T4: Genètica i capacitats cognitives

Les capacitats cognitives son heretables

Sistema dopaminèrgic

Les vies meso corticals regulen les funcions executives, i

les funcions executives depenen de la transmissió
dopaminèrgica.

Ens interessen les vies que s’originen des de l’àrea

tegmental ventral, els axons projecten cap a l’escorça
prefrontal (la part que no participa en regions motores).

Les funcions que depenen del lòbul prefrontal (FE) es

poden veure afectades per variacions en el funcionament
del sistema de neurotransmissió de l’àrea tegmental
ventral.

Com regula la transmissió dopaminergica aquest funcionament prefrontal?

La relació entre dopamina cortical i rendiment descriu una

gràfica en forma de U invertida.

Quan hi ha nivells baixos de DA també hi ha nivells baixos de

rendiment en les FE. A mesura que augmenta el nivell de DA
van millorant les FE fins arribar a un nivell òptim, a partir d’un
punt si augmenta més la DA ja no observaré una millora del
rendiment sinó una davallada del rendiment de les FE.

 Un baix nivell de DA esta relacionat amb

l’envelliment /Parkinson
 Un excés de DA esta relacionat amb estrès agut / consum d’amfetamines

Quins elements regulen la transmissió dopaminèrgica?

De tots els al·lels que participen en la regulació de la transmissió dopaminergica s’han estudiat
més aquests: proporcionant canvis en les funcions cognitives, son elements que tenen les
neurones dopaminergiques per acabar amb la transmissió de DA en l’espai intersinàptic

COMT  Degradació enzimàtica

DAT  Recaptació

Catecol-O-metiltransferasa (COMT)

Aquest enzim pot actuar sobre qualsevol catecolamina (sobre la DA, NA, A…), transferint
grups metil (CO3). Fent que la DA tingui una forma diferent per tal de no encaixar amb el
receptor i es deixi de transmetre.

En el SNC la COMT actuará sobre la terminació de l’acció de la dopamina, degut a que on

actua la COMT no hi ha noradrenalina ni adrenalina.
-on trobem COMT?Elevada expressió al DLPFC. S’expresa a l’escorça prefrontal dorsolateral.
L’expressen les neurones dopaminergiques per tal de acabar amb l’acció del seu propi NT.

El gen que codifica per la COMT presenta diversos polimorfismes ( variació en un gen que
porta a l’aparició de diferents al·lels on tots i cadascun d’aquest estan presents en la població
en un percentatge estable)

-SNP Val158 Met. (polimorfisme de únic nucleotid), tenir una valina o una metionina en la
posició 158 de la cadena d’aminoacids que forma la DA afecta en l’expressió de la dopamina.
Es substitueix una Val per una Met.

-Estabilitat Val > Met.

- Quan la proteina conté l’aminoacid Valina en el 158, es més estable (en 37º) , deixa
menys dopamina disponible repercutint en el rendiment cognitiu
- Quan la proteïna conté metionina en el 158 es diu que es termolàbil, no es estable (en
37 º )Met s’associarà a un augment de la dopamina disponible en les sinapsis,
relacionat amb un millor rendiment en les funcions executives.

-Herència autosòmica codominant. Els fenotips s’hereten de manera autosòmica codominant,

autosòmic fa referencia a que no es una herència lligada al sexe, es igual per a homes i dones,
codominant, els alels Met i Val tenen la mateixa força per a expressar-se

Possibles combinacions

- Met-Met (homozigots)
- Val-Met (heterozigots)
- Val-Val (homozigots)

S’observa un efecte dosi, l’efecte sobre el fenotip depèn de la quantitat d’al·lels que tinguem
per a aquell gen, com més al·lels Met tinc, millor rendeixo

-Efectes sobre WM (test de Wisconsin) i funcions executives

L’al·lel Met s’associa a un millor rendiment en tasques de WM i de funcions executives

Quan les funcions executives fallen apareixen perseveracions, som incapaços de canviar
d’estratègia quan l’examinador ens està dient que el nostre criteri no es el adequat, en el cas
de funcions cognitives normals, s’hauria de canviar d’estratègia.

La gràfica basada en menys encert a és encert.

N-BACK, tasca senzilla d’implementar en entorns de ressonància magnètica, el subjecte pot

donar resposta estant totalment quiets. La prova demana que el subjecte recordi
contínuament l’estímul que ha aparegut en pantalla N posicions abans. Com més gran sigui la
N més carrega de memòria de treball.

