Apunts-Biofarmacia-i-Farmacocine...

Arnau_Llambrich

Biofarmacia y Farmacocinética II

3º Grado en Farmacia

Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación

Universidad de Barcelona

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 Arnau Llambrich

TEMA 1. BIODISPONIBILITAT

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
1.1. DEFINICIÓ DE BIODISPONIBILITAT

Biodisponibilitat (segons la FDA d’EEUU): velocitat i magnitud a la qual un principi actiu - o la

part terapèuticament activa d’aquest - és absorbit, a partir del producte que el conté, i es fa
disponible al lloc d’acció o biofase (definició menys real degut a aquest lloc de mostreig).

Biodisponibilitat (segons l’APhA): velocitat i magnitud a la qual un principi actiu - o la part

terapèuticament activa d’aquest - és absorbit, a partir del producte que el conté, i assoleix la
circulació sistèmica (definició més real).

En a o de con ol de calidad biol gico in i o del PA en

- Esquema dels factors que influeixen enfoelma valor
de do de la nbiodisponibilitat:
ificaci

Vía Características Excipientes Tecnología

Administración Físico-químicas

Forma de dosificación

Reservados todos los derechos.

Liberación P.A.
(Disolución)

Absorción

Biodisponibilidad

1.1.1. Aplicacions de l’estudi de biodisponibilitat

· Estudi de la biodisponibilitat d’un principi actiu lliure.

· Estudi de la biodisponibilitat d’un principi actiu en la seva forma de dossificació.

· Estudis de biodisponibilitat comparativa (en Fase I o post-comercialització):

- Canvis en el procés de fabricació (cal valorar-los).

- Reformulació galènica.

- Justificació de les especificacions de l'assaig de dissolució.

- Assaigs de linealitat cinètica (p. ex. en voluntaris sans de Fase I).

- Assaigs d’interacció amb aliments (estudis obligats de Fase I).

- Avaluacions d’equivalents farmacèutics, alternatives farmacèutiques i

productes especialment similars o genèrics (bioexempció per BCS).

1.1.2 Absorció vs. Biodisponibilitat

Absorció: grau de captació del fàrmac per la barrera, tenint en compte el possible eflux en
aquesta i el metabolisme a nivell intestinal (enteròcits) i hepàtic (hepatòcits).

Foral = fa · fg · fh = fa · (1 - Eg) · (1 - Eh)

· fa: fracció de fàrmac que accedeix a l’enteròcit des de la llum intetsinal.

· fg: fracció de fàrmac que accedeix al fetge respecte l’arribat a l’enteròcit.

· fh: fracció de fàrmac que accedeix a circulació sistèmica respecte l’arribat al fetge.

· Eg: taxa d’extracció de fàrmac a nivell de l’enteròcit pel seu metabolisme.

· Eh: taxa d’extracció de fàrmac a nivell de l’hepatòcit pel seu metabolisme.

Efecto de primer paso

Corazón
Hígado Organismo

Tracto GI

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-4331137
 Arnau Llambrich

- Exemple d’un estudi comparatiu de la biodisponibilitat on no hi ha flip-flop:

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5 im
iv
0.4
po
0.3 sc

0.2
0.1
0.0
0 5 10 15 20 25
tiempo (h)

Igual magnitud (biodisponibilidad en magnitud completa), distinta velocidad

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
- Exemple d’un estudi comparatiu de la biodisponibilitat on hi ha flip-flop: en aquest cas,

podem afirmar que aquest estudi s’ha dut a terme amb dos fàrmacs diferents atès que, si es

tractés del mateix fàrmac, la diferència de corbes no es podria deure a l’efecte de primer pas

hepàtic (és sempre igual pel mateix fàrmac).

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5 iv
0.4 po Biodisponibilidad 50%
po Biodisponibilidad completa
0.3
0.2
0.1
0.0
0 5 10 15 20 25
tiempo (h)

Reservados todos los derechos.

Distinta magnitud, igual velocidad

1.3. AVALUACIÓ DE LA BIODISPONIBILITAT

L’avaluació o càlcul de la biodisponibilitat és un estudi que es pot fer en base a diferents corbes:

· Corbes de nivells sanguinis, plasmàtics o sèrics: es fan sempre que es pugui.

