Free Apunts Academia BIOFARMACIA II

Apunts-academia-BIOFARMACIA-II.
pdf
Anónimo
Biofarmacia y Farmacocinética II
3º Grado en Farmacia
Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación

Universidad de Barcelona
Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
1 Biodisponibilitat
Àlex Santomà
BTEMA 1 - BIODISPONIBILITAT
La biodisponibilitat és un paràmetre que s’utilitza en biofarmàcia i quantifica fins a quin
punt és capaç d’accedir un fàrmac de forma inalterada a la circulació sistèmica
(biodisponibilitat en magnitud), i a quina velocitat ho fa (biodisponibilitat en velocitat).
1- BIODISPONIBILITAT EN MAGNITUD (F)
La biodisponibilitat en magnitud o F és la fracció de dosi que arriba inalterada a la
circulació sistèmica. No té unitats, i es representa en tant per 1 o %.
Hem de diferenciar dos tipus de F:
a) F absoluta: Quan comparem una via extravasal amb una d’oral. Com que en la
via intravenosa el fàrmac s’administra directament al torrent sanguini, sempre
tindrà una biodisponibilitat del 100%.
- Fabs=1 (o 100%) → Tota la dosi arriba a la circulació sistèmica. Això suposa
que la fracció absorbida és del 100% (f a=1) i que l’efecte de primer pas tant

és 0 (E=0). L’efecte de primer pas també s’anomena efecte presistèmic.
- Fabs<1 → NO tota la dosi arriba a la circulació sistèmica. Això vol dir que no
tota la dosi s’absorbeix (fa<1) o que hi ha efecte de primer pas (0<E<1), o les
dues coses alhora.
b) F relativa: En aquest cas comparem la fracció de fàrmac que arriba a la

circulació sistèmica en dues formulacions extravasals. Tindrem una formulació
problema i una de referència.
- Frel>1 → La formulació problema és més biodisponible que la de referència.
- Frel=1 → Les dues formulacions tenen la mateixa biodisponibilitat.
- Frel<1 → La formulació problema és menys biodisponible que la de
referència.
Càlcul de la biodisponibilitat
Segons les dades que utilitzem, podem calcular la F de dues maneres diferents:
a) A partir de dades plasmàtiques: Utilitzarem l’AUC0∞ per a calcular-la, tot i que
podrem utilitzar l’AUC0t si aquesta representa més del 80% de l’AUC0∞ , (és més
recomanable utilitzar l’AUC tota). Normalment s’utilitza l’ AUC0t en formes
d’alliberació immediata o molt ràpida.
𝐶𝑙 · AUC0∞ 𝐷𝐼𝑉 𝐴𝑈𝐶𝑜𝑟𝑎𝑙 𝐷𝑟𝑒𝑓 𝐴𝑈𝐶𝑝𝑟𝑜𝑏

𝐹𝑎𝑏𝑠 = 𝐹𝑎𝑏𝑠 = 𝐹𝑟𝑒𝑙 =
𝐷 𝐷𝑜𝑟𝑎𝑙 𝐴𝑈𝐶𝐼𝑉 𝐷𝑝𝑟𝑜𝑏 𝐴𝑈𝐶𝑟𝑒𝑓
b) A partir de dades urinàries: En comptes d’utilitzar l’AUC, aquesta manera utilitza

la quantitat màxima de fàrmac excretable per via renal (U∞ ). S’utilitza quan no
es possible mostrejar sang o plasma.
𝐷𝐼𝑉 U∞ 𝑜𝑟𝑎𝑙 𝐷𝑟𝑒𝑓 U∞ 𝑝𝑟𝑜𝑏
𝐹𝑎𝑏𝑠 = 𝐹𝑟𝑒𝑙 =
𝐷𝑜𝑟𝑎𝑙 U∞ 𝐼𝑉 𝐷𝑝𝑟𝑜𝑏 U∞ 𝑟𝑒𝑓
Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 1 de 6

La copia y/o distribución de este contenido está totalmente prohibida
bajo el real decreto de 1/1996 del 12 de abril propiedad intelectual.
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-5516362
2 Biodisponibilitat
Àlex Santomà
Per a que el mostreig sigui considerat correcte, s’han de complir dos dels tres requisits
següents:
- % AUC extrapolada < 20%
- Cmin/Cmax·100 < 5%
- Temps d’extracció de mostres = 3 semivides (o més).
2- BIODISPONIBILITAT EN VELOCITAT
No és un valor numèric, només ens informa de manera qualitativa la velocitat d’accés a
l’organisme per part d’un fàrmac. La via intravenosa presenta F en velocitat infinita.
Per a comparar dues F en velocitat utilitzarem els següents indicadors, ordenats de més
fiable a menys fiable:
𝐶𝑚𝑎𝑥
- A major , més F en velocitat.
𝐴𝑈𝐶
- A menor (tmax - t0), més F en velocitat. (El tmax és el temps en el que hi ha la Cmax,
i el t0 és el temps de latència, és a dir, el temps necessari per a assolir
concentracions plasmàtiques de fàrmac).
- A menor tmàx, més F en velocitat.

Exemples:
En aquest cas, les tres formulacions tenen la mateixa AUC, i per tant, tindran la mateixa
F en magnitud. En canvi, podem observar com el t màx de la formulació vermella és
inferior, per tant, podrem concloure que és el que presenta major F en velocitat.
En aquest segon exemple, podem veure com l’AUC de la formulació blava és inferior a
la de la rosa, per tant, direm que la blava té major F en magnitud. La F en velocitat serà
igual per a les dues formulacions, ja que tenen el mateix t max.

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

3 Biodisponibilitat
Àlex Santomà
3- ESTUDIS DE BIODISPONIBILITAT
Els estudis de biodisponibilitat s’utilitzen per a determinar:
- La biodisponibilitat d’un principi actiu lliure.
- La biodisponibilitat d’un PA en la seva forma de dosificació.
- Estudis de biodisponibilitat comparativa:
o Canvis en el procés de fabricació i reformulacions.
o Assajos de linealitat, d’interaccions amb aliments...
o Avaluació d’equivalents farmacèutics, alternatives farmacèutiques, i
productes essencialment similars o genèrics.
Dues formulacions que presentin biodisponibilitats similars en magnitud i en velocitat es
poden considerar equivalents terapèutics.
Dues formulacions que presentin biodisponibilitats diferents no implica necessàriament
inequivalència terapèutica.
4- FACTORS QUE INFLUEIXEN EN LA BIODISPONIBILITAT
a) Factors dependents del PA

o Mida de partícula: A menor mida, major solubilitat, major dissolució, i

major absorció, i per tant, augmentarà la biodisponibilitat.
o Coeficient de repartiment (logP): A major logP, major lipofília, i més
facilitat per travessar barreres, i per tant, més difusió passiva.
o Solubilitat: A major solubilitat, més absorció i més biodisponibilitat.
o Formes polimòrfiques: Les formes polimòrfiques són més biodisponibles
que les cristal·lines.
b) Factors dependents de la forma de dosificació:

o Formulació: Els excipients poden modificar la F.
o Tecnologia de fabricació
c) Factors dependents de l’individu

o Factors fisiològics: Edat, pes, embaràs, sexe, raça, temps de buidat
gàstric, temperatura, motilitat intestinal, flux sanguini, polimorfisme
genètic, ritme circadiari...
o Factors patològics: Malalties del tracte gastrointestinal (TGI),
cardiovasculars, renals, pulmonars...
d) Altres factors:
o Interaccions amb altres medicaments
o Falta d’adherència al tractament
o Factors ambientals
o Interaccions amb el menjar


4 Biodisponibilitat
Àlex Santomà
5- DOSIS MÚLTIPLES
Calcular la biodisponibilitat en dosis múltiples presenta certs avantatges i certs
inconvenients respecte al càlcul amb dosi única:
Avantatges:
- Condicions similars a la l’ús terapèutic del producte.
- Major sensibilitat analítica.
- Es requereix un menor número de mostres per a estimar correctament l’AUC.
- No es requereix extrapolació de la corba de nivells plasmàtics.
Inconvenients:
- Major duració de l’assaig.
- Risc d’incompliment del règim per part de l’individu.
- Major risc dels voluntaris al rebre un nombre superior de dosis.
a) Corba de nivells plasmàtics:

Fixem-nos que tenim els mateixos paràmetres que en dosi única (Cmax, Cmin, tmax), l’únic
que se’ls hi afegeix el sufix “ee”, indicant-nos que estem en estat estacionari. Sempre
que veiem “ee” sabrem que estem en un règim de dosificació múltiple. La concentració
̅̅̅̅
en l’estat estacionari (𝐶 ̅̅̅̅
𝑒𝑒 𝑜 𝐶∞ ) es pot calcular a partir de la següent fórmula:
𝐴𝑈𝐶𝜏 𝐴𝑈𝐶𝐷𝑈
̅̅̅̅
𝐶∞ = =
𝜏 𝜏
On 𝐴𝑈𝐶𝜏 és l’àrea d’un bucle en l’estat estacionari.
I 𝜏 és el període del bucle en hores.
b) Biodisponibilitat en velocitat
Per a estimar la velocitat d’absorció, s’utilitzen els índex de fluctuació:
- Índex de fluctuació “pico-valle” (%FPV):
Ens indica si les Cmin i les Cmax s’allunyen molt de la Cee. Com més alta sigui la Cmax i més
baixa la Cmin, més fluctuació pico-valle, i per tant, tindrà una alta velocitat d’absorció, ja
que el pendent serà més inclinat. (A ↑%FPV → ↑velocitat d’absorció).
𝑒𝑒 𝑒𝑒
𝐶𝑚𝑎𝑥 − 𝐶𝑚𝑖𝑛
%𝐹𝑃𝑉 = · 100
̅̅̅̅
𝐶𝑒𝑒


5 Biodisponibilitat
Àlex Santomà
- Índex de fluctuació aleteig o swing (%Swing)
Aquest índex compara la diferència que hi ha entre la C min i la Cmax, és a dir, mesura si
aquests dos valors estan molt allunyats entre si, independentment de la C ee. A major
%Swing, major velocitat d’absorció (ja que quant més allunyades es trobin les dues
concentracions, major pendent hi haurà a la gràfica).
𝑒𝑒 𝑒𝑒
%𝑆𝑤𝑖𝑛𝑔 = · 100
̅̅̅̅̅̅
𝑒𝑒
𝐶𝑚𝑖𝑛
Veiem un exemple:

Com podem comprovar, la formulació B presenta una major fluctuació (ja que presenta
un Cmax més gran i un Cmin més petit que la formulació A). Per tant, podem concloure
que la formulació B presenta una velocitat d’absorció superior (í una F en velocitat
superior).
- Índex de fluctuació d’àrea (%AUCF):
𝐴𝑈𝐶𝑠𝑢𝑝 + 𝐴𝑈𝐶𝑖𝑛𝑓
%𝐴𝑈𝐶𝐹 =
𝐴𝑈𝐶𝜏𝑒𝑒
En el següent esquema queda explicat a que correspon cada paràmetre:
A major %AUCF, major velocitat d’absorció, i per tant, major biodisponibilitat en velocitat.

6 Biodisponibilitat
Àlex Santomà
Veiem un exemple:
En aquest cas, si fem un càlcul aproximat i visual de la suma de les àrees inferior i
superior de les dues formulacions, podem veure que la formulació B presenta unes
àrees superiors i inferiors més grans, per tant, podem afirmar que la formulació A
presenta un %AUCF superior, i per tant, una F en velocitat superior.
c) Biodisponibilitat en magnitud
Per al càlcul de la biodisponibilitat absoluta utilitzarem la següent fórmula. Recordem
que la biodisponibilitat absoluta és quan comparem una via extravasal amb una
d’intravenosa.

𝐴𝑈𝐶𝜏𝐸𝑉 𝐷𝐼𝑉
𝐹𝑎𝑏𝑠 = ·
𝐴𝑈𝐶𝜏𝐼𝑉 𝐷𝐸𝑉
Per al càlcul de la biodisponibilitat relativa utilitzarem aquesta altra fórmula. Recordem
que la biodisponibilitat relativa és quan comparem dues vies extravasals.
𝐴𝑈𝐶𝜏𝑝𝑟𝑜𝑏 𝐷𝑟𝑒𝑓
𝐹𝑟𝑒𝑙 = ·
𝐴𝑈𝐶𝜏𝑟𝑒𝑓 𝐷𝑝𝑟𝑜𝑏


2 Bioequivalència
Àlex Santomà
TEMA 2 – PRODUCTES GENÈRICS I BIOEQUIVALÈNCIA

Els medicaments genèrics són aquells fàrmacs que copien un producte innovador quan
a aquest se li ha caducat la patent (que dura uns 20 anys). Per a treure un medicament
genèric al mercat, la legislació demana que es facin estudis de bioequivalència.
1- DEFINICIONS
- Equivalents farmacèutics: Medicaments que contenen quantitats idèntiques del
mateix fàrmac en la mateixa forma química (sals, èsters...) i en la mateixa forma
farmacèutica (FF), però pot tenir diferents excipients. Ex: Eutirox 112mcg en comprimits
recoberts i Levotiroxina Sòdica 112mcg en comprimits recoberts.
- Alternatives farmacèutiques: Medicaments que contenen la mateixa part molecular
activa, però no necessàriament en la mateixa forma química (sals, èsters...) ni en la
mateixa forma farmacèutica, ni en la mateixa quantitat. Tampoc cal que coincideixin els
excipients. Ex: Ibuprofè Normon 600mg comprimits recoberts i Ibuprofè Normon 400mg
en sobres.
- Productes bioequivalents: Dos medicaments són bioequivalents si, a part de ser
equivalents farmacèutics o alternatives farmacèutiques, la seva biodisponibilitat (tant en
magnitud com en velocitat) després d’haver administrat a la mateixa dosi els dos
fàrmacs és similar. En aquest cas, podrem suposar que la eficàcia i seguretat són
idèntiques. (Sempre que dos fàrmacs tinguin mateixa F en magnitud i velocitat,

assumirem que tenen el mateix efecte terapèutic).
- Productes essencialment similars o genèrics: Es considera que un medicament és
essencialment similar a un altre si presenta la mateixa composició qualitativa(*) i
quantitativa en principis actius, tenen la mateixa forma farmacèutica(**), i que s’hagi
demostrat la seva bioequivalència .
(*) → Hi ha una excepció. Si tenim 2 sals o 2 èsters (és a dir, dues formes químiques
diferents) però que donen la mateixa F en magnitud i en velocitat, es considera la
mateixa forma química.
(**) → Si la forma farmacèutica és d’alliberament immediat, considerarem que és
intercanviables per altres formes d’alliberament immediat (és a dir, uns comprimits
d’alliberació immediata i una càpsula d’alliberació immediata SÍ que poden ser genèrics).
- Equivalents terapèutics: Dos medicaments que tenen la mateixa composició i, des
d’un punt de vista clínic, s’ha demostrat que tenen la mateixa eficàcia i seguretat (és a
dir, són com els bioequivalents, però en lloc de suposar que tenen la mateixa eficàcia i
seguretat, ho sabem segur perquè s’ha demostrat).


2 Bioequivalència
Àlex Santomà
Iguals en Diferents en
Equivalents Quantitat i forma del Tipus i proporció

farmacèutics principi actiu i FF. d’excipients.
Forma del principi actiu,
Alternatives Part activa del principi
FF i tipus i proporció
farmacèutiques actiu
d’excipients.
Dosis, F en magnitud i
Productes velocitat. Suposem
bioequivalents mateixa eficàcia i
seguretat.
Productes
Quantitat i forma del PA,
essencialment similars o
FF i bioequivalència.
genèrics
Part activa del principi
Equivalents terapèutics
actiu, eficàcia i seguretat.
Criteris d’acceptació
Per a avaluar la biodisponibilitat, l’interval de confiança ha de ser del 90%, i s’accepten
valors d’AUC entre el 80 i el 125%. És a dir, si nosaltres fem 100 vegades un estudi
comparatiu entre dos fàrmacs, el 90% de les vegades ha de donar que l’AUC del fàrmac
que comparem estigui entre el 80 i el 125%. Si es compleix aquest requisit, podrem

afirmar que la F en magnitud és igual. Segons la EMA, haurem de treballar sempre amb
dos decimals.
Per això hi ha gent que no està gaire a favor dels medicaments genèrics, perquè creuen
que com que l’AUC pot ser d’un 80% del fàrmac de referència, aquest té un 20% menys
d’efectivitat, però això no és així, ja que s’ha demostrat que entre els valors 80% i 125%
d’AUC hi ha la mateixa activitat farmacològica.
En aquest exemple, el genèric A no seria admès, ja que el seu valor de C max està per
sota del 80% (recordem que s’accepta d’un 80 a un 125%). El genèric B sí que seria
acceptat com a bioequivalent.


2 Bioequivalència
Àlex Santomà
Fàrmacs d’alta variabilitat
Els fàrmacs d’alta variabilitat són aquells en que el seu CV% és superior al 30%. Per a
calcular aquest valor, s’utilitza la següent fórmula:
𝐷𝑒𝑠𝑣𝑖𝑎𝑐𝑖ó 𝑒𝑠𝑡à𝑛𝑑𝑎𝑟𝑑 (𝑆𝐷)
𝐶𝑉% = · 100
𝑀𝑖𝑡𝑗𝑎𝑛𝑎
En cas que un fàrmac presenti alta variabilitat, es pot augmentar l’interval d’acceptació
de Cmax i AUC sempre que ho justifiquem amb un protocol. La EMA diu que es pot
ampliar els límits de confiança de la Cmax fins a un 75-133%, especialment quan el valor
de Cmax no juga un paper rellevant ni en l’activitat ni en la tolerància del fàrmac.
Quan tenim fàrmacs amb alta variabilitat, es poden requerir l’aplicació de dissenys
creuats replicats amb 3 o 4 períodes.

