). A més, hem inclòs el somatotròpic que presenta algunes
característiques diferencials. Així, en els tres primers eixos, tenim un
pèptid hipotalàmic que estimula l’alliberació de l’hormona
adenohipofisària i aquesta hormona estimula l’alliberament de
les hormones perifèriques. Finalment, les hormones perifèriques
inhibiran l’alliberament del pèptid hipotalàmic i de l’hormona
adenohipofisària. Per tant, l’hormona de l’adenohipòfisi estarà
estimulada pel pèptid hipotalàmic i inhibidaper l’hormona
perifèrica. En el cas de l’eix somatotròpic no tenim una
única glàndula diana, per aquest motiu la seva regulació la
realitza principalment l’hipotàlem, que alliberarà substàncies excitatòries
(GHRH) i inhibitòries (somatostatina). A més, una de
les dianes de la GH, el fetge, alliberarà la IGF-1 o
somatomedina C que inhibirà l’alliberació de la GH a
l’adenohipòfisi. Similar al cas de la GH és el cas de
la prolactina, una hormona que també és somatotròpica
(juntament amb la GH i la somatotropina coriònica o
lactogen placentari). En aquest cas, l’alliberament de la
prolactina es produeix gràcies a la TRH i el VIP,
mentre que és inhibit per la dopamina. De fet, la
prolactina és l’única hormona de l’adenohipòfisi amb una
regulació exclusivament inhibitòria per part de l’hipotàlem. Si
es desconnecta l’adenohipòfisi de l’hipotàlem veurem un descens en
els nivell de totes les hormones hipofisàries, excepte de la
prolactina.

42
Un altre aspecte que val la pena destacar d’aquest quadre
és el fet de que les hormones fabricades en les
glàndules perifèriques com a conseqüència de l’acció de les
hormones adenohipofisiàries, exceptuant el fetge, són
fonamentalment hormones liposolubles. Glucocorticoides,
mineralocorticoides, hormones tiroïdals, andrògens, estrògens i
progestàgens es caracteritzen per ser substàncies lipofíliques i
això permet que puguin traspassar les membranes cel·lulars i
exercir els seus efectes directament sobre l’expressió dels gens. En
les pàgines 252 a 256 del llibre podeu veure exemples
concrets d’aquests efectes a càrrec dels glucocorticoides, les
hormones tiroïdals i els esteroides sexuals.

Finalment, un altre aspecte sobre el que us voldríem cridar

l’atenció és el cas concret de l’eix adrenal. Aquest eix ha
rebut una considerable atenció en l’estudi de la fisiopatologia dels
trastorns psicopatològics. En concret, en el llibre que estem
emprant veureu que en aquest capítol es fa esment de la
seva importància en la resposta a l’estrès, però també teniu
informació sobre alteracions en aquest eix en l’apartat d’estat
d’ànim i emoció (pp 368-371) i reforç i trastorns de
l’addicció (pp. 395-396). Si ens centrem en la
resposta a l’estrès, al llibre ja us indica que davant d’un
factor estressant agut es produeix l’activació del sistema
simpàtic que, entre altres accions, conduirà a l’alliberament
d’adrenalina per part de la medul·la adrenal. En l’activació
del sistema simpàtic té un paper fonamental el nucli
paraventricular de l’hipotàlem. Aquest mateix nucli serà l’encarregat
d’alliberar CRF i vasopressina que al seu torn estimularan
un fort alliberament d’una prohormona anomenada POMC. Aquesta
hormona es metabolitzarà donant lloc a ACTH i β-endorfines.

Finalment, l’ACTH actuarà sobre l’escorça adrenal estimulant l’alliberament

de glucocorticoides (cortisol en humans, corticosterona en
animals) que, juntament amb el sistema simpàtic, mobilitzaran
les reserves energètiques per a la resposta de lluita-
fugida. Fixeu-vos que en aquesta resposta a l’estrès tenim una
resposta ràpida, neuroendocrina (sistema simpàtic i medul·la
adrenal;adrenalina), i una resposta més lenta, endocrina (eix
HPA; cortisol). L’origen de les dues respostes l’hem de
localitzar a l’hipotàlem, al nucli paraventricular, i hi té
un paper central la glàndula adrenal, tant l’escorça
(glucocorticoides, cortisol) com la medul·la (catecolamines,
adrenalina). Encara podríem fer més comentaris com la
importància de l’alliberament d’opiacis endògens en situacions
d’estrès que permeten minimitzar el dolor en aquestes
situacions o l’acció estimuladora sobre la neurotransmissió
excitadora dels glucocorticoides.