Ex. Si es N-2 haurà de prémer el botó cada vegada que es repeteixi el numero que hi havia 2
posicions abans

COMT i activació cognitiva

Els individus homozigots per l’al·lel Met son els que rendeixen millor i a la vegada els que
activen menys l’escorça prefrontal, degut a que fan servir menys recursos

Els Val-Val activen molt l’escorça cerebral i en canvi rendeixen pitjor, ja que estan fent un
major esforç

- Eficiència: menor activació per a un mateix rendiment.

- Efecte dosi:
Val/Val > Val/Met > Met/Met

Al·lel ”bo” i al·lel “dolent”?

Un gen pot estar relacionat amb diferents

funcions i en cadascuna d’elles l’al·lel “bo” i
l’al·lel “dolent” poden no ser el mateix.

No hi ha un al·lel pitjor ni millor

Pleotropisme de la COMT

El pleotropisme es un fenomen pel qual un mateix gen influeix en més d’un fenotip, la COMT
no només es rellevant per les funcions executives, també pel processament de recompenses i
rendiment en tasques en situacions que impliquin processament d’estímuls amb un contingut
emocional.

L’al·lel avantatjós per un tret pot ser que no ho sigui per a un altre ( tasques amb component
emocional).

El subjecte havia de dir a partir d’una imatge quina emoció feia referencia

Els individus met/met reconeixen pitjor els estímuls amb valencia negativa. Que no processem
bé aquest tipus d’estímul , s’ha relacionat
amb el risc de patir trastorns de l’estat
d’ànim com l’ansietat.

La major reactivitat d’estructures límbiques

com l’amígdala, es relaciona amb un major
risc de desenvolupar aquests trastorns, es va observar que els individus met/met activen més
les estructures límbiques ( a nivell normal)

Aquest polimorfisme de la COMT també té implicacions farmacològiques.

A persones diferents, la mateixa dosi del

mateix farmac els hi poden produir efectes
diferents.

Estudi: dues persones no responen de la

mateixa manera amb una mateixa dosi
d’amfetamines, perque?

Quan tenim un individu Val/Val, que té menys

disponibilitat DA es situa en la zona infra de la
corba, si afegim les amfetamines traslladarem
a l’individu cap a l’altre punt de la gràfica de
(VV), augmentant el seu rendiment en les FE.

Si s’afegeix la dosi de amfetamina en un individu Met/Met, com aquest ja es trobaba en un

nivell optim si augmentem la DA es trasllada a nivells supraoptims provocant una disminució
del rendiment.

COMT i sistema de recompenses

S’encarrega de determinar les conseqüències de les nostres conductes. Determinant si els

estímuls que anem rebent son reforçadors o no.

- Recompenses (positives o negatives)

- Predictibilitat
- Risc

Essencial per a la presa de decisions i el comportament orientat a una meta.

Que siguem capaços de posposar recompenses immediates per d’altres molt més a llarg
termini es gràcies al funcionament d’aquest sistema de la COMT depenent de ACC, estriat
ventral i AT.

En RM, el funcionament d’aquest sistema de recompenses es sensible a les variacions de Val i

Met.

L’anticipació de
recompenses, com en el
moment que em donen la
recompensa, s’observa una
major resposta del sistema
de recompenses associada a
l’al·lel Met

met/met > Val/met >val/val

Tots devaluem les recompenses en funció del temps, pero no la fem tots iguals, s’ha vist que
influeix el polimorfisme de la COMT.

Individus Val/Val devaluen més rapidament les recompenses. Persones amb trastorns d’adicció
es guien per recompenses immediates, es cansen molt ràpid.

COMT i estructura cerebral

En l’hipocamp els Met/Met tenen major volum ( també en l’occipital) i en el prefrontal un

menor volum. Trobant en el mateix polimorfisme diferents efectes.

Transportador de dopamina (DAT)

Implicat en la terminació de la dopamina en les sinapsis

-On trobem DAT? Elevada expressió en regions subcorticals.

-Polimorfisme 40 bp VNTR a 3’ UTR. Hi ha 40 bp (parells de bases) que es repeteixen un

numero variable de vegades =VNTR , aquest polimorfisme es troba en 3 primera UTR = regió
no traduïda. Les diferències entre al·lels faran que tinguem més quantitat o menys de DA

Els al·lels més freqüents son:

- In vivo: major expressió 9R.

- In vitro: major expressió 10R. (la gran majoria de nosaltres)

No sabem quin dels dos s’associa a més expressió de la proteïna

-Herència autosòmica codominant.

-el DAT s’ha relacionat amb efectes sobre l’atenció.

Les persones amb TDAH s’observa una major proporció en el 10R

L’Al·lel 10R s’ha associat a:

- Més bon rendiment en memòria de treball (fMRI).

