TEMA 0.

INTRODUCCIÓ I HOMEÒSTASI
FISIOLOGIA: Estudi del sentit i les funcions de les estructures, òrgans i sistemes de l’organisme en una situació
estàndard, normal o saludable.

És una ciència integradora, on tots els sistemes actuen per si mateixos però de forma conjunta. Es fa una divisió
artificial per a poder-la estudiar més fàcilment.

HOMEÒSTASIS: Capacitat d’un organisme per mantenir una condició interna estable compensant els canvis en
l’entorn a través de l’intercanvi regulat de matèria i energia amb l’exterior. Els paràmetres i variables es
mantenen dins uns límits regulats i un equilibri dinàmic en el que apareixen petites oscil·lacions. Tots els
sistemes participen en el manteniment de la homeòstasis, i a la vegada se’n beneficien.

Cal deixar clar que l’homeòstasi NO ÉS UN TERME RÍGID.

MEDI INTERN: Inclou tot allò que es troba dins i al voltant de les cèl·lules. Aquest medi intern s’ha de mantenir
en un estat d’equilibri dinàmic (homeòstasi) tot seguint la llei d’acció de masses, on les entrades han de ser
iguals a les sortides.

Història de la Fisiologia
• 980 dC. Avicennas escriu “El cànon de la medicina” utilitzat fins el segle XVIII.
• El segle XIX apareix “l’Inici de la Fisiologia” quan Claude Bernard defineix el concepte de medi intern.
• Més tard, Walter Cannon defineix el terme homeòstasis: el medi intern, comú a totes les cèl·lules s’ha de
mantenir estable dins uns límits establerts per cadascuna de les variables.

Components homeostàtics
• Sensors: Detecten canvis en el medi extern i envien la informació als centres integradors.
• Centres integradors: Sistema Nerviós i Sistema Endocrí determinen la resposta que cal dur a terme.
• Efectors: Desenvolupen un mecanisme corrector per retornar el sistema a l’homeòstasi.

Sistemes de Control
Impliquen la presència de circuits oberts o tancats:

• Sistema obert: La variable de sortida no afecta la d’entrada (ex. torradora). No existeixen a la natura.
• Sistema tancat: Existeix una relació entre la variable de sortida i la d’entrada i els trobem en essers vius.
Estan sotmesos a mecanismes de retroalimentació:
a) Positiu (ex. potencial d’acció, hemorràgia): S’amplifica l’estímul inicial, actua com un cercle viciós, i
és potencialment perillós, doncs pot conduir a la mort. Són molt poc comuns a nivell fisiològic.
b) Negatiu: S’oposen a l’estímul inicial. Permet mantenir el medi intern constant, sent més comuns a
nivell fisiològic.

Aquests dos sistemes són inestables en el sentit que sols s’activen quan es sobrepassa un llindar
determinat. Aquesta situació s’ha solucionat arribat a la redundància en els sistemes de control: un
desajust en una variable pot tenir efectes en diferents sistemes, que respondran de manera conjunta per
retronar la variable al seu valor original. Si hagués d’actuar un sol sistema, seria molt difícil recuperar
l’estabilitat inicial.

Característiques dels sistemes de control:

1) L’estabilitat s’assoleix seguint la llei d’acció de masses.

2) Són sistemes tancats que disposen de mecanismes de retroalimentació (positius i negatius).
3) Eviten els efectes de grans canvis en l’organisme, fruit de canvis ambientals.
4) Disposen de regulació en avanç (ex. secreció gàstrica)
5) Existeix adaptació, però sols en sistemes flexibles (ex. producció d’eritròcits en condicions d’hipòxia).
Hem dit que tot i existir diferents sistemes de control en la regulació d’una única variable, no tots ells es disparen
a la vegada. I és que existeix una jerarquia en les situacions a mantenir:

1) Pressió osmòtica
2) Concentració de ions (Na+ i K+ principalment)
3) Concentració de metabòlits (glucosa)
4) Volum del líquid vascular
5) Temperatura corporal
TEMA 1. ENDOCRINOLOGIA
La comunicació entre cèl·lules (cèl·lula-cèl·lula, cèl·lula-matriu i cèl·lula-hormones) és essencial per a la seva
supervivència. Les hormones permeten la comunicació entre cèl·lules. Anomenarem hormona, a qualsevol
molècula difusible que participi en la senyalització. Les cèl·lules productores d’hormones es coneixeran com a
cèl·lules endocrines, i estaran implicades en el manteniment de l’homeòstasi.

Les hormones poden ser de diferent naturalesa: proteïnes i pèptids, derivats d’aà, derivats de l’àcid araquidònic,
derivats del colesterol, gasos, ions, fotons, nucleòtids... Però totes elles hauran de disposar d’un receptor que
integri la senyal i un efector que realitzi una resposta en conseqüència.

En realitat existeix una altra definició més tradicional quan parlem d’hormones, serien aquelles substàncies
secretades per les glàndules o cèl·lules endocrines al torrent sanguini, amb un llarg recorregut fins a les cèl·lules
diana amb el seu receptor específic. Ara bé, el concepte hormona va més enllà de la comunicació endocrina,
podent actuar aquestes com:

a) Hormona endocrina tradicional

b) Neurotransmissor
c) Factor paracrí

Aquest seria el cas de l’α-MSH, derivada del precursor POMC:

a) La pars intermèdia allibera α-MSH al torrent sanguini fins els melanòcits de la pell.
b) Les neurones de POMC alliberen α-MSH, rebuda per les neurones consecutives glutamatèrgiques.
c) L’α-MSH és sintetitzada en els queratinocits per estimular l’acció dels melanòcits.

Actuació d’hormones
• Endocrina: Llarg recorregut i llarga vida mitja
• Paracrina: Mediadors locals de vida mitja curta
• Autocrina: L’hormona té efecte sobre la pròpia cèl·lula secretora.
• Juxtacrina: Inclou hormones no-processades que resten unides a la MP.

Com sabem, els dos sistemes més importants en el manteniment de l’homeostasis són el sistema nerviós i el
sistema endocrí. A continuació veurem el seu desenvolupament i composició:

Desenvolupament del Sistema Nerviós Central

La regió de major interès en el control homeostàtic és l’HIPOTÀLEM, una petita secció del cervell situat al
diencèfal i amb gran relació amb la hipòfisis o glàndula pituïtària.

El sistema nerviós central es diferencia per gradients endocrins que determinen els eixos de desenvolupament:

• BMP (Bone Morphogenic Pathway): Dorsal

• SHH (Sonic Hedgehog): Ventral

El tancament del tub neural, que parteix d’una placa ectodèrmica especialitzada, consisteix en la unió dels dos
plecs neurals durant el desenvolupament embrionari, i ocorre per diferents vies de senyalització:

1) Mòdul de senyalització
2) Mòdul dels marges laterals de la placa neural
3) Mòduls d’especificació de la cresta neural
4) Mòduls de migració
5) Diferenciació de les cèl·lules migratòries (cresta neural) en arribar al seu destí
 Desenvolupament del Sistema Endocrí
Parlarem essencialment de la HIPÒFISI o GLÀNDULA PITUÏTÀRIA, doncs es considera la glàndula mestre en el
control endocrí. Aquesta glàndula es trobarà essencialment sota control de nuclis hipotalàmics.

La glàndula pituïtària es compon de dues parts diferenciades amb diferent origen embrionari:

• Adenohipòfisis (lòbul anterior): Prové de l’ectoderma oral, és a dir, del sosté de la boca, que s’invagina
cap a munt i forma la bossa de Rathke. Trobem varies parts:
- Pars distalis
- Pars tuberalis
- Pars intermèdia
Rebrà els productes hipotalàmics no directament sinó a partir dels vasos de l’eminència mitja (embut).

• Neurohipòfisis (lòbul posterior): Prové del terra del diencèfal, és a dir, del neuroectoderm. És així que
es tracta de teixit nerviós format per axons provinents de nuclis hipotalàmics. Formada per:
- Eminència mitja
- Tall infundibular
- Pars nervosa

!!!!!!!Cuidado perquè en ratolins, les dues parts de la hipòfisis no seran una anterior i l’altre posterior, sinó una
superior i l’altre inferior per la disposició de l’animal!!!!!!

El procés de desenvolupament de l’adenohipòfisi ve induït per senyals del terra del diencèfal, especialment de
les de les families Wnt, FGF i TGF-beta o BMP. En l’ultim pas apareix un fenomen de gradients en el que alguns
factors provenen de d’alt i disminueixen a mesura que baixem i al revés amb els factors que venen de baix.
Segons l’hora, la seva importància variarà:

- 9.5: BMP-4, FGF8/10/18 i Wnt5 generen gradients dorso-ventral que determinen les fronteres i el patró
d’expressió del factor de transcripció Lhx3
- 10.5: SHH, BMP2 i Wnt4
- 11.5: El procés es completa i la Bossa de Rathke es disposa de forma aplanada

L’hipotàlem
Com hem dit, l’hipotàlem s’encarrega de regular la hipòfisis. Els nuclis hipotalàmics es formen per un conjunt de
neurones pròximes i amb una mateixa funció, i es troben al voltant del III ventricle, una cavitat medial i estreta
situada entre les masses diencefaliques i delimitada pel tàlem i el subtàlem.

Des d’aquests nuclis es controlen diferents funcions de l’organisme com: el desig de beure, d’alimentar-se, de
practicar sexe, l’agressivitat, la por i la temperatura corporal.

Es troba connectat per un tall pituïtari amb la hipòfisi, que descansa sobre la sella turca de l’os esfenoides. Les
seves relacions són iguals en humans i rates:

- Posterior: Cossos mamil·lars

- Anterior: Làmina terminal
- Superior: Tàlem

L’hipotàlem genera programes d’acció, és a dir, respostes innates de l’organisme que neixen en els nuclis
hipotalàmics i que es disparen davant de canvis en el medi intern o extern amb l’objectiu de mantenir o recuperar
el balanç homeostàtic. Es poden dividir en:

• Drive (impuls): Programes dirigits a satisfer necessitats psicològiques bàsiques i instintives.

• Emocions: Programes activats per estímuls externs.

Els dos es troben acompanyats de sentiments, és a dir, per les experiències psicologies associades a un estat
corporal determinat.
Anatomia funcional de l’hipotàlem:

Els nuclis hipotalàmics es veuen a partir de talls histològics. Per a situar-se, es fan servir la línia inter-aural (línia
imaginària entre les dues oïdes), la bregma (frontal-parietal) i el lambda (parietal-occipital) com a referència.

Una altra manera de localitzar els nuclis es tracta de dividir l’hipotàlem en forma de quadrícula:

- Verticalment: Regions pre-òptica (sobre el quiasme òptic), anterior, tuberal, pre-mamil·lar i mamil·lar.
- Horitzontalment: Zones laterals, medials o peri-ventriculars, ja tocant al tercer ventricle.

Eixos nerviós-endocrí
El sistema nerviós i endocrí solen actuar junts en un procés d’integració neuro-endocrina, és així, que l’hipotàlem
controla les secrecions hormonals per part de la glàndula pituïtària. El sistemes neuro-endocrins es regeixen per
eixos on: Inputs perifèrics i del SNC  Hipotàlem  Hipòfisis  Glàndula endocrina

Cal tenir en compte que apareixen variacions i mecanismes de retroalimentació reguladors.

És destacable que en vertebrats, els sistemes endocrins estan altament conservats, amb algunes diferencies.

Interacció hipotàlem-hipòfisis:
Si ho recordem, la neurohipòfisis es tracta de teixit nerviós provinent del terra del diencèfal. És així, que aquesta
es compon d’axons neuronals amb els seus cossos en nuclis hipotalàmics. Podem trobar dos tipus de neurones
en la neurohipòfisis:

• Magnocel·lulars (cos cel·lular gran): Els axons travessen l’eminència mitja i arriben fins la pars nervosa.
Predominen en el nucli paraventricular i supra-òptic implicats en la secreció d’oxitocina i vasopressina.
• Parvocel·lulars (cos cel·lular petit): Alliberen factors al plexe capil·lar de l’eminència mitja, que
desemboca en la pars distalis de l’adenohipòfisi a través dels vasos pituïtaris portals.

A l’hipotàlem, la hormona més rellevant és la TRH (Hormona Alliberadora de Tirotropina), que es regulada pel
sistema neuro-secretor parvocel·lular i per tant, projecta a l’eminència mitja. D’altra banda, les neurones que
produeixen GnRH estan disperses.

L’adenohipòfisi secreta hormones específiques en resposta a l’estímul hipotalàmic:

- Corticotropes: ACTH
- Gonadotropes: FSH, LH
- Tirotropes: TSH (induïda per la TRH)
- Somatotropes: GH
- Lactotropes: PRL

Finalment, a la pars nerviosa de la neurohipòfisi, les neurohormones que s’emmagatzemen en els terminals
axònics són la vasopressina i l’oxitocina. Aquestes arriben dels nuclis paraventricular i supra-optic, de neurones
magnocel·lulars. Ho veurem més endavant.

Acoblament hipotàlem-adenhipòfisi

Si analitzem els patrons d’alliberament/dispars de diferents components hipotàlem-hipofisiaris com:

a) Neurones hipotalàmiques
b) Alliberació de factors hipotalàmics a l’eminència mitja
c) Secreció hormonal hipofisiària
Veiem que al contrari del que s’esperaria, el patró d’activitat hipofisiari no es correspon amb el de l’hipotàlem.
Aquest desajust entre la secreció hormonal hipofisiària i els ritmes hipotalàmics es deu a l’existència de
mecanismes complexes de regulació (vascularització, tanícits i altres neurones i factors). En definitiva, aquest
hipotàlem-hipofisiari és susceptible a l’acció de tercers per tal d’aconseguir una regulació completa.
 Evolució del sistema nerviós i endocrí
Neurones

Els organismes primitius (esponges) no tenen neurones com a tal però si certes cèl·lules efectores amb capacitat
sensorial i de generar respostes. A partir d’aquestes, es diferencien en neurones sensorials, que regulen les
efectores o motores. Al subdividir funcions, es tracta d’un sistema més potent.

A continuació, es formen xarxes (cnidaris) originades pels somes i les neurones s’apropen fins a formar una
cadena ganglionar. Originalment, aquesta es situa a la cara ventral (protostomat) però espècies més complexes
mostren una disposició intermèdia (hemicordat) i finalment dorsal (cordat), sent aquesta última la disposició
aparentment idònia.

Evolució del sistema endocrí

Es procedeix de manera similar. En un inici les cèl·lules endocrines es trobaven disperses pel l’organisme però,
ascendir en l’escala filogenètica, aquestes es van unint fins a formar glàndules encapsulades i diferenciades a fi
d’incrementar la seva eficàcia.

• Glàndula tiroides: Secreta hormones tiroidals (cèl·lules fol·liculars) i calcitonina (cèl·lules parafol·liculars).
L’evolució marca com les cèl·lules originals repartides s’apropen fins a formar dues glàndules molt
separades, en amfibis i aus, o una de sola unida formada per dos lòbuls units per un istme en mamífers.

• Glàndula paratiroides: Propera a la tiroides per darrera, en la que es produeixen hormones com la PTH,
PTH1, PTH i PTHr. En humans es troba en dos parells, però segons l’espècie varia entre 1 i 2 parells a
excepció dels peixos. En aquests, les cèl·lules productores de les hormones corresponents no s’han unit.

• Pàncrees endocrí: Format pels illots de Lagerhans entre el pàncrees exocrí. Són estructures circulars amb
diferents tipus cel·lulars productors d’hormones. Aquesta localització i organització ha anat variant amb
el temps, doncs les hormones eren produïdes en el múscul i neurones, després van passar al tracte
digestiu i, finalment, al seu teixit connectiu adjacent, on es van estructurar en illots i glàndules exocrines.
Al llarg de l’escala filogenètica es veuen processos de mutació i convergència

• Glàndula adrenal: Hi ha un component extern o còrtex (esteroidogenesis: aldosterona i cortisol) i un

d’intern o medul·la (catecolamines), els quals tenen origen embriològic diferent.

En un origen, les cèl·lules es troben totalment separades i, de fet, el teixit esteroidogènic es barreja amb
el renal. A continuació, es va donar un procés d’unió i associació entre les diferents cèl·lules, amb el teixit
esteroidogènic al centre. Finalment, es reverteix la disposició i aquest passa a la zona del còrtex.

En animals terrestres, aquestes glàndules es troben totalment reparades del ronyó, ja que aquests són
d’origen metanèfric i no mesonèfric per tal de conservar l’aigua.

Altres glàndules amb capacitat esteroidogenica són:

- Testicles: Testosterona.
- Ovaris: Estradiol.

En el cas de la glàndula adrenal té sentit agrupar les cèl·lules segons secreció i distribuir-les tal i com les
trobem en el còrtex i la medul·la per la següent raó: el sistema de regulació depèn de la vascularització
arterial, que té un recorregut còrtex-medul·la i transporta tot el que es sintetitza al còrtex a la medul·la,
on es dona el retorn venós. En la síntesis de catecolamines hi intervenen dos reguladors principals:

- Sistema nerviós simpàtic en situacions d’estrès

- Cortisol del còrtex adrenal: Regula el pas de NA a A catalitzat per PNMT a la medul·la adrenal.
 • Altres glàndules endocrines. No totes les cèl·lules productores d’hormones s’agrupen en glàndules sinó
que n’hi ha disperses per l’organisme per a una regulació a nivell local.

- En el tub digestiu hi ha cèl·lules entero-endocrines, que responen a estímuls del lumen tot
controlant una neurona sensorial i alliberant a la circulació sanguina una hormona que tindrà efecte
a estructures llunyanes com el SNC.

- El teixit adipós també és una font secretora d’hormones adipoquines proteiques (leptina,
adiponectina i adipsina) i lipoquines reguladores (FABP4, FAHFAS i palmitoleat). Aquestes poden
tenir efectes paracrins o endocrins (cervell, pàncrees, cor, fetge, múscul i os).

En el cas de la leptina, tindrà efectes dràstics en el control de les cèl·lules beta del pàncrees, del cor, de
l’esquelet i del SNC (efectes sobre el control de la gana). Aquesta és una hormona secretada pel teixit
adipós blanc i que s’encarrega de la regulació de l’apetit i la despesa energètica a diferents nivells
(l’anirem veient).

El nucli del rafe respon a la leptina amb la inhibició de la triptofan hidroxilasa, és a dir, amb la inhibició
de la producció de serotonina. A partir del nucli del rafe es projecten a dues àrees hipotalàmiques:

a) Nucli arquat (Arc): Inhibició de l’apetit.

- Expressen POMC i CART, activades per la leptina i que porten a no menjar
- Expressen NYP, ArgRP i GABA, activades per grelina i inhibides per leptina, porten a menjar
b) Nucli hipotalàmic ventro-medial (VMH): Control de la massa òssia.

Per tant, la manca de leptina per mutació (exemple) comportarà obesitat, doncs intervé en el balanç
energètic i metabòlic en termes genèrics.

Funcions endocrines i paracrines dels teixits

Teixit adipós i os: Com hem vist, la leptina dels adipòcits, pot actuar sobre els nuclis del rafe i d’aquí a altres
nuclis hipotalàmics com el ventre-medial, inhibint el guany de massa òssia. Si l’os és influït per la leptina a través
de canvis del SNS, aquest respon mitjançant l’alliberació d’osteocalcina, que un cop descarboxilada, influeix en
el testicle (producció de testosterona), el pàncrees (secreció d’insulina), el múscul (alliberació l’IL-6 i augment
del catabolisme) i, molt important, en el SNC incrementant la producció de serotonina de les neurones del nucli
del rafe, és a dir, oposant-se a la leptina:

- Regula la concentració hormonal: augmenta serotonina, dopamina i noradrenalina i disminueix GABA

- Millora la memòria i l’aprenentatge espacial
- Disminueix el comportament ansiós
- La materna incrementa la neurogènesi i inhibeix l’apoptosi fetal

Múscul: El múscul produeix IL-6, amb efectes autocrins positius en el creixement muscular i altres efectes
paracrins. Però també pot alliberar mioestatina, la qual limita el creixement muscular i fomenta l’acció
d’osteoclasts. Hormones amb un efecte contrari (augment de massa ossia) serien: IGF-1, FGF-2, TGF-β.