43
 CAPITOL 16. REFORÇ I TRASTORN ADDICTIU

Substància addictiva Informació general Receptors implicats en els efectes reforçadors Substàncies pel tractament de
l’addicció

Cocaïna Ús terapèutic. S’ha provat amb:

- cocaïna = anestèsic local - Antagonistes adrenèrgics (no
Amfetamina - amfetamines i metilfedinat = TDAH (dosis influencia en la conducta).
baixes) i narcolèpsia (dosis altes). - Antagonistes selectius de
psicoestimulants

Molt reforçadores i a llarg termini addicció.
Metamfetamina
(efectes Per a que tingui efecte reforçador han de tenir
similars a intacte el sistema AMPT (inhibidor de síntesi
l’amfetamina de dopamina).
però duren més
temps) Deixar de consumir-los no provoca síndrome
d’abstinència físic, però pot provocar disfòria,
anhedònia i desig intens de tornar a consumir.
Efectes estimulants, el reforç, la
dependència i l’addicció.
S’envia ràpidament pulsos de nicotina
al torrent sanguini.
Nicotina
S’interromp l’autoadministració amb
antagonistes directament del VTA o
amb antagonistes dels receptors
opioides.
diversos receptors de
dopamina (D1, D2 I D3) 
- Transportadors de dopamina
eficaços.
(fonamentalment), serotonina i
noradrenalina
Sense tractament
psicofarmacològic efectiu
(agonistes D1 o D2, antidepressius,
agonistes serotoninèrgics 5HT1A,
5HT21/C) i antagonistes de 5HT3.
- Receptors nicotínics d’acetilcolina
(nACh, especialment formats per
subunitats α4β2 i α7)  inactivació
inicial). La subunitat α5 (a l’ahbènula
lateral) possible diana per reduir els Tractament substitutiu (xiclets,
efectes aversius de la droga). pegats), bupropió, vareniclina
- Opioides endògens (antagonista (més eficaç)
d’aquests receptors).

44
 Analgèsics més eficaços i drogues d’abús més
Morfina generalitzades.

Motius: efectes reforçadors, capacitat de fer

desaparèixer malestar existent.

La dependència física pot aparèixer a part de

l’addicció.
2 mecanismes d’activació del reforçament:
Metadona (semivida més llarga i
- Desinhibició del VTA (allibera dopamina Sistema opioide endogen (receptors subtipus
posteriorment es va deixant
al NAc) μ i δ)  efecte reforçador (augmenten el
gradualment), clonidina
- Activitat del NAc independent de la nivell de dopamina).
Opiacis (contrarestar la hiperactivitat de
dopamina.
Heroïna rebot), naltrexona (per prevenir la
Receptor k  efectes aversius. (disminueix el
recaiguda), buprenorfina (produeix
Quan s’activen pels opiacis és perquè nivell de dopamina).
efectes reforçadors lleus)
s’inhibeixen les interneurones GABAèrgiques
del VTA.

Dins del NAc, els opiacis inhibeixen

directament poblacions de neurones a través
de la dopamina.

Deixar de consumir provoca efectes físics i

emocionals.
Depressor del SNC, amb efectes compartits Benzodiazepines (semivida més
amb barbitúrics i benzodiazepines. llarga evita síndrome d’abstinencia),
- Receptors GABAA (facilitació)
disulfiram (no s’utilitza tant provoca
Etanol
És reforçant i addictiu.
- Receptors NMDA (glutamat) (inhibició) efectes aversius al consumir-lo) ,
- Pèptids opioides endògens naltrexona (redueix efectes
gratificants però no evita la

45
 Per efectes psicoactius, són necessàries dosis recaiguda), acamprosat (no eficient
altes i també efectes ansiolítics i sedants (per en la majoria d’alcohòlics)
la potenciació GABAèrgica).

