TEMA 8: PSICOBIOLOGIA DE LA ADDICCIÓ A LES DROGUES

- Algú que és addicte a una droga es troba, d'alguna manera, sotmés a una servitud
involuntària: està obligat a complir les exigències de la seua dependència a les drogues.

1. CONCEPTES BÀSICS

- Hem de diferenciar entre:

a) Addicció: és una malaltia crònica i recidivant i, si hem estat lligats a una

substància en algun moment de la nostra vida, hem de considerar-nos addictes a
la mateixa, tot I estar molts anys lliures d'ella. El nostre cervell ha realitzat
neuroadaptacions que ens fan fràgils a una possible recaiguda per a la resta de la
nostra vida.

b) Dependència: pot tindre un final, ja que han de donar-se certs aspectes de

dependència física i/o psicològica per a afirmar que una persona és dependent
d'una substància.

- Els dependents prenen drogues per a evitar o alleujar els símptomes

d'abstinència, però poques vegades aquest és el motiu principal de la seua
addicció (si fóra així, podria curar-se fàcilment als addictes hospitalitzant-los
durant uns quants dies fins que remeteren els seus símptomes d’abstinència).
- No obstant això, la majoria dels dependents reprenen la seua ingesta de
drogues fins i tot després de portar mesos d'abstinència obligada.
- Ací és on hem de diferenciar el concepte de dependència física i la dependència
psicològica.

• La Dependència Física s'observa quan es presenta tolerància, és a dir es

necessita anar pujant la dosi per a continuar notant els seus efectes o quan hi
ha síndrome d'abstinència si es retira (sensació de malaltia i alteracions
psicològiques).
• La Dependència Psicològica s'observa quan a nivell emocional o conductual
hi ha alteracions (consum continuat malgrat problemes recurrents, desig
intens de consum, intents fallits de parar…).

1
 - La dependència més duradora és la psicològica: responsable d'una recaiguda
després d'estar “nets” una temporada ja que pot ser que l'organisme estiga
desintoxicat, però el nostre cervell no oblida tan fàcilment.

c) Tolerància: és una una característica de la dependència física i consisteix en la

disminució de la sensibilitat a una droga a causa del seu consum continuat (qui la
consumeix ha de prendre una dosi cada vegada major perquè la droga resulte
efectiva). És a dir, es necessiten quantitats progressivament creixents d’una droga
per aconseguir el mateix efecte que produïa en un principi.

d) Sensibilització: de vegades es dona l’efecte contrari i es produeix un increment

progressiu en les accions del fàrmc amb l’administració repetida.

e) Síndrome d’abstinència: és el conjunt de trastorns adversos que apareixen quan

cessa el consum de droga o s’administra un antagonista. Aquesta simptomatologia
es dóna quan es retira la substància (o bé quan s'administra un antagonista, ja que
ocupa els receptors implicats, per la qual cosa encara que hi haja droga en sang,
no té on continuar fent efecte).

- La majoria dels investigadors sostenen que la tolerància es deu als intents del cos de
compensar l'estat que produeix la intoxicació d'una droga.
- La droga altera els mecanismes homeostàtics normals del cervell (la línia roja de la
diapositiva) i com a reacció a aquests mecanismes, comença a produir els efectes
contraris als de la droga, compensant en part l'alteració.

2
 - A causa d'aquests mecanismes compensadors (aquest canvi en el nostre cervell, aquesta
adaptació al consum crònic d'una droga, seria la línia blava), el consumidor ha de prendre
una quantitat cada vegada major de substància per a aconseguir els efectes que
experimentava quan va començar a consumir la droga.
- Aquests mecanismes també expliquen els símptomes d'abstinència: quan es deixa de
prendre la droga, els mecanismes compensadors s'experimenten amb tota la força, ja
sense estar emmascarats o compensats per l'acció de la droga.

f) Ansia (“craving”): fa referència al desig d’aconseguir més droga, la qual cosa porta
a que la conducta de l’addicte es centre en eixe objectiu amb una desaparició del
repertori conductual normal.

• Efecte primming: Per a algú amb història clínica de drogoaddicció, una xicoteta
dosi de la droga té efectes similars: augmenta l’ànsia o l’apetit per la droga. Per
això déiem que una sola calada, per a un exfumador, pot ser suficient per a
portar-li a una recaiguda completa. A més, mitjançant un procés de
condicionament clàssic, els estímuls que s'han associat a les drogues en el
passat (anomenats estímuls condicionats) poden també induir l'ànsia.
• D'altra banda, i no menys important és l'efecte de l'estrés en un cervell addicte:
pot portar-te a desitjar tornar a consumir.

2. MODELS ANIMALS EN L’ESTUDI DE LES ADDICCIONS

- L’ús de models animals en l'estudi dels mecanismes d'addicció és de vital importància per
a ampliar el coneixement d’aquests perquè resulten útils ja que permeten el control de
variables experimentals, com són la dosi administrada, la duració del tractament o l'edat
d'exposició entre altres factors.
- Per descomptat, també posseeixen clars desavantatges ja que és impossible reproduïr de
manera completa, mitjançant models animals, la complexitat de la drogoaddicció en
éssers humans, però sí que són capaços de recrear alguns aspectes de la patologia.