Teixit cardíac: Forma els pèptids natriurètics, que controlen el ronyó, SN, teixit adipós, esquelet...
 Introducció a la senyalització
Classificació segon el tipus de receptor i mecanisme d’acció:

• Factors de transcripció: En el nucli, actuen modificant la transcripció de gens i reben hormones

hidrofòbiques que poden travessar la membrana: progesterona, aldosterona, cortisol, hormones tiroides,
estrògens...

• Receptors de membrana acoblats a proteïnes G: Són els més nombrosos i responen a molècules
hidrofíliques que no travessen la membrana plasmàtica: LH, FSH, ACTH, TSH, GnRH....

• Receptors de membrana amb activitat enzimàtica intrínseca: Tenen molt èxit entre els organismes
multicel·lulars i poden incloure:
- Tirosina quinasa (insulina i IGF-1)
- Serina-treonina quinasa (TGF-β)
- Guanilat ciclasa (factors natriurètics)

• Receptors de membrana sense activitat enzimàtica intrínseca: Activen tirosines quinasa intracel·lular i
responen a GH, prolactina i forces citoquines.

Estratègies
Receptors associats a proteïna G: Són els més importants i es divideixen un subtipus
- Classe A: Rodopsina com a membre fundador
- Classe B1: Família de la secretina
- Classe C: Família de receptors metabotròpics de glutamat
- Classe F: Família frizzled

Responen a una gran varietat d’estímuls, i solen mostrar una estructura 7TM. Un exemples el receptor CRFR-1α
consta de 7 dominis hèlix alfa transmembrana i una vuitena en la cara citosòlica. A més, conté pèptids senyal,
ponts disulfur, punts d’unió amb la proteïna G i proteïnes de bastida PDZ i no PDZ i dianes per a PRK, PKA i PKC.

Les proteïnes de bastida poden ser de tres tipus:

- PDZ: Actuen com a punt d’ancoratge per a altres proteïnes formant complexos de senyalització
- No PDZ: Utilitzen altres proteïnes com AKAP per a reclutar-ne
- Arrestines: Poden endocitar i degradar el receptor per a inhibir-lo i, alhora, interactuar amb altres
proteïnes per a donar una resposta independent de proteïnes G.

De tota manera, el receptor pot variar en la seva forma, doncs el gen pateix processos diferencials d’splicing i
modificacions post-traduccionals. Per tant, els 14 exons que formen el de CRFR es poden combinar i modificar
fins a donar els 9 tipus diferents de l’espècie humana. Per a fer-ho més complexe, aquests receptors són
altament promiscus, en paraules, tenen afinitat per diferents tipus de proteïna G i, per tant, duen a terme
respostes divergents.

Receptor amb activitat tirosina quinasa: En absència de lligands són monòmers, els quals al dimeritzar activen
el seu domini tirosina quinasa intracel·lular. És utilitzat per molts factors de creixement i impliquen l’acció d’un
efector (TK), un esborrador (fosfatasa) i un lector (domini SH2).

Cal destacar que evolutivament, les primeres quinases en aparèixer van ser les Ser/Thr, que per equivocació
fosforilaven alguna Tyr de tant en tant, d’aquí que apareguessin les fosfatases, per a corregir els errors. Més
endavant van aparèixer les Tyr quinases i el domini d’interacció.

Hi ha 20 subfamílies dins d’aquest grup, de les quals destaquen EGF, PGFR i el receptor d’insulina. Aquest és una
excepció ja que s’expressa de forma heterotrimètica, ja unida covalentment en absència de lligand.
Receptors de citoquines tipus 1: Es tracta d’una família molt important sense activitat enzimàtica intrínseca.
L’utilitza la hormona del creixement, la qual interacciona amb els receptors i activa les quinases JAK
intracel·lulars. Aquestes fosforilen i activen els factors de transcripció STAT per modular l’expressió gènica.
Poden ser:

- Homodimèrics: GHR, PRLR, EPOR, HCSFR i OBR

- Heterodimèrics amb:
o Gamma-c: IL2Rbeta, IL7Ralfa i IL4Ralfa
o Gp130: IL6Ralfa i LIFR
o Gp130 I LIFR: CNTFR-alfa
o Beta-c: GMR-alfa, IL3Ralfa i IL5Ralfa

S’anomenen d’aquesta manera perquè molts dels lligands, sempre amb 4 hèlix alfa, són citoquines.

Receptors amb activitat serina-treonina quinasa: Es tracta d’una família molt potent utilitzada per la família de
factors de creixement TGF-β, alteracions dels quals causen càncer. Alguns membres d’aquesta família, al ser
sintetitzats són emmagatzemats a la matriu extracel·lular. Per tant, quan la cèl·lula rep el senyal indicat, s’activen
proteases que alliberen les hormones.

Receptors nuclears: Es tracten de factors de transcripció regulats per lligand molt antics. Es classifiquen segons
el lligand associat:
- Endocrins: Reconeix estrògens, andrògens, glucocorticoides, progesterona, hormones tiroides... tenen
pocs lligands però s’uneixen amb molta afinitat.
- Orfes: Emparentats amb els endocrins però sense lligand associat.
- Adoptats: Els majoritaris, solien ser orfes però se’ls han trobat molts lligands (promiscus) , als quals s’hi
uneixen amb poca afinitat. Destaca el PPR-Ɣ, que reconeix centenars de molècules naturals i sintètiques.

Dins del grup dels endocrins, hi ha certs dominis que es mantenen: NTD, DBD (domini d’unió a DNA i de
dimerització), Hinge amb NLS i LBD (domini d’unió a hormona). Tots aquests tenen en comú llocs d’interacció
proteïna-proteina (PPI) i llocs de modificacions post-traduccionals (PPM).

No tots els receptors de la família, ni els seus dominis, varien de la mateixa manera.

Receptor de glucocorticoides: Expressen dos dominis d’unió al DNA amb estructura de dits de zinc C4.
Aquests es posen com imatges especulars, ja que els nucleòtids que reconeixen formen una seqüència
palindròmica o pseudo-palindròmica que funciona com un espaiador per a la inserció del dit de Zinc. Segons
l’espai disponible s’uniran com a monòmers o dímers.

Tipus d’interacció receptor nuclear per a regular l’expressió gènica

- Clàssica o tradicional: L’homodímer del receptor s’uneix al DNA directament

- Teethering: El receptor s’uneix a factors de transcripció prèviament adherits al DNA.
- Element de resposta composat: Fa referència a la zona del DNA on s’uneix el receptor. Forma un complex
funcional capaç de regular l’expressió gènica quan a l’altre costat s’afegeix el factor de transcripció.

Sumant efectes directes i indirectes, les hormones esteroides influeixen a un gran nombre de gens sensibles, per
un mecanisme o per un altre:

• El sistema de resposta a glucocorticoide o androgen és el considerat tradicional. La hormona entra i

s’uneix al receptor, el qual al mateix temps es dissocia de les proteïnes HSP (bloquejadores). El complex
es transloca al nucli i controla la transcripció de gens.

• Per contra, les hormones esteroides s’uneixen al receptor directament al nucli, el que fa concloure que
la col·laboració esteroide de factors del citoplasma no és essencial per a que aquestes hormones tinguin
efectes sobre la transcripció.
Receptors d’àcid retinoic (RXR) i hormones tiroides

El RXR és un cofactor determinant a l’hora d’entendre e funcionament de molts altres receptors. El receptor
d’hormones tiroides α i β (exemple) pot formar tot tipus d’interacció:

- Tipus 1: Pot trobar-se en forma de monòmer, homodímer (com glucocorticoides) o heterodímer amb
RXR, que és el més habitual. Aquesta interacció heterodimèrica també pot donar-se amb altres receptors
com VD i RAR-alfa/beta/gamma.
- Tipus 2: Mecanisme de tethering
- Tipus 3: Receptor no reclutat a la crompatina
- Tipus 4: Les hormones tiroides poden interaccionar amb altres proteïnes diferents del receptors nuclears.

En qualsevol cas, els receptors d’hormones tiroides ja es troben units al DNA. Mentre que en absència de lligand
recluten co-repressors, quan aquest arriba, es produeixen canvis conformacionals que fan canviar els co-
repressors per co-activadors de la transcripció.

El RXR (receptor d’àcid retinoic) pot interaccionar amb altres receptors endocrins a part del de l’hormona tiroide.
El nombre de nucleòtids espaiadors determinarà quins receptors poden acoblar-se encara que les seqüències
de DNA siguin les mateixes:
- 3 nts: Entra l’heterodímer amb el receptor de la vitamina D
- 4 nts: Entra l’heterodímer amb el receptor de les hormones tiroides
- 5 nts: Entra l’heterodímer amb el receptor RAR

El receptor RXR forma heterodímer amb el receptor de les hormones mencionades i amb receptors adoptats.
Això confereix molta importància a la vitamina A, la precursora de l’àcid retinoic.

Receptors nuclears i mecanismes no genòmics: Les hormones hidrofòbiques no sempre actuen a nivell nuclear,
de fet poden tenir conseqüències no-genòmiques. Podrà ser que un receptor per una hormona determinada es
trobi tant al nucli com a la membrana, desencadenant respostes diferents. Un exemple recau en els receptors
de la progesterona.
TEMA 2. RITMES
La vida és un fenomen rítmic.

Els organismes disposen de rellotges interns de funcionament autònom que cal ajustar als ritmes circadians
(aprox. 24h) per a estar en harmonia amb un temps geofísic. Aquells estímuls externs que actuen de
temporitzador, els Zeitgebers, inclouen la llum, el patró de la qual es repeteix cada dia. Els essers vius diferencien
els canvis i han aprés a aprofitar-los per a regular la seva fisiologia.

Altres cicles geofísics són els estacionals (365.24 dies), els lunars (29.53) i les marees (12.8).

Exemple ratolí-droshophila
Si exposem els animals a 12h de llum i 12h de foscor i analitzem els seus patrons d’activitat veiem que:
- Ratolí: Animal nocturn
- Drosophila: Animal diürn

Si després col·loquem els animals a 24h de foscor, aquests mantenen el seu patró d’activitat força estable tot i
aparèixer una petit desplaçament cap a l’esquerra (23.5h de cicle aprox.). Aquest canvi es deu per la pèrdua de
referències ambientals, en aquest cas la llum, per al reajustament del rellotge biològic. Així es demostra, que tot
i que l’animal pot funcionar de manera autònoma sobre els seus ritmes endògens, calen pistes per a
resincronitzar-los.

Ritmes en humans

En humans, l’absència de llum també genera canvis fisiològics notables com són:

- Disminució de la temperatura
- Síntesis de melatonina
- Producció d’hormones (cortisol i testosterona al matí, VP a la nit)

És així que la majoria d’hormones s’adapten a ritmes circadiaris de 24h.

Cronobiologia
La cronobiologia s’encarrega de l’estudi dels processos de temporització, incloent els fenòmens periòdics en
essers vius. S’ha vist que entre el 50-80% del transcriptoma de la majoria d’espècies presenta una expressió
circadiana. La cronobiologia utilitza termes físics com: amplitud, acrofase, batifase, MESOR i canvi de fase.

Representació de ritmes circadiaris: Es fa en línies. En una línia es representen 48h (dia 1- dia 2), però en la línia
següent no es comença a comptar a partir de les 48h, sinó de les 24h (dia 2-dia 3).

Nucli Supraquiasmàtic
El nucli supraquiasmàtic (NSC o SCh) disposa de la maquinària específica en el control del ritme circadiari, doncs
sincronitza els ritmes perifèrics i estimula la síntesis i secreció de melatonina per part de la glàndula pineal.

Aquest nucli hipotalàmic es troba per sobre el quiasma òptic i regula els ritmes circadiaris en funció de les senyals
lumíniques. Actua independentment de cons i bastons, la qual cosa explica que els cecs, tot i no veure-hi puguin
regular els seus rellotger endògens.

La retina envia la informació relacionada amb la visió a partir de dos tractes:

• Tracte òptic primari: Depèn de l’activitat fotoreceptora de cons i bastons i els seus fotopigments. No
funciona en cecs. Projecta a l’encèfal.
• Tracte retino-hipotalàmic: És independent de cons i bastons i funciona per cèl·lules ganglionars amb
activitat fotoreceptora intrínseca, és a dir, amb un fotopigment propi (melanopsina). Aquest últim és
funcional en cecs i s’encarrega de la regulació circadiana i l’homeòstasi. Projecta al diencèfal (hipotàlem).
Cèl·lules ganglionars:
Distingim entre:
• cRGC: Dependents de cons  Tracte òptic primari.
• ipRGC: Independents de cons i capaces de respondre a la llum  Tracte retino-hipotalàmic.

Via retino-hipotalàmica
El fenomen de detecció del color és un esdeveniment relacionat amb la rodopsina, la proteïna fundadora de les
proteïnes 7TM que interacciona amb proteïnes G. Aquesta i d’altres que detecten fotons estan formades per
opsines i cromòfors que canvien de conformació en resposta a la llum: 11-cis-retinal a trans.

- Vertebrats més senzills: 4 cons, un amb cada tipus d’opsina per a una longitud d’ona, i 1 rodopsina
- Mamífers placentaris: Pèrdua de dos cons, pel que queden 3 tipus d’opsines i 1 rodopsina
- Primats: 3 tipus de cons, bastó i melanopsina, una proteïna que s’expressa a les cèl·lules ganglionars
de la retina i és molt diferent a la resta.

Melanopsina: S’expressa en les cèl·lules ganglionars de la retina i està involucrada en la regulació del ritme
circadiari, els reflexos pupil·lars i altres respostes visuals.

Per estudiar la funció del NSC es pren una mostra de neurones transgèniques per PER2 lligada a la luciferasa.
Aquestes emetran llum quan estiguin actives. In vitro totes les neurones presentaran un patró d’activitat
circadiari, amb pic cada 24h, ara bé, aquestes neurones NO es trobaran en fase, sinó que actuaran de manera
independent. Ara bé, in vivo, les neurones podran associar-se i formar xarxes donant lloc a un circuit d’acció amb
sentit.

TTFL (Trascription-Translation Feedbak Loop)

La via retino-hipotalàmica connecta amb les neurones del nucli supraquiasmàtic, però algunes d’aquestes fibres
no acaben aquí sinó que continuen cap a altres zones de l’encèfal.

Darrere d’aquesta ritmicitat circadiaria existeix un nucli de transcripció i cert feedback traduccional:

Els factors CLOCK i BMAL1 estimulen l’expressió de:

- CRY i PERIOD, els productes dels quals (CRY i PER) inhibeixen a CLOCK i BMAL1.
- D’altres gens amb expressió circadiana: PER1, alliberació de calci i vasopressina i potencials d’acció

Els factors de transcripció i els inhibidors triguen aproximadament 24 hores en realitzar el cicle, essent aquest
el motiu que, en absència de llum, els animals segueixin actuant autònomament en cicles de la mateixa durada.
Hi ha diferents mecanismes per actuar sobre el sistema:

- Degradació: S’activa el sistema de degradació de les proteïnes CRY i PER

- La llum re-sincronitza els cicles, doncs els fotons són rebuts per la via retino-hipotalàmica i arriben fins
uns receptors de glutamat del SNC. Aquesta informació lumínica podrà modificar l’expressió de gens
com PERIOD mitjançant CREB, per tal d’augmentar-la i restablir el loop.

En definitiva, els elements del loop que participen són:

- PER: period, fins a 3 tipus

- CRY; cyptochrome, fins a 2 tipus
- BMAL1: brain and muscle ARNT-like protein, que també es pot anomear ARNT
- CLOCK: circadian locomotor ouutput cicles kaput
Tanmateix, aquest cicle es pot trobar mutat, pel que es demostra l’activitat de fre de CRY i PER:

1. Mutació tau/tau: Degradació accelerada de PER, pel que la durada del fre serà inferior a l’habitual i els
cicles s’escurcen fins a les 20 hores en situacions d’absència d’estimulació lumínica. En canvi, si l’animal
és exposat a 1 hores de llum i 12 de foscor, els cicles seran regulats força bé.
2. Mutació afh/afh: Degradació alentida de CRY, pel que passa just el contrari i el cicle s’allarga a les 27
hores (sempre que no hi hagi llum).

Alhora, existeix un segon loop que s’integra amb el primer, doncs els factors de transcripció BMAL1 i CLOCK2
també indueixen a la transcripció de:

- REV-ERB (-): Cadena inversa de ERBA, que codifica per hormones tiroides alfa i beta.
- ROR-α (+): Receptor orfe semblant al receptor dels retinoides alfa, beta i gamma.

Clock genes
Aquesta maquinària de regulació transcripcional i traduccional amb loop es tracta, possiblement, d’un
mecanismes universal i antic ja que es troba a una gran quantitat d’espècies molt diferents. En totes elles, el que
varia és el nom de les proteïnes, doncs l’esquema bàsic es manté:

1. Elements positius que responen a un estímul extern

2. Generació del control de gens associables al rellotge
3. Síntesi d’elements negatiu que inhibeixen els primers
4. Equipament per a degradar els elements negatius quan convingui.

Aquesta maquinària podria expressar-se en altres neurones que no formen part del nucli supraquiasmàtic,
perquè hi ha ritmicitat també fora del cervell. Els experiments explicats a continuació són els que permeten
arribar a la conclusió de que totes les cèl·lules del SN i de la perifèria tenen els seus rellotges però el nucli
suparquiasmàtic actua de regulador i sincronitzador, per tant, dicta el comportament.

1. S’ha vist com si es destrueix el nucli supraquiasmàtic, els patrons enregistrats d’activitat són totalment
caòtics ja que es perd tota noció el ritme circadià.
2. Fent servir els animals transgènics que expressen luciferasa sota el control de PER2 i emeten llum,
s’observa com es produeixen ritmes circadians que van degenerant i que, malgrat provindre del mateix
animal, no es troben en fase.

Per tal de regular, el nucli supaquiasmàtic necessita:

- Per a les cèl·lules de l’encèfal, pot projectar directament així com influir sobre terceres neurones.
- Per a les cèl·lules de la perifèria, pot:
o Promoure l’alliberació de neurohormones que actuïn sobre la glàndula hipofisiària i aquesta
sobre les de la perifèria.
o Controlar el SNA que innerva a les cèl·lules de la perifèria: El nucli SCN pot causar pujades i
baixades de la temperatura corporal que són detectades per proteïnes com la HSF1. Aquesta, al
ser estimulada, regula la transcripció de gens com els del rellotge
o Modular la gana ja que l’alimentació pren molta importància.

Al canviar o limitar l’accés a l’aliment, l’animal entén quin és el patró i la seva activitat queda concentrada just
abans de que l’alimentació estigui disponible. Com que és una activitat prioritària, l’animal pot passar de ser
diürn a nocturn.

Cal mencionar que, si a més cada dia es van endarrerint amb el mateix període la disponibilitat, l’animal també
serà capaç de detectar-ho i anar canviant de manera anticipatòria tant la conducta com la fisiologia. Per tant, es
desacoblen els rellotges de la perifèria i els del nucli SNC.

En els humans, l’accés al menjar també regula certes conductes com la hora d’anar a dormir i genera certa
informació.
 Viure en contra dels rellotges
Aquelles poblacions recol·lectores i caçadores que viuen en situacions prèvies al desenvolupament industrial són
utilitzades com a indicador del comportament real dels humans sense tecnologia. Els ritmes circadians
d’aquestes disten força del patró modern-industrial en el que es rep menys intensitat de la que s’hauria (menys
a la nit, que és superior) i el ritme es troba desplaçat hores més tard. Aquests canvis, però, són reestablerts cap
al patró original quan s’elimina l’estímul de la llum elèctrica.

El jet lag social és la conseqüència de dormir menys hores de les desitjades (fins a 3 hores) i a tempos diferents.
Això fomenta la obesitat i a més, s’ha experimentat en ratolins que els canvis sistemàtics són perjudicials per a
la supervivència d’organismes d’avançada edat.