Els efectes reforçadors
perquè activen

circuits dopaminergics mesolimbics. No se
sap si per la mediació del VTA o NAc o per la
facilitació dels receptors GABAA.

També parcialment mediat per l’alliberament

de pèptids opioides endògens (influència en
els sistema dopaminèrgic mesolímbica.

Contribució genètica a l’addicció: mutació dels

enzims que augmenten l’activitat de ADH i
disminueixen la de ALDH.

Símptomes d’abstinècia al deixar de

consumir.
Cannabinoids (THC) Receptors CB1 Sense tractament psicofarmacològic

Utilitzats com anestèsics dissociatius.

Fenciclidina S’autoadministra directament al NAc i els seus

Receptors NMDA (glutamat) Sense tractament psicofarmacològic
(PCP) i ketamina efectes reforçadors és creu que es deuen al
bloqueig d’aferències excitatories
glutamatèrgiques.

46
NEURONES DOPAMINÈRGIQUES I APRENENTATGE DEPENDENT DE RECOMPENSA.
la dopamina pot afectar a:

- Alteració de la motivació i l’atenció d’estímuls gratificants.

- Una lesió a les neurones dopaminèrgiques del NAc i nucli caudat o ús d’antagonistes dels
seus receptors
alteració de la motivació de menjar, sense afectar el valor del gust.
- Els seves neurones responen amb força a estímuls que prediuen recompenses i a les
recompenses inesperades, però no a les esperades.

PREGUNTA
PREGUNTA PAC 2

. Indica si l’afirmació és verdadera o falsa. Justifica la resposta.

a) L’activació dels receptors endògens μ, δ i κ és responsable de l’efecte

reforçador dels opiacis.

Fals. L’activació dels receptors μ i δ és responsable de l’efecte reforçador dels opiacis, el

receptor endogen κ s’associa a efectes aversius.

b) La unió a llocs específics del canal del receptor 5HT2A és la responsable de les
propietats reforçants d’anestèsics com la fenciclidina i la ketamina.

Fals. Les propietats reforçants de la fenciclidina i ketamina són producte de la

unió d’aquestes substàncies a llocs específics del canal del receptor NMDA de
glutamat on exerceixen d’antagonistes no competitius.

c) La cocaïna i les amfetamines produeixen els seus efectes psicoactius

potenciant la transmissió glutamatèrgica.

Fals. Aquestes substàncies, com tots els psicoestimulants, potencien la

transmissió monoaminèrgica actuant en els transportadors de dopamina,
serotonina y noradrenalina.

d) En el tractament de la desintoxicació de l’etanol s’utilitzen generalment

benzodiazepines.

Cert. L’administració de benzodiazepines en aquesta fase evita els símptomes

físics associats a l’abstinència de l’etanol com taquicàrdia, hipertensió, tremolor,
agitació i crisis comicials.

e) La vareniclina és un fàrmac pel tractament de l’addicció a la nicotina que actua

sobre les subunitats α4β2 del receptor nicotínic de l’acetilcolina.

Cert. Actualment s’estan desenvolupant antagonistes o agonistes parcials

selectius de les subunitats α4β2 del receptor nACh, especialment implicades en
els efectes reforçadors de la nicotina.

(Capítol 16, pàgines 381-389 i 399-401)

47
 CAPITOL 17. ESQUIZOFRÈNIA
ESQUIZOFRÈNIA I TRASTORN BIPOLAR.

ESQUIZOFRENIA:
3 tipus de simptomatologia:

- Positiva = deliris i al·lucinacions.

- Negatius = deteriorament de funcions normals: falta de motivació, reducció de les
interaccions socials, aplanament afectiu i empobriment del contingut del pensament i de la parla.
- Cognitius = afectació a la memòria operativa, atenció, memòria declarativa, memòria verbal
i aspectes en la cognició social.

Els pacients continuen estant discapacitats encara que els símptomes psicòtics es controlin
eficaçment amb medicaments.

Pròdroms de l’esquizofrènia:

A l’inici:

- menor rendiment acadèmic o laboral,

- major aïllament social,
- ànim inestable, irritabilitat,
- ansietat
- pensaments excèntrics (es confon amb depressió o consum de drogues).
- Declivi de la funció cognitiva.