- Règim de dosi única: mostra un perfil de corba extravasal típic (com els gràfics

superiors), el qual s’ha de caracteritzar correctament (bon temps de mostreig).

•
•
º Condicions d’una bona caracerització: (AUC∞t /AUCt0) · 100 < 20%, o

caracterització durant uns 3-5 temps de semivida del fàrmac.

* Inconvenient: cal mostrejar en gran mesura.

• múltiple: mostra un perfil en alts i baixos, del qual s’estudia un

- Règim de dosi
dels pics que es trobi a l’estat estacionari (ha de ser igual que els anteriors).

0.6 0.7

0.5 0.6
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2 0.2

0.1 0.1
0.0
0.0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (h)
Tiempo (h)

múltiple (en un bucle en estado de

· Corbes d’excreció urinària: es fan quan el fàrmac és quasi indetectable en plasma però

força o molt detectable en orina (p. ex. alendronat o àcid alendrònic).

- Règim de dosi única (corba acumulativa): mostra un perfil de quantitats

acumulades de fàrmac excretat per orina en funció del temps.

- Règim de dosi múltiple (corba directa): mostra un perfil de velocitats

d’excreció del fàrmac en orina en funció del temps, del qual s’estudia el pic que

representi l'estat estacionari (s’extreu l’orina i es mostreja en aquest).

Formación y practicas remuneradas en empresas de referencia ¡Clic aquí!

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-4331137
 f

•
• Arnau Llambrich

Quf (dQu/dt)max

/ ( / )
250

100 200

80 150

60 100

50
40
0
20 0 5 10 15 20 25 30 35 40

0 tmax Tiempo_ (hr)

Alendronato
0 5 10 15 20
Tiempo_ (hr)
25 30 35 40
Curva directa

Així mateix, cal destacar que els estudis d’avaluació de la biodisponibilitat no es poden dur a
terme en fàrmacs que no s’absorbeixen bé com, per exemple, antiparasitaris que actuen a nivell
/ ( / )

del budell (eliminació d’helmints), pels quals es fa un estudi d’eficàcia clínica comparativa.

1.3.1. Paràmetres de magnitud i velocitat amb corbes de nivells plasmàtics (dosi única)

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Magnitud Velocidad
• AUCo- • Cmax, Tmax
• AUCo-t • Cmax/AUC
•F • lz, t1/2 lz aparentes
Otros • Parámetros cuyo cálculo
„ Tiempo de latencia :t0 se basa en la teoría de
los momentos
estadísticos:
• MRTev, MIT, MAT,
MDTin vivo

En el cas de fer estudis en base a corbes de nivells sanguinis, plasmàtics o sèrics (dosi única),
existeixen tot un seguit de paràmetres que cal tenir en compte:

Reservados todos los derechos.

- AUC∞0: paràmetre de magnitud important que permet caracteritzar l’absorció del fàrmac.

- AUCt0: paràmetre de magnitud important que permet caracteritzar l’absorció del fàrmac.

- tmax: paràmetre important per caracteritzar la velocitat d’absorció (mostreig extensiu).

- Cmax/AUC: paràmetre important per caracteritzar la velocitat d’absorció del fàrmac, el

qual requereix d’un mostreig extensiu en aquesta etapa per afinar el valor de Cmax.

- Altres paràmetres: MRT, t1/2λz

• Curvas de niveles sanguíneos, • Curvas de niveles sanguíneos, plasmáticos o séricos

Cmax (Dosis única)
plasmáticos o séricos (Dosis única) Cmax/AUC

AUC 0 1.0
0.9

0.6 Cmax AUC 0t

0.8
0.7
0.6
0.5
im
tmax 0.5
iv
0.4

0.3
AUC 0 0.4
0.3
0.2
po
sc

0.2 t Cmax/AUC 0.1

0.1
AUC 0
0.0
0 5 10
tiempo (h)
15 20 25

0.0
Asumiendo el mismo valor de
0 2 4 6
Tiempo (h)
8 10 12
AUC en todos los casos
tmax (Cmax/AUC)im > (Cmax/AUC)sc> (Cmax/AUC) po

1/
* Recordar que les formes d’alliberació immediata presenten pendents paral·lels al del

bolus i.v., de forma contrària al que ocurreix quan es dóna un fenomen de flip-flop.