Una possible solució terapèutica per a individus laborals no favorables seria el bloqueig dels receptors de VP,
doncs facilita la resincronització del ritme circadià. El problema és que no es podria administrar per via oral ja
que actuaria de manera generalitzada.

Ritme estacional i Melatonina

Hi ha notables diferències en el comportament segons l’estació de l’any. Durant l’hivern, l’animal està exposat a
moltes hores d’obscuritat i poques de llum, al revés que a l’estiu. Aquest patró pot ser útil per a dur a terme
funcions beneficioses com ara la migració, la hivernació i la reproducció, al acoblar l’activitat reproductora al
ritme estacional, l’èxit de la reproducció augmenta.

La melatonina és una hormona produïda per a la glàndula pineal que ha anat evolucionant funcionalment en
diferents espècies (divergència evolutiva):
1. Pot protegir les cèl·lules de la radiació UV pel que actua d’antioxidant.
2. Pot regular la ritmicitat circadiana de manera complementària al loop.
3. Els animals aquàtics naden a la superfície o als fons segons el moment del dia i l’exposició de raigs UV,
fet que poden detectar gràcies als nivells de melatonina.
4. Els canvis conductuals anteriors són l’alternança de son o vigília en els vertebrats.
5. Algunes espècies particulars, a més, utilitzen els canvis estacionals de melatonina com un calendari.

En detall, aquesta hormona varia en funció de la relació amb la detecció de la llum que mantenen certs
vertebrats. De fet, és una hormona que presenta anells fenòlics al provenir del triptòfan, pel que és un bon
antioxidant.

- Mamífers: Els fotoreceptors es troben exclusivament en la retina, un oscil·lador entrenable per la llum.
Ja s’han explicat els sistemes que fluctuen i responen al rellotge mestre, els nuclis perifèrics cerebrals i
perifèrics. La melatonina és produïda a la glàndula pineal, la qual depèn dels inputs del SNC.
- Aus: Els fotoreceptors de la retina i la glàndula pineal poden respondre directament als estímuls
luminosos. Hi ha receptors profunds que es troben per l’encèfal i que reben poca llum però suficient per
a generar respostes.
- Rèptils: Sistema ampliat amb fotoreceptors a la retina, la glàndula pineal i la perifèria
- Peixos: hi ha moltes cèl·lules fotoreceptores per tot l’organisme

Per tant, el sistema de regulació és el següent: SCN  neurones d’altres nuclis  columnes intermedi-laterals
 gangli cervical superior  glàndula pineal de l’epitàlem. Aquesta té un sistema de feedback que regula el
sistema inicial, doncs la melatonina interacciona amb un receptor associat a una proteïna Gi. Aquesta inhibeix
l’adenilat ciclasa, que al seu torn baixa la concentració d’AMPc, s’inactiva PKA que normalment inhibeix CREB.
Així. CREB queda lliure. Alhora, també s’estimula la PKC i es modifica l’activitat dels canals de K+.

Més enllà del SNC, la neurohormona pot entrar a la circulació sobre diferents teixits:

- Múscul esquelètic: Afavoreix l’entrada de glucosa

- Fetge: Augmenta la síntesi de glicogen i disminueix la de la glucosa
 - Adipós: Inhibeix la lipòlisi i transport d’àcids grassos
- Pàncrees endocrí: segons la cèl·lula
o Cèl·lula α: augmenta l’exocitosi de glucagó
o Cèl·lula δ: augmenta l’exocitosi de somatoestatina
o Cèl·lula β: augmenta la supervivència cel·lular i puja o baixa l’exocitosi d’insulina segons context.
Reproducció estacional

D’altra banda, un altre fenomen associat al ritme estacional és la reproducció. Al superar un llindar de nivell de
melatonina (menor quan més llum), poblacions endocrines produeixen l’hormona TSH. Com a resposta, s’activa
l’enzim DIO2, que catalitza el canvi de l’hormona T4 a T3, amb efectes preferentment genòmics. Fins aquí, la
regulació hipotalàmica és igual en espècies amb períodes reproductius tant curts com llargs.

La segona regulació reproductiva és endocrina, on es troben diferències. En primer lloc, intervenen les neurones
KISS, que regulen l’activitat de les neurones de GnRH. Més endavant, actuen les gonadotropines, que són
hormones (FSH i LH) de la hipòfisi que controlen les gònades. Aquestes es tornen funcionals per a la reproducció
i produeixen les esteroides sexuals.

Les diferències és que mentre que aquells organismes amb períodes reproductius curts (hàmsters) realitzen les
dues fases seguides, aquells amb períodes llargs (ovelles) duen a terme la segons durant la tardor per tal de que
les cries neixin a l’estiu.

Ritmes estacionals en humans

En els humans, s’observa un pic de reproducció de manera sistemàtica al llarg de les dècades (entre 1900 i 1978),
de manera que es suggereix una reproducció estacional.

Al acabar la guerra civil, hi ha d’altres factors que fan que la dispersió de la taxa de naixements disminueixi. A
l’Espanya rural, la biologia reflexa l’abundància d’aliment. Per contra, l’etapa de l’industralització comporta
mètodes anticonceptius i botigues d’aliment accessible pel que la biologia deixa de dictar la taxa de reproducció.

FUN FACT: es relacionen una sèrie de patologies que són més habituals en funció de l’any de naixement. L’estudi
demostra que hi ha determinats mesos en la que incidència és molt major. Aquests, però, variaran segons
l’hemisferi, tot indicant a un efecte estacional.

Quant a l’efecte del cicle lunar, no hi ha evidència científica d’una associació directe entre les malalties i les fases
del cicle lunar. Tot i això, si que n’hi ha respecte les hores son, doncs s’ha demostrat mitjançant un estudi
retrospectiu. Aquest va arribar a la conclusió de que hi havia fluctuacions en la latència del son en funció del cicle
lunar: en la màxima il·luminació lunar es triga més a dormir. D’altres aspectes com la qualitat del son subjectiva,
els temps total del son, la fase REM... també tenen pics de canvi que corresponen a les fases de major lluminositat
de la lluna.
TEMA 3. PARS NERVOSA
La pars nevosa forma part de la neurohipòfisis i rep els axons de les neurones magnocel·lulars hipotalàmiques,
sobretot les del nucli supra-òptic i paraventricular, especialitzats en la sintesis i secreció d’oxitocina i
vasopressina o hormona antidiürètica per a la regulació de reproducció i el volum sanguini respectivament.

Oxitocina i vasopressina són dues hormones amb elevada similaritat, doncs provenen d’un fenomen de
duplicació i posterior especialització. Es tracten de pèptids amb 9 aminoàcids i ponts disulfur:

• Oxitocina: Té efectes en les glàndules mamàries, juntament amb la prolactina i l’hormona del
creixement per a l’alliberació de llet en període de lactància. També actua en l’úter juntament amb els
estrògens i la progesterona.
• Vasopressina: Actua en arterioles per al control de la pressió sanguínia, i en el ronyó regulant l’absorció
d’aigua i ions en el ronyó per al control de l’osmolaritat.

Origen
Com hem dit, les dues hormones provenen d’un gen ancestral que es va duplicar i especialitzar, de tal manera
que els gens codificants per la VP i l’OT es troben propers i invertits entre ells. Codifiquen per proteïnes
precursores molt grans (pre-pro-VP i prep-pro-OT):

• Oxitocina: Porció petita dedicada a la pre-pro-oxitocina i fragment gran per la neurofisina-I.

• Vasopressina: Porció petita destinada a la pre-pro-vasopressina, fragment gran per la neurofisina-II i
fragment addicional que codifica per una glucoproteïna.

La síntesis de l’hormona precursora ocorre en el soma neuronal, mentre que l’alliberament es dona a nivell
axonal i d’endritic. L’emmagatzematge de l’hormona apareix en el terminal axònic, localitzat en la pars nervosa.

Evolució
Animals invertebrats: Disposen d’una sola hormona que complex les funcions esmentades:
- Anenpressina
- Conopressina
- Inotocina
- Nematocina

Animals vertebrats: Ocorre un procés de duplicació i especialització gènica que dona lloc a dues hormones:

• Peixos: Mesotocina-isotocina i Vasotocina.

• Mamífers: Vasopressina (fluids) i Oxitocina (reproducció)

Si bé es relacionen amb les funcions explicades anteriorment, poden tenir efectes creuats!!!!!!!

Veiem la funció de la nematocina (hormona intermtija) en C. Elegans. Aquesta és una espècie molt simple i fàcil
d’estudiar per la poca quantitat de neurones que presenta. En aquest cas, la nematocina intervé tant en el control
de la reproducció com en l’aversió al sodi. S’estudien dues poblacions de cucs: WT i KO per ntr-1 i 2.

1) Posem els cucs en un tub a baixes concentracions salines durant 15min.

2) Els traslladem a una placa amb dues zones:
a) NaCl
b) Control
A partir d’aquí estudiem l’índex quimiotàctic dels animals (si van a la regió amb sal +1, si en fugen -1).

Primerament, els dos grups es dirigiran a la zona amb elevada concentració de NaCl, sense existir diferencies
entre WT i mutants per receptor.
Ara agafem els mateixos cucs i els deixem en plaques a 100mM de NaCl, la qual cosa fa que es deshidratin. De
nou els tornem a posar a la placa dividida en dues regions, i veiem que els WT senten repulsió pel sodi i es
dirigeixen a la zona control, mentre que els KO es mantenen a la zona amb elevades concentracions de sal. En
aquest cas veiem una diferencia entre WT i KO, que en no disposar dels receptors per la nematocina, no poden
respondre a aquesta hormona en cas de deshidratació.

Vasopresina
La vasopressina està implicada en el control de la pressió sanguínia i l’osmoralitat actuant en:

• Arterioles: Vasoconstricció
• Nefrona: Absorció d’aigua o ions segons el context

En el ronyó, segons la situació es promou la reabsorció d’aigua, la qual cosa pot resultar en una disminució de
l’osmolaritat. És així que increments en l’osmolaritat també estimularan la secreció de vasopressina.

Existeixen mecanismes de retroalimentació negativa en els dos casos, de manera que un augment en la pressió
sanguínia, l’absorció d’aigua o una disminució de l’osmolaritat inhibiran la secreció de vasopressina.

Tot i que la vasopressina està implicada tant en la regulació del volum sanguini com de l’osmolaritat, cal destacar
que davant una hemorràgia, la secreció d’aquesta és molt major que no pas davant d’un desequilibri osmòtic.

Deshidratació
En un context de deshidratació disminueix el volum sanguini i augmenta l’osmolaritat, la qual cosa desencadena
mecanismes per a la recuperació de l’homeòstasi dels fluids. A conseqüència de la disminució de la pressió
sanguínia s’allibera angiotensina. Les senyals plasmàtiques esmentades també generen altres respostes com:

a) Set
b) Anorexia
c) Activació de nervis simpàtics
d) Síntesis de vasopressina i oxitocina

Neurones apetitives

Són aquelles que es troben darrere de la motivació per beure o ingerir nutrients. D’alguna manera, aquests
sistemes estan connectats amb el sistema de recompensa, pel que dur a terme aquestes activitats serà plaent.

L’angiotensina 2 alliberada en resposta a una disminució de la pressió sanguinia, pot actuar sobre el SNC per tal
d’induir l’apetit cap a l’aigua i la sal, igual que ho fa l’aldosterona secretada per la glàndula adrenal.

A diferència de les altres neurones apetitives, les neurones AgRP (apetit per nutrients) no es dona una resposta
immediata ja que segueixen una dinàmica temporal diferent, els nutrients s’han de processar més.

En la regulació de l’homeostasis dels fluids apareixen dos tipus de senyals:

• Pre-absortives
• Post-absortives

La depleció d’un determinat nutrient desencadena conductes d’ingesta i, un cop això ha passat, actua com a
factor inhibidor del sistema (senyal post-absortiva). Tanmateix, els circuits apetitius poden ser regulats també
per conductes d’anticipació (senyals pre-absortives).

En un experiment s’analitza el desequilibri de fluids i la set (secreció de VP) de ratolins per a demostrar
l’existència de senyals anticipatives o de feed-forward.

- Situació control: La deshidratació porta a l’animal a beure i recuperar l’equilibri hídric al cap de certs
minuts. Quan l’animal beu, els nivells de VP cauen dràsticament com a exemple d’una senyal
anticipativa molt abans que els fluids es normalitzin.
 - L’animal beu aigua però aquesta surt de l’estómac per una fístula de manera que no es poden recuperar
els fluids. Inicialment baixen els nivells de VP per les senyals pre-absortives, però com que l’animal no
retorna a les condicions fisiològiques, els nivells de VP tornen a l’estat inicial.
- L’animal no beu aigua del contenidor sinó que aquesta es diposita directament a l’estomac. En aquest
cas no es generen senyals pre-absortives i la VP disminueix simultàniament a la recuperació dels fluida
com passaria tradicionalment.
- L’animal “beu” d’un contenidor buit, de manera que no es recuperen els nivells de VP ni de fluids.

En definitiva, quan l’animal beu, es generen senyals a nivell d’orofaringe en detectar el pas de fluids, la qual cosa
permet extrapolar els canvis posteriors en el plasma i generar senyals de retoralimentació negativa pre-absortius.
Aquest fenomen es relaciona amb el volum d’aigua ingerit i no amb el fet mecànic de beure.

Lamina Terminalis
La làmina terminalis es situa en la paret rostral o ventral de l’hipotàlem i s’encarrega de regular la secreció de VP
des dels nuclis paraventricular i supraòptic. Per fer-ho disposa de diferents nuclis:

• SFO (Òrgan Subfornical)

• OVLT (Òrgan Vasculós de la Làmina Terminal)
• MnPO (Nucli Pre-Òptic Mig)

SFO i OVLT es troben fora de la barrera hematoencefàlica (BBB) i disposen de capil·lars fenestrats per a la
detecció de canvis humorals, mentre que MnPO es troba dins la barrera hematoencefàlica (BBB) i es presenta
amb capil·lars continus, impedint l’accés de components de la circulació sanguínia al SNC.

Aquestes neurones es comuniquen per senyals glutamatèrgiques i GABAèrgiques tot regulant la secreció de VP
des del PVN i el nucli supra-òptic i l’acció del SNA (simpàtic) davant de canvis en l’homeòstasi dels fluids.

• VP i SNA es reforcen i integren els seus mecanismes

• La VP pot ser alliberada des de les dendrites o els axons!!

L’alliberació axònica és ràpida, mentre que la somàtica o dendrítica és més lenta.

L’alliberació dendrítica serveix com a mecanisme d’autoregulació negatiu de les neurones secretores de VP, amb
accions autocrines sobre la pròpia neurones secretora, i accions paracrines en neurones veïnes.

Control sobre el SNA

Com hem vist, si la pressió sanguínia disminueix, s’activen les neurones de l’hipotàlem per una disminució en
l’activitat dels seus baroreceptors i conseqüentment es posa en marxa l’acció simpàtica. En aquest cas trobem
un seguit de neurones pre-simpàtiques en la RVLM (Medul·la Ventrolateral Rostral), els axons de les quals
projecten a les neurones pre-ganglionars simpàtiques per activar-les. Els axons d’aquestes neurones recorren
paral·lels a les neurones del PVN, secretores de VP, de manera, que possiblement, aquesta hormona es
distribueixi per les neurones pre-simpàtiques del RVLM. En resum:

• La VP difon a nivell sanguini per arribar als ronyons.

• La VP alliberada des de les dendrites activa neurones pre-simpàtiques que incrementaran l’activitat renal.

Angiotensina II
L’angiotensina II s’allibera en resposta a una disminució de la pressió sanguínia. Es pot produir per l’acció
conjunta de diferents òrgans o a nivell local des del cervell:

• Síntesis endocrina tradicional:

1) El fetge allibera angiotensinogen.
2) El ronyó allibera renina, que degrada l’angiotensinogen en angiotensina-1.
3) Als pulmons, l’enzim ACE-2 converteix l’angiotensina 1 en angiotensina-2.
• Síntesis local al cervell: El cervell disposa de tots els mecanismes per sintetitzar-la directament.
Els efectes de l’angiotensina s’observen en:

- Ronyó: Similar a VP i SNS, provocant la reabsorció d’aigua i NaCl.

- Glàndula Adrenal: Activarà l’alliberació d’aldosterona i la reabsorció de NaCl i aigua.
- Glàndula Pituïtària: Estimula la producció de VP, essent un mecanisme de reforç que, al seu torn,
afavoreix la síntesi de renina mitjançant mediados com NO i prostaglandines (PGE2).
- Arterioles: Indueix la vasoconstricció.
- SNC: Promou la sensació de set i l’apetit de sal.

El sistema renina-angiotensina és força més complex, ja que es poden produir moltes altres molècules
d’angiotensina: 1-7, 1-9, 1, 3... També existeixen receptors molt variats, els més destacables ATR1 i ATR2, amb
efectes oposats (vasocronstricció i vasodilatació respectivament). Així segons el ratio que trobem s’activarà una
resposta o altra.

Set i apetit per sal

L’angiotensina té dues accions principals: promoure la set i estimular la producció d’aldosterona des de l’adrenal.

A nivell cerebral, l’AG-II arriba al SFO (Òrgan Sub-Fornical), des d’on es projecta a dues poblacions neuronals:

• BNST: Regula l’apetit per sodi

• OVLT: Regula l’apetit per aigua

L’estimulació de les BNST fa que augmentin les ganes de consumir sal, i que quan ho fem s’incrementi
l’osmolaritat. Aquest augment desencadena un mecanismes d’inhibició sobre les pròpies neurones de BNST
mentre s’estimulen les neurones d’OVLT, encarregades de la set.

D’altra banda, l’aldosterona de l’adrenal actua en el nucli del tracte solitari (NTS), les neurones del qual secreten
H2D2, que degrada el cortisol a cortisona. Aquest mecanisme és clau pel fet que cortisol i aldosterona
comparteixen receptor i també perquè el cortisol es troba en concentracions molt majors a l’aldosterona. És així
que si volem aconseguir una resposta específica de l’aldosterona cal retirar el cortisol del medi. Finalment, des
del NTS es projecta al BNST per a l’apetit per sal en resposta a la hipotensió.

En resum, la set es regula sols a nivell cerebral, mentre que l’apetit per sal es regula a nivell cerebral i adrenal.

Per últim és important destacar que existeixen diferents tipus de set:

• La set osmòtica fomenta el consum d’aigua però no de sals.

• La set hipovolèmica fomenta el consum de sal i conseqüentment d’aigua (pel que hem explicat a dalt).

Neurones secretores magnocel·lulars

Les neurones magnocel·lulars responen als canvis de l’osmolaritat gràcies a canals no selectius catiònics com
TRPV1. Aquests canals són sensibles a la mida del soma, actuant com a baroreceptors. Per fer-ho contacten amb
microtúbuls de la cèl·lula, de manera que:

• Condició hipotònica: El soma augmenta el seu volum, es tensen els microtúbuls, i es tanquen els canals.
• Condició hipertònica: El soma disminueix de volum, es destensen els microtúbuls i s’obren els canals.

Amb l’obertura dels canals augmentarà l’activitat elèctrica de la neurona i, per tant, l’alliberació de VP.

Oxitocina
Tot i que el seu paper és principalment reproductiu, aquest hormona també participa mínimament en el control
de fluids, doncs és una hormona saciant de fluids (disminució de la set) i estimuladora de la natriuresis (excreció
de sals per part del ronyó). A més, eventualment, tindrà efectes en el SN amb una disminució de l’apetit de sodi.