Presenten aprimament cortical, especialment en el còrtex prefrontal (més ràpid i extens) per la
poda sinàptica (eliminació de sinapsis d’una part important del cervell).

Els antipsicòtics no han aconseguit retardar l’inici de la psicosi però si provocar molts efectes
secundaris.

Patogènia:

La poda sinàptica produïda a les zones corticals afecta als sistems de neurotransmissió excitatòria
i inhibitòria (glutamat i GABA).

1ers estudis: les sinapsis excitatòries estan relacionades amb els receptors:

- Receptors NMDA i ANPA i metabotròpics (GRIA1, GRIN2A, GRIN2B i GRIM3) (glutamat)

- Proteïnes NRGN.

Hipòtesi tradicional:

la participació dels receptors del glutamat en l’origen de l’esquizofrènia s’expliquen per l’ús de la
fenilclidina i la ketamina però no està clar.

Pel que fa a la dopamina:

Està implicada en la producció de símptomes psicòtics (tots els antipsicòtics són antagonistes dels
receptors de dopamina D2).

Hipòtesi antiga: l’esquizofrènia està produïda per nivells excessivament alts de dopamina.

48
Hipòtesi actual: no se sap quin és el mecanisme pel que el bloqueig dels receptors D2 redueix els
símptomes antipsicòtics, perquè bloquegen els símptomes immediatament però tornen a aparèixer
al cap d’uns dies. Es creu que s’ha de produir una adaptació molecular i cel·lular.

49
 fàrmacs antipsicòtics.

Antipsicòtics de primera generació Antipsicòtics de segona generació

(bloqueig dels receptors de dopamina) Clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, sertindol i
- Clorpromazina: molt sedant. Aconsegueix la remissió dels símptomes asenapina.
psicòtics en setmanes. En dosis més altes, efectes secundaris motors Aquest tipus antipsicòtic, és efectiu en pacients que no els funciona els de 1ª
extrapiramidals. Augment de les catecolamines (dopamina i noradrenalina). generació.
- Haloperidol: augment de la dopamina i noradrenalina.
- Reserpina: buiden els dipòsits de dopamina i altres monoamines, reduint la No eficàcia sobre efectes cognitius i negatius.
neurotransmissió monoaminèrgica. Efectes motors semblants a la clorpromazina.
Mecanismes dels antipsicòtics soblre els receptors de dopamina D2 Mecanismes d’acció:
Actuen en dos llocs principals: D1 i D2 (especialment en aquest). Clozapina: antagonista o agonista invers sobre molts receptors. (no risc
No es coneix el mecanisme d’acció dels antagonistes D2 (són presinaptics i d’efectes extrapiramidals i no augment de nivells de prolactina). Baixa
postsinàptics). afinitat pel D2. Molta afinitat pel receptor serotoninèrgica 5HT2C.
Els efectes antipsicòtics poden tardar en fer-se visibles en setmanes (és més una
adaptació neuronal no seria l’antagonisme del receptor el que redueix la Aripiprazol: afinitat pels receptors 5HT2A i agonista pericial de D2. En
simptomatologia). nivells baixos és agonista i en nivells alts és antagonista.
Els receptors D2, s’expressen en l’estriat (nivells molt alts) i còrtex prefrontal,
amígdala i hipocamp (nivells més baixos).
Efectes secundaris Efectes secundaris:
L’eficàcia es limita a símptomes positius, en la resta de temps hi ha símptomes
residuals. No extrapiramidals, però sí sedació, augment de pes, més presencia
Efectes que afecten el receptor D2: d’episodis epilèptics.
Motors extrapiramidals: dividits en 4 grups:
Síndrome parkinsoniana (rigidesa, dificultat per iniciar accions, tremolors en
repòs,...); distonia aguda (contraccions repentines de músculs de cara i coll); acatisia Aripiprazol: no efectes secundaris extrapiramidals i no eleva nivells de
(sensació subjectiva d’ansietat i inquietud) i discinèsia tardana (moviments anòmals prolactina.
i involuntaris però només en administració a llarg termini).
Hiperprolactemia:
Hiperprolactemia: el receptor inhibieix l’ alliberament de prolactina (des de cèl·lules altres efectes secundaris: augment de pes i trastorns metabòlics (síndrome
lactotropes de la hipòfisi).  pot ocasionar disfunció sexual i galactorrea. metabòlic que provoca hiperglucèmia i hiperlipidemia).
Efectes sobre altres receptors:
H1, colinèrgics i possiblement adrenèrgics (efecte sedant), adrenèrigs α1
(hipotensió)
Altres efectes secundaris aliens a la diana: sequedat de boca, retenció urinària i
estrenyiment