- Càlcul de la biodisponibilitat en magnitut a partir de corbes de nivells plasmàtics: aquest

càlcul s’empra en l’estudi de formulacions extravasals.

Cantidad de fármaco que accede Cantidad de fármaco que se CL·AUC
inalterado al plasma elimina del plasma F · F: biodisponibilitat
F·D Qfe D (paràmetre primari).

Qef f AUC ev
dQe CL· AUC | AUC f0
dt
CL·C ³ Qe ³ CL·C·dt Fev D ev · Q∞e: quantitat
Qe 0 0 F
f
Q ef CL·AUC Fiv CL·
AUC iv màxima de fàrmac
Q ef Q e 0 CL·³ C·dt D iv eliminada, tenint en

0
compte tots els

ef
CL·AUC mecanismes

F·D CL·AUC F F F AUC

AUC ev DD
ev· iv iv
· ev d’eliminació (renals,

D D ev D
AUC iv D ev hepàtics, excreció).

Formación y practicas remuneradas en empresas de referencia ¡Clic aquí!

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-4331137
 Arnau Llambrich

Biodisponibilitat absoluta (magnitud): fracció de fàrmac que accedeix inalterada a circulació

sistèmica, en comparació amb un valor de referència de biodisponibilitat del 100% (bolus i.v.), la

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
qual es pot calcular només quan hi ha linealitat cinètica (no hi ha variació de l’aclariment).

F = AUCev · Div / AUCiv · Dev

Biodisponibilitat relativa (magnitud): fracció de fàrmac que accedeix inalterada a circulació

sistèmica, en comparació amb el valor de biodisponibilitat de la formulació (R) més
biodisponible del PA (no és del 100%), atès que aquesta s’estudia en fàrmacs molt insolubles
que no es poden administrar per bolus i.v. - només es pot calcular quan hi ha linealitat cinètica.

F = AUCP · DR / AUCR · DP

1.3.2. Paràmetres de magnitud i velocitat amb corbes d’excreció urinària (dosi única)

En el cas de fer estudis en base a corbes d’excreció urinària, existeixen tot un seguit de
paràmetres que cal tenir en compte:

Reservados todos los derechos.

- Qu∞: paràmetre de magnitud important que representa la quantitat de fàrmac excretada

per orina (és només equivalent a l’eliminació total del fàrmac quan aquest és

exclusivament excretat per orina).

- (dQu/dt)max: paràmetre de velocitat important.

- Cmax: paràmetre de velocitat important.

• Curvas de excreción Quf
urinaria (Dosis única) (dQu/dt)max
tmax
(dQu/dt)max
Quf 250
/ ( / )

100 200
80
150 Curva directa
60

40 Curva acumulativa 100

50
20

0
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 5 10 15 20 25 30 35 40
Tiempo_ (hr) Tiempo_ (hr)

tmax

- Càlcul de la biodisponibilitat en magnitut a partir de corbes d’excreció urinària:

Quf f
dQu · Fracció inalterada en orina (fe): fracció de fàrmac

dt
CLr ·C ³
Qu 0
Qu ³ CLr·C·dt
0 que s’excreta inalterada en orina (paràmetre primari).

f
Q uf Q u 0 CLr ·³ C·dt Q uf CLr ·AUC Q fu ev
0
· CL:
Q f
u CL·AUC f Fev D ev ·feev aclariment
AUC F Q F
CLr D F u
Fiv Q fu iv total de
f
Qu fe·D l’organisme

CL Q fu CLr D iv ·feiv
F CL· CLr · fe
D CLr D CL
· CLr:
Q fu f
QAUC
F F uf
D
ev · D
· iv ev iv
aclariment
F Q uD iv DD ev ev ev renal de
fe·D l’organisme.

Biodisponibilitat absoluta (magnitud): fracció de fàrmac que accedeix inalterada a circulació

sistèmica, en comparació amb un valor de referència de biodisponibilitat del 100% (bolus i.v.), la
qual es pot calcular només quan hi ha linealitat cinètica (no hi ha variació de l’aclariment).