Un dels efectes de l’AG-II recau doncs en l’oxitocina, que serà inhibida en situacions d’hipotensió. Contràriament,
a mesura que es recuperen els nivells normals de fluids, l’OT i l’AD limiten l’acció de l’angiotensina.
Anorèxia en deshidratació

En condicions de deshidratació es promou l’anorèxia pel fet que el consum d’aliments tot sovint fomenta una
pujada de sals i conseqüentment un increment de la set. En el cas que disposem d’aigua todo ok, però sinó,
encarà ens sotmetríem a una deshidratació més severa. D’aquí que s’opti per a reprimir les ganes de menjar.
TEMA 4. PÀNCREES ENDOCRÍ
El pàncrees endocrí està format pels illots de Langerhans, cúmuls de cèl·lules endocrines immerses en el
pàncrees exocrí. Trobem diferents tipus de cèl·lules endocrines (α,β,δ principalment), cadascuna encarregada de
produir hormones diferents. Les secrecions hormonals pancreàtiques es destinen principalment a la regulació
del metabolisme i l’homeòstasi de la glucosa. Distingim dues hormones principals:

• Insulina: Secretada per les cèl·lules β davant d’un augment en la glucèmia:

- Incrementa: Glucòlisis, glucogenosintesis, síntesis de lípids i aà, el creixement i la TRH.
- Disminueix: Gluconeogènesis, glucogenòlisis, lipòlisis, la ingesta, l’esperança de vida i la GH.

En definitiva, la funció de la insulina és disminuir la glucèmia.

• Glucagó: Secretat per les cèl·lules α sobretot en moments de dejú, quan disminueix la glucèmia:
- Incrementa: Gluconeogènesis, glucogenòlisis, degradació d’AG i aà i síntesis de cossos cetònics.

La seva funció doncs és augmentar la glucèmia.

Insulina i glucagó, a més de tenir efectes contraris, es regulen de manera creuada: el glucagó afavoreix la
secreció de insulina, però la insulina inhibeix l’acció del glucagó.

Illots de Langerhans
Es tracten de mini-òrgans endocrins endinsats en el pàncrees exocrí. Existeixen diferencies en rates i humans:

• Rates: Presenten al voltant de 1.000 illots amb unes 80 cèl. β/illot. En aquest cas, les cèl·lules β es troben
al centre de l’illot i les α a la perifèria, amb una funció secretora molt menys important.
• Humans: Disposem d’aprox. 1 milió d’illots amb unes 200 cèl. β/illot. En aquest cas, la distribució de
cèl·lules α i β no segueix un criteri concret, i es troben desorganitzades en l’illot. La funció endocrina és
igualment important en cèl·lules α com β.

Cal destacar que els illots formen sols un 1-2% del total del pàncrees, no obstant, reben al voltant del 20% de
subministrament sanguini d’aquest òrgan.

Insulina i Glucagó en Drosophila

Drosophila: Existeixen hormones similars a la insulina (Drosophila Insuline-Like Peptide 2, DILP2) i el glucagó
(hormona adioquinetica, AKH). El mecanisme funciona per neurones amb sensors de glucosa encarregades de
detectar els canvis en la glucèmia i estimular la secreció de factors endocrins en altres neurones. Apareix també
una regulació creuada entre els dos factors.

Origen
Insulina: La insulina forma part d’una petita família gènica entre la qual destaca l’IGF-1 i la relaxina, implicada en
el control dels fluids. Els dominis A i B de la insulina s’assimilen molt als de l’IGF-1, mentre que el pèptid C es
completament diferent al d’IGF-1. Una altra diferencia important és l’existència de proteïnes d’unió per IGF-1
però no per insulina.

La insulina es compon de dues cadenes, derivades del mateix gen, i unides per un pont disulfur. El processat de
l’hormona implica l’escissió del pèptid C i la formació del pont disulfur.

Les cèl·lules β són les productores i emmagatzemen la insulina en forma d’hexàmers.

Glucagó: Prové d’una proteïna precursora, el pro-glucagó, que disposa de diversos dominis els quals poden donar
lloc a hormones variades segons el teixit:

• Pàncrees: Pro-hormona convertasa-2  Glucagó

• Cervell o intestí: Pro-hormona convertasa-1  Glicentina, oxitomodulina...
 Secreció segons glucosa
Com hem dit, aquestes dues hormones es relacionen principalment amb la utilització de la glucosa i el control de
la glucèmia, per la qual cosa, amb petites variacions d’aquest paràmetre s’alliberarà insulina (hiperglucèmia) o
glucagó (hipoglucèmia). Altres situacions com l’estrès, el dejú, l’exercici... regulen també la seva secreció.

Insulina:

1) La glucosa entra a les cèl·lules β pancreàtiques pel transportador GLUT1 (humans) o GLUT2 (ratolins).
2) Un cop dins, és fosforilada a glucosa 6-P per la glucoquinasa. Un enzim que, a diferència de la resta
d’hexoquinases, no presenta regulació negativa pel seu propi substrat, i disposa d’una Km molt elevada
que permet funcionar en sincronia als nivells de glucosa. Així, el ritme de la glicòlisis depèn sols:
a) Concentració de glucosa
b) Nivells de glucoquinasa
c) Concentracio d’ATP i Mg2+
3) Després de la glicòlisis, el piruvat va al CK, i a partir d’aquí es genera ATP. Si el ritme de la glucòlisis és
molt elevat, el ratio ATP/ADP augmentarà considerablement i es modificarà l’activitat dels canals de K+
(Kir6.2 i SUR1), que es tancaran.
4) La despolarització activa canals de Ca2+ dependents de voltatge (VGCC).
5) El Ca2+ IC desencadena la fusió de vesícules d’insulina amb la MP i la seva exocitosi.

Glucagó: En aquest cas, l’alliberació de glucagó ocorre quan els nivells de glucosa en sang son baixos.

Quan el metabolisme de la glucosa és baix, el radi ATP/ADP també. Així, els canals de K+ (una mica diferents dels
que trobem en les cèl·lules α) es troben inhibits al 99% però funcionant a l’1%. Aquest percentatge d’activitat és
suficient com per activar canals de Na+ (no presents en cèl·lules β), els quals desencadenen l’obertura de canals
de Ca2+ tipus P/Q per a la fusió de vesícules de glucagó.

Contràriament, si la glucosa en sang augmenta, s’inhibeix l’alliberació de glucagó, doncs el radi ATP/ADP
augmenta i els canals de K+ queden inhibits al 100%, sense poder-se activar els canals de Na+ i de Ca2+.

A tot això cal sumar-li el feedback negatiu dins el propi illot, on la secreció de insulina inhibeix la de glucagó.

IMPORTANT!!! En les cèl·lules β, el metabolisme de la glucosa és aerobi, mentre que en les cèl·lules α és
anaerobi. Això fa que el radi ATP/ADP sigui molt més notable en les cèl·lules β.

Reguladors de la secreció d’insulina

1) Vies del piruvat i NADPH: El piruvat passa per tres cicles (piruvat-malat, piruvat-citrat i piruvat-isocitrat)
que generen NADPH. Aquest NADPH serveix per activar una proteasa específica, SENP1, que s’encarrega
de retirar els pèptids sumo, inhibidors d’alguns enzims clau en la fusió de vesícules de insulina amb la MP.

2) Aminoàcids: Els aminoàcids com la glutamina i la leucina afavoreixen el cicle de Krebs, la formació d’ATP, i
per tant, la secreció d’insulina:
- Glutamina: Es converteix en glutamat, el qual és utilitzat per l’α-KG DH en el CK.
- Leucina: Estimula la glutamat deshidrogenasa.

3) Ruta de les pentoses monofosfat i metabòlits nucleòtids: A part de l’ATP, el GTP i el S-AMP (adeno-
succinat) també potencien l’alliberament d’insulina.
- El GTP s’obté del CK.
- El S-AMP prové de la via de les pentoses 6-P: A partir d’IMP per l’ADSS (adeno-succinat sintetasa).

A més, en la ruta de les pentoses 6-P s’obté NADPH. Tant el NADPH com l’S-AMP activen la SENP1.

4) Cicle Glicerofosfolipids/ÀG: D’una banda, els àcids grassos lliures disposen de receptors (FFAR1) que
interaccionen amb proteïnes Gq. A partir d’aquí s’inicia la via de l’IP3 i el DAG:
 - IP3: Allibera Ca2+ del reticle.
- DAG: Estimula PKCs i PKDs.

D’altra banda, en el cas que entri MOLTA glucosa en la cèl·lula β, aquesta s’acumularà en forma de citrat
al mitocondri. El citrat sortirà al citoplasma, on serà convertit en Manolil-CoA per la ACL (liasa ATP-citrat).
El manolil Co-A:

- Inhibeix el transportador d’àcids grassos al mitocondri (carnitina) = inhibició lipòlisis

- Participa al cicle dels glicerofosfolípids: Es conjuga amb glicerol 3-P i dona lloc a DAG i MAG. El DAG ja
hem vist què fa, i el MAG activa Munc13-1, important en l’exocitosi d’insulina.

Regulació insulina/glucagó en dejú

La regulació insulina glucagó no sempre és recíproca!!!!!!!!! De fet, els AG i els aà poden estimular els dos, l’únic
que decantarà la balança serà la glucèmia: en situacions de dejú, es fomenta la lipòlisis i la degradació d’aà per
obtenir energia, aquests dos en teoria, afavoreixen l’alliberació d’insulina i no de glucagó. Ara bé, en dejú, els
nivells de glucosa són baixos en sang, i no hi ha suficient insulina com per frenar l’alliberament de glucagó.

Hormones incretines
Aquestes són hormones alliberades per cèl·lules entero-endocrines del tracte digestiu en resposta a la ingesta
d’aliments, i expliquen el fet que en l’administració oral de glucosa, la secreció de insulina sigui més potent que
per via intravenosa. Les principals són:

• GIP (polipèptid inhibidor gàstric): Estimula la secreció d’insulina i glucagó

• GLP-1 (pèptid semblant al glucagó 1): Estimula la secreció d’insulina i conseqüentment, inhibeix el glucagó.

Doble estimulació de GIP: En presència de glucosa GIP estimula les cèl·lules β, mentre que en presència d’aà i
absència de glucosa, estimula les cèl·lules α.

Acció de GLP-1: El GLP-1 s’allibera en les cèl·lules α pancreàtiques i arriba a les cèl·lules β, on afavoreix la secreció
d’insulina i d’UNC3. L’UNC3 arriba a les cèl·lules δ i afavoreix la síntesis de somatoestatina.

La GLP-1 també té altres efectes a nivell sistèmic, sobretot estimula la natriuresis renal.

Regulació autònoma del pàncrees

D’aquí és important destacar diferències entre ratolins i humans:

Ratolins:

• Simpàtic: S’activa en respostes d’estres i contacta amb arterioles i directament amb les cèl·lules
endocrines per fomentar l’activitat de cèl·lules α, i inhibir les β.
• Parasimpàtic: S’activa en situacions de calma i sols contacta amb les cèl·lules endocrines, no les
arterioles. Fomenta tant l’activitat de cèl·lules α com β.

Humans: Sistema nerviós simpàtic i parasimpàtic només tenen control sobre les cèl·lules mioepitelials de les
arterioles, de manera que actuen a nivell de flux sanguini i no endocrí pròpiament.

Receptors Insulina i IGF-1

El receptor de la insulina actua per la via IP3K, mentre que el receptor de l’IFG-1 actua per la via MAPK. Tot i
això podem trobar receptors híbrids. D’altra banda, el receptor de l’IGF-2 es relaciona principalment amb
l’endocitosis del factor per a la seva degradació lisosomal, però també amb la transducció de senyals. S’ha vist
que presenta certa similitud amb el receptor de la manosa 6P independent de cations.

Receptor del glucagó

Els receptors del glucagó són GPCR que activen la via de l’adenilat ciclasa (PKAs) o de la fofoslipasa C.
Tot i que insulina i glucagó s’oposen en molts teixits, en altres, com el cervell (control de la ingesta), col·laboren.

Efectes directes i indirectes de la insulina en el metabolisme hepàtic

IMPORTANT!!! L’acció de la insulina depèn de la interacció adipós-múscul-fetge.

En el fetge trobem:
Efectes directes:
a) Inhibeix la gluconeogensis
b) Inhibeix la glucogenòlisis
c) Afavoreix la glucogenosintesis

Efectes indirectes:
a) Inhibeix la lipòlisis en l’adipós
b) Inhibeix la secreció de glucagó i s’oposa als seus efectes en el fetge
c) Suprimeix l’acció del Nervi Vague (PS)

Inhibició de la lipòlisis: La lipòlisis sol ser desencadenada per factors com l’NA, l’A i hormones tiroides. Tots ells
interaccionen amb receptors GPCRs α o β. GPCRβ 1/2 afavoreix l’adenilat ciclasa i l’activació de PKAs que:
• Activen la HSL (lipasa sensible a hormones)
• Activen la perilipina, PLIN1

Els pèptids natriuretics (NP) actuen via PKGs.

La insulina, a través del seu receptor (IR) en adipòcits i la via de l’IP3K, fosforila PDE3B, encarregada de tornar
l’AMPc a 5’AMP. Així les PKAs no poden actuar i no s’avança en la lipòlisis. També pot bloquejar directament la
fosforilació de la perilipina.

Els efectes de la inhibició de la lipòlisis en l’adipós tenen efectes en la gluconeogensis hepàtica, doncs deixaran
d’arribar substrats gluconeogènics:
• AG: Per β-oxidació es genera acetil-CoA que estimula la piruvat carboxilasa, la qual converteix el piruvat
en oxolacetat per a la gluconeogènesis.
• Glicerol: Pot convertir-se a dihidroxiacetona-P per a la gluconeogènesis.

TOT AIXÒ NO PASSA AMB LA INSULINA, PERQUÈ INHIBEIX LA LIPÒLISIS.

Paral·lelament, la insulina té efectes directes en el fetge:

a) Via PDE3B s’oposa a les funcions del glucagó, que funciona normalment via PKAs (no poden activar-se
perquè la PDE3B retira l’AMPc).
b) Via AKT/PKB pot fosforilar i inhibir factors de transcripció clau (FOXO1, CREB, CBP, CRTC2) en la síntesis
d’enzims gluconeogènics.

Lipogènesis
Tot i inhibir la lipòlisis, la insulina afavoreix la lipogènesis per diferents mecanismes:
• Regulació de GLUT4
• Control d’enzims clau
• Regulació positiva de Liver X Receptor, que provoca la translocació al nucli de: CREBP i SREBP1C.

Aquests dos factors estimulen l’expressió de FASN (sintasa d’àcids grassos) i ACC (acetil-CoA carboxilasa).
 Interacció Adipós – Múscul
L’increment de sensibilitat a la insulina en el múscul es deu a varis factors:

• S’inhibeix la lipòlisis: L’arribada d’AG al múscul suposaria la formació de:

- DAG: S’activen PKCs, inhibidores de receptors d’insulina i d’AKT.
- Ceramida: Inhibeix AKT i augmenta l’estrés mitocondrial = inflamació

La inflamació muscular és perillosa perquè es recluten cèl·lules immunitàries productores de citoquines,

que activen JNK, inhibidor de la insulina.

• S’afavoreix l’alliberació d’adiponectines des del teixit adipós blanc: En el múscul, estimulen la ceramidasa,
que disminueix la concentració de ceramida. A més, l’adiponectina augmenta la sensibilitat de l’AMPK que:
- Fosforila la NO sintasa endotelial: Incrementa el flux sanguini.
- Fosforila P-TBC1D4, factor de transcripció que augmenta el transport de glucosa i la glucogenosintesis.

• Estimula la lipogènesis: Entre altres, es produeix palmitoleat, implicat en la reducció de la inflamació.

Efectes directes en el múscul

Veurem què ocorre en l’endoteli vascular:
- Síntesis de NO
- Disminueix la pressió cel·lular
- Disminueix la inflamació cel·lular
- Es perd l’adhesió cel·lular = la insulina pot passar entre cèl·lules
- Translocació de GLUT4

Efectes sobre el SNC

Travessa la barrera hematoencefàlica i:

- Disminueix l’apetit
- Inhibeix el SNS
- Activa els nervis perifèrics

Control de la ingesta: Col·labora amb la leptina, amb influència en les neurones del nucli arquat:

• POMC (anorèxia): S’activen

• AGRP (gana): S’inactiven

També té efectes en el nucli acumbens i l’àrea tegmental ventral per al plaer que comporta menjar.

Diabetis
Diabetis tipus 1

És causada per un trastorn del sistema immunitari causada pel reconeixement d’antígens propis presentats per
les cèl·lules beta (actuant com a CPA) per part de cèl·lules T defectuoses. Això desencadena una resposta en
contra de les cèl·lules pancreàtiques, que es destruiran.

Aquest trastorn pot ser causat per factors genètics però també per ambientals com infeccions víriques,
deficiència de vitamina D o néixer per cesària (al no quedar exposat a les bactèries del tracte vaginal de la mare).
Un efecte protector és la lactància materna.

La malaltia és asincrònica i no tots els illots s’afecten a la vegada, de manera que pot tardar anys en aparèixer.
Diabetis tipus 2

Causada per disfuncions de les cèl·lules a més de les diana, com les del greix i del múscul. Aquetes, generen
resistència a la insulina pel que pot provocar problemes en el pàncrees.

En definitiva, està relacionada amb canvis en el metabolisme (sobrepès i sedentarisme) i la resposta excessiva
als àcids grassos. S’expressa com massa concentració de glucosa en sang, juntament amb d’altres efectes
específics de teixits.

També està causada per factors genètics com ambientals:

- Primers estadis: factors intra-uterins, malnutrició, baix pes al néixer...

- Vida adulta: obesitat, vida sedentària...

En tots dos tipus de diabetis, s’acaba produint una resposta d’estrès en el RE, però la via que l’activa és diferent:

- Tipus 1: El transductor preferent és la quinasa IRE1, activada en resposta a citocines (alliberades pel les
cèl·lules T activades per les β).
- Tipus 2: El transductor preferent és la quinasa PERK, que respon als àcids grassos saturats.
TEMA 5. GLÀNDULA TIROIDE
La glàndula tiroide consta de dos lòbuls units per un istme, i s’encarrega de sintetitzar hormones tiroides des de
les cèl·lules fol·liculars i calcitonina des de les cèl·lules parafol·liculars, implicades en el control del metabolisme
i dels nivell de Ca2+ respectivament.

A l’interior dels fol·licles hi trobem la col·loide, una substància gelatinosa que serveix com a magatzem
d’hormones tiroides en forma de tiroglobulina. Les hormones tiroides són:

• T3 (tiroxina o triiodotironina)
• T4 (tetraiodotironina)

Aquestes hormones actuen en una gran varietat de teixits unint-se a receptors nuclears i regulant l’expressió
gènica. Cal destacar que la forma transcripcionalment activa és T3, mentre que T4 és la que trobem circulant en
sang principalment. Tot i això, aquestes dues són interconvertibles per enzims com DIO1/2 i DIO3.

Funcions: Les hormones tiroides estan implicades en el metabolisme, el creixement, el desenvolupament, la

reproducció...

Eix hipotàlem-pituïtari-tiroidal
Les hormones tiroides es produeixen en la glàndula tiroide per estimulació de la TSH alliberada en la pituïtària.
Aquesta se secreta gràcies a l’acció de TRH hipotalàmica. Així, l’eix és el següent: TRH  TSH  T3/T4

1) Neurones hipofisiotròpiques de TRH: Alliberen:

• TRH
• CART (pèptid anorèxic, inhibició gana), inhibeix els efectes de TRH
• Glutamat
2) Pituïtària:
• TSH (cèl·lules tirotropes adenohipòfisis)
• Prolactina
3) Glàndula tiroide:
• T3
• T4

A més, T3 i T4 estableixen retroalimentació negativa amb les neurones de TRH de l’hipotàlem.

Processament de les pre-pro-hormones

Model general:

1) Pro-hormona convertases
2) Carboxipeptidases retiren residus bàsics
3) PAM amida la glicina C-terminal

Processat de pre-pro-TRH: 3 exons. L’últim exó conté diverses seqüencies precursores (7 en granota, 6 en
humans, 5 en rata).

1) La seqüència senyal SS s’escindeix al RE i es forma pro-TRH.