50
 Fàrmac D1 D2 5HT2A 5HT2C α1 H1 Musc
A + + +++ +++ +++ +++ +++
B +++ +++ + - ++ - -
Fàrmac B: més efectes extrapiramidals per la seva alta afinitat amb el D2. (actua d’antagonista).
d’antagonista).
ANTIPSICOTIC DE PRIMERA GENERACIÓ.
Fàrmac A: més efectes de sedació i síndrome
síndrome metabòlica.
- Sedació: per l’afinitat amb receptors H1, colinèrgics muscarínics i possiblement amb
adrenèrgics α1. (bloqueig dels receptors)
- Síndrome metobolica: per l’afinitat amb els receptors l’afinitat pel 5HT2C (actua d’antagonista
dels receptors)
ANTIPSICOTIC DE SEGONA GENERACIÓ

El fàrmac A seria un antipsicòtic de primera generació i el B de segona.

Altres estratègies:
1. Receptors del glutamat NMDA: s’estudia per l’esquizofrènia a partir de l’ús de ketamina i
feniclicina.

Hipòtesi:

Hipòtesi 1: La hipofunció dels receptors de NMDA contribueix a la simptomatologia de

l’esquizofrenia. Per tant es va pensar en compostos (com la glicina)
glicina poden promoure la funció del
receptor NMDA unint-se a un lloc de regulació al·lostèrica positiva del receptor.

La n-cicloserina :agonista parcial d’aquest lloc d’unió i contribueix a la formació de la glicina in vivo,
també s’ha planteja com a possible compost per al tractament.

Plantejaments alternatius:

- Ús de D-serina
agonista endogen de la glicina.

- Activació de la serina-racomasa
genera D-serina a partir de L-serina.
- Inhibició dels transportador de la glicina 1 per augmentar el nivell de glicina.

Hipòtesi 2: ús d’agonistes parcials de mGlu2 i mGlu3 (autoreceptors presinaptics acoblats a la

proteïna G) del receptor del glutamat. Quan s’estimulen disminueixen l’alliberament. S’estudia
perque sabem que la ketamina i la feniclicina bloquegen els receptors postsinàptics de NMDA.

Proposta: agonista no selectiu de mGlu2/3
reducció de les anomalies conductuals.

2. Tractaments per millorar la cognició en l’esquizofrènia:

51
Hipòtesi: desenvolupament d’agonistes parcials dels receptors nicotínics de l’acetilcolina (nACHr7) i
del MAP de determinats receptors colinèrgics muscarínics.

Altres compostos que actuen sobre la via AMP, implicada en el funcionament de la memoria:
inhibidors de la fosfodiesterasa (

Inhibidors de PDE1 (han fracassat) i actualment s’està assajant amb inhibidors de PDE10,
PDE10

Agonistes dels receptors de dopamina D1 provoquen nàusees i no s’utilitzen.

TRASTORN BIPOLAR
En casos de depressió unipolar només hi ha episodis de depressió.

En casos de trastorn bipolar, es presenta mania i depressió.

Aquest trastorn i l’esquizofrènia poden donar-se a la mateixa família.

En el cas del trastorn bipolar també es produeix un aprimament cortical (quan es pateixen episodis
psicòtics) però menys greus que en esquizofrènia.

La diferència amb l’esquizofrènia és que hi ha alteració de l’ànim.

- Bipolar I: episodi de mania plena + depressió

- Bipolar II: episodi de mania més lleu + depressió.

Mania: alteració marcada de l’estat d’ànim amb eufòria, irritabilitat, elevacions d’energia, menor
necessitat de dormir (relacionat amb els mecanismes relacionats amb el rellotge circadià) i menjar,
impulsivitat, major dedicació en cerca de recompenses, pensaments i parla ràpids i reducció de la
por.