2- ASSAJOS DE BIOEQUIVALÈNCIA
Quan realitzarem un estudi de bioequivalència?
1) Quan es fabrica un producte genèric respecte a productes de referència.
2) Quan hi ha canvis en la formulació.
3) Quan hi ha canvis en el procés de fabricació.
4) Quan hi ha una reformulació galènica.
5) Quan canvia la forma del PA.
6) Si el producte comercial és diferent del producte utilitzat en els assajos clínics.
7) Per a estudiar l’efecte de la dieta.
8) Per a justificar els assajos de dissolució.
9) Quan s’han de realitzar assajos de linealitat.
10) Per a avaluar l’equivalència farmacèutica, alternativa farmacèutica o genèrics.
Distingirem dues situacions:
PA nou: S’exigeix un estudi de biodisponibilitat comparativa si la formulació de la forma
de dosificació definitiva (la que es pretén comercialitzar) és diferent de la formulació
utilitzada en assajos clínics (AC).
PA ja aprovat: S’exigeix estudis de biodisponibilitat comparativa si la formulació
problema conté una espècie química diferent (sal, èster...), un isòmer o barreja
d’isòmers diferents respecte al PA de la formulació de referència.
Hi ha circumstàncies que obliguen a la realització d’estudis de bioequivalència en funció
de la forma farmacèutica (per a un PA ja aprovat):
1) Formes orals d’alliberació immediata i acció sistèmica.
2) Formes no orals d’alliberació immediata i acció sistèmica.
3) Solucions orals.
4) Gasos: generalment NO es fan estudis de bioequivalència.
5) Medicaments d’aplicació local amb acció local.
6) Formes parenterals: les IV, SC i IM s’exigeix estudi in vivo.
7) Combinacions fixes: si en la mateixa FF hi ha més d’un PA.
8) Formes d’administració per via transdèrmica i d’alliberació modificada.

2 Bioequivalència
Àlex Santomà
Tipus d’assaig de bioequivalència

- Dosis única → 2x2 creuat randomitzat (és el més recomanat)
Paral·lel.
- Dosis múltiple → Paral·lel. En aquesta assignatura no estudiarem els assajos
de dosi múltiple. Aquests estudis són útils per a eliminar la variabilitat
INTRAINDIVIDUAL.
a) 2x2 creuat randomitzat
En aquest tipus d’assaig tindrem 2 seqüencies, on cada individu pren les 2 formulacions
(la problema, i la referència). Amb això, aconseguim que la variabilitat interindividual no
condicioni la comparació entre formulacions, ja que cada individu serà el seu propi
control.
Mesurarem AUC i Cmax de cada presa de fàrmac.

Sempre que puguem, realitzarem aquest tipus d’assaig, ja que la comparació entre les
formulacions es realitza dintre del mateix individu, així eliminem la variabilitat
interindividual (però no la INTRAindividual). Si es realitza una correcta aleatorització dels
individus entre els dos grups de seqüència, és el tipus d’estudi que proporciona millors
estimacions de la biodisponibilitat relativa entre les formulacions assajades.
b) Paral·lel
Els individus es randomitzen aleatòriament. Es reparteixen en dos grups, un d’ells
prendrà la formulació de referència i l’altre la formulació problema. No és la millor
manera de realitzar l’assaig, ja que al dividir-los aleatòriament les diferències d’AUC
poden ser degudes a variacions interindividuals, no només a la formulació.
Només en algunes situacions està justificada la realització d’aquest tipus d’assaig, com
per exemple amb fàrmacs de semivida molt llarga (ja que llavors el blanqueig requeriria
molt de temps), fàrmacs d’efectes adversos important (fàrmac tòxic), per limitacions
degut a la duració de l’estudi, disponibilitat de voluntaris...
Mai estarà justificat un disseny en paral·lel si existeix polimorfisme genètic!


2 Bioequivalència
Àlex Santomà
Fonts de variabilitat
La primera etapa per a la realització de l’anàlisi estadístic és una ANOVA. Aquest estudi
ens permet avaluar la influència de cada una de les fonts de variació, i ens dirà si
aquestes presenten diferencies significatives o no, entre la formulació de referència i la
problema. Depenent de l’assaig que estiguem realitzant, tindrem unes fonts de

variabilitat o unes altres:
- Formulacions → Assaig en paral·lel i creuat.
- Seqüències → Assaig creuat.
- Períodes → Assaig creuat.
- Individus → Assaig creuat.
- Variància residuals → Són les fonts de variabilitat que no podem controlar (com
la variabilitat INTRAINDIVIDUAL, els valors experimentals i analítics i l’error
aleatori). Ens interessa que sigui la mínima possible. Assaig en paral·lel i creuat.
De fet, en el cas de l’estudi en paral·lel, les fonts de variabilitat corresponents a la
seqüència, períodes i individus queden inclosos dintre de la variància residual.
Per a cada font de variabilitat, després de realitzar l’ANOVA, obtindrem un P valor, amb
el qual podrem dir si hi ha bioequivalència o no.
• P valor < 0,05 → Hi ha diferències significatives amb confiança del 95%
(α=0,05).
• P valor ≥ 0,05 → NO hi ha diferències estadísticament significatives amb
confiança del 95% (α=0,05).
Anem a veure que implica que hi hagi (o no) diferències significatives entre les diferents
fonts de variabilitat.
Formulacions:
- Si P<0,05, hi ha diferències significatives entre les formulacions que s’estan
comparant (tot i que no és un resultat definitiu).
- SI P≥0,05 vol dir que les dues formulacions que s’estan comparant no presenten
diferències significatives, és a dir, les podríem considerar similars.


2 Bioequivalència
Àlex Santomà
Seqüències:
- Si P<0,05, voldrà dir que la randomització NO ha estat l’adequada, ja que aquest
resultat ens diu que les dues seqüencies sí que presenten diferències
significatives. Caldrà justificar-ho a l’agència on presentem els resultats de
l’estudi.
- Si P≥0,05 no hi haurà diferències significatives entre les dues seqüències.
Períodes
- ̅̅̅̅̅̅𝐈𝐈 > ̅̅̅̅̅̅
Si P<0,05 i 𝐀𝐔𝐂 𝐀𝐔𝐂𝐈 , hi ha l’efecte “carry-over” (o blanqueig insuficient). Un
exemple és que tinguem en l’estudi voluntaris metabolitzadors lents. El que pot
succeir, és que al donar el fàrmac per segon cop (segona seqüència) encara no
hauran eliminat el 1r fàrmac, per tant, l’AUC del segon estudi serà més gran. Ho
haurem de justificar davant de l’agència competent.
- Si P≥0,05 no hi haurà diferències significatives entre els dos períodes.
Individus
- Si P<0,05, voldrà dir que hi ha variabilitat INTERINDIVIDUAL. No hi haurà
problema si hem seleccionat l’assaig creuat 2x2 randomitzat. Serà un problema
per estudis en paral·lel.
- Si P≥0,05 no hi ha variabilitat INTERINDIVIDUAL. En aquest cas, tant l’estudi
creuat com el paral·lel estarien ben plantejats.

Paràmetres a avaluar
̅̅̅̅̅̅̅̅
lnAUC ̅̅̅̅̅̅̅̅ ̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅ ̅̅̅̅̅̅̅̅̅
𝑃 , lnAUC𝑅 , lnCmax𝑃 , lnCmax𝑅 i Vr (o variància residual), que la calcularem amb les
dades logotransformades.
Un cop presentades aquestes dades, i si l’agència reguladora ens deixa continuar,
procedirem al càlcul de l’interval de confiança (IC) per a avaluar la bioequivalència o la
bioinequivalència.
3- INDIVIDUS DE L’ESTUDI
Característiques que han de complir:
- De 18 a 55 anys.
- Individus sans.
- Homes i dones.
- No fumadors.
- No consumidors de drogues.
L’estudi ha de tenir un nombre mínim d’individus per tal que hi hagi rellevància
estadística. Ens donen una equació per a calcular el nombre mínim d’individus a incloure
en l’assaig:
2 · 𝑉𝑟 · (𝑧1−𝛽 + 𝑧1−𝛼 )2
𝑁= 𝜇
(ln (𝜇 𝑇 ) − 𝑙𝑛1,25)2
𝑅
- β = 0,2 → Potència estadística del 80%.

- α = 0,05 → Confiança del 95%.
- z1-β → Ens el donen sempre.
- z1-α → Ens el donen sempre.


2 Bioequivalència
Àlex Santomà
- Vr → Variància residual. A més variància, es necessitaran més individus per a
l’estudi.
- μT → Mitjana formulació problema (AUC o Cmax)
- μR → Mitjana formulació referència (AUC o Cmax)
4- INTERVAL DE CONFIANÇA (IC)

Amb les dades logotransformades, l’IC haurà d’estar dintre dels límits 0,8 – 1,25, tot
treballant amb una confiança del 95% i una potència estadística del 80%.
Límits de confiança (LC)

Amb la primera part de l’equació calculem l’estima puntual, i amb la segona calculem
la forquilla de variabilitat. Aquesta és dependent de la taula ANOVA.
Valors de l’equació dels LC:
- t (α; υ) → Són els valors de la taula t d’student. El valor de α serà de 0,1. El
valor de υ (que són els graus de llibertat) correspon als nombre d’individus
menys 2 (N-2).
- Vr → És la variància residual de l’estudi,
- N → És el nombre de individus.
Interpretació dels resultats:

- ̅̅̅̅̅̅ estan entre 0,8 i 1,25 → Bioequivalència en magnitud
Si els 2 LC AUC
(recordem que hi haurà dos valors de LC; quan fem el + en l’equació i quan
fem el -).
- ̅̅̅̅̅̅̅
Si els 2 LC C 𝑚𝑎𝑥 estan entre 0,8 i 1,25 → Bioequivalència en velocitat. Per a
calcular aquest valor, utilitzarem els valors de C màx a la fórmula en comptes
dels valors de AUC.
- Si algun LC queda fora → BIOINEQUIVALENTS.

2 Bioequivalència
Àlex Santomà
Exemples:
0,8 1 1,25
En aquest cas ens trobem amb un exemple que es compara una formulació amb tres
diferents, per demostrar la seva bioequivalència.
Vermell: En el cas del vermell, diríem que es bioequivalent, ja que els límits superiors i
inferiors estan dintre el rang de 0,8-1,25.
Blau: En aquest cas consideraríem el fàrmac bioinequivalent. Com que la estima puntual
queda fora dels LC, en aquest cas hauríem de reformular el medicament genèric.
Verd: En aquest cas, també consideraríem el fàrmac com a bioinequivalent, però com
que l’estima puntual queda dins dels LC, no farà falta reformular-lo. Per a que quedi dins
dels límits de confiança, haurem de disminuir la variabilitat del fàrmac (és a dir, fer les
forquilles més curtes per a que el LC superior quedi dins dels límits). Per a disminuir la

variabilitat tenim dues opcions: o augmentem el nombre d’individus de l’assaig, o
disminuïm la variància residual.
Càlcul del CV% de la variància
A part del CV% de la mitja i la desviació estàndard, també ens poden demanar que
calculem el CV% de la variància de qualsevol tipus (residual, de la formulació, dels
individus...).
Utilitzarem la següent fórmula per a calcular-la:
𝐶𝑉% = (√𝑒 𝑉 − 1) · 100
Si aquesta és superior al 10%, considerarem que l’estudi realitzat no és el correcte. És

a dir, si estem treballant en un estudi en paral·lel i el CV% de la variància residual (per
exemple) és més del 10%, direm que el tipus d’estudi no és el correcte, i pot ser s’hauria
d’haver realitzat un estudi creuat 2x2.


2 Bioequivalència
Àlex Santomà
5- TAULA T-STUDENT DE FISCHER

Per a interpretar la taula, sempre mirarem la columna α=0,10. Els graus de llibertat
corresponen al nombre d’individus totals de l’assaig -2 (N-2).
6- DADES LOGOTRANFORMADES
La legislació europea diu que per fer els estudis estadístics, les dades han d’estar
sempre logotransformades.
Si no les transformem en logaritmes, hi hauria resultats que ens donarien un nombre
negatiu que no tindria sentit en la realitat.


3 Tractament compartimental
Àlex Santomà
TEMA 3 – TRACTAMENT COMPARTIMENTAL

Recordem que a biofarmàcia I vam tractar l’anàlisi NO compartimental. Aquest estudiava
l’entrada i sortida del fàrmac de l’organisme, però no tenia en compte els processos
interns. En l’anàlisi no compartimental assumíem que l’organisme eliminava el fàrmac
mitjançant una cinètica d’ordre 1.
Recordem primer tots els processos que podia patir un fàrmac un cop entra a
l’organisme:
1- INTRODUCCIÓ
L’objectiu de l’anàlisi compartimental o modelístic és descriure l’evolució temporal dels
fàrmac en l’organisme de forma simplificada però el més aproximada possible a la
realitat, mitjançant una sèrie de paràmetres senzills i funcionals representatius dels
processos ADME.
Característiques:
- Estudia l’entrada, sortida i els processos interns (distribució i retorn) que pateix
el fàrmac, a part de l’entrada i sortida de fàrmac de l’organisme.
- Aplica models biofísics i els intenta adaptar al tabular C/t.
- Els compartiments són oberts i homogenis (considerarem que en un mateix
instant, la concentració de fàrmac en cada punt del compartiment és la mateixa).
- Els processos cinètics interns són d’ordre 1 (pressuposem linealitat cinètica).
2- CONCEPTE DE COMPARTIMENT
Un compartiment és part del sistema (o organisme) que pot considerar-se cinèticament
homogènia. Considerarem que el fàrmac accedeix a la mateixa velocitat a tots els punts
d’aquest compartiment i que la concentració és homogènia, encara que a la realitat no
sigui ben bé així. També considerarem que la distribució és instantània.
Els compartiments no tenen base fisiològica ni anatòmica, és una agrupació que
realitzem nosaltres per a facilitar els càlculs, tot i que a la realitat no existeixin els
compartiments com a tals.

Àlex Santomà
El sistema multicompartimental és el que més s’apropa a la realitat, però el tractament
matemàtic de les dades seria inviable, ja que cada compartiment suma una exponencial
més en l’equació:

3- MODEL MONOCOMPARTIMENTAL
En aquest tipus de model considerem tot l’organisme com un compartiment homogeni
obert que intenta representar les zones de l’organisme on el fàrmac pot accedir. En
aquest tipus de model, la distribució és instantània o bé no hi ha distribució. Considerem
que l’únic procés que pateix el fàrmac dins de l’organisme és l’eliminació (excreció +
metabolisme).
*No hem de confondre el model monocompartimental amb un model no-compartimental.

La diferència entre els dos és bàsicament el tractament de les dades i el concepte. Per
exemple, en el model no compartimental determinem la concentració plasmàtica amb
analítiques, en canvi en el model monocompartimental el calculem amb unes equacions.
4- MODEL BICOMPARTIMENTAL
En el model bicompartimental, considerem que l’organisme té dos compartiments
diferenciats: el compartiment central format per zones ben irrigades, i el compartiment
perifèric format per zones amb poc flux sanguini que no podem mostrejar.
En aquest model, considerarem que el procés intern que pateix el fàrmac és el de
disposició (distribució + eliminació).

Àlex Santomà
Hi haurà un instant on s’assolirà l’estat estacionari, que és el moment en el que la

velocitat de pas del compartiment central al perifèric serà la mateixa que la velocitat de
pas del compartiment perifèric al central.
On K12 i K21 són constants de distribució. La Kel la trobarem representada com K10.
*Per distingir més ràpidament les constants, hem de conèixer la numeració. El número
0 representa l’exterior de l’organisme, el número 1 el compartiment central, el número 2
el compartiment perifèric, i així successivament amb tots els compartiments que anem
afegint. Per exemple, la K01 representa el pas de fàrmac del compartiment 0 (l’exterior)
al compartiment 1 (el central), per tant, aquesta constant és la constant d’absorció.
Hem de tenir en compte que a l’assolir l’estat estacionari, les velocitats s’igualen però
NO les concentracions:

𝑉12 = 𝑘12 · [𝐹𝑐]𝑐
𝑉21 = 𝑘21 · [𝐹𝑐]𝑝
En l’estat estacionari tindrem que les velocitats són iguals, és a dir, V 12 = V21, i per tant:
𝑉12 = 𝑉21 → 𝑘12 · [𝐹𝑐]𝑐 = 𝑘21 · [𝐹𝑐]𝑝
Com que les constants d’entrada i sortida de fàrmac del compartiment perifèric no seran
iguals (K12 ≠ K21), les concentracions de fàrmac a cada compartiment tampoc ([Fc]c ≠
[Fc]p).
5- PARÀMETRES FARMACOCINÈTICS
Anàlisi no compartimental: Anàlisi compartimental

- λz - K, α (λ1) i β (λ2)
- t1/2 (λz) - t1/2 (K, α i β)
- AUC - AUC, AUCα AUCβ
- MRT - MRT
- Cl - Cl
- Vd → V0, Vdss i Vdàrea - Vc → Vp, Vss, Vdàrea
- k12, k21, k10, ka
Les condicions per a considerar correcte el mostreig són les mateixes que en el
tractament no compartimental:
- Mínim de 3-5 semivides
- %AUCextrap ≤ 20%
- Ct/Cmax ≤ 5%

¿No te llega para pagar Wuolah Pro? ¿Un año sin anuncios gratis?
Àlex Santomà
6- LINEALITAT CINÈTICA
Sempre que tinguem linealitat cinètica (és a dir, tots els processos interns són d’ordre
1) es compliran les següents premisses:
- Paràmetres farmacocinètics constants: K, V d, MRT, t1/2 i Cl.
- AUC proporcional a la dosis.
- C0 proporcional a la dosi (només en via IV)
- Cmax proporcional a la dosi (només en vies extravasals).


4 Model monocompartimental: Bolus IV
Àlex Santomà
TEMA 4 – MODEL MONOCOMPARTIMENTAL: BOLUS IV

1- MODEL BIOFÍSIC
Kel o K10
En aquest tipus de model, tota la dosi s’injecta de cop, i considerarem la distribució

instantània o nul·la.
2- MODEL MATEMÀTIC
S’aplica el model monoexponencial:
𝐶 = 𝐶0 · 𝑒 −𝑘𝑒𝑡 // 𝑄 = 𝐷 · 𝑒 −𝑘𝑒 𝑡

𝑙𝑛𝐶 = 𝑙𝑛𝐶0 − 𝑘𝑒 𝑡 // 𝑙𝑛𝑄 = 𝑙𝑛𝐷 − 𝑘𝑒 𝑡
On D = dosi, C0 és la concentració inicial. La constant d’eliminació té unitats de temps-1.
3- GRÀFICS
Com podem observar, el gràfic se’ns linealitza a l’aplicar l’escala semilogarítmica, o al

convertir l’eix de les Y en el lnC.
Si representem en escala semilogarítmica i només veiem una fase lineal, significa que
tenim un model monocompartimental.
4- CÀLCUL DELS PARÀMETRES DEL MODEL
Sempre ens donaran un tabulat com el següent per a començar els exercicis:
t (h) C (mg/L) lnC
- - -


Àlex Santomà
Haurem de construir la columna del lnC per a fer la regressió lineal i calcular l’equació
de la recta:
Imaginem que aquesta equació de la recta ens dona y=3,4-0,3x. Primer sempre
treballarem amb logaritmes per linealitzar la recta, i després els desfarem per a tenir
l’equació de la recta. Recordem que les unitats de la K e seran de temps-1 (h-1, min-1...).