La seqüència PGL assegura el plegament adequat dins el RE.
2) PC1 (pro-hormona convertasa) escindeix la pro-hormona en dos fragments a nivell de Golgi.
3) Les formes processades van a grànuls de secreció on actuen: CPE (carboxipeptidasa) i PAM

Neurones de TRH
Es tracten de neurones parvocel·lulars del nucli paraventricular, concretament del medial (MP) i periventricular
(PV) parvocel·lular que projecten a l’eminència mitja.
L’expressió de TRH en aquestes neurones pot veure’s alterades en hipotiroïdisme o hipertiroïdisme:

• Hipotiroidisme: Hi ha menys T3/T4, menys feedback negatiu = més expressió de TRH

• Hipertiroidisme: Hi ha més T3/T4, més feedback negatiu = menys expressió de TRH

Els tanicits són el principal regulador en l’alliberació de TRH a l’eminència mitja. Es torben recobrint els terminals
axònics de les neurones de TRH, i regulant l’entrada i sortida de TRH als capil·lars sanguinis de l’eminència mitja.
En els seus peus presenten:

- TRH-R1
- TRH-DE / PPII / Tiroliberinasa (enzim degradador de membrana)

A més de l’enzim degradador de membrana, trobem altres enzims solubles com una endopeptidasa de prolina i
peptidasa de piroglutamil tipus I (PPI).

D’aquesta manera, amb l’alliberament de TRH a l’eminència mitja podrà ser que:

• TRH-DE incrementi la seva expressió i que es degradi TRH

• Que els peus del tanicit augmentin la seva superfície i formin una barrera física per retenir la TRH a l’EM.

Regulació general de l’eix

Recordem que les hormones tiroides regulen el metabolisme, tot incrementant la despesa energètica. És així que
segons l’estat fisiològic es regularà la secreció de TRH. Veiem la influència de diferents factors.

1) Termoregulació: Davant l’exposició al fred, les neurones del nucli del tracte solitari alliberen
noradrenalina i projecten al PVN, on afavoreixen la síntesis de TRH.
2) Ingesta: La leptina (control de la ingesta i augment de la despesa energètica) afavoreix l’alliberació de
TRH de la següent manera:
- Inhibeix neurones de AGRP (gana) – inhibidores de TRH
- Activa neurones de POMC (anorèxia) – activadores de TRH

Les dues projecten al PVN i influencien l’activitat de les neurones de TRH. A més, la leptina també pot
regular directament l’activitat de les neurones de TRH.

3) Contràriament, el dejú inhibirà la secreció de TRH seguint el mecanisme contrari.

4) Estrès: Neurones del nucli dorso-medial projecten al PVN i inhibeixen la secreció de TRH.
5) Malaltia: En estat de malaltia cal limitar la despesa energètica, per això s’inhibeix la secreció de TRH. Les
citocines poden accedir al SNC i bloquejar l’eix. Si administrem LPS (simula estat de malaltia), pugen els
nivells de leptina, α-MSH, CART i s’activen les neurones adrenèrgiques medul·lars, la qual cosa hauria
d’afavorir la síntesis de TRH. Contràriament però, disminueix. Això és perquè amb la malaltia també
s’activa l’enzim DIO2 (T4  T3) i pugen els nivells de T3, que estableix feedback negatiu sobre les
neurones de TRH.

Regulació del gen de TRH

Hem dit que el gen de TRH està compost de tres exons, i que l’últim conté múltiples còpies de TRH (6 en humans).
La regulació del gen ocorre a nivell transcripcional en la zona promotora:

• α-MSH: Via AMPc i PKA promou la fosforilació de CREB, regulador positiu de TRH.
• T3: Pot unir-se a l’intró 1, o al mateix lloc que CREB i inhibir la transcripció de TRH.

Segons la proporció de cadascun es donarà un esdeveniment o altre.

• AGRP (nucli arquat, gana): Inhibeixen la síntesis d’AMPc, l’activació de PKAs i la fosforilació de CREB.
• Leptina: Activa JAK, que fosforila P-STAT 3, factor de transcripció potenciador.
 • Estrès: Es produeixen glucocorticoides (CRHACTHGC), s’uneixen a GRE i inhibeixen l’expressió TRH.

TSH (Hormona Estimulant de la Tiroide)

Glucohormones

La TSH pertany a la família de les hormones glucoproteiques, que inclou a TSH i les gonadotropies però no a la
tiroestimulina. Les subunitats d’aquestes glucohormones inclouen l’α1 que és constant i la β, que pot ser 1 (LH),
2 (FSH), 3 (TSH) o 4 (hCG o gonadotropina coriònica).

Les seqüències formen la superfamília de factors amb un nus de cisteïnes, compost per tres parells de ponts
disulfur crítics per a mantenir l’estructura tridimensional.

Estructura i motius de les proteïnes

Les subunitats α1 i β3 s’uneixen per un mecanisme anomenat de seat-belt, un pont d’aminoàcids 3-12 que
subjecta el loop llarg de la subunitat α. Cada subunitat té 4 cadenes β antiparal·leles subjectes pel nus de cisteïna,
el qual n’implica 6. En la subunitat β, el pont disulfur d’1-6 penetra un anell format per 4-8 i 5-9.

La glucosilació comporta 15-20% del pes total, doncs els carbohidrats són essencials per la funció i interacció
amb els receptors. Els oligosacàrids sulfatats o sialitat són típics de les TSH i LH humanes

Hipertiroïdisme
L’hipotiroïdisme comporta un augment dels elements de feedback negatiu (T3), pel que els factors inicials de l’eix
(THR) s’inhibeixen. No obstant, es forma un coll molt gran que pot causar problemes per a la deglució i respiració.

Hipotiroïdisme
Ocorre el contrari, i la quantitat d’hormones tiroidals està disminuïda, la qual cosa elimina el bucle de
retroalimentació negativa sobre TRH, fent que s’inhibeixi el creixement del fol·licle.

Síntesis d’hormones tiroidees

La síntesis d’hormones tiroides ocorre per estimulació de la TSH pituïtària, i en ella són essencials la tiroglobulina
i el iode. Un cop tenim la tiroglobulina iodada, aquesta pot ser emmagatzemada a la col·loide dels fol·licles fins
que es necessiti, quan serà endocitada i processada per obtenir T3 i T4.

1) Incorporació de iode: A la part basal de la cèl·lula fol·licular hi trobem TSHR associats a proteïnes G.
Aquests activen el co-transportador de sodi/iode (NIS) que incrementa la concentració IC de iode x30-60.
2) Pas del iode al col·loide: La pendrina (intercanviador de Iode-Clor) permet el pas del iode al col·loide.
3) Formació de iodina: Cal una oxidasa que generi peròxid, i una peroxidasa tiroidal que formi iodina.
4) Iodització: S’afegeixen iodes a determinats residus de Tyr de la tiroglobulina, poden formar-se:
- MIT
- DIT
5) Acoblament: Es combinen MITs i DITs, sent DIT l’acceptor final de iodes!
- MIT+DIT  T3
- DIT+DIT  T4

Les tiroglobulines iodades s’emmagatzemen al col·loide fins que arriba una senyal. TSH pot promoure
l’endocitosis de tiroglobulines. Aquestes van al lisosoma des d’on s’alliberen T3 i T4 al citoplasma. La tiroglobulina
podrà ser reciclada i alguns iodes podran tornar a l’espai fol·licular gràcies a la iodotirosina DH.

T3 i T4 surten al torrent sanguini gràcies a MCT8 (Transportador Tipus 8 de la família dels Monocarboxilats)
Tiroglobulina

Proteïna que emmagatzema la TH en la tiroides i que pot format dímers, tetràmers i compostos complexos (30%).
Presenta molts dominis:

- Altament conservada
- Repeticions riques en cisteïna
- Domini colina-esterasa al C-ter
- 70 tirosines, però sols unes poques són útils per a la síntesi de TH!!!!!!!!!!!!!

Diferències de síntesis de T3 i T4:

• T4 prové d’una regió del N-terminal, per la proximitat de dues tirosines en una mateixa tiroglobulina.
• T3 prové d’una regió el C-terminal, per la dimerització de dues tiroglobulines properes.

Conversió i eliminació

Les deiodinasa de la iodotironina 1/2 (DIO 1/2) són enzims activadors que catalitzen el pas de T4 a T3. D’altra
banda, DIO3 és desactivador, doncs passa de T3 a la seva forma reversa. Tot això pot succeir en la tiroides i en
les cèl·lules diana.

El fetge s’encarrega de la degradació de la hormona circulant mitjançant la glucuronidació o sulfatació i

l’eliminació per la bilis.

En condicions normals, la majoria de la T3 prové de la conversió de T4 (80%), i no de la síntesis de novo. En

hipertiroïdisme, les concentracions s’igualen i en cas de que sigui sever, la majoria de T3 es sintetitza de novo a
la tiroides (68%).

Transportador MCT8

Forma part de la família de transportadors monocarboxilats i de iodotironines, encara més gran, la qual té les
següents funcions de transport:

- Anions orgànics: OATP, SLC10, SLC17

- Aminoàcids L: LAT
- Monocarboxilats: SLC16, sent el A2 el que correspon a MCT8

La cèl·lula diana internalitza TH a partir de MCT8, i a partir d’aquí decideix què fer amb ella (DIO1/2 o DIO3).

Epidemiologia de l’híper i hipotiroïdisme

Hipertiroïdisme:
- Primari: Estimulació del receptor de la TSH per la malaltia de Graves.

Hipotiroïdisme:
- Primari: Malaltia autoimmune de Hashimoto, que bloqueja el receptor de la TSH.
- Central o secundari: Raons genètiques.

Hipotiroïdisme maternal: Un altre problema és la deficiència de iode durant la gestació, el que comporta
problemes greus:

- Parts prematurs
- Nadons més petits
- Pre-eclàmpsia (hipertensió materna)
- Avortaments espontanis
- Risc d’errors en el neuro-desenvolupament (IQ, desenvolupament motor i del llenguatge)

Sobretot a l’inici de la gestació, quan el fetus encara no disposa de glàndula tiroide, aquest és completament
dependent de la TH materna. Durant la gestació, hi ha un pic de T4 que coincideix amb el de gonadotropina
coriònica, doncs aquesta té un efecte dèbil però significatiu sobre el receptor TSH, que activa la glàndula tiroides
i estimula la síntesis de TH. A mesura que avancen les setmanes, aquesta hormona comença a provenir també
del fetus i deixa d’estar lliure, es transporta unida a proteïnes de suport (TBG, transtiretina i albúmina).

Es hormones tiroides modifiquen l’IQ perquè tenen efectes sobre el SN durant el seu desenvolupament, pel que
certes regions i funcions es veurien afectades si falla la TH de la mare o del fetus, amb conseqüències diferents.

Donat que nivells massa elevats de TH també poden ser perjudicials, poc a poc augmenten els nivells de DIO3.

Si no es té l’enzim DIO3:

1. Hipertiroïdisme: No es desactiven les hormones T3, molt feedback negatiu.

2. Hipotiroïdisme: Les grans quantitats de TH activen el feedback negatiu sobre TRH i es bloqueja l’eix.
3. Hipertiroïdisme: El bloqueig és temporal, es reprèn la síntesi normal i es retorna a la situació inicial per
manca de DIO3.

Processos biològics controlats per TH

a) Transició del salmó d’aigua dolça a salada segons el fotoperíode
b) Senyal de reproducció també segons el fotoperíode (tema ritmes)
c) Metamorfosis de la granota juntament amb GC i TRH

Paper de TH en el desenvolupament
• Esquelet
• Pàncrees: S’expressa D2 (T4  T3)
a) Estimula la ciclina D1 (proliferació)
b) Estimula la proteïna MAFA, per a la maduració de cèl·lules β
• Múscul esquelètic: La proporció DIO1/DIO3 augmenta i es desenvolupen les fibres musculars.
• Visió cromàtica: La diferenciació de les cèl·lules precursores dels cons depèn del balanç DIO2/DIO3:
a) Molt DIO3: Cons sensibles a longitud d’ona curta (blau)
b) Molt DIO2: Cons sensibles a longitud d’ona llarga (vermell i verd)

Malaltia de Graves
És causada per un trastorn autoimmune pel que les cèl·lules T reconeixen com a alienes els receptors per les TSH
i IGF-1 de la glàndula tiroides. El SI acaba produint anticossos contra ells, el que provoca la seva activació i que
s’escapi el control de l’eix hipotàlem-pituitàri-adrenal a mans dels anticossos (tiroïditis autoimmune).

Té com a conseqüència l’hipertiroidisme i, per tant:

- Intolerància al calor: Les TH controlen el metabolisme basal i la temperatura corporal

- Goll
- Problemes oculars: Exoftàlmia, retracció de les parpelles i edema peri-orbital
- Dermopatia tibial
- Acropatia: Malformacions als extrems dels dits
- Palpitacions
- Control de l’activitat nerviosa defectuosa: Individus nerviosos i hiperactius
- Pèrdua de pes: T3 estimula AGRP (gana) i NPY i inhibeix les de POMC (anorèxia) (?, veurem...)

Exoftàlmia: Els canvis oculars són conseqüència del desequilibri del sistema immune, que acaba per formar
miofibroblasts, adipòcits... incrementant el volum ocular.

Pèrdua de pes i intolerància a la calor: T3 estimula AGRP (gana) i NPY i inhibeix les de POMC (anorèxia), la qual
cosa hauria de provocar un augment de pes. No obstant, els pacients perden pes per les següents causes:
Trobem neurones pre-simpàtiques sensibles T3 en l’hipotàlem ventro-medial (VMH):

1) El TR-T3 inhibeix AMPK i per tant s’activa FAS = estimulació del SNS
2) L’increment d’activitat del SNS es veu reflectit en:
a) Adipós blanc: Lipòlisis
b) Adipós marró: Termogènesis facultativa. El SNS activa DIO2, i la T3 estimula la UPC1 (desacobladora)

Palpitacions: La TH activa neurones parvalbuminèrgiques (PBN) de l’hipotàlem anterior, que controlen el ritme
cardíac i la temperatura corporal.

Control del metabolisme basal: El ritme metabòlic basal és la despesa energètica en estat de repòs, el qual
incrementa en casos d’hipertiroïdisme i disminueix en els d’hipotiroïdisme. La TH incrementa el BMR per
diferents motius:

- Modifica les bombes de sodi-potassi, presents en totes les cèl·lules

- Modifica altres transportadors intercanviadors de sodi i protons
- Controla gradients de calci, importants per a la contracció muscular
- Controla les neurones pavalbuminèrguiques de l’hipotàlem anterior, que actuen sobre el ritme cardíac i
la temperatura corporal
- Efectes en el fetge
- Efectes en el teixit adipós
- Efectes en el SNC i seu control sobre l’autònom

Efectes de la TH i la insulina en el fetge

Les TH poden estimular la lipòlisis o la lipogènesis en funció de l’arribada de insulina al fetge. La insulina:

- Inhibeix la lipòlisi en els adipòcits, disminueix l’arribada d’àcids grassos en el fetge.

- Estimula la lipogènesi de novo: Activa el factor de transcripció LXR, que comporta la translocació de
SREBP1C i ChREBP, que incrementen l’expressió dels gens que participen en la lipogènesi de novo.
- Inhibeix la lipòlisi i la gluconeogènesi en els hepatòcits.

Així és que, les TH poden estimular la lipogènesis o la lipòlisis:

- Insulina elevada: Lipogènesis

- Insulina normal: Lipogènesis i lipòlisis
- Insulina baixa: Lipòlisis

Les TH també fomenten la síntesis de colesterol i la seva entrada a l’adipòcit, així com l’excreció biliar d’aquest.

Conducta sexual i reproductora

En casos de tirotoxicosis (alts nivells de TH) per hipertiroïdisme per exemple, hi ha un increment d’estradiol,
testosterona i gonadotropines. En casos d’hipotiroïdisme, es produeix un descens d’aquestes hormones sexuals.

Les hormones tiroides han d’estar a un nivell determinat per a que la funció erèctil, l’orgasme, el desig sexual, la
latència de l’ejaculació, el nivell de satisfacció... siguin correctes.

- Hipertiroïdisme:
o Funció erèctil: Presenten nivells baixos, els quals incrementen desprès del tractament
o Latència d’ejaculació: Ejaculació precoç que es veu disminuïda després del tractament
- Hipotiroïdisme
o Funció erèctil: Presenten nivells baixos, els quals incrementen desprès del tractament
o Latència d’ejaculació: Triguen molt a ejacular, després del tractament, aquest temps disminueix
TEMA 6.1. CREIXEMENT: CALCI, FOSFAT
Calci i Fosfat
Evolució

La vida a la terra es va originar a partir d’animals aquàtics que van conquistar el medi terrestre, ara bé, aquests
van haver de desenvolupar una estructura de sosteniment, l’esquelet. A més, de sosteniment, moviment i
suport, l’esquelet serveix com un reservori dinàmic de calci i fosfat.

Per entendre la regulació d’aquests dos ions en animals terrestres, cal que ens fixem en el següent:

• Calci: Al medi aquàtic la seva concentració és elevada, mentre que al medi terrestre és més aviat baixa.
• Fosfat: Es torba en altres concentracions al medi terrestre, però es troba disminuït al món aquàtic.

D’aquí, que animals terrestres i marins utilitzen diferents hormones per a la regulació del calci i el fosfat. Pel que
fa al calci:

• Animals aquàtics: Calcitonina i estaniocalcina

• Animals terrestres: Vitamina D i PTH

Aquestes hormones ja existien al món marí, però a la vida terrestre prenen importància. De la mateixa manera,
també trobem la calcitonina i l’estaniocalcina al món terrestre.

Pel que fa al fosfat, els animals terrestres han desenvolupat un mecanisme específic per a la seva expulsió: el
factor de creixement de fibroblasts 23 o FGF-23.

Concentracions de Calci i Fosfat

A més, calci i fosfat presenten igualment diferencies pel que fa a les seves concentracions IC i EC:

• El calci és molt més elevat EC, doncs està implicat en vies de senyalització de processos cel·lulars
importants. Així, està sotmès a una regulació molt fina.
• El fosfat es troba en concentracions IC i EC similars, doncs té un rol més aviat estructural i metabòlic.

La major part de la regulació del calci recau en l’hormona paratiroide, la qual és hipercalcèmica i apareix en cas
d’hipocalcemia. En cas d’hipercalcemia apareixen la calcitonina i la vitamina D com a reguladores.

Hormona Paratiroide (PTH)

L’hormona paratiroide és una hormona hipercalcèmica sintetitzada en les glàndules paratiroides. Actua en
situacions d’hipocalcèmia, principalment en:

• Os (activant la funció dels osteoclasts)

• Ronyó (directament i via Vitamina D)
• Intestí (via Vitamina D)

Per valorar els nivells de Ca2+ sanguinis, la glàndula paratiroides disposa dels receptors de calci CASR (Calcium
Sensing Receptor), els quals són capaços de respondre amb petites variacions en els nivells de calci. Poden
aparèixer mutacions inactivadores o activadores que evidencien el rol d’aquest receptor (inactivadores, calen
nivells més elevats de calci perquè el receptor respongui; activadores, amb nivells molt baixos de calci ja es
desencadena una resposta, doncs els receptors són més sensibles).

Acció de la PTH en l’esquelet

La PTH s’allibera en situacions d’hipocalcèmia per augmentar els nivells de Ca2+ en sang, de manera que, SOLS
en condicions d’hipocalcèmia, promou la reabsorció de Ca2+ per part dels osteoclasts. En condicions fisiològiques
en realitat, promou la síntesis d’os, veiem com actua en cada cas:
 Hipocalcèmia

• Promou la síntesis de RANKL per part dels osteoblasts  Activació d’osteoclasts

• Estimula cèl·lules T, que alliberen la interleucina IL-17A  Estimula la síntesis de RANKL

Aquest últim esdeveniment sol ocórrer en pacients amb hiperparatiroïdisme primari, on la massa òssia està molt
disminuïda per una producció massiva de PTH.