Els episodis psicòtics es donen en aquesta fase i estan relacionats amb aquest estat d’ànim.

Depressió: també són congruents amb l’estat d’ànim.

El canvi d’un estat a un altre és molt variable.

La seva simptomatologia sembla implicar als circuits de recompensa, als circuits corticals prefrontals
en la mania i a circuits semblants als de la depressió unipolar en els episodis depressius.

Liti i altres estabilitzadors de l’ànim

En concentracions de 0.5 a 1.2 nM, el Li+ és molt eficaç com a estabilitzador de l’ànim (redueix el risc
de recurrència dels episodis maníacs i depressius, tot i que els seus efectes tarden unes setmanes.

Afecta a:

- Acoblament de neurotransmissors a la proteïna G.

- Expressio de Gi/o i els subtipus d’adenil-ciclisa.
- Modificació de proteïnes G per la ribosilació del ADP.
- Fosforilació de proteïnes dependent de AMPc i Ca2+.

Hipòtesi de la depleció d’inositol: inhibeix diversos inositol-fosfatases en cascada de senyalització del

fosfatidilinositol.

Molts neurotransmissors estan connectats a la fosfolipasa C a través de la proteïna Gq: adrenèrgics

α1, serotoninèrgics 5HT2C, colinèrgics muscarínics.

El fosfaditilinositol de sintetitza a partir inositol lliure: les cèl·lules el poden captar directament del
plasma sanguini però no les neurones (l’han de reciclar).

52
El Li+ inhibieix diverses inositol-fosfatases (en dosis terapèutiques)  bloqueja la capacitat de
generar inositol lliure a partir del reciclatge.

Quan el ritme de descarrega de les neurones es alt, el Li+ inhibeix la neurotransmissio esgotant el
PIP2. (efectes vàlids en episodis maníacs com depressius).

Regulació de la via Wht i glucogeno-

glucogeno-sintaquinasa 3β
3β (GSK3β): s’hauria d’inhibir l’acció de la GSK3β. 
el Li+ produeix aquest efecte. I hi ha altres estabilitzadors de l’ànim que també ho fan.

Altres fàrmacs:

Fàrmacs dissenyats com antiepilèptics s’utilitzen enlloc o conjuntament del Li+.

- Valproat: millora els símptomes d’episodis maníacs i reduir la probabilitat de les

recurrències. Alguns pacients el toleren millor que el liti.
o Produeix molts efectes i és difícil de detectar quin és el responsable principal.
o Bloqueja els canals Ca2+ i augmenta les concentracions sinàptiques de GABA.
- Carbamazepina:
Carbamazepina també s’utilitza en aquest trastorn.

PREGUNTES
PREGUNTES PAC 2
3. Al Sergi l’han ingressat a l’hospital perquè afirma que rep ordres de la televisió que li diuen què haha
de fer, fa dues setmanes que no surt de casa, faltant a la feina tot aquest temps. En el moment de l’ingrés
presenta empobriment de la parla i de l’afectivitat. Tenint en compte aquesta informació contesta els
següents enunciats:

a) L’equip mèdic es planteja dues possibilitats de tractament (fàrmac A i B). Tenint en compte els
perfils d’unió als receptors dels dos compostos, classifica cadascuna de les alternatives en
antipsicòtic de primera o segona generació. Raona la resposta.

(800 caràcters amb espais; 1 punt)

Figura 3. Percentatge d’afinitat pels receptors.

Tenint en compte que el perfil mostra el grau d’afinitat dels fàrmacs proposats respecte als diferents
receptors podem afirmar que el fàrmac A pertany al grup d’antipsicòtics de primera generació i el
fàrmac B pertany als de segona generació. L’eficàcia dels antipsicòtics de primera generació és
producte de l’antagonisme sobre els receptors D2; els antipsicòtics de segona generació a més
antagonitzen els receptors serotoninèrgics 5HT2A. En aquest sentit, podem observar com en el cas

53
del fàrmac A existeix una elevada afinitat pels receptors D2 i cap afinitat pels receptors
serotoninèrgics. El fàrmac B presenta una elevada afinitat pels receptors 5HT2A i en menor mesura
per receptors dopaminèrgics.