Dades que podem obtenir directament de l’equació de la recta:
- Ke = 0,3h-1
- lnC0 = 3,4
Per tant, podem procedir a calcular la C0:
𝐶0 = 𝑒 𝑙𝑛𝐶0 = 𝑒 3,4 = 29,96𝑚𝑔/𝐿
Un cop sabent aquests dos paràmetres (K e i C0) podem calcular l’equació de la recta
lineal:
𝐶 = 𝐶0 · 𝑒 −𝑘𝑒𝑡 → 𝑪 = 𝟐𝟗, 𝟗𝟔 · 𝒆−𝟎,𝟑𝒕
L’equació resultant és la funció matemàtica IV monocompartimental.
5- ALTRES CÀLCULS
1. Temps de semivida (t1/2)
El temps de semivida és el temps necessari per a que la concentració de fàrmac es vegi
reduïda a la meitat. Té unitats de temps (h, min...)
𝑙𝑛2
𝑡1/2 =
𝑘𝑒
2. Fracció de dosis romanent
Aquesta fórmula permet avaluar el temps necessari per a que el fàrmac desaparegui del
lloc on ocorre el procés:
𝑄𝑟𝑜𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡 1 𝑛
=( )
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 2
On n és el número de semivides del fàrmac.
*Aquest factor també el podrem calcular amb les AUC. Teniu la fórmula al final de la
següent pàgina*

Àlex Santomà
3. Temps mig de residència (MRT)

És el temps mig de residència d’una molècula de fàrmac a l’organisme. Té unitats de
temps (h, min...). Hem d’anar alerta amb aquesta fórmula, ja que cada model matemàtic
té unes fórmules diferents amb unes aproximacions diferents.
1
𝑀𝑅𝑇𝐼𝑉,𝑚𝑜𝑛𝑜 =
𝐾𝑒
Podem relacionar l’MRT amb el t1/2 de la següent manera:
*Alerta perquè aquesta relació és només aplicable en el cas d’una aproximació
monocompartimental IV.
4. Àrea sota la corba (AUC)

L’AUC representa la magnitud d’absorció, és a dir, és indicativa de quant fàrmac arriba
inalterat a la circulació sistèmica (NO és sinònim de quantitat de fàrmac que arriba
inalterat a la circulació sistèmica, ja que les seves unitats no són de massa (mg o g) sinó
de (massa/volum)*temps.
En el model monocompartimental no utilitzarem el mètode trapezoidal per al càlcul de
l’AUC. S’utilitza el mètode integral:
𝐴𝑈𝐶 = ∫ 𝐶 · 𝑑𝑡
Les equacions que nosaltres utilitzarem per al càlcul de l’AUC són les següents:
𝐶0
𝐴𝑈𝐶0∞ =
𝑘𝑒
𝐶0
𝐴𝑈𝐶0𝑡 = · (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 )
𝑘𝑒
𝐶𝑡
𝐴𝑈𝐶𝑡∞ =
𝑘𝑒
Recordem també les dues fórmules que ens donen el % eliminat a temps t i el % de
fàrmac que queda per eliminar al temps t:
𝐴𝑈𝐶0𝑡
% 𝑑𝑒 𝑓𝑐 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑡 = · 100
𝐴𝑈𝐶0∞
𝐴𝑈𝐶𝑡∞
% 𝑑𝑒 𝑓𝑐 𝑞𝑢𝑒 𝑞𝑢𝑒𝑑𝑎 𝑝𝑒𝑟 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑟 = · 100
𝐴𝑈𝐶0∞


Àlex Santomà
5. Aclariment (Cl)
L’aclariment és el volum de plasma que és depurat de fàrmac per unitat de temps per
un òrgan eliminador o l’organisme sencer. Les seves unitats són de volum/temps
(mL/min, L/h...)
𝐷
𝐶𝑙 =
𝐴𝑈𝐶0∞
𝐶𝑙 = 𝑘𝑒 · 𝑉𝑑
𝐶𝑙
𝑣𝑒𝑙. 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑖ó =
𝑐
6. Volum de distribució (Vd)
El volum de distribució representa el volum aquós de l’organisme en el qual és capaç de
distribuir-se una determinada quantitat de fàrmac d’acord amb les seves
característiques fisicoquímiques i de l’espècie animal estudiada. Les seves unitats són
de volum (mL, L...)
En aquest tipus de model, només tenim un volum de distribució, en canvi en el no
compartimental teníem tres tipus de volum (V 0, Vss, Vdàrea). Això es deu a que en el model
monocompartimental tenim una distribució instantània o nul·la. Si volguéssim calcular
els tres valors diferents, aquests tindrien el mateix resultat.

𝐷
𝑉𝑑 =
𝐶0
7. PERFILS DE CORBES DE NIVELLS PLASMÀTICS
Influència de la dosis administrada
A major dosis major increment dels valors de concentració plasmàtica. Si les dosis i les
AUC incrementen de manera proporcional, podríem afirmar que hi ha linealitat cinètica.
Si assumim linealitat cinètica, la ke, el t1/2, el Cl i el Vd es mantenen constant en l’interval
de linealitat (en el nostre cas entre les dosis de 40 i 120mg).


Àlex Santomà
Influència del volum de distribució
Canvis en el Vd causen canvis en el pendent de la gràfica, i per tant, es modificarà la k e.
Sempre que augmentem el volum de distribució, disminuirà la constant d’eliminació.
L’aclariment, al ser un paràmetre primari, no variarà.
Influència de l’aclariment

Al modificar el Cl, no només varia el pendent de la gràfica, també variarà l’AUC. Per tant,
podríem afirmar que el l’AUC i la ke depenen de l’aclariment.
Influència del temps de semivida
A menor semivida, menys temps roman el fàrmac en l’organisme, i per tant, major serà
l’eliminació (ke).
A major semivida, el pendent serà més pla, i per tant, menor serà la k e.


5 Model bicompartimental: Bolus IV
Àlex Santomà
TEMA 5 – MODEL BICOMPARTIMENTAL: BOLUS IV
En aquest model considerarem dos compartiments, un d’ell constituït pels teixits ben
irrigats (compartiment central) i l’altre representat pels teixits mal irrigats (compartiment
perifèric).
La dosi sempre s’administra en el compartiment central, i d’aquest es distribueix al
perifèric.
1- MODEL BIOFÍSIC
CENTRAL k12 PERIFÈRIC

(1) k21 (2)
ke ó k10
Hem de tenir en compte que a temps 0 encara no hi ha fàrmac al compartiment perifèric.

k10, k12 i k21 són les microconstants del model (d’eliminació, de distribució i de retorn,
respectivament).
Cada compartiment tindrà els seus valors de concentració i de volum. El fàrmac entra
pel compartiment 1 o central i es distribueix instantàniament per aquest compartiment.
Poc a poc, el fàrmac es va distribuint cap al compartiment 2 o perifèric.
El fàrmac sempre s’elimina des del compartiment central.
L’extracció de mostres es realitza sempre des del compartiment central.

Àlex Santomà
2- MODEL MATEMÀTIC
En aquest cas, utilitzem el model biexponencial (a mesura que anem augmentant el
nombre de compartiments, anem sumant exponents a la fórmula):
𝑐 = 𝑐10 · 𝑒 −𝜆1 ·𝑡 + 𝑐20 · 𝑒 −𝜆2 ·𝑡
També podem trobar representada l’equació per α (λ 1) i β (λ2):
𝑐 = 𝑐10 · 𝑒 −𝛼·𝑡 + 𝑐20 · 𝑒 −𝛽·𝑡
En aquesta equació, α (λ1) i β (λ2) són les macroconstants de disposició. Per norma
general, es considera sempre que λ1 > λ2:
- λ1 → Constant de disposició ràpida.
- λ2 → Constant de disposició lenta.
Com més elevada sigui la constant, més ràpid serà aquell procés.
Els termes c10 i c20 són coeficients que podrem trobar fent l’equació de la recta.
3- GRÀFICS

Com podem observar, en aquest model no obtindrem una recta al transformar les dades
en logaritmes, sinó que obtindrem un gràfic compost per dues rectes amb diferents
pendent. Cada recta representa un dels termes de l’equació biexponencial.
La primera etapa (marcada amb la línia vermella) correspon a la fase corresponent a la
λ1 (contant de disposició ràpida). Aquesta etapa és representativa de la distribució.
La segona etapa (marcada amb la línia blava) correspon a la fase de disposició lenta,
corresponent a la λ2. També s’anomena fase terminal monoexponencial. Aquesta etapa
de la gràfica ve determinada per una cinètica controlada per l’eliminació.
Un cop assolim la fase terminal monoexponencial diem que s’ha assolit l’equilibri de
distribució, i per tant, haurem assolit el volum de distribució màxim (V dàrea). En aquest
model, com que la distribució entre els dos compartiments no és instantània, tindrem
diferents volums de distribució.


Àlex Santomà
𝑐 = 𝑐10 · 𝑒 −𝜆1 ·𝑡 + 𝑐20 · 𝑒 −𝜆2 ·𝑡
Disposició ràpida: Disposició lenta:

mètode de la regressió lineal simple de
retroprojecció o la fase monoexponencial
mètode dels residuals terminal
a) Regressió lineal simple de la fase monoexponencial terminal
Com sempre, començarem amb un tabulat en el qual haurem de calcular el logaritme
per a linealitzar el gràfic:
t (h) C (mg/L) lnC
- - -
A biofarma I, com a norma general, escollíem els tres últims punts de la fase
monoexponencial terminal. En aquesta assignatura no ho farem així. Abans de saber
amb quants punts treballar, haurem de construir el gràfic, i seleccionar els punts que

quedin linealitzats:
lnC lnC
t t
En aquests exemples, en el primer gràfic utilitzaríem 4 punts per a construir l’equació de

la recta, en canvi en el segon gràfic només utilitzaríem 3.
L’equació de la recta resultant serà la següent:
𝑙𝑛𝐶 = 𝑙𝑛𝐶20 − 𝜆2 · 𝑡
Per tant, construint l’equació de la recta ja podrem trobar els dos termes corresponents
a la fase de disposició lenta de l’equació biexponencial: c2 0 i λ2:
lnC
lnC20
-λ2
t

Àlex Santomà
b) Mètode de la retroprojecció o dels residuals

És el procés que es realitza amb les dades que NO formen part de la fase
monoexponencial terminal.
Haurem de construir una taula com la següent:
t lnC’ c' R (c-c’) lnR
- lnC’ = És el logaritme de les concentracions extrapolades de l’equació de la fase
terminal monoexponencial. Es calculen substituint els valors de t 1, t2, t3 (sempre
són els punts que no formen part de la fase monoexponencial terminal).
- c' = Concentracions extrapolades. Es calcula fent e lnC’.
- R = Valors residuals. Es calculen per diferència entre els valors tabulats i els
valors extrapolats. Aquests valors només depenen de la disposició ràpida.
- lnR = Logaritme dels residuals.
Si nosaltres construïm una recta lnR vs. temps, podrem trobar els valors de lnC1 0 i λ1:
lnC
lnC’

t
c = Depèn de
c la disposició
lenta i ràpida Si fem la resta obtenim R,
que només depèn de la
c’ = Depèn disposició ràpida
només de la
disposició lenta
Un cop trobem els R, construïm el següent gràfic per a trobar lnC1 0 i λ1:
lnR
lnC10
-λ1
𝑙𝑛𝐶 = 𝑙𝑛𝐶10 − 𝜆1 · 𝑡

Àlex Santomà
5- ALTRES CÀLCULS
a) Temps de semivida (t1/2)
Semivida d’eliminació (λ2):
𝑙𝑛2
𝑡1/2 =
𝜆2
Semivida de distribució (λ1):
𝑙𝑛2
𝑡1/2 =
𝜆1
b) Càlcul de les microconstants

A partir del model matemàtic 𝑐 = 𝑐10 · 𝑒 −𝜆1 ·𝑡 + 𝑐20 · 𝑒 −𝜆2 ·𝑡 podem determinar les

següents microconstants: k12, k21 i k10. Les seves unitats és de temps-1.
Utilitzarem les següents fórmules per a poder-les calcular:
(𝑐20 · 𝜆1 ) + (𝑐10 · 𝜆2 )
𝑘21 = 𝑐0 = 𝑐10 + 𝑐20
𝑐0
𝜆1 · 𝜆2
𝜆1 · 𝜆2 = 𝑘21 · 𝑘10 𝑘10 =
𝑘21
𝜆1 + 𝜆2 = 𝑘12 + 𝑘21 + 𝑘10 𝑘12 = 𝜆1 + 𝜆2 − 𝑘21 − 𝑘10
El procediment per a calcular totes les microconstants serà el següent:
1) Calculem els termes c20, c10, λ2, λ1.
2) Calculem k21 (amb les equacions de la primera fila).
3) Calculem k10 (amb la segona equació de la segona fila).
4) Calculem k12 (amb la segona equació de la tercera fila).
c) Temps mig de residència (MRT IV, BI):
𝑘12 + 𝑘21
𝑀𝑅𝑇𝐼𝑉,𝐵𝐼 =
𝑘10 · 𝑘21
d) AUC
𝑐10 𝑐20
𝐴𝑈𝐶0∞ = +
𝜆1 𝜆2
La primera part de la suma, fa referència a l’àrea sota la corba de la fase α, i la segona
part correspon a l’AUC de la fase β.
𝑐10 𝑐20
𝐴𝑈𝐶0𝑡 = · (1 − 𝑒 −𝜆1 ·𝑡 ) + · (1 − 𝑒 −𝜆2 ·𝑡 )
𝜆1 𝜆2
𝐶𝑡
𝜆2

Àlex Santomà
e) Volums de distribució
En aquest model bicompartimental, assumim que sí que hi ha distribució entre dos
compartiments, i aquesta no és instantània. Per tant, a mesura que el fàrmac es va
distribuint, anirà ocupant més espai en l’organisme. Això ens fa pensar que el V d no serà
constant.
V
Vdàrea
Vdee
Vc
Vc = Volum del compartiment central.

𝐷 𝐷
𝑉𝑐 = =
𝑐0 𝑐10 + 𝑐20

Vdee = Volum de distribució a l’estat estacionari. Ens dona una idea del volum global. A
més a més, amb el Vdee, podrem calcular el volum del compartiment perifèric (V p).
𝑉𝑑𝑒𝑒 = 𝑀𝑅𝑇 · 𝐶𝑙
𝑉𝑑𝑒𝑒 = 𝑉𝑐 + 𝑉𝑝 → 𝑉𝑝 = 𝑉𝑑𝑒𝑒 − 𝑉𝑐
També podrem utilitzar la següent fórmula per calcular el Vdee:
𝑘12
𝑉𝑑𝑒𝑒 = 𝑉𝑐 · (1 + )
𝑘21
Vdàrea = Volum de distribució d’àrea. És el volum de distribució màxim que un fàrmac pot
assolir. No és un valor real. Correspon al volum de la fase monoexponencial terminal.
També es pot anomenar Vβ o Vλ2.
Permet també calcular la quantitat de fàrmac romanent a l’organisme a partir de la
concentració plasmàtica, en la totalitat de l’organisme:
𝐷 𝐶𝑙
𝑉𝑑à𝑟𝑒𝑎 = ∞ =
𝐴𝑈𝐶0 · 𝜆2 𝜆2
𝑄𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑡𝑎𝑡 𝑟𝑜𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡 𝑑𝑒 𝑓𝑐 = 𝑉𝑑à𝑟𝑒𝑎 · 𝐶𝑜𝑛𝑐. 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚à𝑡𝑖𝑐𝑎
f) Aclariment (Cl)
Tenim tres fórmules diferents per a calcular l’aclariment (és recomanable utilitzar sempre
que es pugui la primera):
𝐷
𝐶𝑙 =
𝐴𝑈𝐶0∞
𝐶𝑙 = 𝑘10 · 𝑉𝑐
𝐶𝑙 = 𝜆2 · 𝑉𝑑à𝑟𝑒𝑎

Àlex Santomà
g) Aclariment de distribució (Cld)

Mesurem la capacitat que té fàrmac per a distribuir-se al compartiment perifèric i retornar
al compartiment central. Per tant, aquest aclariment no mesura l’eliminació, sinó la
distribució.
Depèn de condicions fisiològiques (permeabilitat i irrigació sanguínia) i de paràmetres
fisicoquímics del fàrmac.
𝐶𝑙𝑑 = 𝑘12 · 𝑉𝑐
Amb l’aclariment de distribució també podrem trobar el Vp (és el volum de distribució del
compartiment perifèric):
𝐶𝑙𝑑
𝐶𝑙𝑑 = 𝑘21 · 𝑉𝑝 → 𝑉𝑝 =
𝑘21
h) Fracció eliminada/romanent de fàrmac
- En tot l’organisme:
Amb aquesta fórmula calculem la fracció de fàrmac eliminada (és un tant per ú).
Si ens demanen quina és la fracció eliminada de fàrmac en l’organisme en un temps t,
utilitzarem la següent fórmula:
𝐴𝑈𝐶0𝑡

𝐹𝑟𝑎𝑐𝑐𝑖ó 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑑𝑎 =
𝐴𝑈𝐶0∞
Sabent la fracció eliminada, podrem trobar la fracció romanent:
𝐹𝑟𝑎𝑐𝑐𝑖ó 𝑟𝑜𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡 = 1 − 𝐹𝑟𝑎𝑐𝑐𝑖ó 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑑𝑎
Per calcular la quantitat romanent a partir de la fracció, utilitzarem la següent fórmula:
𝑄𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑡𝑎𝑡 𝑟𝑜𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡 = 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 · 𝑓𝑟𝑎𝑐𝑐𝑖ó 𝑟𝑜𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡
- En el compartiment perifèric:
Aquí calculem la quantitat ROMANENT de fàrmac (en mg, g...)
𝐴2 = 𝐷 − (𝐴1 + 𝐴𝑒 ) = 𝐷 − 𝐶𝑡 · 𝑉𝑐 − 𝑘10 · 𝑉𝑐 · 𝐴𝑈𝐶0𝑡
On A2 és la quantitat de fàrmac romanent al compartiment perifèric.
A1 és la quantitat de fàrmac en el compartiment central, que el podem trobar multiplicant
la concentració de fàrmac en el temps t per el volum del compartiment central.
Ae és la quantitat ja eliminada de fàrmac al temps t. El podem trobar multiplicant k10 per
el volum del compartiment central i l’AUC de 0 al temps t.
i) Altres fórmules per trobar C10 i C20
𝐶0 · (𝜆1 − 𝑘21 )
𝐶10 =
(𝜆1 − 𝜆2 )
𝐶0 · (𝑘21 − 𝜆2 )
𝐶20 =
(𝜆1 − 𝜆2 )