Condicions fisiològiques

En realitat, la PTH s’allibera de manera intermitent tot promovent la síntesis òssia. Per tant, en funció de les
concentracions de Ca2+, aquesta hormona s’utilitzarà bé per degradar os o sintetitzar-ne. Com ho aconsegueix?
Promou la diferenciació de cèl·lules mare mesenquimàtiques a osteoblasts (via IGF-1 i WNT) i inhibeix la
diferenciació a adipòcits (que també poden sintetitzar RANKL).

Acció de la PTH en el ronyó: Calci, Fosfat i Vitamina D

En el ronyó, la PTH actua tant a nivell de Ca2+ com de fosfat:

• Calci: Promou la reabsorció de Ca2+ en la nefrona distal, via activació TRPV5.

• Fosfat: Juntament amb el FGF-23 inhibeix la reabsorció de fosfat en la nefrona proximal per inhibició
dels co-transportadors NaPi-IIa i NaPi-IIc. Així, el fosfat s’elimina amb l’orina. Una dieta elevada en fosfat
té el mateix efecte, de forma directa i per estimulació de FGF-23.

En resum: En l’esquelet, la PTH promou tant la reabsorció de Ca2+ com de Fosfat mitjançant l’activació
d’osteoclasts, mentre que en el ronyó, sols facilita la reabsorció de Ca2+.

La PTH també està implicada en la síntesis de Vitamina D activa. En aquest cas PTH i FGF-23 s’oposen:

• PTH: Promou la síntesis de vitamina D per estimulació d’1-α-hidroxilasa.

• FGF-23: Inhibeix la formació de vitamina D activa per inactivació d’1-α-hidroxilasa.

El FGF-23 prové de l’activitat de la PTH en l’os, que en promou la seva síntesis per disminuir els nivells de fosfat.

La vitamina D té com a precursor el colesterol, i en realitat, no és

una vitamina com a tal, doncs la podem sintetitzar, sempre i quan
estiguem exposades a llum solar. Juntament amb la PTH i la
cacitonina té un important efecte en la regulació dels nivells de calci:

• Absorció intestinal de calci i fosfat

• Reabsorció renal de calci
• Reabsorció òssia i síntesis de FGF-23
• (Feedback negatiu en l’alliberació paratiroidal de PTH)

Síntesis de vitamina D:

1) El colesterol dona lloc a 1-dehidrocolesterol (7-DHC).

2) El 7-DHC es transforma en pro-vitamina D3 gràcies a la llum UV.
3) A través de la calor corporal obtenim vitamina D3 o colecaliferol.
4) Al fetge, gràcies a la 25-hidroxilasa (CYP2R1) obtenim 25-hidroxi-vitamina D3 (25-OHD).
5) La 25-OHD al ronyó, per l’1-α-hidroxilasa (CYP27B1) es converteix en 1,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol.

La regulació de la síntesis de vitamina D recau en l’últim enzim (1-α-hidroxilasa o CYP27B1):

• PTH, Calcitonina, GH i IGF-1 són activadors.

• FGF-23, vitamina D, Calci (suprimint PTH i directament) i Fosfat (via FGF-23 i directament) són inhibidors.
A més, també hi ha un enzim inhibidor de la forma activa de la vitamina D, el CYP24A1, que està sotmès a
regulació pels mateixos factors que abans però al revés (els que activaven inhibeixen i viceversa).

Acció de la vitamina D en l’intestí i el ronyó: La PTH estimula la formació de Vitamina D, la qual té un efecte de
retroalimentació negatiu en la pròpia PTH. La forma activa de la vitamina D té accions en intestí i ronyó en el
maneig de calci i fosfat.

• Ronyó: La vitamina D actua com la PTH en la nefrona distal, promovent la reabsorció de Ca2+.
• Intestí: La vitamina D promou l’absorció de Ca2+ al duodè i de fosfat a l’intestí.

En resum, la vitamina D promou la reabsorció de calci al ronyó i de fosfat i calci a l’intestí. Com que la PTH actua
promovent la sintesis de vitamina D i fomentant la reabsorció de Ca2+ juntament amb aquesta, una manca
d’aquesta hormona pot conduir a una disminució de la densitat òssia acabant en raquitisme.

Calcitonina
Aquesta seria l’hormona antagonista a la PTH, sintetitzada per la glàndula tiroide (cèl·lules parafol·liculars), però
que no pren massa importància en humans. S’allibera en situacions d’hipercalcèmia també segons l’activitat dels
receptors CASR, que ara respondran a nivells elevats de Ca2+.

La calcitonina:
• Disminueix els nivells de calci:
a) Inhibint la reabsorció òssia i augmentant els dipòsits de calci
b) Inhibint la reabsorció renal de Ca2+ = excreció

• Disminueix els nivells de fosfat:

a) Augmentant els dipòsits ossis de fosfat
b) Inhibint la reabsorció renal de fosfat = excreció

També fomenta la síntesis de vitamina D. Pot ser sintetitzada per altres òrgans com l’úter per a la implantació.

La calcitonina no té massa importància en organismes terrestres, de manera que en individus sans no importa
si hi ha dèficits o excessos en aquesta hormona. Ara bé, en condicions d’estrès càlcic, aquesta hormona pren
importància. És així que, si prenem ratolins KO per la calcitonina, veiem com els nivells de Ca2+ augmenten
dràsticament després d’una injecció de PTH, la qual cosa no passa en els WT. Amb una injecció de vitamina D
passaria el mateix, doncs aquesta actua conjuntament amb la PTH.

Família de la calcitonina: Inclou altres hormones cadascuna amb el seu receptor. La més important és la CGRP.
Calcitonina i CGRP són sintetitzades a partir del mateix gen, que per un procés de splicing alternatiu dona lloc a
dos transcrits (calcitonina en les cèl·lules C, CGRP en cossos neuronals).
TEMA 6.2. CREIXEMENT: DESENVOLUPAMENT DE L’ESQUELET
El creixement no només implica al divisió cel·lular, cal tenir en compte altres processos. En el control del
creixement, partint d’un zigot fins a un individu adult, les cèl·lules es comencen a diferenciar i generen gradients,
que controlaran el patró de creixement.

Els punts de control implicats en el creixement d’un organisme són:

1) Migració cel·lular
2) Condensació → S’estableixen en un lloc concret i inicien els processos de diferenciació
3) Definició dels gradients de factors solubles de senyalització
4) Proliferació
5) Formació de patrons → Definir la forma, extremitats, localització, mida final, etc.

En aquest procés participen varies hormones.

Experiments de regeneració
a) Les extremitats creixen el ritme de l’animal d’origen i no de l’hoste, de manera que hi ha factors intrínsecs
de l’extremitat que en determinaran la seva mida.
b) Les extremitats creixeran sempre seguint un ordre lògic (de proximal a distal).
c) Existeixen gradients en forma de loop (p.ex SHH i FGF8) que determinen l’eix de creixement.

Esquelet
L’esquelet està format per una combinació d’osteoide (matriu orgànica) i cristalls d’hidroxiapatita (font de Ca2+
i fosfat), i té vàries funcions:

- Locomoció
- Suport i protecció dels òrgans vitals
- Magatzem de cèl·lules hematopoètiques
- Permet tenir un reservori de calci i fosfat per a altres cèl·lules
- Sistema de control àcid-base
- Altres: fertilitat, metabolisme glucosa, regulació d’apetit i funció muscular

Desenvolupament ossi
Difereix segons si ens referim a ossos plans o llargs.

Ossos Plans (ossificació intramembranosa): Ocorre en ossos del crani, pelvis, escàpula i 2/3 laterals de la
clavícula. En aquests cas, les cèl·lules mesenquimals progenitores es diferencien directament a osteoblasts, que
secreten col·lagen I per formar l’osteoide, posteriorment mineralitzat. A partir d’aquí es donaran esdeveniments
de remodelació osteoclastica.

Ossos Llargs (ossificació endocondral): Inclou els ossos llargs i les vertebres així com alguns ossos del crani (base
del crani, temporal i ossos de l’oïda mitja). Primerament es forma un model a partir de condròcits, que es
diferenciaran progressivament a osteoblasts. A la placa epifisària seguida de l’epífisi trobem:

• Zona de reserva
• Zona proliferativa (no mineralitzada, col·lagen II)
• Zona pre-hipertròfica
• Zona hipertròfica (mineralitzada per col·lagen X i cristalls d’hidroxiapatita)

A continuació apareix l’os primari on ocorre:

• Invasió vascular
• Reabsorció de cartílag
• Formació òssia
 Cèl·lules específiques de l’esquelet
Poden provindre de cèl·lules mesenquimàtiques o hematopoètiques, veiem:

Cèl·lules mare mesenquimals: Poden donar lloc a miòcits, adipòcits o cèl·lules de la línia ossia.
Per a la formació de cèl·lules òssia són crucials els factors SOX9 i RUNX2. A partir del factor SOX9 podem formar:

• Condròcits: Podran entrar en apoptosis o diferenciar-se a osteoblasts.

• Pre-osteoblasts: Participen els factors RUNX2 i OSX. Es formaran osteoblasts que podran entrar en
apoptosis, formar cèl·lules de revestiment ossi o diferenciar-se en osteòcits.

Cèl·lules mare hematopoètiques: Han de decidir si diferenciar-se a cèl·lules dendrítiques o monòcits/macròfags.

Si es diferencien a monòcits/macròfags, podran convertir-se en osteoclasts, que s’activaran amb RANKL.

Modelament i Remodelament ossi

En els dos processos participen osteoblasts i osteoclasts però amb diferencies:

• Modelament: Reabsorció i formació d’os ocorren en diferents finestres temporals i en localitzacions

diferents. (p.ex: pas d’epífisi a diàfisis, augment del diàmetre de la diàfisis, treballs mecànics).
• Remodelament: És un procés força freqüent (10% de l’os es renova cada any) en el que reabsorció i
formació d’os estan íntimament lligats temporal i espacialment. En aquest cas, el volum total d’os així com
la seva estructura no es modifiquen.
Ocorre per senyals derivades d’osteòcits, que activen osteoblasts. Es degrada l’os i es substitueix la zona
amb nous osteoblasts així com amb subministrament sanguini per formar conjuntament la BMU (Basic
Multicelular Unit). Apareixen diferencies entre os trabecular i intracortical, la principal és la formació del
con de reabsorció en l’os intracortical.

Factors de diferenciació: osteoblasts  osteòcits

Quan els osteoblasts queden envoltats de matriu calcificada es diferencien a osteòcits. Aquests últims els
identifiquem perquè poden sintetitzar factors de control d’osteoclasts:

• RANKL: Pot interaccionar amb RANK (activació osteoclasts) o OPG (s’oposa a l’estimulació de RANK).
• M-CSF
• OPG: S’oposa a la reabsorció òssia, a diferencia de RANKL.

Els efectes de cadascun es poden veure experimentalment: si administrem OPG endogen augmenta la densitat
òssia per inhibició de la reabsorció; organismes KO per el receptor d’OPG presenten una disminució de la densitat
òssia; organismes KO per RANK presenten osteoporosis severa, doncs no es pot renovar l’os.
TEMA 6.3. CONTROL ENDOCRÍ DEL CREIXEMENT OSSI
Introducció
L’eix GH-IGF1 és un eix particular, doncs la última hormona es produeix en “teixits normals” i no en glàndules
endocrines. Les cèl·lules somatotropes de la pituïtària s’encarreguen de produir GH, que s’allibera a la sang i
arriba als seus teixits diana, on se sintetitza IGF-1.

Trobem dos factors reguladors en la síntesis de GH de la pituïtària:

• Neurones de somatoestatina (inhibidores)

• Neurones de GHRH (estimuladores)

Més endavant veurem en detall el funcionament d’aquest eix.

Problemes de creixement
Cal destacar que en el creixement ossi no sols hi intervenen la GH i IGF-1, sinó molts altres factors endocrins com
la TSH, FSH, T3, PTH, prolactina i GCs. A més, també existeix control neuroendocri des del nucli ventro-medial
de l’hipotàlem (VMH) entre altres. Un excés o dèficit de creixement es pot deure a variants rares o comunes:

• Variants rares (control monogènic), impliquen: Desenvolupament de l’hipofisis, eix GH-IGF-1, gens del
teixit connectiu (fibrilina), resposta a FGFs i desenvolupament de condròcits.
• Variants comuns (control poligènic): Expliques la variabilitat “normal”. Són estudiades pel GWAS.

El consorci GIANT va observar quins eren els gens més relacionats entre ells en el creixement: via Hedgehog,
TGF-β i hormones del creixement. També van trobar unes 700 variants de 423 loci implicades en variacions del
creixement, tot i que, juntes, no explicaven ni el 20% d’aquest fenomen.

Es va acotar l’estudi a variants amb una freqüència menor al 5%. De les 700 inicials, ara sols es centren en 80,
que tot i ser molt rares, són destacables en el desenvolupament de malalties de creixement clàssiques, arribant
a aportar fins a 2cm d’altura per al·lel!!!!!! El més destacable de tots és SCT2, que controla la quantitat de IGF-1
bioactiva. En cas que es trobi mutat, hi ha molta IGF-1 activa.

Eix GH-IGF1
El factor de creixement insulinic (IGF-1) serà sintetitzat principalment en el fetge en resposta a la GH hipofisiària.

La GH es situa en un clúster en el cromosoma 17, trobem:

• GH-N: Sols s’expressa a la pituïtària

• Dímers Zn·hGH i formes més petites: Fruit de modificacions post-traduccionals.

Regulació dual de GH per GHRH i somatoestatina hipotalàmics

L’hormona de creixement hipofisiària es troba sota control hipotalàmic de:

• Neurones de somatoestatina (inhibidores) en el nucli periventricular

• Neurones de GHRH (estimuladores) en el nucli arquat i nucli VMH

Cadascuna a més, està sotmesa a regulació per nombrosos factors. Cal

destacar el paper dels glucocorticoides, que segons la situació afavoriran la
secreció de GH o no. Els GC són reguladors positius de les neurones de
somatoestatina, que inhibeixen la síntesis de GH hipofisiària, però a la
vegada, els GC poden estimular directament la hipòfisis per a la secreció de
GH. Que passi una cosa o altre dependrà de les condicions:

• Estres crònic: Preval l’efecte activador de la somatoestatina = inhibició GH

• Condicions normals: Els glucocorticoides activen la pituïtària = activació GH
Pel que fa a la somatoestatina, aquesta és una hormona peptídica altament conservada que trobem en
l’hipotàlem i el pàncrees endocrí en la forma SS-14. A l’intestí apareix la forma SS-28, que conserva més aà.

Síntesis de IGF-1 i formació del complex ternari

Des del fetge es controla la major part de l’IGF en circulació. Quan la GH arriba a les cèl·lules hepàtiques, els
receptors de GH dimeritzen i mitjançant diferents cascades de senyalització alliberen els següents factors:

- IGF-1 o 2
- IGFBP3
- ALS

Aquests tres components formen un complex ternari que s’allibera a la circulació sanguínia i serveix per allargar
la vida mitja dels IGF-1. Els diferents teixits diana podran processar el complex a partir de proteases segons
l’efecte que es vulgui veure en el teixit.

Patologies: Síndrome de Laaron

El síndrome de Laaron apareix per una disfuncionalitat en el receptor de GH. Això provoca una disminució del
creixement (observable en ratolins heterozigots i homozigots pel receptor de GH) i una disminució del contingut
mineral i la densitat òssia, principalment observable en el gruix de la placa epifisària.

Família IGF
La GH forma un eix endocrí juntament amb els IGF, que pertanyen a la família IGF (Insulin-Like Growth Factor)
juntament amb la insulina, la relaxina 1, 2 i 3 i l’INSL3, 4, 5 i 6.

Funció GH-IGF-1
Durant temps, es va dubtar sobre si la GH tenia efectes independents de IGF-1 en el creixement. Es va veure a
partir d’experiments, que tant l’IGF com la GH afavoreixen el creixement. Es van fer tres grups: control, GHR-KO,
GHR-KO-HIT (en aquests hi ha expressió del receptor GH al fetge, per la qual cosa es pot sintetitzar IGF-1). En els
diferents grups va quedar enregistrada una diferencia de creixement causada per IGF (entre GHR-KO i GHR-KO-
HIT) i GH (entre control i GHR-KO). Així, tant IGF-1 com GH estan implicades en el creixement!!!!!!!!!!!!!! A més,
GH estimula IGF-1.

Des del punt de vista ossi, en la placa epifisaria:

• GH: Controla la zona germinal o de reserva.

• IGF-1: Controla la zona proliferativa i hipertròfica.

Patologies 2.0: Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Aquesta malaltia està causada per una alteració en la impromta de l’al·lel IGF-2 matern, que en aquest cas sí
que s’expressa, quan habitualment no ho faria. Resumint, en una femella la zona del control de la impromta
(IC1) està hipometilada, i per tant es reprimeix l’expressió d’IGF-2 per imprompta, mentre que en els mascles, la
zona d’IC1 està metilada i inactiva, i IGF-2 s’expressa amb normalitat.

Això ocorre perquè a les femelles no els interessa desenvolupar un fetus massa gran (despesa energètica,
nutritiva, risc de mort....), per això limiten el seu creixement. En canvi, els mascles pretenen deixar una
descendència el màxim de gran i forta possible, per això tenen l’IGF-2 desmetilat. En el cas que s’expressin els
dos per errors en la imptompta apareixeran problemes de creixement.
 Control del creixement de l’os
Tot i que GH i IGF1 regulen el creixement de l’os, participen molts factors i hormones més. Aquest gran nombre
de factors mostra la dificultat de identificar les causes de les patologies.

• Factors sistèmics: GH, Hormona tiroide T3 i nivells d’oxigen (poblacions a grans altituds solen ser més
baixes per la davallada en la pressió parcial d’oxigen)
• Factors secretats: Produïts localment → IGF, FGF, WNT, BMP, TGF-β, etc.
• Factors de transcripció

És interessant el combat entre IGF i FGF:

• IGF: Promou la proliferació de condròcits

• FGF: Inhibeix la proliferació de condròcits

Per això, mutacions en FGF-R amb guany de funció donaran lloc a extremitats molt curtes, mort prematura....

Família TGF-β: A part d’IGF-1, la GH també estimula BMP (Bone Morphogenic Patway), de la família de TGF-β.

Tota la família TGF-β és important en el creixement. Per exemple, en la remodelació òssia, els osteòcits alliberen
RANKL per activar osteoclasts, que inicien el procés tot alliberant TGF-β i IGF-1, continguts en la MEC:

• TGF-β actiu recluta cèl·lules mare mesenquimàtiques.

• BMP2 i BMP4 afavoreixen la diferenciació de les cèl·lules mare a osteoblasts (commitment).
• La semaforina estimula la via Wnt, que indueix a la diferenciació i proliferació d’osteoblasts (com IGF-1).

En la diferenciació a osteoblasts és important l’ordre d’aparició dels factors i el context. En ratolins KO per BMP2
la formació d’osteoblasts es veu molt disminuïda.

Parathormona i Proteïna Relacionada amb la Parathormona: La PTH també és important en el creixement de

l’os, doncs en situacions fisiològiques promou la diferenciació d’osteoblasts (via IGF-1 i WNT) i bloqueja la
diferenciació a adipòcits.

A més, també trobem la proteïna relacionada amb la parathormona. Aquestes dues comparteixen receptor
(PTH/PTHrP), però a més, n’hi un d’específic per PTH que també reconeix TIP39 (PTH-2). A part, intervenen en la
placa epifisaria a diferents nivells.

Durant el primer any de vida la PTHrP té un paper fonamental:

• Diferenciació a condròcits proliferatius i hipertròfics a osteoblasts i cèl·lules de la medul·la òssia.

• Control de la proliferació i la hipertrofia de condròcits.

A més, també és molt important en la renovació de cèl·lules mare de l’esquelet.

Els condròcits hipertrofiats a més, alliberen Ihh (Indian Hedgehog), que estableix feedback positiu amb els
condròcits en creixement perquè s’hipertrofiïn.

Hormones Tiroidals: L’hormona T3 potencia els efectes de PTH.