F = Qu∞ev · Div / Qu∞iv · Dev

Biodisponibilitat relativa (magnitud): fracció de fàrmac que accedeix inalterada a circulació

sistèmica, en comparació amb el valor de biodisponibilitat de la formulació (R) més
biodisponible del PA (no és del 100%), atès que aquesta s’estudia en fàrmacs molt insolubles
que no es poden administrar per bolus i.v. - només es pot calcular quan hi ha linealitat cinètica.

F = Qu∞P · DR / Qu∞R · DP

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-4331137
 Arnau Llambrich

Així mateix, cal destacar tres petits detalls sobre aquest mètode:

· La Qu∞ és un paràmetre secundari que depèn dels primaris i no a la inversa.

· L’estudi a partir de corbes d’excreció urinària permet entendre una mica més el
comportament del fàrmac tot i que aquest no permeti calcular exactament la
fracció absorbida de fàrmac (fàmac absorbit ≠ fàrmac eliminar per orina).

· Per observar si s’ha mostrejat suficient, el gràfic ha d’assolir la part asimptòtica, fet

que normalment requereix un mostreig de 10 semivides d'extensió (extracció d’orina des

de la presa del fàrmac fins l’excreció total d’aquest).

1.3.3. Paràmetres de magnitud i velocitat amb corbes de nivells plasmàtics (dosi múltiple)

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Aquest tipus de règim, requereix d’una justificació prèvia a l’administració per tal de poder
desenvolupar-lo, atès que sempre es recomana - per els estudis de biodisponibilitat - seguir una
metòdica de dosi única, la qual conforma un anàlisi més sensible per entendre l’absorció del
fàrmac; així doncs, en fer-se un assaig a l’estat estacionari (dosi múltiple), és difícil discernir
entre dues velocitats d’absorció diferents (Comparació de dos fàrmacs de dues companyies),
degut a que l’organisme de l’individu “està ple de medicament”.

· Avantatges:

- Condicions similars a la utilització terapèutica del producte.

- Major sensibilitat analítica quan hi ha manca de sensibilitat (LQ alt).

- Requereix un menor nombre de mostres per estimar correctament l’AUC (menor

cost i menor molèstia dels voluntaris = justificació per l’administració).

Reservados todos los derechos.

- No requereix extrapolació de la corba de nivells plasmàtics.

· Inconvenients:

- Major duració de l’assaig, atès que s’ha d’assolir l’ee (10 semivides).

- Risc de compliment del règim per part de l’individu.

- Major risc dels voluntaris al rebre un nombre superior de dosis.

- Càlcul de la biodisponibilitat en magnitut a partir de corbes de nivells plasmàtics:

· AUCτee: paràmetre de magnitud que correspon a l’AUC d’un bucle de l’estat estacionari i

que, equival a l’AUC∞0 després d’una dosi única igual i del mateix fàrmac.

· Cminee i Cmaxee: paràmetres de magnitut i velocitat, dels quals s’extreu la informació per

definir els índexs de fluctuació (paràmetres que permeten comparar l’absorció).

- Índex de fluctuació pic-vall (%FPV) = (Cmaxee · Cminee / Cee) · 100

- Índex de fluctuació aleteig o swing (%Swing) = (Cmaxee · Cminee / Cminee) · 100

- Índex de fluctuació àrea (%AUCF) = (AUCsup + AUCinf / AUCτee) · 100

º Aquest paràmetre és més robust que l’Índex de fluctuació aleteig o swing

atès que inclou més informació en el càlcul que l’anterior, tenint en compte

que a major fluctuació, major és la suma AUCsup + AUCinf.

Així mateix, cal destacar

•
que la Cminee correspon a l’última concentració de l’interval triat

(no la més petita en total) mentre que la Cmaxee correspon a la del pic d’aquest.

0.7 Cmaxee
0.6
0.5

Cee 0.4
0.3
AUCWee
0.2
Cminee 0.1
0.0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
tmaxee Tiempo (h)

Formación y practicas remuneradas en empresas de referencia ¡Clic aquí!