6 Infusió IV: Model monocompartimental
Àlex Santomà
TEMA 6 – INFUSIÓ IV: MODEL MONOCOMPARTIMENTAL

1- INTRODUCCIÓ
La infusió intravenosa és l’entrada de fàrmac per via IV a velocitat constant. Per evitar
reaccions adverses, normalment els fàrmacs no s’administren com a bolus IV. No es
podran administrar dos fàrmacs en la infusió, ja que correm el risc que precipitin. També
ens pot servir per a fàrmacs que no siguin molt solubles, ja que en el bolus IV
s’administra el medicament amb molt poc líquid, cosa que no passa en les infusions.
k0

ke
En la infusió IV no s’assoleixen concentracions tant altes com al bolus IV, però el fàrmac
està molt més temps en el cos.
Com que l’entrada de fàrmac es produeix a velocitat constant, tindrem una entrada del
medicament a l’organisme d’ordre 0. La constant de la infusió serà la k 0.
𝐷
𝑘0 =
𝑇
- D = Dosi infosa (o infundida, en castellà). També ho podrem trobar representat
com a A0.
- T = Duració de la infusió.
Com que som nosaltres qui controlem aquests dos paràmetres, la k 0 serà un valor que
sempre sabrem i que podrem modificar amb la dosi, o amb la duració de la infusió.
Si s’allarga suficient la infusió arribem a una concentració constant, l’anomenada C ss
(concentració a l’estat estacionari).
Css


Àlex Santomà
L’estat estacionari és un estat asimptòtic (per tant, mai s’arriba a assolir la concentració
exacta)... però s’accepta que un cop han passat 7 semivides hem assolit l’estat
estacionari.
nº de t1/2 % assolit de l’estat
estacionari
5 ≈90%
7 ≈99%
10 ≈99,9%
Per tant, si ens demanen el temps necessari per assolir l’estat estacionari, haurem de
multiplicar el temps de semivida per 10, ja que així ens assegurem de que estem al
99,9% de l’estat estacionari.
Durant la infusió podem assolir l’estat d’equilibri estacionari quan la velocitat
d’incorporació (k0) s’iguala a la velocitat d’eliminació (ke). Assolir l’estat estacionari

depèn, bàsicament, de la semivida del fàrmac, la velocitat d’entrada i l’aclariment.
Les dues primeres fórmules s’utilitzen quan es vol calcular la concentració de fàrmac
que hi ha en les X hores DURANT la infusió. La tercera ens servirà per calcular la
concentració de fàrmac en l’estat estacionari.
𝐶 = 𝐶𝑠𝑠 · (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 )
𝑘0
𝐶= · (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 )
𝑉𝑑 · 𝑘𝑒
𝑘0
𝐶= · (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 )
𝐶𝐿
𝑘0 𝑘0
𝐶𝑠𝑠 = =
𝐶𝑙 𝑉𝑑 · 𝑘𝑒
Quan ens demanen el càlcul de la concentració plasmàtica un cop la infusió S’HA
ACABAT, utilitzarem la següent fórmula:
𝐶 = 𝐶𝑠𝑠 · 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡

Sempre podrem utilitzar qualsevol dels dos models per a calcular els paràmetres
farmacocinètics. Tot dependrà de les dades que ens donin en l’enunciat.
a) A partir de l’etapa d’infusió
Per a poder realitzar els càlculs per aquesta via, necessitem assolir l’estat estacionari, i
per tant, si no hem assolit les 10 t1/2, no ho podrem calcular.
𝐶 = 𝐶𝑠𝑠 · (1 − 𝑒 −𝑘0 ·𝑡 )
ln(𝐶𝑠𝑠 − 𝐶 ) = 𝑙𝑛𝐶𝑠𝑠 − 𝑘0 · 𝑡
La Css no l’haurem de calcular, seran les últimes concentracions que ens donaran en el
tabulat. Si han passat les suficients semivides, veurem que les últimes concentracions
de la taula tenen valors similars (ja que estem a la part recta de la gràfica).

Àlex Santomà
Per a la resolució de l’exercici, construirem una taula com la següent:

t C Css-C ln(Css-C)
Les dues primeres columnes de la taula ens les donaran, nosaltres haurem de calcular
les dues últimes columnes.
Un cop tenim la taula, fem una regressió lineal de ln(Css-C) vs. t:
Ln(Css-C)
LnCss
-Ke

A partir dels resultats d’aquesta gràfica, podrem calcular l’aclariment, el volum de
distribució i l’MRTinfusió:
Recordem que k0 ho sabrem mitjançant la dosi i el temps d’infusió, i la k e la trobarem a
partir de l’equació de la recta.
- Càlcul de l’aclariment
𝑘0
𝐶𝑙 =
𝐶𝑠𝑠
- Càlcul del volum de distribució
Com que estem en el model monocompartimental, només hi haurà un V d, ja que la
distribució és instantània per tot el compartiment.
𝐶𝑙
𝐶𝑙 = 𝑘𝑒 · 𝑉𝑑 → 𝑉𝑑 =
𝑘𝑒
- Càlcul de l’AUC:
𝐷
𝐴𝑈𝐶 =
𝐶𝐿
- Càlcul del MRT
𝑇
𝑀𝑅𝑇𝑖𝑛𝑓𝑢𝑠𝑖ó = 𝑀𝑅𝑇𝐼𝑉 +
2
També podem utilitzar la següent fórmula:
1 𝑇
𝑀𝑅𝑇𝑖𝑛𝑓𝑢𝑠𝑖ó = +
𝑘𝑒 2


Àlex Santomà
- Càlcul de la semivida
𝑙𝑛2
𝑡1/2 =
𝑘𝑒
b) A partir de l’etapa de post-infusió
En aquest cas és indiferent haver arribat a l’estat estacionari o no, però necessitarem
que el mostreig s’allargui fins a l’etapa de post-infusió, ja que sinó no podrem utilitzat
aquesta via per a calcular els paràmetres farmacocinètics.
En aquest cas, només mirarem els punts que formen part de la etapa de post-infusió, ja
que aquests, quan els representem en escala logarítmica, es linealitzen i permetran
trobar la ke:
Escala lineal:
3
Ct
2,5
POST-INFUSIÓ
1,5

1
0,5
0
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
Escala logarítmica:
100
POST-INFUSIÓ
10
ke
1
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
0,1
0,01
0,001


Àlex Santomà
Amb la construcció del gràfic, podrem trobar k e i Ct que ens construir l’equació que
descriu el període post-infusió. Ct representa la concentració al finalitzar la infusió.
𝑙𝑛𝐶 = 𝑙𝑛𝐶𝑡 − 𝑘𝑒 · 𝑡
𝐶𝑡 = 𝑒 𝑙𝑛𝐶𝑡
𝐶 = 𝐶𝑡 · 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡
- Càlcul del volum de distribució
Recordem que estem en model MONOcompartimental, per tant, només hi haurà un
volum de distribució.
𝐷
𝑉𝑑 =
𝐶𝑡
Tots els altres paràmetres es calculen igual que en l’etapa d’infusió.
- Càlcul de la quantitat romanent de fàrmac en l’organisme en l’ee
Aquesta formula la podem utilitzar en qualsevol dels tipus de càlcul que realitzem (tant
per l’etapa d’infusió com per a la de post-infusió):
𝑘0 · 𝑡1/2
𝐴𝑒𝑒 =

𝑙𝑛2
3- INFLUÈNCIA DEL TEMPS D’INFUSIÓ
En aquest gràfic podem veure la influència de diferents temps d’infusió (0,083h; 0,2h i
0,5h) en el mateix fàrmac. Com podem observar, quant més temps dura la infusió, la
velocitat d’incorporació és més lenta i la concentració màxima assolida és menor, així
podem evitat efectes adversos.
Quan la duració d’infusió és molt alta, i per tant, la velocitat d’infusió (k 0) és molt lenta,
es pot donar que la velocitat d’entrada i de sortida s’igualin, assolint molt ràpid l’estat
estacionari (per exemple, en el temps infusió 0,5, veiem que tenim una “meseta” (o zona
plana del gràfic) que ens dura bastant temps.


Àlex Santomà
4- INFLUÈNCIA DEL VOLUM DE DISTRIBUCIÓ
En el primer gràfic, el volum de distribució del pacient és de 10L, i en el segon de 2L.

Com podem observar, a major volum de distribució, més temps es triga en assolir l’estat
estacionari.
5- DOSIS DE XOC
Imaginem que treballem amb un fàrmac que té una semivida molt elevada. Si
volguéssim assolir l’estat estacionari, hauríem d’infondre durant molt de temps aquest
fàrmac.
Però hi ha una manera d’accelerar aquest procés: administrant una dosi de xoc amb un
bolus IV en el mateix moment que comença la infusió:
Concentració total de fàrmac
Infusió
Bolus IV (D*)
Per tant, la dosi de xoc (D*) és la dosi a coadministrar amb la infusió per aconseguir
C=Css durant tota la infusió. En fàrmacs monocompartimentals funciona molt bé, i és
especialment útil en fàrmacs que tinguin molta semivida, ja que així reduïm el temps
necessari per a assolir l’estat estacionari:
𝐷∗ = 𝐶𝑠𝑠 · 𝑉𝑑
𝑘0
𝐷∗ =
𝑘𝑒
La dosi de xoc sempre serà administrada amb el bolus IV.

Àlex Santomà
Influència de la dosi de xoc en l’estat estacionari

La pregunta que ens podem fer és, si volem assolir una concentració de fàrmac superior
en l’estat estacionari, es pot administrar una dosi de xoc més gran, o s’hauria de canviar
la velocitat de infusió (k0)?
En el següent gràfic es pot comprovar que, encara que administrem diferents dosis de
xoc (400, 200 i 100) amb la mateixa k0, sempre s’assoleix la mateixa concentració en
l’estat estacionari. Per a les 3 dosis de xoc diferents, obtenim la mateixa C ss.
Per tant, l’estat estacionari depèn de la velocitat de infusió i no de la dosi de xoc del
bolus IV. La dosi de xoc ens permetrà tenir concentracions elevades al principi de la
infusió fins que s’assoleixi l’estat estacionari.

7 Infusió IV: Model bicompartimental
Àlex Santomà
TEMA 7 – INFUSIÓ IV: MODEL BICOMPARTIMENTAL

1- INTRODUCCIÓ
En aquest tema veurem la infusió intravenosa en un model bicompartimental. Per tant,
a part d’infondre el fàrmac a velocitat constant al compartiment principal, també haurem
de tenir en compte el pas que hi ha del compartiment central al perifèric.
k0
k12
C k21 P
ke

Com podem observar, el model és molt similar al del bolus IV bicompartimental. La
diferència està en la forma en la que administrem el fàrmac. Com que estem
administrant fàrmac en una infusió IV tindrem dos etapes:
1) Etapa d’infusió: És quan encara s’està administrant fàrmac. Si s’allarga el suficient
temps, assolirem l’estat estacionari, que és aquell punt on la concentració es manté
constant.
2) Etapa post-infusió: Hem deixat d’infondre fàrmac, i per tant, només tindrem
eliminació. El fàrmac es comporta com si fos el final d’un bolus IV (només existirà
eliminació).
2- GRÀFICS
En aquests gràfics podem veure com es representen lineal i exponencialment aquest

model. Aquest gràfic ens mostra per a un mateix fàrmac com influeix diferents temps
d’infusió. Es pot diferenciar clarament de la infusió IV monocompartimental, ja que en

Àlex Santomà
aquest model podem observar com el pendent canvia en l’etapa post-infusió. És a dir,
un cop deixem d’infondre fàrmac, tindrem un pendent més abrupte (que serà
representatiu de la distribució sobretot), i un pendent més suau (que serà representatiu
de l’eliminació). Com que tenim dos pendents, tindrem dos exponents en l’equació que
descriu el gràfic.
Per a calcular els paràmetres del model, treballarem sempre amb l’etapa de post-
infusió, i haurem de treballar amb els temps post-infusió (t’). La fórmula que descriu el
model és la següent:
′ ′
𝐶 = 𝑅 · 𝑒 −𝜆1 ·𝑡 + 𝑆 · 𝑒 −𝜆2 ·𝑡
És important recordar que sempre treballarem a partir de l’etapa post-infusió, i que els

temps seran els temps post-infusió (t’ o tp).
De l’etapa d’infusió, només ens preguntaran la concentració a un temps determinat. Per
a trobar-la, utilitzarem la mateixa fórmula que en el model monocompartimental.
𝐶 = 𝐶𝑠𝑠 · (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 )
Aquesta és la única fórmula on el temps no serà el temps post-infusió, serà el temps de
la infusió de la qual vulguem conèixer la concentració.
Per a calcular la funció del temps post-infusió, haurem de fer una regressió lineal simple
de la fase terminal monoexponencial (que correspon al segon pendent de l’etapa post-
infusió), i després aplicar el mètode dels residuals per determinar els paràmetres que
regiran el principi de l’etapa post-infusió (de fet, es calcula exactament igual que en el
bolus IV bicompartimental).
Recordem que per fer la regressió lineal, agafarem els punts que quedin dins del
pendent més suau, calcularem els logaritmes de les concentracions i ho representem
en funció dels temps post-infusió. Un cop trobat l’equació, el pendent correspondrà a λ 2
i l’altre valor serà la S.
Per fer el mètode dels residuals, primer de tot, haurem de substituir en l’equació que
hem trobat per el mètode anterior tots els temps que corresponen al primer pendent de
l’etapa post-infusió (el pendent més inclinat). Un cop trobades totes les concentracions,
calcularem els residuals, fent la resta entre les concentracions experimentals (les que
ens donaran en el tabulat) i les concentracions extrapolades (les que hem trobat
substituint en l’equació de la fase terminal monoexponencial). Un cop trobat els
residuals, fem el seu logaritme, i representem els lnR vs. t’ (temps post-infusió). Amb
l’equació d’aquesta gràfica haurem trobat λ 1 i R.
Per a facilitar els càlculs, podem construir una taula com la que construíem en el bolus
IV model bicompartimental:

Àlex Santomà
Temps Concentració Cextr R (C-Cextr) lnR t’
Un cop tenim el model matemàtic complet, podrem calcular els diferents paràmetres del
model.
Abans però, hem de tenir una cosa en compte:
C10 ≠ R C10 > R
C20 ≠ S C20 > S
Per calcular C10 i C20 haurem d’aplicar les següents fórmules:

𝑅 · 𝜆1 · 𝐴0
𝐶10 =
𝑘0 · (1 − 𝑒 −𝜆1 ·𝑇 )

𝑆 · 𝜆2 · 𝐴0
𝐶20 =
𝑘0 · (1 − 𝑒 −𝜆2 ·𝑇 )
On A0 és la dosi infosa (D), i T és el temps que dura la infusió.
Hem de tenir en compte que la λ més gran sempre correspondrà a la λ 1 (que també es
pot anomenar α), i el paràmetre que l’acompanyarà sempre serà la R!
Un cop trobats aquests dos paràmetres, podem calcular fàcilment el volum del
compartiment central:
𝐷 𝐷
𝑉𝑐 = =
𝐶10 + 𝐶20 𝐶0
Els altres paràmetres es calculen igual que en els temes anteriors:
4- ALTRES CÀLCULS
Els càlculs són iguals que en el model bicompartimental del bolus IV.
a) Càlcul de les microconstants:
(𝑐20 · 𝜆1 ) + (𝑐10 · 𝜆2 )
𝑘21 =
𝑐0
𝜆1 · 𝜆2
𝑘10 =
𝑘21
𝑘12 = 𝜆1 + 𝜆2 − 𝑘21 − 𝑘10
b) AUC:
𝐶10 𝐶20
𝐴𝑈𝐶 = +
𝜆1 𝜆2
c) CL:
𝐷
𝐶𝐿 =
𝐴𝑈𝐶
d) CL distribució:
𝐶𝑙𝑑 = 𝑘12 · 𝑉𝑐

Àlex Santomà
d) Temps de semivida:
Recordem que, al tenir dos pendents, podrem calcular dos temps de semivida diferents.
Semivida de distribució:
𝑙𝑛2
𝑡1/2 =
𝜆1
Semivida d’eliminació:
𝑙𝑛2
𝑡1/2 =
𝜆2
e) Volums de distribució:
𝐷
𝑉𝑐 =
𝐶0
𝑘12
𝑉𝑠𝑠 = 𝑉𝑐 (1 + )
𝑘21
𝐶𝑙
𝑉𝑑à𝑟𝑒𝑎 =
𝜆2
𝑉𝑝 = 𝑉𝑠𝑠 − 𝑉𝑐

f) MRT
𝑘12 + 𝑘21
𝑀𝑅𝑇𝐼𝑛𝑓,𝐵𝐼 =
𝑘10 · 𝑘21
g) Càlculs de l’etapa d’infusió:
Aquests càlculs seran aplicables quan vulguem treure informació de l’etapa d’infusió.
Quantitat romanent de fàrmac en el compartiment central (A c) en un temps determinat:
𝑘0 · (𝑘21 − 𝜆1 ) · (1 − 𝑒 𝜆1 ·𝑡 ) −𝜆 ·𝑡 𝑘0 · (𝜆2 − 𝑘21 ) · (1 − 𝑒 𝜆2 ·𝑡 ) −𝜆 ·𝑡
𝐴𝑐 = ·𝑒 1 + 𝑒 2
𝜆1 · (𝜆1 − 𝜆2 ) 𝜆2 · (𝜆1 − 𝜆2 )
Concentració de fàrmac en el compartiment central en un temps determinat:
𝐴𝑐
𝐶=
𝑉𝑐
𝑘0 · (𝑘21 − 𝜆1 ) · (1 − 𝑒 𝜆1·𝑡 ) −𝜆 ·𝑡 𝑘0 · (𝜆2 − 𝑘21 ) · (1 − 𝑒 𝜆2 ·𝑡 ) −𝜆 ·𝑡
𝐶𝑐 = ·𝑒 1 + 𝑒 2
𝑉𝑐 · 𝜆1 · (𝜆1 − 𝜆2 ) 𝑉𝑐 · 𝜆2 · (𝜆1 − 𝜆2 )
Aquesta fórmula també es pot simplificar de la següent manera:
𝑘0 𝜆2 − 𝑘10 −𝜆 ·𝑡 𝑘10 − 𝜆1 −𝜆 ·𝑡
𝐶= (1 + ·𝑒 1 + ·𝑒 2 )
𝑉𝑐 · 𝑘10 𝜆1 − 𝜆2 𝜆1 − 𝜆2
Si volem saber la quantitat o la concentració de fàrmac al final de la infusió, utilitzarem
la mateixa fórmula, substituint el temps per el moment en el que s’acaba la infusió (T).
Concentració en l’estat estacionari (Cee):
𝑘0 𝑘0 𝑘0
𝐶𝑒𝑒 = = =
𝑘10 · 𝑉𝑐 𝑉𝑑𝑎𝑟𝑒𝑎 · 𝜆2 𝐶𝐿


Àlex Santomà
5- INFLUÈNCIA DE λ2 (β):
Recordem que λ2 és representativa de l’eliminació, per tant, quan hi hagi canvis en
l’aclariment, aquest paràmetre també es modificarà.
A major λ2, abans s’assoleix l’estat estacionari.
A major λ2, més eliminació patirà el fàrmac, i per tant, tindrà un temps de semivida
inferior. A menor semivida, el fàrmac assoleix Css inferiors.
6- DOSI DE XOC (D+)

El concepte de dosi de xoc és el mateix que en el tema anterior: és l’administració d’un
bolus IV al principi de la infusió per a poder assolir concentracions de l’estat estacionari
abans de que aquest s’assoleixi.
Trobarem dues dosis de xoc diferents:
a) D+ conservadora (o conservativa):
En aquest cas, la dosi administrada amb el bolus IV no ens donarà una concentració per
sobre de la Css:
Inconvenient: Podria ser que en els primers temps fins que s’assoleix l’estat estacionari
estiguem per sota el marge terapèutic.
A partir de les tres següents equacions, trobem la fórmula que ens dirà la dosi de xoc a
administrar.
𝑘0
𝐷 + = 𝐶𝑠𝑠 · 𝑉𝑐 𝐶𝑠𝑠 = 𝐶𝐿 = 𝑘10 · 𝑉𝑐
𝐶𝐿
𝑘0
𝐷+ 𝑐𝑜𝑛𝑠𝑒𝑟𝑣 =
𝑘10

Àlex Santomà
b) D+ vasca
En aquest cas, administrem una dosi de xoc que suposarà, almenys en els primers
temps, estar en unes concentracions superiors a la C ss:
Inconvenient: Si el fàrmac és d’estret marge terapèutic podríem estar en concentracions
tòxiques per l’organisme.