(Capítol 17, pàg. 417, 420)

b) Segons els receptors pels quals mostra afinitat, quins efectes secundaris pot provocar
possiblement d’administració del fàrmac A? Justifica la resposta.

(1000 caràcters amb espais; 1.5 punts)

L’antagonisme dels receptors D2 del fàrmac A pot provocar alteracions motores de tipus
extrapiramidal: parkinsonisme (rigidesa, tremolor, etc.), distonia aguda (contraccions sobtades
músculs, especialment dels de la cara i el coll), acatísia (sensació subjectiva d’ansietat) i discinèsia
tardana (moviments anormals i involuntaris d'aspecte coreiforme). A més, el bloqueig dels receptors
D2 genera un increment dels nivells de prolactina (hiperprolactinèmia) que pot provocar disfunció
sexual i de manera excepcional galactorrea.

El bloqueig dels receptors d'histamina H1, els colinèrgics muscarínics i, possiblement, dels
adrenèrgics α1, pot causar sedació. El bloqueig dels receptors adrenèrgics α1 produït per l’antipsicòtic
típic pot provocar hipotensió. A més, el bloqueig dels receptors colinèrgics muscarínics pot provocar
sequedat de boca, visió borrosa, retenció urinària i restrenyiment.

(Capítol 17, pàg. 417-419)

c) Creus que en el cas descrit seria necessari prescriure liti al pacient? Justifica la resposta.

(700 caràcters amb espais; 1 punt)

Amb la informació proporcionada comprovem que la simptomatologia del cas clínic correspon a
l’observada en l’esquizofrènia. Amb aquest diagnòstic NO seria necessari administrar liti. El liti es
prescriu en el trastorn bipolar, caracteritzat per presentar episodis de mania i depressius. Aquest
element és eficaç per tractar la mania aguda i per estabilitzar l’estat d’ànim disminuint les recidives
d’episodis maníacs i depressius en persones amb trastorn bipolar. Als pacients diagnosticats amb
esquizofrènia aquest element no els aporta cap benefici.

(Capítol 17, pàg. 415, 423)

d) Al Sergi li proposen participar en un estudi experimental en el que s’utilitza un fàrmac que inhibeix
el transportador de glicina 1. Quina utilitat té plantejar estudis amb fàrmacs que tinguin aquest
mecanisme d’acció per la patologia que sembla presentar en Sergi?

(1000 caràcters amb espais; 1 punt)

Aquest estudi podria aportar nous coneixements sobre el paper que té el receptor de glutamat NMDA
en els símptomes de l’esquizofrènia. En aquest sentit, estudis previs mostren la relació de subunitats
dels receptors ionotròpics i metabotròpics de glutamat, així com d’altres components de les sinapsis
excitatòries postsinàptiques amb la patogènia de l’esquizofrènia. Partint de la hipòtesis que una
hipofunció dels receptors NMDA contribueix als símptomes de l’esquizofrènia, agents que potencien
la funció d’aquests receptors com la glicina (promou funció NMDA en unir-se a un lloc de regulació
al·lostèrica positiva del complex receptor), podrien constituir-se com a tractaments útils. Si s’inhibeix
el transportador de glicina 1 de la membrana plasmàtica s’augmentarien els nivells de glicina en les
sinapsis excitatòries, d’aquesta manera es podria validar si aquesta pot ser una nova línia de
tractament per pacients diagnosticats amb esquizofrènia.

(Capítol 17, pàg. 422)

54
PREGUNTESS ACTIVITAT NO AVALUABL
PREGUNTE AVALUABLE
E CAPITOL 17
1. A continuació es presenta la tendència de consum de diferents fàrmacs antipsicòtics a Espanya
des de l'any 1992 fins 2006, recollida en un informe realitzat per l'Agència Espanyola de
Medicaments i Productes Sanitaris (AEMPS, 2006). Classifica els antipsicòtics representats en la
gràfica segons siguin de primera generació o segona generació:

Figura 1. Utilització dels principals antipsicòtics a Espanya. Dades expressades en dosis diàries
definides per 1.000 habitants i dia. (Extreta de:
https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/observatorio/docs/antipsicoticos.pdf)

Primera generació: haloperidol, flufenazina, tioridazina.