A més, l’hormona tiroidal pot participar en l’ossificació endocondral de manera:

• Indirecta: Actuant en vies de senyalització que influeixen sobre GH, PTH, PTHrP, FGF, etc.
• Directa: Sobre la placa epifisària:
- Estimula Diferenciació i Reclutament: ↑GHR, IGF1R
- Inhibeix Proliferació: ↓PTHrP, PTHR1, ↑FGFRs

També està implicada en la remodelació òssia actuant en la reabsorció i formació d’os, segons el context.

Participa a més, en vies de senyalització especifiques (FGF, IGF, WNT) tant en condròcits com osteoblasts. A partir
d’aquestes s’estimula l’expressió de GHR i IGF-1R, estant implicada en l’eix GH-IGF-1.
Esteroides sexuals: Influeixen en el creixement i la densitat de l’os, així com en la regulació de GH (via neurones
GHRH).

En persones amb síndrome de Turner (XO), l’ovari involuciona i, durant tota la vida mancaran els esteroides
sexuals amb efectes en el desenvolupament de caràcters sexuals secundaris i una altura molt inferior a la normal.
De fet, les persones amb aquest síndrome, tot i créixer menys, ho fan durant molt més temps, doncs la placa
epifisaria tarda més en madurar per una manca de senyalització. Així es veu com els estrògens controlen el
temps de divisió dels condròcits.

A més, els estrògens afavoreixen el balanç osteoblast/adipòcit en la diferenciació de cèl·lules mare

mesenquimàtiques, i per tant la síntesis d’os. A més, tant els estrògens com la testosterona inhibeixen RANKL,
per això, una manca d’aquestes hormones indueix a fractures òssies per activació d’osteoclasts.

Gonadotropines: Si recordem, les hormones sexuals es produeixen sota el control de gonadotropines (FSH i LH),
que a més, estimulen els osteoclasts i reben feedback negatiu per part dels esteroides sexuals.

Amb l’envelliment, les hormones sexuals disminueixen, especialment en dones, de manera que tots aquests
efectes es perden i apareix l’osteoporosi. Com que les hormones sexuals desapareixen, no hi ha feedback negatiu
i s’estimulen els osteoclasts.

Rol dels esteroides sexuals en el creixement longitudinal de l’os:

a) Primeres etapes del desenvolupament: Els nivells d’estrògens i andrògens són baixos i predomina
l’acció de GH, reforçada per esteroides. A més, andrògens (forma masculinitzada dels esteroides) com la
testosterona poden convertir-se en estrògens (forma feminitzada dels esteroides) a nivell del SN, i
potenciar la síntesis de GH, afavorint l’eix GH-IFG-1.
b) Fases madures del desenvolupament sexual: Els nivells d’estrògens i testosterona pugen. Prenen
importància els estrògens en la proliferació de condròcits en la placa epifisaria, doncs aturaran la
generació de nous condròcits, finalitzant el creixement.

Glucocorticoides: Recordem que els glucocorticoides poden intervenir el l’eix GH-IGF-1 via control de les
neurones de somatoestatina i de la hipòfisis directament segons el context. En un context normal:

• Asseguren el creixement lineal adequat

• Afavoreixen l’expressió de GH
• Activen la via WNT i per tant la diferenciació a osteoblasts i no adipòcits en la medul·la òssia.

Malaltia d’Addison
Esteroidogenesis adrenal reduïda = manca de GC  disminueix el nombre d’osteoblasts = fractures òssies

Malaltia de Cushing
Causada per un excés de GC es presenten amb: obesitat, creixement lineal disminuït, descens en el nombre
d’osteoblasts i osteopènia amb fractures importants. Com pot ser? Els GC a nivells elevats:

• Estimulen la síntesis de RANKL i mCSF i disminueixen la d’OPG (inhibidor de RANKL), de manera que els
osteoclasts incrementen la seva activitat.
• El balanç es desplaça a la formació d’adipòcits en la medul·la òssia: Els GC inhibeixen GH (via
somatoestatina), disminueix IGF-1 i també la senyalització de WNT.
TEMA 7. METABOLISME I ESPERANÇA DE VIDA
L’hormona de creixement (GH) també té importants efectes en el metabolisme (sobretot en dejú):

• Augmenta la lipòlisis de l’adipós

• Augmenta la síntesis proteica per al manteniment muscular
• Estimula la resistència a la insulina, sent una hormona gluconeogènica

A més, també està implicada en el correcte funcionament del cervell i sistema cardiovascular.

Hormona Lipolítica
Ratolins i porcs KO per GH mostren un gruix de greix molt més notable que en els grups control.

Recordem que la lipòlisis pot iniciar-se per la via clàssica (NA, A, T3 i NP  GRPR  adenilat ciclasa  PKAs),
amb la insulina com a inhibidor. Ara bé, existeix una via lipolítica alternativa que implica GH i glucocorticoides:

- Amplifiquen la sensibilitat dels receptors β adrenèrgics (GRPR)

- Inhibeixen el receptor de la insulina = resistència a la insulina
- S’uneixen directament al seu receptor:
a) Estimula HSL (Lipasa Estimulada per Hormones)
b) Inhibeix l’inhibidor d’ATGL (FSP27) = activació ATGL

A més, en el teixit adipós:

• GH estimula la diferenciació dels pre-adipòcits, és lipolítica i diabetogenica (resistència a la insulina)

• IGF-1 promou l’expansió clonal dels adipòcits, però no actua en la lipòlisis ni els efectes de la insulina

De fet, els KO per GH-R mostren un percentatge de greix molt elevat, mentre que els KO per IGF1-R mostren un
descens del 25% en el contingut de greix. En definitiva, les accions de GH i IGF-1 estan completament dissociades
en aquest context.

Resistència a la insulina per excés de lípids

Diferents mecanismes desencadenen resistència a la insulina en resposta a un excés d’AG:

1) Els lípids activen la quinasa JNK (Inhibidora de la insulina), ja sigui directament o via IKK. La JNK:
- Bloqueja IRS-1.
- Provoca estres en el RE
- Activa factors de transcripció inhibidors del receptor de la insulina
Els lípids específics que desencadenen la resposta de IKK-β i JNK, són:
- FAHFA (Fatty Acid Esters of HIdroxi Fatty Acids)
- PUFA (Polyunsaturated Fatty Acids)
- SFA (Saturated Fatty Acids)
2) Amb un excés de lípids s’activen quinases, TFs, la neuro-inflamació i l’estrés del RE, de manera que les
neurones que responen a la leptina i la insulina en el nucli arquat, són incapaces d’actuar.

Síntesis proteica
La GH s’oposa a l’acció de la insulina, hem vist que genera resistència, però col·laboren en el metabolsime:

• Post ingesta: Insulina alta (magatzem de glucosa) i GH baixa

• Dejú: GH alta (lipòlisis i gluconeogènesis) i insulina baixa

Hi ha un punt intermedi en el que col·laboren amb la síntesis proteica. De fet, la GH, via IGF-1, lipòlisis i
directament, afavoreix a la síntesis proteica. És així que individus amb deficiències de GH sotmesos a dejú,
mostraran una pèrdua proteica del 50% !!!!!!!!!!!
 Hipoglucèmia
Hem vist que en dejú la GH augmenta, en part per la regulació de factors hipotalàmics:

• Neurones de somatoestatina (inhibidores de GH): Normalment són activades per glucosa i àcids grassos
(absents en etapes inicials del dejú), i inhibides per grelina (promou la ingesta en el dejú). Així, al principi
del dejú aquestes neurones estan inactives i no poden inhibir la síntesis hipofisiària de GH.
• Neurones de GHRH (activadores de GH): Reben regulació positiva per part de la grelina i regulació
negativa per part de la glucosa, de manera que en dejú es troben actives potenciant l’alliberació de GH.

Retroalimentació negativa: Aquests factors fan que augmenti la síntesis de GH en etapes inicials del dejú. Com
que aquesta és gluconeogenica i lipolítica, s’alliberen glucosa i àcids grassos, reguladors positius de les neurones
de somatoestatina, que inhibiran les cèl·lules somatotropes de la hipòfisis.

Cal destacar que les neurones que responen a la glucosa (somatoestatina i GHRH), presenten la mateixa
glucoquinasa que la de les cèl·lules β pancreàtiques, la qual cosa permet respondre als canvis en la glucèmia.

Resposta a la grelina
La grelina és una hormona gàstrica produïda per l’estomac en situacions de dejú que actua contràriament a la
leptina, doncs promou la ingesta. Tant les neurones de somatoestatina (-) com les neurones de GHRH (+) estan
sotmeses a regulació per part d’aquesta hormona que:

• Activa neurones de GHRH

• Inactiva neurones de somatoestatina
• Actua directament a nivell hipofisiari en la síntesis de GH

A més d’un control en la síntesis de GH, la grelina es troba darrera la motivació per menjar, actuant de forma
contraria a la leptina:

• Envia info. a través del nervi vague cap al nucli del tracte solitari
• Accedeix a la hipòfisis (síntesis GH) i regula neurones de l’hipotalem:
- Neurones de GHRH del nucli arquat i VMH
- Neurones de somatoestatina del nucli PVN
- Neurones de POMC (anorèxia) del nucli arquat
- Neurones d’AGRP (gana) del nucli arquat

GH al cervell
Si veiem animals amb deficiència de GH, tots els seus òrgans presenten una mida absoluta i relativa (a al resta
d’organs) reduïdes, excepte el cervell, que manté força bé la seva mida absoluta i per tant, augmenta la seva
mida relativa. Això ens indica que la GH s’absorbeix especialment bé en el cervell.

De fet, tot i que la disminució de mida cerebral pot semblar irrellevant en individus amb deficiència de GH, en un
anàlisi de funció és veuen efectes en l’atenció, memòria, funcions executives... i una clara millora després del
tractament amb GH.

Per acabar de confirmar la importància de GH en les funcions cerebrals, si es comparen les capacitats cognitives
en pacients amb creixement reduït per raons idiopàtiques (desconegudes) vs. deficiència de GH, es veu com
aquests últims puntuen més baix en l’examen.

Acromegàlia i efectes en el ronyó

Els teixits tous (llengua, cor, ronyó, fetge....) responen massivament a l’eix GH-IGF-1 en gegants, no per un
increment en el nombre de cèl·lules, sinó per un cúmul d’aigua EC. Veiem què passa en la nefrona distal:

• GH estimula la via STAT5  Regulació positiva de α-ENaC (canal Na+)

• IGF-1 via IP3K impedeix la degradació d’α-ENaC per inhibició de la ubiqüitina lligasa Nedd4-2
A més de la reabsorció de Na+ i aigua, l’eix GH-IGF promou la reabsorció de Fosfat i Ca2+:

• Fosfat: GH incrementa de transportadors Na-Pi en la nefrona distal.

• Calci: GH, via regulació positiva de la síntesis de Vitamina D  acció en la nefrona proximal

A part del funcionament renal, la GH determina el creixement del ronyó: organismes KO pel receptor de GH
mostren un ronyó destacadament petit.

Efecte en les gònades

La GH influeix en l’eix hipotalàmic-pituïtari-gonadal, de fet, si s’encreuen ratolins mascles i femelles KO pel
receptor de GH el nombre de cries és menor, la mortalitat perinatal augmenta i les femelles necessiten 4
setmanes més per a completar la maduració sexual.

• Intervenció de GH en l’eix HPG: Activa neurones KISS  Regulació positiva de GnRH

• Intervenció d’IGF-1 en l’eix HPG: Activa neurones KISS i neurones GnRH directament

Així, en condicions normals, GH i IGF-1 garanteixen el correcte funcionament de l’eix HPG: l’hormona
alliberadora de gonadotropines (GnRH) arriba a la hipòfisis i estimula l’alliberació de gonadotropines (LH, FSH) i
GH, que a les gònades:

• Incrementen els nivells d’esteroides i de receptors d’LH

• Estimulen la gametogènesis
• Disminueixin l’apoptosi fol·licular

Ara bé, la GH està emparentada amb la prolactina, per la qual cosa pot activar els seus receptors. En excés de
GH, s’activen els receptors de prolactina i s’inhibeix l’eix HPG amb:

- Maduració sexual tardana

- Possible producció de llet

Envelliment
GH i IGF disminueixen amb l’envelliment. Els principals motius són la pèrdua de direccionalitat de les neurones
de GHRH i la fusió de vesícules secretores amb vacúols autofàgics en l’edat adulta.

Esperança de Vida
Els organismes KO pel receptor de GH són MOLT petits, però també sobreviuen més (50%), coses semblants
ocorren amb heterozigots per IGF1-R: hi ha una relació inversa entre el creixement i l’esperança de vida.

Malalties: A més, si ens fixem en individus amb síndrome de Laaron (disfuncionalitat de GH-R) i els seus familiars,
veiem que la incidència de càncer i diabetis és molt major en els individus no afectats per la malaltia.

Restricció calòrica: La restricció calòrica moderada i progressiva incrementa l’esperança de vida per inhibició
d’IGF-1 i de la quinasa mTOR (Target of Rapamycine) així com per la síntesis d’enzims antioxidants com SOD.

La Rapamicina tindria efectes semblants a la restricció calòrica, podent ser utilitzada com a fàrmac anti-ageing.
TEMA 8. PARS INTERMEDIA
La pars intermèdia es considera part de l’adenohipòfisi, doncs prové de la bossa de Rathke (ectoderma oral).
Aquesta part de la hipòfisis es situa entre el lòbul anterior i posterior, i en ella hi trobem les cèl·lules
melanotropes productores d’α-MSH (Hormona Estimuladora de Melanòcits), essencial per a la pigmentació.

Pigmentació
La pigmentació és molt important en tots els essers vius (en alguns més que altres), en humans destaca per el
seu paper fotoprotector, però en altres espècies té un paper a nivell de reproducció, camuflatge, termoregulació,
suport estructural, detecció de camps electromagnètics (migració)...

Pel que fa als colors diferenciem:

• Estructurals: Estructures físiques que reflecteixen la llum a determinada longitud d’ona.

• Pigmentats: Elements químics que absorbeixen la llum de forma selectiva  Melanina

Cada grup d’organismes pot produir un seguit de pigments específics:

• Tots: Melanines i carotenoides (essencials en vertebrats i invertebrats, s’han d’incloure en la dieta)

• Antocianines en plantes
• Ommocroms en vertebrats

Control de la pigmentació: α-MSH

Aquesta hormona produïda en la pars intermèdia estimula els melanòcits de la pell per a la melanogenesis
(també pot sintetitzar-se directament en queratinòcits amb un efecte paracrí, ho veurem més endavant).

Melanocortines: L’α-MSH es tracta d’una melanocortina. Aquestes són grup d’hormones derivades del
polipèptid pro-opiomelanocortina (POMC), i inclouen:

• ACTH (Hormona Adrenocorticotropa)  Adrenal

• α-MSH, β-MSH, Ɣ-MSH  Melanòcits

Síntesis d’α-MSH: En provindre d’una proteïna precursora segueix el model de processat general:

1) Pro-hormona convertases
2) Carboxipeptidases retiren residus bàsics
3) PAM amida la glicina C-terminal

El vam explicar al tema de la tiroide però com no te’n recordes aquí t’ho deixo.

El nom de la precursora ens indica les molècules que en derivaran:

• -opio- = opiaci (β-endorfina)

• -melano- = MSH (α,β,Ɣ-MSH)
• -cortin = ACTH

Així, la POMC segueix la norma: 3 MSH i 1 endorfina

El procés de síntesis d’α-MSH és el següent:

1) POMC  PRO-ACTH i β-LPH

2) PRO-ACTH  pro-hormona convertasa (PC1)  ACTH
3) ACTH  pro-hormona convertasa (PC2 en la P.I)  ACTH1-17
4) ACTH1-17  carboxipeptidasa (CPE)  DA-α-MSH
5) DA-α-MSH  N-acetiltransferasa (PAM)  α-MSH
Evolució de POMC: Inicialment el gen POMC contenia un domini M (melanocortina) i un domini E (endorfina).
Després d’una duplicació total del genoma van aparèixer dos gens de POMC i amb ells llinatges:
• POMC
• Pro-encefalina

A partir d’aquí van aparèixer duplicacions internes que van donar una hormona amb sis dominis en vertebrats.

Regulació d’α-MSH per dopamina:

Rata (i humans)

a) Neurones dopaminèrgiques del nucli arquat projecten a l’eminència mitja, que allibera el seu contingut a
la pars intermèdia per a inhibir la síntesis d’α-MSH.
b) Neurones dopaminèrgiques del nucli periventricular contacten directament amb les cèl·lules
melanotropes de la pars intermèdia i inhibeixen la síntesis d’α-MSH.

Amfibis:

a) Les neurones dopaminèrgiques també alliberen GABA i neuropeptids Y (NPY) amb efecte inhibidor.
b) Neurones de NA i serotonina i altres neurones de la pars nervosa estimulen a les cèl·lules melanotropes.
Els amfibis disposen d’un mecanisme de regulació molt més fi, doncs la coloració pren més importància.

Receptors de melanocortines: Tenen afinitat per ACTH i MSH, per la qual cosa, l’ACTH també podrà induir a la
pigmentació en determinades ocasions (p.ex Síndrome de Cushing). Veiem 5 receptors:

• MC1R: α-MSH  pigmentació

• MC2R: ACTH  esteoidogenesis
• MC3R: Ɣ-MSH  homeòstasis energètica
• MC4R: β-MSH
• MC5R: α-MSH  producció de seu (“sebo”)

El receptor que trobarem en melanòcits serà MC1R. Cal destacar que aquest, juntament amb MC3R i MC4R estan
sotmesos a inhibició per AgRP (agouti).

Síntesis de Pigment
La melanina és un pigment amb elevat índex de refracció i ampli espectre d’absorció, per la qual cosa s’utilitza
principalment en animals per a la protecció de les radiacions UV i Ɣ.

Deriva de la tirosina, i en distingim 5 tipus: eumelanina, feomelanina, neuromelanina, alomelanina i piomelanina.

Pigmentació en mamífers: Generalment ocorre en les zones descobertes de pèl i exposades a la llum solar (p.ex
ratolí: orelles), però en ocasions pot estendre’s per tota la pell, tot i estar coberta, per a la termoregulació per
exemple (p.ex. os polar).

Els dos tipus de pigment principal són: eumelanina (negre) i faomelanina (taronja/groc)

• Eumelanina: Se sintetitza quan MC1R uneix α-MSH

• Faomelanina: Se sintetitza quan MC1R uneix Agouti (AgRP)

Si MC1R pateix una mutació inactivadora, o Agouti no s’expressa, trobarem animals amb una manca de producció
de faomelanina, i que adoptaran una pigmentació més aviat fosca (ex. ocellets amb la panxa clara).
Visió general de la síntesis de pigment: La precursora de la melanina és la Tirosina.

1) La Tyr passa a DOPA-Q per reaccions d’oxidació (tirosinasa).

2) DOPA-Q, per l’acció de TRP-1 o 2 pot passar a:
- Indole-5-6 quiniona  melanina
- DHICA  eumelanina
- Benzotiasines  feomelanina

Els tres elements en negreta serien els precursors principals de melanina, però altres especies utilitzen
metabòlits secundaris com:

- Acetat (fongs)  DHN-melanina

- Malonil-CoA (bacteris)  HPQ-melanina
- Catecol (plantes)  catecol-melanina

Aquests tres i la piomelanina (derivada de Tyr per Tyr-Transaminasa) formen el grup de les alomelanines.

Melanòcits
Són el tipus cel·lular encarregat de la melanogenesis i de l’emmagatzematge de melanina en grànuls coneguts
com a melanosomes. Deriven de la cresta neural i es diferencien per l’expressio del factor de transcripció Mitf.
Migren fins a la capa basal de l’epidermis, on es col·loquen entre queratinocits i realitzen la seva funció.

Factors de transcripció Mitf: És un factor clau en melanòcits però apareix en altres tipus cel·lulars també!!
Diferents rutes poden condicionar la seva expressió:

• α-MSH  Via AMPc es fosforila CREB  Transcripció Mitf

• ET3 i SCF  Via MAPK  Transcripció Mitf

Aquest factor es clau en la producció de melanosomes, la transferència del seu contingut a queratinocits i la
pigmentació, a més de tenir un paper auditiu. Pot ser que Mitf incrementi la supervivència i proliferació de
melanòcits defectuosos, conduint a la formació d’un melanoma (patologia).