A partir de les tres equacions següents trobem la fórmula que ens dirà la dosi a
administrar en el bolus IV.
𝑘0
𝐷+ = 𝐶𝑠𝑠 · 𝑉𝑑à𝑟𝑒𝑎 𝐶𝑠𝑠 = 𝐶𝐿 = 𝜆2 · 𝑉𝑑à𝑟𝑒𝑎
𝐶𝐿
𝑘0
𝐷+ 𝑣𝑎𝑠𝑐𝑎 =
𝜆2
Per a calcular la concentració inicial assolida (C’0) utilitzarem la següent fórmula:
𝐷+ 𝑣𝑎𝑠𝑐𝑎
𝐶′0 =
𝑉𝑐
Com sabem si administrar la dosi de xoc conservativa o vasca?
- Si la C’0 de la D+vasca està dins del marge terapèutic (no passa la línia de toxicitat),
aquesta seria la dosi de xoc adequada.
- Si la C’0 de la D+vasca està per sobre de la concentració màxima tolerada, hi haurà
toxicitat, i per tant, la D+ adequada seria la conservativa.


8 Model monocompartimental extravasal
Àlex Santomà
TEMA 8 – MODEL MONOCOMPARTIMENTAL EXTRAVASAL
1- MODEL BIOFÍSIC
En aquest tema tractarem l’administració oral de medicaments que segueixen un model
monocompartimental. Aquests fàrmacs s’administraran per via oral, arribaran al
compartiment d’absorció (pot ser l’estómac, l’intestí, epidermis, múscul...) fins que
s’absorbeixin en l’organisme. Un cop accedeixin a l’organisme, els fàrmacs seran
eliminats poc a poc.
Compartiment
d’absorció
k01 / ka
Organisme

k10 / ke
Com podem observar en la imatge, el lloc d’absorció està representat amb un

compartiment. La cinètica d’absorció del compartiment extern a l’organisme és d’ordre
1, i per tant, tindrà una cinètica lineal (excepte en el fàrmacs d’alliberació modificada).
Un cop en l’organisme, els processos de disposició són els mateixos que experimenta
el fàrmac quan aquest s’administra per via IV, però la seva cinètica pot estar limitada
per la del procés d’absorció.
La velocitat i la magnitud d’absorció del fàrmac per via oral està influenciat per diferents
factors:
- Característiques fisicoquímiques del fàrmac.
- Característiques fisiològiques (espècie).
- Via d’administració.
- Disseny de la forma de dosificació (cinètica d’alliberació).
Hem de tenir en compte que, per a que es realitzi correctament el mostreig en aquest
tipus de fàrmac, s’ha d’extreure un mínim de 2 ó 3 mostres de la fase d’absorció.
2- GRÀFICS
Com podem observar, en el gràfic tenim tres etapes diferents, on les velocitats
d’absorció i d’eliminació aniran canviant:
Àlex Santomà
- A → V absorció > V eliminació

- B → V absorció = V eliminació
- C i D → V absorció < V eliminació
A l’igual que passava a biofarmàcia I, sempre que treballem amb la via oral, les constants
es trobaran falsejades pel procés d’absorció (és a dir, el procés d’absorció sempre ens
influirà una mica en el procés d’eliminació, fent que la k e sigui una constant aparent).
Haurem de treballar amb dades IV si volem obtenir la constant real que regeix el procés,
ja que així no estarà falsejada per l’absorció.
Recordem també que, en el model extravasal, la fase terminal monoexponencial
representa el procés més lent.
- Si NO hi ha flip-flop, el procés més lent sempre serà l’eliminació (ka>ke).
- Si hi ha flip-flop, el procés més lent serà l’absorció (ke>ka).
3- MODEL MATEMÀTIC
Encara que estiguem treballant amb un model monocompartimental, l’equació que
representa l’administració extravasal estarà composta per dos exponencials (per tant,
serà un model biexponencial). Això passa perquè es podria considerar el lloc d’absorció
com un compartiment més, fent que en total tinguem dos compartiments en aquest
model, i per tant, tindrem dues exponencials en la nostra equació:

𝐶 = ±𝐶10 · 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 ± 𝐶𝑎0 · 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡
Sempre hi haurà una exponencial positiva (+) i una negativa (-):
- Exponencial negativa → Serà el procés més ràpid (el que tingui la k més gran).
- Exponencial positiva → Serà el procés lent (k més petita).
Per tant, hi hauran dues possibilitats diferent:
a) ka > ke → No hi ha flip flop:
𝐶 = 𝐶10 · 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 − 𝐶𝑎0 · 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡
b) ke > ka → Hi ha flip-flop:
𝐶 = −𝐶10 · 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 + 𝐶𝑎0 · 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡
Per saber si hi ha flip-flop o no, ens serà necessari les dades de l’administració IV del
fàrmac, per a poder comparar les constants.
Aquestes equacions es compleixen sempre i quan HI HAGI temps de latència (t 0).
Pensem que estem en una administració extravasal (per exemple, la via oral) i per tant,
normalment el fàrmac triga un cert temps des de que s’administra fins que s’absorbeix.
Aquest és el temps de latència.
En el cas que el fàrmac amb el qual estem treballant no tingui temps de latència,
l’equació es pot simplificar de la següent manera, ja que quan no hi ha temps de latència
C10 = Cao, i per tant, podrem treure factor comú:
𝐶 = 𝐶10 · (𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 − 𝑒 𝑘𝑎 ·𝑡 )


Àlex Santomà

Tenim dues maneres diferents de calcular els paràmetres i les equacions:
a) Mètode dels residuals
Per a realitzar aquest mètode, acceptem que NO hi ha flip-flop, i per tant, la fase
monoexponencial terminal correspondrà als paràmetres d’eliminació (sempre i quan no
tinguem dades IV). És a dir, només amb aquest model no podrem saber si hi ha flip-flop.
Si ho volguéssim saber, ens farien falta les dades IV.
Realitzarem els mateixos procediments que utilitzem en tots els mètodes dels residuals:
Primer de tot, agafarem els punts que linealitzen de la fase terminal monoexponencial i
farem la regressió lineal simple (treballarem sempre amb els logaritmes de la
concentració):
lnC
lnC10 C extrapolada
-ke

C experimental
Amb el càlcul de la regressió lineal simple ja trobarem els primers paràmetres: k e i lnC10.
Ara, construirem una taula com la següent per trobar l’altre part de l’equació:
t C Cextrap R (extrap-exper) lnR
Un cop construïm la taula, podem representar el lnR en front del temps per obtenir els
paràmetres que ens queden:
lnR
lnCa0
-ka
t
Un cop construïm aquesta recta, ja obtindrem els paràmetres que ens feien falta per
obtenir l’equació que definirà el fàrmac: Cao i ka.
b) Mètodes de deconvolució
Permeten el càlcul de percentatges dissolts/absorbits de fàrmac in vivo a partir de les
corbes de concentració plasmàtica vs temps obtingudes després de l’administració
extravasal del fàrmac en la seva forma de dosificació corresponent.


Àlex Santomà
Es basa en el balanç de masses del fàrmac, és a dir, suposa que la quantitat total
administrada a un cert temps, serà la concentració de fàrmac al plasma més el fàrmac
que ja s’ha eliminat.
𝐴𝑡 = 𝐴𝑡 + 𝐴𝑒
At → Quantitat absorbida de fàrmac expressat en unitats de concentració (mg/L per
exemple).
At → Concentració plasmàtica de fàrmac.
Ae → Quantitat de fàrmac eliminada expressada en unitats de concentració.
Hi ha dos mètodes diferents depenent de les dades de les que disposem:

1) Mètode de Wagner-Nelson
Aquest mètode el podrem utilitzar quan no tinguem les dades IV del fàrmac.
Per a estimar el valor de ka es requereix assumir que el procés d’absorció és el procés
ràpid, i que la fase monoexponencial terminal de la corba de concentracions
plasmàtiques és representativa del procés d’eliminació (no hi ha flip-flop). Aquestes
condicions es solen donar en fàrmac d’alta permeabilitat administrats en formes
d’alliberació immediata.
A partir de les dades de concentracions plasmàtiques vs. temps, podrem calcular els
paràmetres At i A∞ que ens permetran calcular la ka:
𝐴𝑡 = 𝐶 + 𝑘𝑒 · 𝐴𝑈𝐶0𝑡
*En ocasions ens poden posar aquesta mateixa fórmula però amb el V d inclòs, com en
el següent cas:
𝐴𝑎𝑡 = 𝐶 · 𝑉𝑑 + 𝑘𝑒 · 𝑉𝑑 · 𝐴𝑈𝐶0𝑡
En aquest cas, procediríem igual, simplement tenint en compte que A t s’anomena Aat
quan treballem amb el volum de distribució*
At és la quantitat absorbida a temps t. Per a calcular-la, primer haurem de trobar la ke, i
ho farem amb una regressió lineal simple amb els punts que linealitzin de la fase terminal
monoexponencial. L’equació resultant és la següent:
𝐹 · 𝐷 · 𝑘𝑎
𝑙𝑛𝐶 = 𝑘𝑒 · 𝑡 + 𝑙𝑛
𝑉𝑑 · (𝑘𝑎 − 𝑘𝑒 )


Àlex Santomà
En aquest punt, la part vermella de l’equació no ens interessa (ens servirà si a l’exercici
ens demanen calcular algun dels paràmetres). El que ens interessa a nosaltres
d’aquesta equació és la ke, que serà el pendent.
Un cop trobem la ke necessitem calcular l’𝐴𝑈𝐶0𝑡 de cada temps. Recordem les fórmules
per a calcular-lo:
𝑡2
(𝐶1 + 𝐶2 )
𝐴𝑈𝐶𝑡1 = + (𝑡2 − 𝑡1 )
2
𝐶𝑡
𝑘𝑒
Per facilitar la feina, podem construir una taula com la següent:
(𝐂𝟏 + 𝐂𝟐 )
Temps Concentració (𝐭 𝟐 − 𝐭 𝟏 ) AUC AUCacumulat
𝟐

És important no deixar-nos la columna de l’AUC acumulat, ja que per al càlcul de A t
necessitem aquest paràmetre.
Ara, si apliquem la fórmula inicial, podrem calcular totes les quantitats absorbides a cada
temps, i podrem representar-ho gràficament:
𝐴𝑡 = 𝐶 + 𝑘𝑒 · 𝐴𝑈𝐶0𝑡
Un cop calculat At, podem calcular A∞:
𝐴∞ = 𝑘𝑒 · 𝐴𝑈𝐶0∞
Un cop calculat tots els paràmetres, tenim 4 maneres diferents de representar
gràficament els següents resultats:
- At vs. temps → Representem la quantitat de fàrmac que s’absorbeix en funció
del temps.
- A∞-At vs. temps → Representem la quantitat de fàrmac que queda per absorbir
en funció del temps.
- (At/A∞)·100 vs. temps → Representem el % de fàrmac absorbit en funció del
temps.
- 100·(1- At/A∞) vs. temps → Representem els percentatges que queden per
absorbir de fàrmac en el lloc d’absorció en funció del temps.
Podem fer una taula com la següent per facilitar tots els càlculs:
Temps At A∞-At (At/A∞)·100 100·(1- At/A∞)
Aquí podem veure com queden linealitzats At i A∞-At en funció del temps, cosa que ens
permetrà calcular la ka

Àlex Santomà
Amb aquest mètode, podem calcular dos paràmetres més:

𝑄𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑡𝑎𝑡 𝑑𝑒 𝑓𝑐 𝑞𝑢𝑒 𝑎𝑐𝑐𝑒𝑖𝑑𝑒𝑖𝑥 𝑖𝑛𝑎𝑙𝑡𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑎 𝑙 ′ 𝑜𝑟𝑔𝑎𝑛𝑖𝑠𝑚𝑒 = 𝐴∞ · 𝑉
𝐴∞ · 𝑉
𝐹𝑟𝑎𝑐𝑐𝑖ó 𝑑𝑒 𝑓𝑐 𝑞𝑢𝑒 𝑎𝑐𝑐𝑒𝑑𝑒𝑖𝑥 𝑖𝑛𝑎𝑙𝑡𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑎 𝑙 ′ 𝑜𝑟𝑔𝑎𝑛𝑖𝑠𝑚𝑒 = 𝐹 =
𝐷
2) Mètode de l’absorció acumulativa
Per a realitzar aquest mètode, necessitem les dades IV, i per tant, tindrem un tabulat
amb l’administració extravasal del fàrmac i un altre amb l’administració IV.
Amb aquest mètode, podrem calcular el valor de la k a i els percentatges de fàrmac
dissolts/absorbits in vivo.
El mètode és molt semblant al de Wagner i Nelson
Primer de tot, haurem de calcular la k e amb les dades IV, i un cop la trobem, podrem
calcular la quantitat absorbida de fàrmac per cada temps (At) amb la següent equació:
𝐴𝑎𝑡 = 𝐶 · 𝑉𝑑 + 𝑘𝑒 · 𝑉𝑑 · 𝐴𝑈𝐶0𝑡
- C·Vd ho podem treure del tabulat que ens donaran de les dades EV.
- ke l’haurem calculat amb les dades IV.
- AUC0t el calcularem per trapezoides.
*A l’igual que en l’anterior mètode, en aquest cas també trobem la variant de l’equació

sense el Vd, i Aat s’anomenarà At*
Un cop calculem Aat, podrem calcular 𝐴∞
𝑎 (quantitat màxima que es pot absorbir) amb la
següent fórmula:
∞
𝐴∞
𝑎 = 𝑘𝑒 · 𝑉𝑑 · 𝐴𝑈𝐶0
Si representem gràficament les equacions següents ens permetran calcular la ka,

suposant una absorció d’ordre 1:
ln(𝐴𝑎∞ − 𝐴𝑎𝑡 ) = −𝑘𝑎 · 𝑡 + 𝑙𝑛𝐴𝑎∞
(𝐴𝑎∞ − 𝐴𝑎𝑡 ) = 𝐴𝑎∞ · 𝑒 𝑘𝑎 ·𝑡
𝐴𝑎∞ − 𝐴𝑎𝑡 → Quantitats romanents que queden per absorbir, expressat en unitats de
concentració (és a dir, seria la concentració que encara queda en el compartiment
d’absorció)
ln(𝐴𝑎∞ − 𝐴𝑎𝑡 )
𝑙𝑛𝐴𝑎0
-ka
Amb aquest mètode també podrem calcular el % absorbit a un temps determinat:


Àlex Santomà
𝐴𝑎𝑡
· 100 = % 𝑑𝑒 𝑓à𝑟𝑚𝑎𝑐 𝑎𝑏𝑠𝑜𝑟𝑏𝑖𝑡
𝐴𝑎∞
Si l’absorció seguís una cinètica d’ordre 0, l’equació linealitzaria sense haver d’utilitzar
els logaritmes. Per tant, podríem utilitzar la mateixa equació sense els logaritmes, i el
pendent resultant seria la ka:
(𝐴𝑎∞ − 𝐴𝑎𝑡 ) = −𝑘𝑎 · 𝑡 + 𝐴𝑎∞
Hem de tenir en compte que és molt probable que l’absorció per via oral tingui un cert
temps de latència, que correspondria al temps en que ens prenem el fàrmac però encara
no s’ha absorbit. Aquest mètode ens permet calcular fàcilment el temps de latència,
tenint en compte que, sempre que hi hagi temps de latència 𝑙𝑛𝐴𝑎∞ = 𝑙𝑛𝐴0 (és a dir, en
l’equació de la recta en lloc de trobar 𝑙𝑛𝐴𝑎∞ trobaríem 𝑙𝑛𝐴0 ). Aquesta fórmula la podrem
utilitzar també en el mètode de Wagner-Nelson.
𝐴
ln ( 0⁄𝐴
𝑎∞ )
𝑡0 =
𝑘𝑎
5- ALTRES CÀLCULS
a) Temps de latència

Hem de ser conscients que molt probablement hi hagi temps de latència, ja que poques
vegades es començarà a absorbir el fàrmac en el mateix instant en que l’administrem:
𝐶 = 𝐶10 · 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 − 𝐶𝑎0 · 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡
𝐶𝑎
ln ( 0⁄𝐶1 )
0
𝑡0 =
𝑘𝑎 − 𝑘
En el cas que no hi hagi temps de latència, C10 = Ca0, i per tant, t0 = 0.
b) tmax
𝐶𝑎 · 𝑘
ln ( 𝐶10 · 𝑘𝑎 )
0
𝑡𝑚𝑎𝑥 =
𝑘𝑎 − 𝑘
c) Cmax
Per a calcular la Cmax haurem de calcular sempre primer el tmax:
𝐶𝑚𝑎𝑥 = 𝐶10 · 𝑒 −𝑘·𝑡𝑚𝑎𝑥 − 𝐶𝑎0 · 𝑒 𝑘𝑎 ·𝑡𝑚𝑎𝑥
d) AUC
ALERTA A L’HORA DE CALCULAR L’AUC. HI HAURÀ UN MÈTODE PER QUAN NO
HI HAGI TEMPS DE LATÈNCIA, I UN ALTRE PER QUAN HI HAGI:
- Sense temps de latència:
𝐶10 𝐶𝑎0
𝐴𝑈𝐶0∞ = −
𝑘𝑒 𝑘𝑎
𝐶10 𝐶𝑎0
𝐴𝑈𝐶0𝑡 = (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 ) − (1 − 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡 )
𝑘𝑒 𝑘𝑎