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-4331137
 Arnau Llambrich

· Cee: cocentració promig a l'estat estacionari (no és el promig entre Cmaxee i Cminee), la

qual és un paràmetre de magnitud (afectat per la D i la F) que, si presenta el mateix valor

per dos formulacions diferents, indica que ambdues presenten una F pràcticament igual

• · Cee · τ: àrea d’un rectangle que, demostrat matemàticament, equival a l’àrea sota el

bucle seleccionat de l’estat estacionari.

AUCsup Cmaxee
0.7
Formulación A 0.7
0.6
W= 4 h Formulación B 0.6
0.5

0.4
Cee 0.5
0.3

0.2
0.4 Cee
t1/2Oz= 0.2 h

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
0.1 0.3
0.0
0 8 16 0.2

Indices de fluctuación: FPV; Swing; area

W= 8 h 0.1
AUCinf Cminee
0.0
AUCWee
C eemax  C eemin 0 8 16 24
Indice de fluctuación pico-valle FPV %FPV ·100
C ee AUCsup= suma AUC inf (estimadas por el método trapezoidal)

C eemax  C eemin AUC sup  AUC inf

Indice de fluctuación aleteo o swing %Swing ·100 %AUCF ·100
C eemin AUC ee
W

Biodisponibilitat absoluta (magnitud): fracció de fàrmac que accedeix inalterada a circulació

sistèmica, en comparació amb un valor de referència de biodisponibilitat del 100% (bolus i.v.), la
qual es pot calcular només quan hi ha linealitat cinètica (no hi ha variació de l’aclariment).

F = AUC τev · Div / AUCτiv · Dev

Reservados todos los derechos.

Biodisponibilitat relativa (magnitud): fracció de fàrmac que accedeix inalterada a circulació
sistèmica, en comparació amb el valor de biodisponibilitat de la formulació (R) més
biodisponible del PA (no és del 100%), atès que aquesta s’estudia en fàrmacs molt insolubles
que no es poden administrar per bolus i.v. - només es pot calcular quan hi ha linealitat cinètica.

F = AUCP · DR / AUCR · DP

A més a més, cal destacar un parell de coses respecte aquest apartat:

· Tenint en compte que l’AUCτee equival a l’AUC∞0 després d’una dosi única igual i del

mateix fàrmac: AUCτee = (F · D) / CL → Cee = AUCee / τ = (F · D) / (CL · τ)

· Tmax: paràmetre que, a l’estat estacionari, experimenta poca variació tot i que hi hagi

diferències importants en la velocitat d’absorció dels fàrmacs i, per tant, el qual no és

gaire representatiu (molt poc sensible).

· No es poden comparar formulacions amb τ diferents.

Exemple d’exercici (Exercici 4):

time conc release
0.0 0.480 fast
0.5 0.815 fast
Datos de conc vs
tiempo
1.1 1.044 fast

2.0 1.152 fast

Para un bucle en 3.0 1.124 fast

𝐴𝑈𝐶
4.0 1.051 fast
ee 5.0
6.0
0.955
0.871
fast
fast 𝐶𝑒𝑒
Tiempo Conc Areas parciales Tiempo Conc Areas parciales
7.1 0.784 fast 0 0.48 0.324 0 0.664 0.348
8.0 0.712 fast 0.5 0.815 0.558 0.5 0.727 0.453
Cee 9.0 0.647 fast 1.1 1.044 0.988 1.1 0.782 0.743
10.1 0.581 fast 2 1.152 1.138 2 0.87 0.891
10.9 0.534 fast
12.0 0.479 fast
3 1.124 1.088 3 0.912 0.921
4 1.051 1.003 4 0.93 0.928
5 0.955 0.913 5 0.926 0.918
time conc release
6 0.871 0.910 6 0.909 0.985
0.0 0.664 slow
7.1 0.784 0.673 7.1 0.881 0.775
0.5 0.727 slow
8 0.712 0.680 8 0.841 0.821
1.0 0.782 slow
9 0.647 0.675 9 0.801 0.854
2.0 0.870 slow
10.1 0.581 0.446 10.1 0.752 0.586
3.0 0.912 slow
10.9 0.534 0.557 10.9 0.713 0.757
4.1 0.930 slow
12 0.479 12 0.663
5.0 0.926 slow
AUC0-12 10.0 AUC0-12 10.0
Form Cmaxee Cminee Cee AUCtau 6.0 0.909 slow
7.0 0.881 slow
A 1.152 0.48 0.833 10 8.0 0.841 slow
B 0.93 0.664 0.833 10 9.0 0.801 slow
10.1 0.752 slow
10.9 0.713 slow
12.0 0.663 slow

Formación y practicas remuneradas en empresas de referencia ¡Clic aquí!