- Menys capacitat d’inhibició de resposta.
- Pitjor/millor rendiment en atenció selectiva.
- Menys activació al mesencèfal en tasques de memòria episòdica.
- Més bon rendiment en tasques de conflicte però amb una resposta (EEG)

Test CPT
Un dels test més utilitzats per mesurar atenció es el CPT, es presenten lletres i el subjecte a de
prémer el botó per a totes les lletres menys per a la que se li ha demanat que no ho faci.

L’al·lel 10R s’associa a:

- Temps de reacció inferior (responen més ràpid)  impulsivitat/inatenció

- Més errors de comissió

Efectes additius (COMT + DAT)

La majoria
d’estudis s’han fet
amb un únic gen,
per fer-ho amb
més es requeriria
una mostra molt
gran.

Es classifiquen per un
tret amb l’esperança
de que la resta es
vagin compensant.

Es va hipotetizar que si s’ordenaven els subjectes en nombre creixent de nombre d’al·lels amb
major disponibilitat dopaminergica. L’al·lel de 10R a nivell cortical acabi implicant major
disponibilitat dopaminergica.

Brain derived neurotrophic factor(BDNF)

Un factor neurotròfic es qualsevol molècula que promogui el creixement del teixit nerviós.

El BDNF s’expressa de manera abundant a l’hipocamp i a l’escorça prefrontal (PFC). S’ha

estudiat en les funcions executives i en la memòria.

Regula fenòmens relacionats amb la plasticitat cerebral. (durant el desenvolupament del

cervell)

 Supervivència
 Proliferació
 Diferenciació
 Creixement sinàptic
 PLT i DLT…

El BNDF presenta un polimorfisme SNP (G A 196) Val66 Met. (en la posició 66 de la cadena
d’amicoàcids que forma la proteïna podem tenir una Valina o una Metionina).

 No afecta l’estructura de la proteïna. ( si que afecta a l’estructura de la proteïna quan

es pro-BDNF però, en la seqüència de la proteïna que quedarà en la versió final
 l’estructura no es veu afectada, perquè la part alterada serà eliminada per tal de que la
proteïna pugui ser funcional)
 Afecta l’empaquetament i el transport. Amb Val s’alliberarà més BNDF que amb Met

No afecta la secreció (alliberament) constitutiva però sí la regulada depenent de l’activitat

neuronal (25% menys per a l’al·lel Met).

Les cèl·lules que alliberen BDNF sempre ho estan fent en certa quantitat, aquests nivells no es
veuen influïts pel polimorfisme.

Efectes del BNDF

A nivell de rendiment cognitiu, d’estructura cerebral i d’activació cerebral

Els portadors de l’al·lel Met (homozigots i heterozigots) presenten un volum inferior de

l’hipocamp i l’escorça prefrontal.

En àmbit de la rehabilitació s’ha estudiat el BNDF, l’al·lel Met s’associa a una pitjor recuperació
de les afectacions a nivell cerebral.

Si ets Met/Met la teva escorça motora en resposta a l’entrenament (rehabilitació) després de

traumatisme, accident cerebral... no es reorganitzarà tan eficientment com si ets Val/Val. Si als
Met/Met se’ls sotmet a una rehabilitació més intensa poden arribar al mateix nivell de
rendiment que els Val/Val.

Per tant, l’al·lel Met es relaciona amb una pitjor recuperació després de lesions al SNC
(traumatismes, infarts, hemorràgies, etc.).

Interacció (BDNF x COMT)

-L’efecte d’un gen (p.ex., BDNF) depèn del genotip per a un altre gen (p.ex., COMT).

Quan hi ha una interacció entre gens, l’efecte d’un polimorfisme no es produeix en tots els
individus, només en aquells que per un altre gen son d’un determinat genotip.

Interacció de la COMT sobre el gen BDNF sobre la plasticitat cortical. L’efecte d’un
polimorfisme depenia del genotip que hi havia per l’altre polimorfisme.
Si pel gen de la COMT es Val/Val o Val/Met rendiràs igual
en el BDNF, en canvi, Si ets Met/Met per la COMT no ho fan
igual els que son Met/Val, amb diferents nivells de
plasticitat cerebral.

-L’efecte d’un gen (p.ex., DAT) depèn del genotip per a un

altre gen (p.ex., COMT).

El genotip del DAT té un efecte diferent segons quin sigui el

meu genotip per la COMT.

Subjectes amb més index de masa corporal es dona un

efecte del polimorfisme, l’efecte de la COMT depen de quin
sigui l’index de masa corporal, mostren un ús diferent per a
la Teoria de la Ment.