Àlex Santomà
𝐶𝑡
𝑘𝑒
- Amb temps de latència:
L’AUC representativa de la quantitat de fàrmac que arriba inalterada a la circulació
sistèmica serà 𝐴𝑈𝐶𝑡∞0 :
𝑡 𝑡
𝐴𝑈𝐶0∞ = 𝐴𝑈𝐶0 0 + 𝐴𝑈𝐶𝑡∞0 → 𝐴𝑈𝐶𝑡∞0 = 𝐴𝑈𝐶0∞ − 𝐴𝑈𝐶0 0
𝑡
Com podem observar, 𝐴𝑈𝐶0 0 està per sota del 0, per tant, serà sempre un número
negatiu.
𝐶10 𝐶𝑎0 𝐶10 𝐶𝑎0
𝐴𝑈𝐶𝑡∞0 = − −[ · (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡0 ) − (1 − 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡0 )]
𝑘𝑒 𝑘𝑎 𝑘𝑒 𝑘𝑎
𝑡
𝐴𝑈𝐶𝑡𝑡0 = 𝐴𝑈𝐶0𝑡 − 𝐴𝑈𝐶0 0
𝐶10 𝐶𝑎0 𝐶10 𝐶𝑎0
𝐴𝑈𝐶𝑡𝑡0 = (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 ) − (1 − 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡 ) − [ · (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡0 ) − (1 − 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡0 )]
𝑘𝑒 𝑘𝑎 𝑘𝑒 𝑘𝑎
𝐶10 𝐶𝑎0
𝐴𝑈𝐶𝑡𝑡0 = [ · (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡0 ) − (1 − 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡0 )]
𝑘𝑒 𝑘𝑎
Si el fàrmac pateix flip-flop, a l’igual que canviàvem els signes positiu/negatiu de C1 0 i
de Ca0, també haurem de canviar les unitats per al càlcul de l’AUC, sinó ens donarà un
AUC negatiu!.
e) MRT i MIT
1
𝑀𝑅𝑇𝑖𝑣 =
𝑘𝑒
1 1 1
𝑀𝑅𝑇𝑒𝑣,𝑚𝑜𝑛𝑜 = + = 𝑀𝑅𝑇𝑖𝑣 +
𝑘𝑒 𝑘𝑎 𝑘𝑎
1
𝑀𝐼𝑇 = 𝑀𝑅𝑇𝑒𝑣 − 𝑀𝑅𝑇𝑖𝑣 =
𝑘𝑎


Àlex Santomà
f) Biodisponibilitat (F)
Per calcular la F, necessitaré dades IV per a obtenir l’aclariment.
𝐶𝐿 · 𝐴𝑈𝐶𝑡∞0
𝐹=
𝐷
𝐴𝑈𝐶𝑡∞0 𝐷𝑖𝑣 𝐴𝑈𝐶𝑡∞0
𝐹 = 𝐶𝐿 · = ·
𝐷𝑒𝑣 𝐴𝑈𝐶𝑖𝑣 𝐷𝑒𝑣
Si no disposéssim de les dades IV no podrem estimar la F. Enlloc de la F, podrem
estimar la relació CL/F:
𝐶𝐿⁄ = 𝐷
𝐹 𝐴𝑈𝐶𝑡∞
0
g) Temps de semivida aparent

Tenim dos temps de semivida diferents, la d’absorció i la de l’eliminació. Diem semivida

aparent, ja que com que estem en vies extravasals, l’absorció pot modificar una mica la
semivida que calculem, per tant, no serà del tot la real, estarà una mica falsejada pels
processos d’absorció:
- Semivida d’absorció:
𝑙𝑛2
𝑡1/2 𝑘𝑎 =
𝑘𝑎
- Semivida d’eliminació:
𝑙𝑛2
𝑡1/2 𝑘𝑒 =
𝑘𝑒
6- CONSIDERACIONS
a) Paràmetres primaris i secundaris
Els paràmetres primaris en l’administració monocompartimental extravasal són els
següents:
- ka
- F
Paràmetres secundaris:
- Cmax
- tmax
- Temps de latència (t0)
- AUC
- Semivida aparent d’absorció

Àlex Santomà
b) Relacions entre paràmetres

En el següent quadre podem veure com influeix un canvi en algun dels paràmetres als
altres paràmetres:
c) Exemple de flip-flop

En el primer gràfic tenim una formulació d’alliberació immediata, fent que el fàrmac
s’alliberi molt ràpidament, i per tant, que es pugui absorbir ràpidament. En aquest cas,
l’eliminació serà el procés més lent, i per tant, no hi ha flip-flop. Ho podem comprovar ja
que les ke de les vies IV i EV són iguals.
En el segon gràfic, s’utilitza una formulació d’alliberació modificada, fent que el fàrmac
s’alliberi lentament, i per tant, s’absorbirà lentament. En aquest cas, l’absorció es
converteix en el procés més lent, i la k en aquest cas serà representativa de l’absorció.
Hi ha flip-flop, i ho podem comprovar perquè les k són diferents en les dues vies.


9 Model bicompartimental extravasal
Àlex Santomà
TEMA 9 – MODEL BICOMPARTIMENTAL EXTRAVASAL

1- MODEL BIOFÍSIC
En aquest tema tractarem l’administració oral de medicaments que segueixen un model
bicompartimental. Per tant, en aquest model comptarem amb dos compartiments interns
i un compartiment extern, que serà el lloc d’absorció (intestí, múscul, dermis...).
Compartiment
d’absorció
k01 / ka
k12 Compartiment
Compartiment
central (CC) perifèric (CP)
k21

k10 / ke
Com sempre, les microconstants es representen amb els números de cada

compartiment. Sabent que 0 es el medi extern, 1 el compartiment central i 2 el
compartiment perifèric, és fàcil identificar quina és cada una de les constants. Per
exemple, la k21 serà la constant que descriu el pas del compartiment 2 al 1 (és a dir, del
perifèric al central).
2- GRÀFICS


Àlex Santomà
Com podem observar, en l’escala lineal no s’observen diferències entre el model

monocompartimental i el bicompartimental. Si volem saber gràficament a quin model
correspon aquesta corba de nivells plasmàtics, ens haurem de fixar en l’escala
semilogarítmica.
Si ens hi fixem, en el model monocompartimental escala semilogarítmica, la recta
sempre queda per sota del pendent que representa la ke, i en canvi en el model
bicompartimental, tenim una part del gràfic que supera aquesta recta (i si ens hi fixem la
ke ara s’anomena λ2). Serà la manera que tenim d’identificar gràficament aquests dos
models.
Aquesta “protuberància” que surt en el model bicompartimental es pot denominar també
morfologia de corba “congiva” o “de coroba”. Això sorgeix sempre que tinguem una
equació tri-exponencial com veurem a continuació.
Processos que ocorren a cada tram:

i. Tram AB: La velocitat d’absorció és major que la velocitat de disposició.
ii. Punt B: La velocitat d’absorció és igual que la velocitat de disposició.
iii. Tram BC: La velocitat d’absorció és menor que la velocitat de disposició.
iv. Punt C: S’acaba el procés més ràpid.
v. Punt D: S’acaba el procés més lent.
vi. Tram DE: Fase terminal monoexponencial on només existeix un procés. El
pendent correspondrà a λ2.
3- MODEL MATEMÀTIC
En aquest cas, a l’existir tres compartiments totals (dos interns i un compartiment
d’absorció) treballarem amb una equació tri-exponencial:
𝐶 = ±𝐶10 · 𝑒 −𝜆1 ·𝑡 ± 𝐶20 · 𝑒 −𝜆2 ·𝑡 ± 𝐶30 · 𝑒 −𝜆3 ·𝑡
- El procés més ràpid (la k més gran) serà sempre negativa.
- El procés més lent (la k més petita) serà positiva.
- El procés intermedi pot tenir tant el signe positiu com el negatiu, dependrà del
conveni de signes.
- En l’equació, la C10 serà representativa de la disposició ràpida, la C20 serà
representativa de la disposició lenta, i la C30 serà representativa de l’absorció.
Per tant, la λ3 també es pot representar com a ka (λ3 = ka = k01).


Àlex Santomà
Conveni de signes:
C10 (disp. ràpida) C20 (disp. lenta) C30 (absorció)
ka > λ1 > λ2 + + -
+ → k21 < ka
λ1 > ka > λ2 - +
- → k21 > ka
λ1 > λ2 > ka
- - +
(flip-flop)
Sempre necessitarem dades IV per confirmar tots els signes de les equacions.
Com a norma general, sempre que ens trobem una equació amb dos signes positius,
només podrà correspondre a la primera fila o a la segona (ja que la tercera fila sempre
té dos signes negatius). Per tant, si ens trobem amb una equació que té dos
exponencials positives, l’únic que podrem assegurar és que no hi haurà flip-flop (ja que

el flip-flop només ocorre en la tercera fila). També, podrem assegurar que la constant
més petita serà segur la λ2 (si ens hi fixem, en la primera i segona fila la λ2 és sempre la
constant més petita).
Si ens trobéssim amb una equació amb dues exponencials negatives, no podrem
descartar el flip-flop (ja que amb dos negatius l’equació podria correspondre a la tercera
fila, però també a la segona). L’únic que podrem assegurar és que la constant més gran
serà la λ1 (si ens hi fixem, en la segona i tercera fila la constant més gran és sempre la
λ1).
Per tant, sempre ens faran falta dades IV per comparar les constants i saber quina
correspon a cada procés. També ens faran falta les dades IV en el cas que vulguem
confirmar que existeix un fenomen de flip-flop.
Simplificació d’una exponencial:
Hi ha certs casos que ka=λ1 o bé que ka=λ2, i quan passa això, es simplifica una
exponencial, i el model matemàtic s’assemblaria a un model
MONOCOMPARTIMENTAL. Veiem un exemple:
𝐶 = 12 · 𝑒 −0,2𝑡 + 48 · 𝑒 −0,6𝑡 − 88 · 𝑒 −0,8𝑡
En aquest cas, es poden sumar les dos exponencials que tenen la constant igual:
𝐶 = 12 · 𝑒 −0,2𝑡 − 40 · 𝑒 −0,6𝑡
En aquest cas, el fàrmac encara que segueixi un comportament biexponencial, la seva
equació serà com la del monoexponencial. Per desgràcia, no podrem assegurar
nosaltres si és mono o bi. A més a més, els gràfics d’aquest tipus de fàrmac són molt
semblants als del monocompartimental, per tant, no podrem saber mai quin dels dos
models segueix a no ser que a l’enunciat ens ho diguin.
4- CÀLCUL DELS PARÀMETRES

Per al càlcul dels paràmetres del model, tindrem dues maneres de fer-ho. Com sempre,
tindrem el mètode dels residuals, tot i que al ser un model tri-exponencial, serà més llarg
de l’habitual. L’altre mètode existent s’anomena Loo i Riegelman.

Àlex Santomà
a) Mètode dels residuals:

En aquest model, aplicarem dues vegades el mètode dels residuals per anar trobant les
diferents constants. Hem de tenir en compte, que nosaltres no sabrem en quin ordre ens
surten les constants (recordem que sense les dades IV no podrem saber quina de les
pendents que trobem correspon a ka, λ1 o λ2). Per tant, quan les anem trobant, nosaltres
les anomenarem k1, k2 i k3.
Per tant, representarem de moment l’equació de la següent manera, fins que puguem
saber quina constant correspon a cada procés:
𝐶 = 𝑋0 · 𝑒 −𝑘1 ·𝑡 + 𝑌0 · 𝑒 −𝑘2 ·𝑡 + 𝑍0 · 𝑒 −𝑘3 ·𝑡
El primer pas, com sempre, serà agafar els punts que linealitzin en la fase terminal
monoexponencial. Amb aquests punts, fem una representació en escala
semilogarítmica i trobarem la següent equació:
𝑙𝑛𝑍 = 𝑙𝑛𝑍0 · −𝑘3 · 𝑡
Per tant, ja tindrem els dos primers paràmetres: Z0 i k3.
Un cop trobem la primera equació, la utilitzem per calcular les concentracions
extrapolades, i així poder fer els residuals. No haurem de calcular els residuals de tots
els punts de la gràfica! Només haurem d’aplicar els residuals des del punt més a dalt de
la “muntanya” que fa la gràfica fins al punt que no haguem utilitzat per calcular la fase

terminal monoexponencial.
En aquest cas, per calcular els residuals utilitzarem la següent fórmula:
𝑅1 = 𝐶𝑒𝑥𝑝𝑒𝑟𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑎𝑙 − 𝐶𝑒𝑥𝑡𝑟𝑎𝑝𝑜𝑙𝑎𝑑𝑎 𝑒𝑛 𝑍
Amb aquest pas, ja hem eliminat una de les exponencials de l’equació. Per tant, el que
haurem de fer ara és representar les concentracions residuals en funció del temps, i ens
quedarà una corba que vindrà determinada per dues exponencials (és a dir, nosaltres
començàvem amb tres exponencials, però fent els primers residuals ja hem eliminat una
de les exponencials, i per tant, ens quedaran dos).
Un cop representem els lnR vs. temps, agafem els punts que linealitzin amb la fase
terminal monoexponencial i construïm una altra recta amb aquests punts. Amb això, ens
quedarà la següent equació:
𝑙𝑛𝑌 = 𝑙𝑛𝑌0 · −𝑘2 · 𝑡
Per tant, ja haurem trobat Y0 i k2.
El següent pas es trobar els següents residuals. Per a això, substituirem el temps en
l’ultima equació per trobar la nova Cextrapolada (o Cextrapolada en Y). Per calcular els residuals
en aquest punt, aplicarem la següent fórmula:
𝑅2 = 𝐶𝑒𝑥𝑡𝑟𝑎𝑝𝑜𝑙𝑎𝑑𝑎 𝑒𝑛 𝑌 − 𝑅1
Un cop trobem els R2, els representem en funció del temps en escala semilogarítmica
per a obtenir l’última part de l’equació:
𝑙𝑛𝑋 = 𝑙𝑛𝑋0 · −𝑘1 · 𝑡
Amb tot aquest procés, ja haurem trobat les tres exponencials de l’equació. Haurem de
comparar però amb la via IV per a saber quina de les constants correspon a la disposició
ràpida, quina a la disposició lenta, i quina a l’absorció.

Àlex Santomà
i) Cmax i tmax
El tmax s’assoleix quan la velocitat d’entrada és igual a la velocitat de sortida del
compartiment central. Això passarà quan l’equació del fàrmac s’iguali a 0:
𝑑𝐶
= 0 = −𝜆1 · 𝐶10 · 𝑒 −𝜆1 ·𝑡 − 𝜆2 · 𝐶20 · 𝑒 −𝜆2 ·𝑡 − 𝑘01 · 𝐶30 · 𝑒 −𝑘01 ·𝑡
𝑑𝑡
Per al càlcul de Cmax, simplement substituïm en l’equació el t per el tmax:
𝐶𝑚𝑎𝑥 = ±𝐶10 · 𝑒 −𝜆1 ·𝑡𝑚𝑎𝑥 ± 𝐶20 · 𝑒 −𝜆2 ·𝑡𝑚𝑎𝑥 ± 𝐶30 · 𝑒 −𝜆3 ·𝑡𝑚𝑎𝑥
ii) Temps de latència
En aquest model, no calcularem exactament quant temps de latència té el fàrmac, sinó
que només podrem saber si hi ha temps de latència o no.
Per saber-ho, haurem de sumar els tres coeficients C10, C20 i C30 (sempre mantenint
els signes de cada coeficient, és a dir, si C20 té signe negatiu, en aquest cas s’hauria de
restar).
C10 + C20 + C30 = 0 → No hi ha temps de latència
C10 + C20 + C30 < 0 → Hi ha temps de latència
iii) Càlcul d’AUC
- Sense temps de latència:

𝐶10 𝐶20 𝐶30
𝐴𝑈𝐶0∞ = + +
𝜆1 𝜆2 𝑘01
𝐶10 𝐶20 𝐶30
𝐴𝑈𝐶0𝑡 = (1 − 𝑒 −𝜆1 ·𝑡 ) + (1 − 𝑒 −𝜆2 ·𝑡 ) + (1 − 𝑒 −𝑘01 ·𝑡 )
𝜆1 𝜆2 𝑘01
𝐴𝑈𝐶𝑡∞ = 𝐴𝑈𝐶0∞ − 𝐴𝑈𝐶0𝑡
- Amb temps de latència:
𝑡
𝐴𝑈𝐶𝑡∞0 = 𝐴𝑈𝐶0∞ − 𝐴𝑈𝐶00
𝐶10 𝐶20 𝐶30
𝐴𝑈𝐶0∞ = + +
𝜆1 𝜆2 𝑘01
𝑡 𝐶10 𝐶20 𝐶30
𝐴𝑈𝐶00 = (1 − 𝑒 −𝜆1 ·𝑡0 ) + (1 − 𝑒 −𝜆2 ·𝑡0 ) + (1 − 𝑒 −𝑘01 ·𝑡0 )
𝜆1 𝜆2 𝑘01
𝐶10 𝐶20 𝐶30 𝐶10 𝐶20 𝐶30
𝐴𝑈𝐶𝑡∞0 = + + −[ (1 − 𝑒 −𝜆1 ·𝑡0 ) + (1 − 𝑒 −𝜆2 ·𝑡0 ) + (1 − 𝑒 −𝑘01 ·𝑡0 )]
𝜆1 𝜆2 𝑘01 𝜆1 𝜆2 𝑘01
𝑡
𝐴𝑈𝐶𝑡00 = 𝐴𝑈𝐶0𝑡 − 𝐴𝑈𝐶00
𝐶10 𝐶20 𝐶30
𝐴𝑈𝐶𝑡𝑡0 = (1 − 𝑒 −𝜆1 ·𝑡 ) + (1 − 𝑒 −𝜆2 ·𝑡 ) + (1 − 𝑒 −𝑘01 ·𝑡 )
𝜆1 𝜆2 𝑘01
𝐶10 𝐶20 𝐶30
−[ (1 − 𝑒 −𝜆1 ·𝑡0 ) + (1 − 𝑒 −𝜆2 ·𝑡0 ) + (1 − 𝑒 −𝑘01 ·𝑡0 )]
𝜆1 𝜆2 𝑘01
En aquest cas, si volem calcular l’AUC quan hi ha temps de latència, necessitarem saber
exactament quant és. Per a calcular-ho, ho haurem de fer amb el mètode de Loo i
Riegelman, que veurem a continuació.