Segona generació: risperidona, olanzapina

2. En la següent taula pots veure l'afinitat de dos fàrmacs per diferents receptors cerebrals.

Taula 1. Nivell afinitat receptors fàrmacs antipsicòtics

Fàrmac D1 D2 5HT2A 5HT2C α1 H1 Musc
A + + +++ +++ +++ +++ +++
B +++ +++ + - ++ - -
+++= elevada; ++= moderada; += baixa; -= insignificant

a) D'acord amb la informació que apareix a la taula, indica i justifica el fàrmac que més
probablement podria causar:
1. Efectes extrapiramidals
Tenint en compte el nivell d'afinitat mostrat a la taula, el fàrmac que més probablement causi
efectes a nivell extrapiramidal és el B ja que mostra una elevada afinitat pel receptor dopaminèrgic
D2. El bloqueig d'aquest tipus de receptors s'associa amb els efectes terapèutics dels neurolèptics.
En contrapartida, l'antagonisme del receptor de dopamina D2 causa efectes motors de tipus
extrapiramidal. Aquests poden ser: síndrome neurolèptica maligna (rigidesa, dificultat per iniciar
moviments, expressions facials que semblen màscares i tremolor de repòs), distonia aguda
(contraccions sobtades i espàstiques dels músculs), acatísia (sensació subjectiva d'ansietat i
inquietud marcada) i discinèsia tardana (consistent en moviments anòmals i involuntaris
d'aspecte coreiforme).

55
2. Sedació
La sedació associada amb el consum d'antipsicòtics és conseqüència del bloqueig dels receptors
histaminèrgics H1, els colinèrgics muscarínics i, possiblement, els adrenèrgics α1 del sistema
nerviós central. Tenint en compte aquesta informació, el fàrmac que provocarà aquest efecte
secundari amb major probabilitat és l'A ja que aquest fàrmac presenta una elevada afinitat pels
receptors α1, H1 i Musc.
3. Síndrome metabòlica
Es pensa que l'augment de pes i trastorns metabòlics com hiperglucèmia i hiperlipidèmia
observats en pacients tractats de manera crònica amb antipsicòtics estan associats a
l'antagonisme dels receptors 5HT2C. Dels fàrmacs presentats en la taula el que provocaria aquest
efecte secundari és l'A ja que mostra una elevada afinitat pels receptors 5HT2C.

b. Tenint en compte el perfil mostrat per cadascun dels fàrmacs pel que fa a afinitat per
determinats receptors (taula 1), podríem deduir a quin grup d'antipsicòtics (típics o
atípics) pertany cada un d'ells?

Els estudis realitzats per conèixer el mecanisme d'acció de la primera generació d'antipsicòtics
(típics) van mostrar que l'antagonisme del receptor D2 és el que correlaciona directament amb
l'eficàcia antipsicòtica, de manera que el receptor D2 és la diana molecular crítica per l'acció dels
antipsicòtics. Observant el nivell d'afinitat de cada un dels fàrmacs presentats a la taula pel que fa
als receptors dopaminèrgics D2 podem afirmar que el fàrmac B forma part del grup d'antipsicòtics
típics.

L'elevat nivell d'afinitat del fàrmac A respecte als receptors serotoninèrgics indueix a pensar que
es tracta d'un antipsicòtic atípic. En els antipsicòtics de segona generació s'intenta obtenir un
quocient elevat entre l'afinitat per 5HT2A i l'afinitat per D2 ja que com indiquen alguns estudis
realitzats, el bloqueig dels receptors 5HT2A limita la propensió dels antipsicòtics a produir efectes
secundaris extrapiramidals.

4. Observa detalladament la figura mostrada en el primer enunciat, què podria explicar el canvi
en la tendència de consum?

Com es pot observar en la figura, en els últims anys registrats el consum d'antipsicòtics típics ha anat
disminuint mentre que s'ha incrementat de manera considerable el consum d'antipsicòtics de segona
generació (risperidona, olanzapina). Això podria ser degut a que els antipsicòtics atípics són menys
propensos a causar efectes secundaris extrapiramidals i hiperprolactinèmia

56