- Els dos principals models animals emprats en l'estudi dels processos addictius són:

• L’autoadministración (AA): intravenosa, oral i intracerebral.

• Condicionament de preferència de lloc (CPL).

3
- Aquests models avaluen de manera diferent i complementària els efectes reforçants de les
drogues, reflectint característiques rellevants de l'addicció a les drogues útils per a poder
comprendre el seu efecte i combatre el seu consum amb major eficàcia.
- Utilitzant tots dos procediments s'han modulat els processos d'extinció/reinstauració per
a reproduir una situació similar a la recaiguda en el consum d'una droga després d'un
període d'abstinència.

MODELS

a) Model de AA:

- És un model animal d'abús i dependència àmpliament utilitzat.

- És un procediment que permet l'estudi dels efectes reforçants de les drogues
que l'animal consumeix realitzant una conducta operant.
- Mostra patrons de consum realitzats pels animals experimentals, simulant el
consum voluntari humà.
- En aquest procediment s'entrena als animals a realitzar una resposta (prémer
una palanca o la realització d'una introducció del seu musell en un forat), per a
poder autoadministrar-se un fàrmac. Com a conseqüència, l'animal adquireix un
condicionament operant I decideix quan i quanta droga s'administra.

b) Paradigma de preferència de lloc (CPL):

- És un mètode que serveix per a avaluar els efectes reforçants condicionats

induïts per substàncies addictives, sent àmpliament utilitzat per a estudiar el
reforç condicionat induït per les substàncies d'abús.
- Es tracta d'un procediment que avalua de manera ràpida i senzilla el valor
hedònic d'una droga.
- En aquest paradigma, els estímuls ambientals adquireixen propietats apetitives
secundàries (efectes reforçants condicionats) quan es combinen amb un
reforçador primari com les drogues.
- En aquest model l’animal és sotmés a un condicionament clàssic (l'animal rep el
fàrmac en un ambient concret, realitzant-se una associació).
- Seguint les bases del condicionament clàssic, un entorn que en un principi
resulta neutral (com el color d'un compartiment o la textura del sòl en la caixa de
CPL) s'associa amb els efectes d'una droga d'abús durant diverses sessions de
condicionament, mentre que l'altre compartiment s'associa amb la injecció d'un
vehicle o control sense efectes.
- Després del condicionament, si l'animal passa més temps en el compartiment
prèviament associat amb la droga, s'assumeix que ha desenvolupat CPL.

4
 c) Paradigma de discriminació d’estímuls:

- És menys empleat.
- S’avalua la consciència subjectiva de l'animal quan està sota els efectes de la
droga, ja que se li ensenya a activar una palanca quan l'investigador li ha injectat
una droga.
- Si assenyala la palanca quan està sota els efectes, el rosegador ens demostra
que està sentint els efectes de la substància.

d) Estimulació cerebral reforçant:

- En aquest model no s'utilitzen drogues, sinó que directament se situen

elèctrodes en els centres del plaer (per exemple el nucli accumbens) que tindrà
la capacitat d'estimular amb electricitat l'àrea triada.
- El mecanisme de funcionament és similar al de la AA: l'animal aprén per
condicionament operant que si activa una palanca, rep una sensació molt
plaent.

3. SISTEMA CEREBRAL DE RECOMPENSA

- Quan s’actives les substàncies d’abús sobre el sistema cerebral de recompensa, sentim
plaer i ens sentim recompensats.
- Aquest sistema s'activa davant les conductes motivades: el nostre cervell ens premia les
conductes que ens interessen per a la nostra supervivència o la de la nostra espècie.

5
- El problema ve quan una droga l’activa ja que es comportarà com un reforçant molt
poderós, i aquest és l'origen que ens cree problemes fins a arribar a desenvolupar una
addicció. Són reforçadors artificials i van a sobreestimular el sistema.
- “Massa plaer” (recordem que només passa al principi, després es converteix en una cerca
d'alleujament del dolor que produeix la seua absència) ens portarà a molts a perdre el
control, a consumir de manera continuada, i això al seu torn produirà un canvi del ”quant
m'agrada”, per “el quant el necessite”.

- Les drogues d’abús produeixen un increment (artificial I excessiu) en l'alliberament de

dopamina en el NAcc. De fet, l'aparició de la síndrome d'abstinència es dóna en part
perquè acusem l'absència massiva de DA en el nostre sistema, entre altres coses (és
massiva però hem fet adaptacions per a poder suportar-la, i quan ens ho lleven de colp no
podem suportar-ho).
- En desenvolupar una addicció, hem alterat el nostre sistema de recompensa i queda
almenys temporalment, greument alterat i deixem d'experimentar plaer durant una
temporada.