Àlex Santomà
iv) Càlcul de MRT i MIT

1 𝑘12 + 𝑘21
𝑀𝑅𝑇𝐸𝑉,𝐵𝐼 = +
𝑘01 𝑘10 · 𝑘21
1
𝑀𝐼𝑇 = 𝑀𝑅𝑇𝐸𝑉 − 𝑀𝑅𝑇𝐼𝑉 =
𝑘01
v) Càlcul de la biodisponibilitat
Hi ha dos fórmules que ens permetran calcular la biodisponibilitat:
𝐶𝐿 · 𝐴𝑈𝐶𝑡∞0
𝐹=
𝐷
L’altre fórmula es basa en una modificació de l’equació que descriu el fàrmac, que ens
servirà per calcular la F quan no disposem de l’AUC:
𝐹·𝐷 (𝑘21 − 𝜆1 ) (𝑘21 − 𝜆2 )
𝐶= · 𝑘01 [ · 𝑒 −𝜆1 ·𝑡 + · 𝑒 −𝜆2 ·𝑡
𝑉𝑐 (𝜆1 − 𝑘01 ) · (𝜆1 − 𝜆2 ) (𝑘01 − 𝜆2 ) · (𝜆1 − 𝜆2 )
(𝑘21 − 𝑘01 )
+ · 𝑒 −𝑘01 ·𝑡
(𝑘01 − 𝜆1 ) · (𝑘01 − 𝜆2 )
Per a calcular la F d’aquesta manera, primer substituirem en l’equació normal un temps
determinat, per a saber la concentració. Després, un cop sapiguem la concentració,
podrem aïllar la F de l’equació anterior.

b) Mètode de Loo i Riegelman
Aquest mètode es basa en el balanç de masses per al càlcul del grau d’absorció. Per a
realitzar aquest mètode, necessitarem les microconstants k12, k21 i k10, i el Vc que els
haurem de trobar amb dades IV. Aquest mètode és molt semblant al mètode de Wagner
i Nelson que vam veure al tema anterior.
Recordem que el balanç de masses és aquell càlcul basat en les quantitats absorbides
i eliminades:
𝐴𝑎 = 𝐴𝑐 + 𝐴𝑝 + 𝐴𝑒
Aquesta fórmula ens diu que la quantitat total de fàrmac administrada (Aa) és la suma
de la quantitat de fàrmac en el compartiment central (Ac) + la quantitat en el
compartiment perifèric (Ap) + la quantitat de fàrmac eliminada (Ae) per a un temps
determinat.
A partir d’aquesta equació es desenvolupen les següents, que ens permetran el càlcul
de la quantitat absorbida inalterada a cada temps:
𝐴𝑡𝑎 = (𝑉𝑐 · 𝐶) + 𝐴𝑝 + (𝑘10 · 𝑉𝑐 · 𝐴𝑈𝐶0𝑡 )
∞
𝐴∞
𝑎 = 𝑘10 · 𝑉𝑐 · 𝐴𝑈𝐶0
Aquesta fórmula també ens la podrem trobar de la següent manera, sense el Vc:
𝐴𝑡 = 𝐶 + 𝑃 + (𝑘10 · 𝐴𝑈𝐶0𝑡 )
𝐴∞ = 𝑘10 · 𝐴𝑈𝐶0∞
(En aquest cas P representa la quantitat de fàrmac en el compartiment perifèric,
expressat en unitats de concentració). Aquest càlcul ens el donaran fet.
Recordem que per calcular l’AUC en aquest cas haurem d’aplicar trapezoides.

Àlex Santomà
A partir d’aquests valors, podrem construir 4 representacions diferents en funció del
temps:
- At → Quantitat absorbida i inalterada a temps t, expressada en unitats de
concentració plasmàtica.
- A∞ → Quantitat màxima absorbida en unitats de concentració.
- A∞ - At → Quantitat romanent per absorbir a un temps t. Aquesta equació ens
servirà per construir un gràfic que ens permetrà calcular la k01:
Utilitzarem el logaritme sempre i quan el fàrmac sigui d’ordre 1 (la majoria de vegades).
SI veiem que amb el logaritme no linealitza, ho provarem sense el logaritme, ja que

probablement llavors el fàrmac segueixi una cinètica d’ordre 0.
- (At / A∞)·100 → Percentatge de fàrmac absorbit a temps t.
i) Temps de latència:
𝐴
ln ( 0⁄𝐴 )
∞
𝑡0 =
𝑘01
Per al càlcul de A0, haurem de construir el gràfic ln(At - A∞) vs. temps. El punt on la recta
es creua amb el 0, serà A0.
ii) Biodisponibilitat
𝐴∞ · 𝑉𝑐
𝐹=
𝐷
iii) AUC total
Amb aquest mètode, calculem l’AUC de 0 a t pel mètode de trapezoides. Per tant, per
calcular l’AUC total haurem de realitzar els següents càlculs:
𝐶𝑡
𝜆2
Per al càlcul de la λ2 utilitzarem els tres últims punts del tabulat i farem una regressió
lineal. El pendent serà la λ2. Amb aquests paràmetres ja podrem calcular l’AUC total
amb la següent fórmula:
𝐴𝑈𝐶0∞ = 𝐴𝑈𝐶0𝑡 + 𝐴𝑈𝐶𝑡∞

10 Excreció urinària
Àlex Santomà
TEMA 10 – EXCRECIÓ URINÀRIA

1- INTRODUCCIÓ
En aquest tema aprendrem a caracteritzar el comportament cinètic d’un fàrmac (o el seu
metabòlit) a partir de dades d’excreció urinària. No sempre podrem realitzar aquest tipus
d’estudi: la viabilitat depèn de les característiques LADME del fàrmac. Si només
disposem de dades de concentració de fàrmac en orina, NO serà possible estimar tots
els paràmetres farmacocinètics.
Recordem les possibles vies d’eliminació d’un fàrmac:
Eliminació
Metabolisme Excreció
Renal Biliar...
Viabilitat i limitacions: Per a una estimació fiable a partir de corbes d’excreció urinària és
necessari que es compleixin els següents requisits:

- El fàrmac s’ha d’excretar de forma inalterada (o trobar el seu metabòlit) en orina
en quantitats quantificables.
- Recollir mostres d’orina fins que el fàrmac s’hagi excretat totalment (si la
semivida del fàrmac és molt llarga, haurem d’extreure mostres un període llarg
de temps).
- Necessitem un mètode analític sensible i específic (és necessària una validació
prèvia del procés).
- Estandarditzar i incrementar la ingesta de líquids per a forçar la diüresi.
- Important comptar amb un buidat complet de la bufeta urinària.
- Canvis en el pH de la orina i en el volum podem causar variacions significatives
de la velocitat d’excreció.
Paràmetres:
- ke → Constant d’eliminació.
- ku → Constant d’excreció urinària (ordre 1).
- U∞ → Quantitat màxima de fàrmac/metabòlit excretada per orina.
- U → Quantitat excretada de fàrmac/metabòlit per orina a un temps t.
- fe → Fracció excretada de fàrmac (és constant per a un fàrmac determinat).
- Cu → Concentració de fàrmac en la orina.
- VT → Volum total d’orina excretada.
Recordem que l’excreció (ku) forma part de l’eliminació (ke). Ens podem trobar amb els
següents casos:
- ku < ke → L’excreció NO és l’únic procés d’eliminació que pateix el fàrmac.
- ku = ke → El fàrmac només s’excreta i no pateix cap altre procés d’eliminació.
- ku > ke → No existeix aquesta situació.


Àlex Santomà
Ens poden demanar també que calculem la knr, és a dir, la constant d’eliminació no renal.
Aquest paràmetre representa tota l’eliminació que no es dona al ronyó (com per exemple
el metabolisme hepàtic). Per calcular-ho, utilitzarem la següent fórmula:
𝑘𝑛𝑟 = 𝑘𝑒 − 𝑘𝑢
Podem realitzar també els següents càlculs. La primera equació ens permet calcular la
quantitat de fàrmac que trobem en orina, a partir de la concentració de fàrmac en l’orina
i el volum d’orina. La segona i tercera equació ens permetrà calcular el % de fàrmac
excretat a temps t.
𝑈 = 𝐶𝑢 · 𝑉𝑇
𝑈
%𝑓𝑐 𝑒𝑥𝑐𝑟𝑒𝑡𝑎𝑡 𝑎 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑠 𝑡 = · 100
𝐷
2- CORBES DIRECTES
En aquest tipus de corbes, avaluem la velocitat d’excreció urinària en funció del temps.
Representarem la quantitat excretada en orina en diferents intervals de temps, en funció
del temps total:
𝑑𝑈
= (𝑘𝑢 · 𝐷) · 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡
𝑑𝑡

𝑑𝑈
ln ( ) = ln(𝑘𝑢 · 𝐷) − 𝑘𝑒 · 𝑡
𝑑𝑡
𝑑𝑈 ln(
𝑑𝑈
)
𝑑𝑡
𝑑𝑡
ku·D
ln(ku·D)
ke
𝑡𝑖
𝑡𝑖
Veiem com el gràfic queda linealitzat amb el logaritme. Anem a veure com ens donaran
el tabulat. Lo normal es que ens donin els intervals de temps que comprèn des de
l’administració del fàrmac fins a cada recollida d’orina. Quant més amplis siguin els
intervals de temps, més error tindrem.
Nosaltres, per construir el gràfic, no treballarem amb intervals de temps, sinó que
haurem calcular els temps mitjans de l’interval. Es calcula amb la següent fórmula:
(𝑡1 + 𝑡2 )
𝑡̅𝑖 =
2
Haurem de calcular també ΔU/Δt, per a poder representar el gràfic. Recordem com es
calcula Δt:
Δ𝑡 = 𝑡2 − 𝑡1


Àlex Santomà
Veiem un exemple (amb dades inventades) de com hauria de quedar el tabulat. Les
dades en vermell serien les que haurem de calcular nosaltres:
Interval de ΔU/Δt
ΔU (mg) Δt (h) 𝒕̅𝒊 (h) ln(ΔU/Δt)
temps (h) (mg/h)
0–2 30 2 15 1 ln15
2–6 40 4 10 4 ln10
6 – 16 30 10 3 11 ln3
Per construir el gràfic, simplement representarem el ln(ΔU/Δt) vs. 𝑡̅𝑖 . El pendent ens
permetrà calcular la ke, i el punt on es creua la recta amb el 0, ens permetrà calcular la
ku.
El paràmetre ΔU/Δt representa la velocitat d’excreció urinària o grau d’excreció. Quan
més gran sigui aquest paràmetre, vol dir que s’excreta més ràpidament el fàrmac.
Amb aquestes dades podrem calcular els següents paràmetres. La fe representa la
fracció total de fàrmac excretada per orina, i la U∞ la quantitat màxima de fàrmac que es
pot excretar per orina.
𝑘𝑢 𝑈∞
𝑓𝑒 = =
𝑘𝑒 𝐹 · 𝐷
𝑈 ∞ = 𝐷 · 𝑓𝑒

Per tant, com a resum, aquest tipus de corbes ens permetran calcular la ke, el t1/2, la ku
i la fe.
3- CORBES ACUMULATIVES
Per realitzar aquest tipus de corbes, el mostreig ha de ser complet, és a dir, s’ha
d’extreure mostres d’orina fins que ja no s’excreti més fàrmac. En aquest cas, el
contingut de l’orina va a un únic recipient tota l’estona. Com veiem, en els primers temps
s’ha excretat poc fàrmac en orina, però a mesura que va passant el temps es va
excretant més i més fàrmac fins que arribem a la quantitat màxima excretable per orina
(𝑈 ∞ ).
Per a fer el gràfic, haurem de calcular la quantitat acumulada de fàrmac a cada temps, i
representar-ho en funció del temps. Com que normalment el temps ens el donaran com
un interval de dos valors, agafarem sempre el temps final de l’interval. Veiem un
exemple:
Interval de temps (h) Temps final d’interval (h)
0 – 0,25 0,25
0,25 – 1 1
1–2 2
2 – 3,5 3,5
Haurem de calcular també les quantitats acumulades de fàrmac en orina per tal de
construir el gràfic (recordem que per fer l’acumulat simplement hem d’anar sumant totes
les quantitats excretades de fàrmac a cada temps).


Àlex Santomà
𝑈∞
Si el mostreig d’orina dura un mínim de 7 t1/2 del fàrmac, podrem calcular la 𝑈 ∞ . Si no

ha passat aquest temps, no s’haurà excretat el 99% del fàrmac, i el mètode podria donar
errors. A nosaltres ens donaran el tabulat amb tots els temps i les quantitats acumulades
d’orina excretades.
A partir de les quantitats d’orina excretades, podrem calcular la ke si representem
gràficament el logaritme de les quantitats que queden per excretar (𝑈 ∞ − 𝑈) en front al

temps.
ln(𝑈 ∞ − 𝑈) = 𝑙𝑛𝑈 ∞ − 𝑘𝑒 · 𝑡
Per a la representació gràfica i càlcul de la ke no agafarem tots els punts del tabulat,
agafarem només els punts que linealitzin del tabulat. Normalment, linealitzaran tots els
punts fins quan haguem excretat aproximadament el 90% del fàrmac..
ln(𝑈 ∞ − 𝑈)
𝑙𝑛𝑈 ∞
ke
A partir d’aquest gràfic, podrem calcular l’equació que descriu el perfil de quantitats
acumulades excretades en orina en funció del temps (Eq. 1) i les diferents constants
que regeixen aquest procés (Eq. 2 i 3):
𝑈 = 𝑈 ∞ · (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡 ) → 𝐸𝑞. 1
𝑘𝑢 · 𝐷
𝑈∞ = → 𝐸𝑞. 2
𝑘𝑒
𝑈 ∞ · 𝑘𝑒
𝑘𝑢 = → 𝐸𝑞. 3
𝐷
Aquesta fórmula ens demostra que quan ku = ke, 𝑈 ∞ = 𝐷, ja que llavors tota la dosi
s’excreta exclusivament per orina, i per tant, la quantitat màxima que es podrà excretar
equivaldrà a tota la dosi donada. Això no passa quan el fàrmac té alguna altra via
d’eliminació, ja que per exemple, si el fàrmac també presenta excreció biliar, voldrà dir
que ja no trobarem tota la dosi exclusivament en l’orina, ja que hi haurà una part de la
dosi que es perd per la bilis.
En resum, aquest mètode ens permetrà calcular la ke, t1/2, ku, fe i U∞.
Àlex Santomà
També ens poden demanar l’equació que descriu el perfil de quantitats que queden per
excretar en orina en front al temps. En aquest cas, l’equació és la següent:
𝑈 ∞ − 𝑈 = 𝑈 ∞ · 𝑒 −𝑘𝑒 ·𝑡
4- ACLARIMENT
Necessitarem dades de l’administració IV del fàrmac per a calcular l’aclariment plasmàtic
(CL o CLP) i l’aclariment renal (CLR). Tenim moltes fórmules per calcular-ho, però totes
necessiten les dades IV. És indiferent quin mètode triem, en teoria tots els resultats han
de donar igual.
𝐶𝐿 = 𝑘𝑒 · 𝑉𝑑
𝐶𝐿𝑅 = 𝑘𝑢 · 𝑉𝑑
𝐶𝐿𝑅 = 𝑓𝑒 · 𝐶𝐿
𝑈∞
𝐶𝐿𝑅 =
𝐴𝑈𝐶0∞
𝐶𝐿𝑅 𝑈∞
=
𝐶𝐿 𝐹·𝐷
- Si ku = ke, voldrà dir que CL = CLR

- Si ku < ke, voldrà dir que CL > CLR
Podem calcular l’aclariment amb la següent fórmula, sempre i quan disposem de la
concentració plasmàtica de fàrmac. A més a més, aquesta fórmula ens permetrà calcular
l’aclariment en un temps determinat (encara que si estem en ordre 1 i hi ha linealitat
cinètica, a tots els temps ens ha de donar el mateix valor d’aclariment). Aquest és el
mètode més robust per al càlcul de l’aclariment renal.
𝑑𝑈⁄ Δ𝑈⁄
𝐶𝐿𝑅 = 𝑑𝑇 = Δ𝑡
𝐶𝑜𝑛𝑐. 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚à𝑡𝑖𝑐𝑎 𝐶 𝑎𝑙 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑠 𝑡𝑖
Recordem que si tots els processos interns són d’ordre 1, el fàrmac complirà la linealitat
cinètica, i per tant, els paràmetres primaris seran constants. És a dir, el CLR haurà de
ser sempre el mateix.
El CL ens pot servir per calcular la fe:
𝐶𝐿𝑅
𝑓𝑒 =
𝐶𝐿𝑃
Això ens demostra que la fe és un paràmetre primari, ja que només depèn de
l’aclariment, que és un paràmetre primari.


11 Dosis múltiples
Àlex Santomà
TEMA 11 – DOSIS MÚLTIPLES

1- INTRODUCCIÓ
L’objectiu de les dosis múltiples és dissenyar règims de dosificació que ens donin
concentracions en estat estacionari terapèutiques, per a així aconseguir l’efecte del
fàrmac sostingut en el temps.
En les dosis múltiples es fixen pautes fisiològiques, en les quals nosaltres controlarem
dos paràmetres principalment:
- Dosi (D)
- Interval de dosificació (τ)
Veiem un exemple de gràfic d’unes dosis múltiples administrades en bolus IV. Tots els
gràfics són molt similars encara que canvien la via d’administració. Per distingir, per
exemple la via IV de la via oral ens hem de fixar on comença el gràfic: si comença en el
punt 0 del gràfic serà una via extravasal (ja que en la via oral, per exemple, a temps 0
la concentració és 0). En la via IV a temps 0 sempre tenim concentració de fàrmac en
sang, per tant, no començarà des del 0. També podem comprovar com en les vies
extravasals els pics no són tan pronunciats i són una mica més arrodonits.