Melanosomes: Són orgànuls especialitzats d’emmagatzematge de melanina en melanòcits, i s’originen de cossos

multivesiculars. Podem trobar melanosomes allargats (pigment clar) o rodons (pigment fosc). Segons la via que
es segueixin veurem:

• Melanosomes rodons  Via d’eumelanosomes

• Melanosomes allargats  Via de feomelanosomes (PMEL té un paper important!!!!!)

Els melanosomes s’originen de cossos multivesoculars que expressen PMEL. Aquesta forma un andami de
fibril·les organitzades que condueix a l’elongació del melanosoma, i que ancora vesícules intraluminals guiades
per Apo-E. Aquesta estructura permet el depòsit del pigment fosc.

En el cas dels melanosomes rodons, desapareix el paper de PMEL i no es pot formar l’estructura de sosteniment.

Donació pigmentaria: La melanina es sintetitza en melanòcits però s’utilitza en cèl·lules de la pell (queratinòcits)
per a la protecció del material genètic principalment. Els melanòcits emeten prolongacions citoplasmàtiques i
poden arribar a contactar amb queratinòcits. Existeixen 4 possibles models:

a) Citofagocitosis (fagocitosis de les prolongacions citoplasmàtiques)

b) Fusió
c) Alliberament per vesícules
d) Exocitosis
 Pigmentació
Si la pigmentació depengués exclusivament de l’α-MSH endocrina, produiríem pigment independentment de la
llum solar, això indica que la pigmentació induïda per la llum solar es tracta d’un fenomen local en el que les
pròpies cèl·lules de la pell (queratinòcits) expressen α-MSH.

Mecanisme local de pigmentació: Els danys en el DNA activen p53 en els queratinòcits, que activa mecanismes
de reparació i protecció del DNA, entre ells la síntesis d’α-MSH per acció de MItf. L’α-MSH arriba als melanòcits,
on es sintetitza pigment, el qual es transferirà a queratinòcits perquè el disposin al voltant del nucli.

En espècies com els peixos zebra, les cèl·lules mare hematopoètiques es depositen al cap del ronyó cobertes per
una capa de melanòcits que les protegeix. En aquest cas, el pigment queda en els melanòcits i no es transfereix.

Importància de la pigmentació: Agafem ratolins humanitzats que podran pigmentar no sols a les orelles, sinó al
llarg de tota la seva pell. Els rapem i els dividim en un grup control i un sotmès a l’acció de la Forskolina (indueix
a la pigmentació). Sotmetem els dos grups a llum UV i comparem el temps de supervivència lliure de tumors:

• Grup control: La supervivència lliure de tumors cau ràpidament, doncs els ratolins no poden pigmentar
i apareixen càncers de pell per l’exposició a raigs UV.
• Grup Forskolina: Pigmenten en ser exposats a llum UV i la supervivència lliure de tumors s’allarga.

D’aquesta manera, la pigmentació MODERADA és un eficient protector contra l’aparició de càncers cutanis.

Melanomes vs. Carcinomes

El melanoma és la forma greu del càncer de pell, amb capacitat de metàstasis que pot aparèixer per factors
genètics o per una exposició severa a la llum solar. El carcinoma és la forma lleu del càncer de pell fàcilment
erradicable i amb una mortalitat molt més baixa.

Les cremes solars protegeixen molt bé contra el carcinoma, però no suficientment bé contra el melanoma, doncs
la millor protecció contra aquest és precisament el que bloquegen les cremes solars: la pigmentació (moderada).

Mecanismes de reparació del DNA

Amb l’exposició a la llum solar no sols s’activa la pigmentació, també els enzims implicats en la reparació del DNA
incrementen la seva activitat, entre ells NER (Nucleotide Escision Repair). Així, la protecció lligada a l’exposició
solar no sols prové de la pigmentació, sinó de l’activació de mecanismes de reparació del DNA.

Cal destacar que aquests enzims segueixen ritmes circadiaris, sent la seva expressió màxima durant al dia, per
això no es recomana fer sessions de bronzejat a la tarda/nit.

Efectes anti-inflamatoris d’α-MSH

A més d’induir la pigmentació, l’α-MSH té efectes anti-inflamatoris. Es comprova comparant la reacció
inflamatòria a pegats amb sulfat de níquel en una àrea tractada amb α-MSH i l’altra amb un placebo.

En resum, després de tot el que hem vist, l’exposició a la llum solar, a través de l’activació de p53 causa l’expressió
de NER i α-MSH: pigmentació, protecció del DNA, efecte anti-inflamatori i analgèsia.

Efecte analgèsic de l’exposició a la llum solar

L’efecte analgèsic apareix arrel de la síntesis de β-endorfines (opiaci), fruit del precursor POMC.

Es compara el temps que ratolins humanitzats com els d’abans suporten el dolor segons l’exposició a llum solar
i el tractament amb naloxona (bloquejador de les β-endorfines) i es demostra com els animals exposats a llum
solar i no tractats amb naloxona presenten una major resistència al dolor per l’acció de les β-endorfines.

A més, degut a la síntesis d’opiacis amb l’exposició solar, es pot crear certa addicció al sol.
TEMA 9. GLÀNDULA ADRENAL I ESTRÈS
Les glàndules adrenals són dues glàndules retroperitoneals endocrines situades sobre el ronyó encarregades de
la síntesis de corticoesteroides (cortisol, aldosterona i esteroides sexuals) al còrtex, i catecolamines (adrenalina
i noradrenalina) a la medul·la. Per tant, és una glàndula implicada en la resposta a l’estrès i la reproducció.

Estrès
Quan parlem d’estrès ho fem erròniament, doncs en realitat ens referim a l’agent estressant. L’estat d’estrès del
que parlem seria pròpiament dit, la resposta a l’agent estressant. És així, que el verdaderament perillós és la
resposta a l’estrès, sobretot de manera crònica, i no l’agent estressant com a tal.

Els agents estressants poden ser psicològics o mixtes (físics + psicològic), i en la resposta a aquests hi intervenen:

• Eix hipotalàmic-pituïtari-adrenal (HPA)

• Sistema nerviós simpàtic (SNS)

Les respostes que observem podran ser:

• Adaptació física: En resposta al HPA i el SNS.

• Adaptació conductual: Canvis en el comportament, en línia amb els físics.

Eix Hipotalàmic-Pituïtari-Adrenal
1) Hipotàlem: Les neurones parvocel·lulars del nucli paraventricular secreten VP i CRH (Hormona Alliberadora
de Corticotropina o Corticoliberina).
2) Hipòfisis: Des de la pars distalis s’allibera ACTH (Hormona Adrenocorticotropica o Corticotropina).
3) Glàndula adrenal: En el còrtex adrenal es produeix cortisol (glucocorticoide).

El cortisol estableix un feedback negatiu amb ACTH en la hipòfisis i CRH en l’hipotàlem.

Perquè t’aclaris, dins els corticoesteroides trobem: glucocorticoides (cortisol), mineralocorticoides (aldosterona)
i esteroides sexuals.

Existeixen diferents bucles de retroalimentació:

• Cortisol:
a) Feedback negatiu amb l’hipotàlem en la secreció de CRH i VP.
b) Feedback negatiu amb la hipòfisis en el processat de POMC a ACTH.
c) Regulació positiva de la síntesis de NA i A en la medul·la adrenal.
• Adrenalina i Noradrenalina: Feedback positiu en la hipòfisis amb la transformació de POMC.

L’eix HPA participa en la resposta a l’estrès mitjançant la regulació de les neurones de CRH. S’ha comprovat amb
injeccions cerebroventriculars d’aquest factor, que donen la mateixa resposta que l’estrès agut.

L’activitat de l’eix augmenta per mecanismes reactius i adaptatius que convergeixen en el PVN:

• Vies reactives: Reben senyals de nociceptors somàtics, inferències viscerals i vies sensorials humorals.
- Responen a agents del tipus físic (fred, calor, infeccions...)
- Les neurones formen un anell intern que controla directament les neurones de CRH.
- Comuniquen amb l’eminència mitja.

• Vies adaptatives: Projeccions del sistema límbic (emocions, memòria, fam, instints sexuals...).
- Responen a agents del tipus psicològic.
- Involucra àrees supra-hipotalàmiques (amígdala, còrtex pre-frontal, subiculum i septe lateral).
- Les neurones projecten sobre l’anell intern sense contactar directament amb les neurones de CRH.
- Formen un anell extern.
 Neurones de CRH
Són neurones en la divisió medial parvocel·lular (MP) del nucli paraventricular que projecten a l’eminència mitja.
Tot i això, es troben àmpliament distribuïdes per tot el cervell.

Aquestes neurones controlen la secreció d’ACTH per les cèl·lules corticotropiques en la pars distalis. L’ACTH
prové de l’escissió de POMC per una pro-hormona convertasa 1 (PC1), i pot ser processada posteriorment en la
pars intermèdia per PC2 donant lloc a l’α-MSH (tema anterior).

L’ACTH de la pars distalis arriba a la glàndula adrenal, on promou la síntesis de cortisol entre altres.

Família de CRH/CRF
Aquesta família està formada per:
• Urocortina 1,2,3
• CRH/CRF
• CRH-BP, que limita la interacció de CRH amb el seu receptor

Existeixen dos tipus de receptors amb diferents afinitats:

• CRFR1: Uneix sobretot CRF i UNC1.

• CRFR2: Uneix sobretot UNC3, UNC2 i UNC1 per ordre.

Glàndula adrenal o suprarenal

Distingim dues parts d’origen embrionari diferent:

• Còrtex: Sintetitza hormones derivades del colesterol (cortisol, aldosterona i esteroides sexuals).
• Medul·la: Sintetitza catecolamines (adrenalina i noradrenalina) a partir de fenilalanina i tirosina.

El còrtex respon a l’estimulació per part de ACTH, mentre que la medul·la s’activa gràcies al SNS.

Síntesis d’hormones:

• Zona glomerular: L’ACTH (acció basal) promou la síntesis d’aldosterona. Hi ha regulació:

- Positiva: Angiotensina i K+
- Negativa: Na+
• Zona fasciculada: Síntesis de cortisol:
1) Star importa el colesterol al mitocondri.
2) CYP450scc talla el colesterol (limitador de la ruta) i forma pergnolona.
3) L’ultima part ocorre en dues etapes comparitmentalitzades amb diferents cofactors:
a) Al reticle, P450 OR (oxido-reductasa)
b) Al mitocondri de nou FdrFdx (Ferredoxin Reductasa i Ferredoxina)
4) Finalment s’obté cortisol
• Zona reticular: Síntesis d’andrògens dèbils (DHEAS) convertibles a andrògens més potents en altres llocs.
• Zona medul·lar: Síntesis de NA i A per acció del SNS i regulació positiva del cortisol cortical.

Resposta a Aldosterona
Cal destacar que les cèl·lules que vulguin respondre a l’aldosterona, hauran de disposar de l’enzim 11-β-
hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (11β-HSD2) per metabolitzar el cortisol a cortisona. Perquè? Doncs perquè
tot i que l’aldosterona no pot unir-se al receptor del cortisol, el cortisol (que es troba en quantitats molt majors
en alguns teixits com el ronyó p.ex), sí que pot unir-se al receptor de l’aldsoterona. És així que si volem una
resposta especifica de l’aldosterona, hem de treure el cortisol del mig.

Recorda: Cortisol (glucocorticoide) i aldosterona (mineralocorticoide). El receptor del cortisol prové del de
l’aldosterona, d’aquí que disposi de certa afinitat.
 Síndrome de Cushing
Es caracteritza per una exposició a elevades concentracions de cortisol (seria com l’estrès crònic a l’extrem).

a) Dependent d’ACTH (80-85%): Es produeix ACTH en excés en la pituïtària, de manera que augmenta la
síntesis de cortisol. A causa de la retroalimentació negativa, disminueix la síntesis de CRH i d’ACTH en
les cèl·lules corticotropiques no tumorals.
b) Independent d’ACTH (15-20%): Es deu a una síntesis autònoma de cortisol per part de l’adrenal, amb
els efectes negatius en la síntesis d’ACTH i CRH per retroalimentació negativa.

Aquests pacients es mostren amb obesitat, osteopenia, intolerància a la glucosa, irregularitats menstruals,
hiperpigmentació (en la forma dependent d’ACTH), reducció del creixement linear... Alguns dels efectes es van
veure en el tema de creixement (osteopenia) i de pigmentació (hiperpigmentació).

Obesitat: Tot i que, igual que la GH, els glucocorticoides com el cortisol són hormones lipolítiques i diabètiques
(resistència a la insulina, que normalment inhibeix la lipolisis) – sinó t’en recordes mirat el tema de creixement -,
la majoria de pacients amb SC presenten obesitat i problemes ossis, per què? Perquè l’exposició crònica a GC:

• Decanta la balança cap a la diferenciació d’adipòcits en la medul·la òssia.

• Inhibeix l’eix hipotalàmic-pituïtari-tiroidal (HPT) a nivell de transcripció, unint-se a GRE en el promotor TRH.
• Estimula les neurones d’AgRP (gana) del nucli arquat.

Així, si es disminueix la despesa energètica i augmenta l’apetit, s’acaba augmentant de pes, sempre que hi hagi
menjar a l’abast. Sinó predominarà l’efecte lipolític.

Hiperglucèmia i resistència a la insulina: Els glucocorticoides són molt importants en el control de la glucèmia i
la utilització de la glucosa, d’aquí que s’alliberin davant d’estímuls estressants (necessitem energia).

• Incrementen la gluconeogènesis col·laborant amb TF com PGC-1α (expressió de gens gluconeogenics).

• Inhibeixen la insulina.
• Redueixen l’expressió de GLUT4 al múscul i l’adipós.
• Incrementen la proteòlisis muscular per obtenir substrats gluconeogenics.

Proteòlisis muscular: Es dona via proteosomes, que necessiten de proteïnes transcrites per FOXO per tal de ser
funcionals. D’aquí que els GC incrementin l’expressió de FOXO, ubiqüitines lligases i proteases de Cys lisosomals.
Això és el que comporta a la debilitat musculo-cutània.

Creixement i osteopenia: Els GC, en exposicions cròniques (no fisiològiques):

• Estimulen les neurones de somatoestatina del PVN (s’inhibeix la síntesis de GH)

• Afavoreixen la formació d’adipòcits en la medul·la òssia
• Incrementen la síntesis de RANKL i disminueixen la síntesis d’OPG en osteòcits

Disminució de la libido i Irregularitats menstruals: Els GC poden:

• Inhibir l’eix HPG (CRH també pot inhibir-lo).

• Inhibir l’esteroidogenesis gonadal.

En persones sotmeses a estrès crònic també s’observa aquest fenomen, però a més, via SNS es desencadena la
síntesis adrenal de NA, amb efectes inhibidors en les gònades.

Sistema Immune: Els GC tenen efectes inhibidors en les cèl·lules immunitàries:

• Apoptosi de limfòcits Th, Tc, macròfags, cèl·lules dendrítiques...

• Disminueixen la toxicitat de cèl·lules NK
• Disminueix la producció d’anticossos per part de limfòcits B

A més, el cortisol inhibeix la síntesis de prostaglandines per inhibició de la COX i la fosfolipasa A2 via lipocortina.
 Estrès Crònic
El correcte funcionament de la resposta a l’estrès és necessari, s’observen millores en el funcionament sinàptic:

• Transmissió sinàptica
• Potenciació a llarg termini
• Aprenentatge per a l’auto-conservació

Ara bé, una exposició severa a l’estrès pot conduir a:

• Pèrdua de les funcions sinàptiques

• Plasticitat adaptativa per supressió de la neurogenesis i remodelació dendrítica
• Pèrdua de resiliència per distorsió neuroquímica i manca de recuperació post-estres
• Envelliment cerebral per l’acció de glutamat extrasinàptic, radicals lliures i inflamació

Tres zones del cervell es veu afectades per l’exposició a l’estrès:

Amígdala: Esdevé híper-reactiva (creixement dendrític i formació d’espines). Es relaciona amb l’ansietat (ex. test
del laberint en creu: el ratolí, un animal nocturn, si és exposat a la llum – agent estressant – disminuirà el temps
que passa en el braç obert, doncs perd les ganes d’explorar degut a l’estrès).

Hipocamp: Redueix el seu volum i s’atrofia (atrofia dendrítica reversible i neurogenesis reduïda). Es relaciona
amb l’estrès post-traumàtic i alteracions en l’aprenentatge (ex. test del ratolí i la pista: si entrenem el ratolí
perquè trobi la pista en un laberint en creu i després canviem la disposició, l’animal és capaç de trobar la pista
igualment per ús de l’hipocamp, en canvi, si fem el mateix però exposem el ratolí a estres, s’anul·la l’acció de
l’hipocamp i predomina l’estriat dorsal. Així, el ratolí no dedueix on és la pista en base als seus sentits i es mou
pel costum).

Còrtex pre-frontal: Esdevé hipo-reaciu (atrofia dendrítica i pèrdua d’espines reversible). Es relaciona amb
l’aparició de conductes de risc (ex. fem decidir al ratolí entre una recompensa més petita però en un ambient
segur i una recompensa més totxa però en un ambient més perillós, en exposició a estres, escull la 2a opció).

Es creu que aquesta regió també té un paper crític en la disfunció sinàptica en la depressió i l’estrès. A causa de
l’exposició a l’estrès que suposa la derrota social, apareixen canvis epigenètics per la metilació d’histones en:

• Gens BDNF
• Receptors AMPA

La qual cosa comporta inestabilitat sinàptica. Una de les substancies més potents per revertir aquests efectes és
la quetamina, que actua molt ràpidament.

Modificacions epigenètiques i Canvis de Conducta

Es creu que les situacions adverses en la infància o inclús intra-uterí poden induir canvis epigenètics que preparin
a les cries pel futur. És així, que si la mare està sotmesa a estímuls estressants, les cries naixeran preparades per
a enfrontar-se a aquests. S’estudien dos grups d’animals:

• Bones mares: Les cries seran bones cuidadores i presentaran poca o gens d’ansietat.
• Males mares: Les cries seran males cuidadores i presentaran elevada ansietat.

Així veiem com les cries reprodueixen la conducta materna. Això es deu a canvis permanents en l’expressió del
receptor de glucocorticoides en l’hipocamp (Nr3c1).

• Cries ben cuidades: El TF NGFI-A incrementa l’expressió del receptor Nr3c1.

• Cries mal cuidades: El TF NGFI-A s’expressa menys, i a sobre el promotor de Nr3c1 es troba metilat.

En les cires mal cuidades, l’eix HPA estarà activat en excés, en canvi, en les cries ben cuidades, els receptors de
GC, quan reben cortisol, envien un senyal inhibidor a l’eix HPA.
En humans s’observa un fenomen semblant: la regulació del receptor de GC en l’hipocamp es relaciona amb
abusos infantils. Persones que havien sigut abusades de petites i havien mort per suïcidi presentaven:

• Nombre de receptors de GC disminuït en l’hipocamp.

• Zona promotora de Nr3c1 metilada.

Depressió i ansietat
De la mateixa manera, l’estrès crònic o un augment de GC és un factor de risc per a la depressió i l’ansietat. Els
dos tenen en comú una manca o pèrdua de control (incontrolabilitat), però difereixen en la predicció dels
esdeveniments futurs:

• Depressió: Visió negativa.

• Ansietat: Incertesa.

Experiments amb animals per provar l’eficàcia de fàrmacs antidepressius son:

- Test d’immobilitat (es posa el ratolí en aigua i a veure quan dura intentant sobreviure)
- Test de suspensió per la cua (es penja el ratolí per la cua i a veure quant aguanta intentant escapar)
- Test de la preferència a la sacarosa: Amb la depressió incrementa l’anhedonia (deixar de fer o consumir
allò que t’agrada per una pèrdua de motivació o interès). En ratolins es mesura el consum de sucrosa.