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-4331137
 Arnau Llambrich

Exemple d’exercici (Exercici 5):

KaA>KaB, Igual biodisponibilidad en magnitud pero A es tóxico

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
AUC0=3.34 (mg/L)·h
AUC0=3.34 (mg/L)·h
0.8
CmaxA>CmaxB
A TmaxA<TmaxB
0.6

0.4 CMT

0.2 B
CME
0.0
0 2 4 6 8 10 12
Time (h)

· Conclusions: si les biosidponibilitats de dos productes són similars en magnitut i

velocitat, es pot establir una bioequivalència terapèutica entre aquests (no es

compleix sempre, simplement és una possibilitat); en canvi, si aquests paràmetres són

diferents, difícilment s’establirà aquesta, tot i que l’efecte sigui bo en ambdós casos.

Reservados todos los derechos.

1.4. FACTORS QUE INFLUEIXEN EN EL VALOR DE LA BIODISPONIBILITAT

· Factors relacionats amb el Principi Actiu (propietats fisico-químiques): afecten la fa.

- Mida de la partícula - Formes polimòrfiques

- Coeficient de repartiment - pKa del PA

- Solubilitat

Influencia del tamaño de partícula en la biodisponibilidad de

Danazol

Liversidge GG, Cundy KC. Int J Pharm 1995;25:91-97

A més, cal destacar que un gràfic com el de sota indica que existeix alguna finestra
d’absorció per al PA en l’organisme de l’individu o animal d’estudi:

Ventana de absorción

· Factors relacionats amb la Forma de dosificació:

- Factors de la formulació: excipients, els quals s’han de tenir en compte quan

afecten el trànsit intestinal - p. ex. manitol, sorbitol, etc. que augmenten

peristaltisme - i/o els transportadors dels fàrmacs - p. ex. alguns tensioactius,

com el lauril sulfat sòdic, que afecta la permeabilitat de fàrmacs de classe III.

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-4331137
 Arnau Llambrich

de los excipientes en la biodisponibilidad de la
Influencia
Influencia distintas concentraciones de sorbitol en la
biodisponibilidad de la Ranitidina
Ranitidina y del Metoprolol
Circle 0 g Sorbitol
Ranitidina Metoprolol
Triangle 1.25 g Sorbitol
Square 2.5 g Sorbitol
Diamond 5 g Sorbitol

Ranitidina 150 mg,

Sucrosa 5 g , Sorbitol 5 g

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
- Factors tecnològics: tenen a veure amb la formulació dels fàrmacs.

weak acid, rapid dissolution in SIF)

Capsule (Ref.)
1800
Tablet 1
1600 (wet-granulation - starch)
1400

1200 Tablet 2
1000 (direct compression -
calcium phosphate)
800

600

400

200
USP Paddle 50rpm, Q 70% in 30 min
0

0 1 2 3 4 5 6
Time in Hours
01

Reservados todos los derechos.

· Factors relacionats amb l’Individu: poden ser factors fisiològics o patològics.

- Edat - Alentiment del buidat gàstric.

- Pes corporal (obesitat) - Temperatura

- Embaràs - Ritmes circadiaris

- Sexe - Motilitat intestinal i flux sanguini

- Raça - Polimorfisme genètic

Així doncs, determinats factors patològics podrien ser:

- Malalties del tracte gastroitestinal: afecten l’absorció d’aquesta regió.

O Fa
- Malalties cardiovasculars, renals O
i pulmonars:
Fa
fan variar l’AUC dels PA.

· Altres: interaccions amb altres fàrmacs, falta d’adherència al tractament, factors

ambientals i interaccions amb el menjar.

Itraconazol 200 mg/día

Praziquantel 40 mg/kg +Midazolam po 15 mg

Praziquantel 40 mg/kg + rifampicina 600 mg po/día Midazolam po 15 mg

Formación y practicas remuneradas en empresas de referencia ¡Clic aquí!

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-4331137