11 Dosis múltiples
Àlex Santomà
Paràmetres, terminologia i simbologia

- n → Número de dosis administrades.
- τ → Interval de dosificació
- t → Temps transcorregut des de l’última dosi administrada.
- Cmax,n → Concentració plasmàtica màxima després d’una dosi dosis “n” abans
no s’assoleix l’estat estacionari. Per exemple, Cmax,4 fa referència a la
concentració màxima assolida després de la 4rta dosi.
- Cmin,n → Concentració mínima després d’una dosi “n” abans no s’assoleixi
l’estat estacionari.
- Cmax ee, C∞max → Concentració plasmàtica màxima després d’una dosi “n” un
cop hem assolit l’estat estacionari.
- Cmin ee, C∞min → Concentració plasmàtica mínima després d’una dosi “n” un cop
hem assolit l’estat estacionari.
- 𝐶∞̅ → Concentració mitjana a l’estat estacionari.
- D → Dosi de manteniment.
- D*→ Dosi de xoc.
Sempre podrem calcular la fracció assolida de l’estat estacionari (és a dir, el temps
necessari per a assolir l’estat estacionari):
𝐶𝑚𝑖𝑛,𝑛 𝐶𝑚𝑎𝑥𝑛
𝑓𝑒𝑒 = = = 1 − 𝑒 −𝑛·𝑘·𝜏
𝐶𝑚𝑖𝑛,𝑒𝑒 𝐶𝑚𝑎𝑥,𝑒𝑒

1 𝑛·𝑁
𝑓𝑒𝑒 = 1 − ( )
2
- n → Nº de dosis administrades.
- k → Constant d’eliminació.
- τ → Interval de dosificació.
- N → Interval posològic calculat com a nombre de semivides. Es calcula amb la
següent fórmula:
𝜏
𝑁=
𝑡1/2
També ens podrien preguntar la fracció que queda per assolir l’estat estacionari:
1 − 𝑓𝑒𝑒 = 𝑒 −𝑛·𝑘·𝜏
𝑙𝑛(1 − 𝑓𝑒𝑒 ) = −𝑛 · 𝑘 · 𝜏
La fórmula del fee també ens pot ajudar a relacionar les concentracions màximes i
mínimes que volem assolir amb un interval posològic determinat. És a dir, amb la
següent fórmula podrem calcular cada quan hem de donar el fàrmac si disposem del
marge terapèutic d’aquest:
𝐶𝑚𝑖𝑛,𝑒𝑒 = 𝐶𝑚𝑎𝑥,𝑒𝑒 · 𝑒 −𝑘·𝜏
Un altre paràmetre que podem calcular és la velocitat d’administració:
𝐷
𝑉𝑒𝑙. 𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó =
𝜏


11 Dosis múltiples
Àlex Santomà
̅∞
2- 𝑪
Si no disposem de l’interval terapèutic, però coneixem una concentració terapèutica
̅ (ó Cee).
del fàrmac, podem construir el règim de dosificació en funció de 𝐶∞
𝐴𝑈𝐶𝜏𝑠𝑠
̅ =
𝐶∞
𝜏
- 𝐴𝑈𝐶𝜏𝑠𝑠 → Àrea d’un bucle a l’estat estacionari:
𝐴𝑈𝐶𝜏𝑠𝑠

𝐴𝑈𝐶∞
0 𝐷𝑈
Si el fàrmac presenta comportament farmacocinètic lineal, es pot fer la següent

assumpció:
𝐴𝑈𝐶𝜏𝑠𝑠 = 𝐴𝑈𝐶0∞ 𝐷𝑈
(DU fa referència a Dosi Única).

Normalment treballarem amb fàrmacs monocompartimentals. Fem un recordatori
de les fórmules de l’AUC, que ens ajudaran a fer els càlculs de la concentració
mitjana en l’estat estacionari:
- Fàrmacs monocompartimentals:
BOLUS IV:
𝐶0 𝐷 𝐷
𝐴𝑈𝐶0∞ = = =
𝑘 𝑉𝑑 · 𝑘 𝐶𝐿
Oral:
𝐹 · 𝐶0 𝐹 · 𝐷
𝐴𝑈𝐶0∞ = =
𝑘 𝑉𝑑 · 𝑘
Com hem dit abans, si el fàrmac presenta comportament lineal, l’AUC de dosi única serà
̅ de la següent
igual a l’AUC de l’estat estacionari, i per tant, podrem calcular la 𝐶∞
manera:
Bolus IV:
∞
𝐴𝑈𝐶𝜏𝑠𝑠 𝐴𝑈𝐶0 𝐷𝑈 𝐶0 𝐷 𝐷 · 𝑡1/2 𝐷 𝑉𝑒𝑙. 𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó
̅ =
𝐶∞ = = = = = =
𝜏 𝜏 𝜏 · 𝑘 𝜏 · 𝑘 · 𝑉𝑑 𝜏 · 𝑙𝑛2 · 𝑉𝑑 𝐶𝐿 · 𝜏 𝐶𝐿
Infusió IV:
𝑘0
̅ =
𝐶∞
𝐶𝐿

11 Dosis múltiples
Àlex Santomà
Podem aplicar la mateixa regla a la via oral, i treure també totes les formules:
Oral:
∞
𝐴𝑈𝐶𝜏𝑠𝑠 𝐴𝑈𝐶0 𝐷𝑈 𝐹 · 𝐶0 𝐹·𝐷 𝐹 · 𝐷 · 𝑡1/2
̅ =
𝐶∞ = = = =
𝜏 𝜏 𝜏·𝑘 𝜏 · 𝑘 · 𝑉𝑑 𝜏 · 𝑙𝑛2 · 𝑉𝑑
̅ , com qualsevol
A partir d’aquestes fórmules ens poden demanar que calculem tant 𝐶∞
dels paràmetres de la formula.
3- DISSENY DE RÈGIMS POSOLÒGICS EN BASE A C∞MIN I C∞MAX
a) Administració IV:
- Càlcul de C∞min:
∞ 𝐷 𝑒 −𝑘·𝜏
𝐶𝑚𝑖𝑛 = ·
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏
- Càlcul de C∞max:
∞
𝐷 1
𝐶𝑚𝑎𝑥 = ·
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏

- Càlcul de C∞n → Ens serveix per calcular una concentració a un temps
determinat (Ct) quan hem assolit l’estat estacionari, i no estem en un màxim o en
un mínim (ja que llavors hauríem d’utilitzar les formules anteriors). És a dir,
utilitzarem aquesta fórmula per calcular una concentració que estigui entre els
pics, sempre i quan hagin passat 7 semivides del fàrmac (per assegurar-nos que
estem dins de l’estat estacionari). Aquest valor és INDEPENDENT de la dosi.
𝐷 𝑒 −𝑘·𝑡
̅ =
𝐶∞ ·
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏
La t de la part de dalt de la divisió (la marcada en vermella) fa referència al temps que
ha passat des de l’última administració. Per exemple, si ens donen un règim posològic
(τ) de 10h, i ens demanen la concentració a les 106h (per exemple), la t en aquest cas
valdrà 6h (ja que, si administrem fàrmac cada 10h, la última administració que s’haurà
donat abans de les 106h és a les 100h, per tant, farà 6h que s’ha administrat l’última
dosis).
- Càlcul de Cn → Ens serveix per calcular una concentració a un temps determinat
(Ct) quan encara NO hem assolit l’estat estacionari (és a dir, quan hagin passat
menys de 7 semivides del fàrmac).
𝐷 1 − 𝑒 −𝑛·𝑘·𝜏 −𝑘·𝑡
𝐶𝑛 = · ·𝑒
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏
- Càlcul de Cmin,n → Per quan ens demanin la concentració mínima quan encara
no hem assolit l’estat estacionari:
𝐷 1 − 𝑒 −𝑛·𝑘·𝜏 −𝑘·𝜏
𝐶𝑚𝑖𝑛,𝑛 = · ·𝑒
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏


11 Dosis múltiples
Àlex Santomà
- Càlcul de Cmax,n
𝐷 1 − 𝑒 −𝑛·𝑘·𝜏
𝐶𝑚𝑎𝑥,𝑛 = ·
𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏
Alerta a l’hora d’utilitzar les fórmules! Hem de vigilar be si hem d’utilitzar t o τ. Per norma
general 0 < t < τ. (Si ens hi fixem, només s’utilitza la t en el càlcul de la concentració
quan no és ni mínima ni màxima, és a dir, la Cn).
Un cop hem realitzat tots els càlculs de concentració, ens poden demanar si la pauta
posològica és correcte. Per a saber-ho, necessitarem conèixer el marge terapèutic del
fàrmac que estem estudiant. Acceptarem la pauta posològica sempre que es compleixin
els dos requisits següents:
C∞min ≥ CME (concentració mínima eficaç)
C∞max ≥ CMT (concentració màxima tolerada)
b) Administració extravasal:
∞
𝐹·𝐷 𝑘𝑎 𝑒 −𝑘·𝑡max 𝑒𝑒 𝑒 −𝑘𝑎·𝑡max 𝑒𝑒
𝐶𝑚𝑎𝑥 = · ·[ − ]
𝑉𝑑 𝑘𝑎 − 𝑘 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏 1 − 𝑒 −𝑘𝑎·𝜏
*ALERTA AMB EL tmax: El valor de tmax va disminuint fins a assolir un valor mínim a
l’estat estacionari. Després veurem les fórmules per calcular-ho.

∞ 𝐹·𝐷 𝑘𝑎 𝑒 −𝑘·𝜏 𝑒 −𝑘𝑎·𝜏
𝐶𝑚𝑖𝑛 = · ·[ − ]
𝑉𝑑 𝑘𝑎 − 𝑘 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏 1 − 𝑒 −𝑘𝑎·𝜏
𝐹·𝐷 𝑘𝑎 𝑒 −𝑘·𝑡 𝑒 −𝑘𝑎·𝑡
̅ =
𝐶∞ · ·[ − ]
𝑉𝑑 𝑘𝑎 − 𝑘 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏 1 − 𝑒 −𝑘𝑎·𝜏
𝐹·𝐷 𝑘𝑎 1 − 𝑒 −𝑛·𝑘·𝜏 −𝑘·[𝑇−(𝑛−1)·𝜏] 𝑒 −𝑛·𝑘𝑎·𝜏
𝐶𝑛 = · · [( · 𝑒 ) − 3𝑒 −𝑘𝑎·[𝑇−(𝑛−1)·𝜏] ]
𝑉𝑑 𝑘𝑎 − 𝑘 1 − 𝑒 −𝑘·𝜏 1 − 𝑒 −𝑘𝑎·𝜏
La T (marcada en blau) fa referència al temps absolut (és a dir, si ens demanen la
concentració a les 16h, la T = 16h).
De fet, podem establir la següent relació, que ens servirà per calcular t:
𝑡 = 𝑇 − (𝑛 − 1) · 𝜏
- Càlcul dels tmax:
𝑘𝑎 𝐶𝑎0
( · )
𝑘 𝐶10
𝑡max 1𝑒𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖 =
𝑘𝑎 − 𝑘
1 𝑘𝑎 (1 − 𝑒 −𝑘𝜏 )
𝑡max 𝑒𝑒 = · 𝑙𝑛 [ · ]
𝑘𝑎 − 𝑘 𝑘 (1 − 𝑒 −𝑘𝑎𝜏 )
1 𝑘𝑎 (1 − 𝑒 −𝑛·𝑘𝑎·𝜏 )(1 − 𝑒 −𝑘𝜏 )
𝑡max 𝑎𝑙𝑡𝑟𝑒𝑠 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 = · 𝑙𝑛 [ · ]
𝑘𝑎 − 𝑘 𝑘 (1 − 𝑒 −𝑛·𝑘·𝜏 )(1 − 𝑒 −𝑘𝑎𝜏 )


11 Dosis múltiples
Àlex Santomà
4- ÍNDEX DE FLUCTUACIÓ
Recordem que ja vam veure els índex de fluctuació en el primer tema. Com més
diferència trobem en l’estat estacionari entre la C∞min i C∞max major fluctuació tindrem.
Recordem que quan major és l’índex de fluctuació, més biodisponibilitat en velocitat.
Recordem que la biodisponibilitat només la calculem en les vies orals, ja que en la via
IV el 100% de la dosi arriba en el moment de l’administració a la circulació sistèmica.
Per això es diu que en la via IV la biodisponibilitat en velocitat és infinita (i per tant, direm
que la via IV sempre presenta més fluctuacions que la via oral).
Anem a veure que passa quan un fàrmac via oral presenta F=1:
Si F=1:
C∞min IV < C∞min oral

C∞max IV > C∞max oral
Càlcul dels índex:
1) Índex de fluctuació → El més senzill. És el que aplicarem si no ens diuen quin
índex utilitzar:
∞
𝐶𝑚𝑎𝑥 1
Í𝑛𝑑𝑒𝑥 𝑓𝑙𝑢𝑐𝑡𝑢𝑎𝑐𝑖ó = ∞ = −𝑘·𝜏

𝐶𝑚𝑖𝑛 𝑒
2) Índex de fluctuació “pico-valle” (%PTF) → És més fiable i més robusta.
∞ ∞
%𝑃𝑇𝐹 = · 100
̅
𝐶∞
3) Índex d’aleteig (swing)
∞ ∞
%𝑆𝑤𝑖𝑛𝑔 = ∞ · 100
𝐶𝑚𝑖𝑛
4) Índex de fluctuació d’àrea (AUCF) → El menys fiable
𝐴𝑈𝐶𝑠𝑢𝑝 + 𝐴𝑈𝐶𝑖𝑛𝑓
%𝐴𝑈𝐶𝐹 = · 100
5- RELACIONS ENTRE CONCENTRACIONS

Aquestes relacions ens poden ajudar ens molts exercicis. Hem de tenir en compte que
NOMÉS es compleixen en la via IV:
- Es compleix sempre:
∞ ∞ 𝐷
𝐶𝑚𝑎𝑥 − 𝐶𝑚𝑖𝑛 = 𝐶0 =
𝑉𝑑
- Només es compleix si t1/2 = τ
∞
𝐶𝑚𝑖𝑛 = 𝐶0
∞ ∞
𝐶𝑚𝑎𝑥 = 2 · 𝐶0 = 2 · 𝐶𝑚𝑖𝑛


11 Dosis múltiples
Àlex Santomà
6- ÍNDEX D’ACUMULACIÓ (R)
L’acumulació és l’augment de la concentració del fàrmac cada cop que s’administra una
dosi addicional. L’índex de fluctuació s’estima a partir de la relació entre la concentració
de fàrmac a un temps t en estat d’equilibri i la concentració de fàrmac en aquell mateix
temps després de la primera dosi.
Aquest índex permet conèixer quantes vegades s’acumula el fàrmac en un tractament
de dosis múltiples respecte a la dosi única.
𝐶𝑡𝑒𝑒
𝑅=
𝐶𝑡 𝐷𝑈
𝑅=
𝐴𝑈𝐶0𝜏 𝐷𝑈
Si el fàrmac presenta comportament lineal al estat estacionari (en la majoria de casos),

les fórmules següents es poden simplificar de la següent manera:
1
𝑅𝐼𝑉 =
1 − 𝑒 −𝑘·𝜏
En aquesta fórmula, si τ = t1/2, R = 2. Alerta que això només serveix per la via IV!
1
𝑅𝑜𝑟𝑎𝑙 =
(1 − 𝑒 −𝑘·𝜏 )(1 − 𝑒 −𝑘𝑎·𝜏 )
En la fórmula de la via oral, podem fer unes simplificacions si es compleix que la k (o la
ka) és molt elevada. Això es justifica perquè quan la k és molt elevada, tot el parèntesi
equivaldrà a 1, i es podrà simplificar. Tenim dos casos:
- NO hi ha flip-flop: ka>>k → Simplifiquem el parèntesi de la ka:
1
(1 − 𝑒 −𝑘·𝜏 )
- Hi ha flip-flop: ka<<k → Simplifiquem el parèntesi de la k:
1
(1 − 𝑒 −𝑘𝑎·𝜏 )
Això només ho podrem utilitzar quan tinguem una k o ka molt elevada, on tot el parèntesi
equivaldrà a 1.
7- DOSI DE XOC
En un tractament de dosi múltiple, la dosis de xoc és la dosis a administrar per a assolir
immediatament l’estat estacionari:
𝐷 ∗ = 𝐷𝑚 · 𝑅
La següent fórmula només la podrem utilitzar en la via IV, i en la via oral quan tinguem
una k molt elevada i no hi hagi flip-flop:
1
𝐷 ∗ = 𝐷𝑚 ·
1 − 𝑒 −𝑘·𝜏
Podem fer una altra assumpció. En administracions IV o orals en que no hi hagi flip-flop,
si τ = t1/2 es compleix que:
𝐷 ∗ = 2 · 𝐷𝑚

Free Apunts Academia BIOFARMACIA II

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Free Apunts Academia BIOFARMACIA II

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Apunts-academia-BIOFARMACIA-II.

Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación

Reservados todos los derechos.

Reservados todos los derechos.

b) F relativa: En aquest cas comparem la fracció de fàrmac que arriba a la

𝐶𝑙 · AUC0∞ 𝐷𝐼𝑉 𝐴𝑈𝐶𝑜𝑟𝑎𝑙 𝐷𝑟𝑒𝑓 𝐴𝑈𝐶𝑝𝑟𝑜𝑏

b) A partir de dades urinàries: En comptes d’utilitzar l’AUC, aquesta manera utilitza

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 1 de 6

Reservados todos los derechos.

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 2 de 6

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

4- FACTORS QUE INFLUEIXEN EN LA BIODISPONIBILITAT

a) Factors dependents del PA

Reservados todos los derechos.

b) Factors dependents de la forma de dosificació:

c) Factors dependents de l’individu

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 3 de 6

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

a) Corba de nivells plasmàtics:

Reservados todos los derechos.

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 4 de 6

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

Reservados todos los derechos.

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 5 de 6

Reservados todos los derechos.

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 6 de 6

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

TEMA 2 – PRODUCTES GENÈRICS I BIOEQUIVALÈNCIA

Reservados todos los derechos.

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 1 de 9

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

Equivalents Quantitat i forma del Tipus i proporció

Reservados todos los derechos.

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 2 de 9

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

Fàrmacs d’alta variabilitat

Reservados todos los derechos.

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 3 de 9

Tipus d’assaig de bioequivalència

a) 2x2 creuat randomitzat

Reservados todos los derechos.

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 4 de 9

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

Reservados todos los derechos.

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 5 de 9

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

Reservados todos los derechos.

- β = 0,2 → Potència estadística del 80%.

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 6 de 9

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

- Vr → Variància residual. A més variància, es necessitaran més individus per a

4- INTERVAL DE CONFIANÇA (IC)

Reservados todos los derechos.

Interpretació dels resultats:

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 7 de 9

Reservados todos los derechos.

𝐶𝑉% = (√𝑒 𝑉 − 1) · 100

Si aquesta és superior al 10%, considerarem que l’estudi realitzat no és el correcte. És

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 8 de 9

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!

5- TAULA T-STUDENT DE FISCHER

Biofarmacia i Farmacocinètica II Página 9 de 9

Llévate 1 año de WUOLAH PRO con BBVA. ¿Cómo? ¡+Info aquí!