NEUROTRANSIMISSORS IMPLICATS
- Hi ha molts neurotransmissors implicats en el consum de drogues I depenent de la
substància, afectarà de manera directa a uns o a uns altres.
- Això sí, totes les drogues directa o indirectament, acabaran produint un augment dels
nivells de dopamina, el neurotransmissor per excel·lència del sistema de recompensa i
responsable del plaer.

a) DOPAMINA

- La dopamina medirà des de diversos punts, encara que és veritat que depenent
del punt en el qual es trobe el procés, pesarà més un punt o un altre.
- Al principi té paper com a reforçador, i després adquirirà l'atribució de saliencia
de l'incentiu a la droga.
- Aquests estímuls comporten poderosos processos motivacionals, perquè
prediuen el plaer, es converteixen en atractius per si mateixos com a incentius
condicionats o reforçadors secundaris, i demanden atenció. Això no significa
que es convertisquen en plaents: provoquen un major desig de l'incentiu i poden
fins i tot turmentar més que donar plaer.
- Aquesta associació que es realitza amb el transcurs dels consums de la droga,
no és més que un procés d'aprenentatge més. Aprenem a relacionar la droga
amb una cosa bona per a nosaltres, La dopamina té part de paper com a senyal
d'aprenentatge.

6
 - Sembla que el procés d’addicció comença en el sistema dopaminèrgic mesolímbic i
després produeix canvis a llarg termini en altres regions cerebrals que reben aferències
procedents d'aquestes neurones.
- Els primers canvis semblen donar-se en l'àrea tegmental ventral (ATV): una única
administració de diverses drogues addictives (incloses la cocaïna, l'amfetamina, la
morfina, l'alcohol i la nicotina) augmentava la força de les sinapsis excitadores en les
neurones dopaminèrgiques del ATV en ratolins.
- Els cossos cel·lulars de les neurones del sistema mesolímbic estan situats en l'àrea
tegmental ventral, i projecten els seus axons a diverses parts del sistema límbic, inclosos
el nucli accumbens, l'amígdala i l'hipocamp. El nucli accumbens és molt important en els
efectes de reforç (recompensa) de certs tipus d'estímuls, inclosos els de les drogues
d'abús.
- Els cossos cel·lulars de les neurones del sistema mesocortical també estan en l'àrea
tegmental ventral. Els seus axons es projecten al cortex prefrontal. Aquestes neurones
tenen un efecte excitador sobre l'escorça frontal i afecten funcions com la generació de
memòria a curt termini, la planificació i la preparació d'estratègies per a la resolució de
problemes.

4. MECANISMES D’ACCIÓ DE LES PRINCIPALS DROGUES D’ABÚS

- L’opi és un derivat d'una resina pegalosa produïda per l’adormidera de l’opi que s'ha
ingerit i fumat durant segles.

7
- L'heroïna, un dels opiacis que es consumeix més sovint, és una droga il·legal en la majoria
dels països.
- També és comú la morfina, que té un gran ús a nivell mèdic. La morfina com qualsevol
substància amb potencial addictiu, pautada per un metge i retirada tal qual les seues
instruccions no produeix problema addictiu, ja que encara que es desenvolupe
dependència física, no es desenvolupa dependència psicològica: amb reduir dosi
gradualment (cosa que el metge realitza), la dependència física desapareix també.

- Quan s'administra un opiaci, aquest estimula els receptors opioideos situats en neurones
localitzades en diferents parts del cervell i produeix una sèrie d'efectes, com a analgèsia,
hipotèrmia (descens de la temperatura corporal), sedació i reforç.
- Els opiacis no afecten directament a la DA, però sí indirectament, perquè existeixen tres
tipus principals de receptors opioideos: μ (mu), ∂ (delta) i k (kappa).
- Els receptors opioideos de l'àrea tegmental ventral i del NAcc poden jugar un paper en els
efectes reforçadors dels opiacis.

EXPLICACIÓ DIAPOSITIVA
- La morfina (o un altre opiaci) acoplarà amb els receptors μ de neurones GABAèrgiques
del ATV, produint una inhibició d'aquestes neurones.
- El sistema GABA és el sistema inhibidor per excel·lència. Aquestes neurones GABA
estan modulant (bloquejant) les neurones DA del ATV. Si es bloquejen, les neurones DA
deixen d'estar modulades o parcialment inhibides pel sistema GABA, i comencen una
gran activitat de les neurones DA.
- Això té com a resultat un increment massiu de la quantitat de DA disponible, i per tant
un fort reforç.

8
- Després d’administrar un opiaci durant un temps prolongat i després bloquejar els seus
efectes mitjançant un antagonista, es produeix una abstinència precipitada per
antagonista.
- La regió més sensible era el locus coeruleus (LC), seguit per la substància grisa
periacueductal (SGP): els receptors opioideos del locus coeruleus i de la substància grisa
periacueductal intervenen en els símptomes d'abstinència.
- Una sola dosi d'un opiaci disminueix la freqüència de descàrrega d'aquestes neurones,
però si la droga s'administra crònicament, la freqüència de descàrrega recobra els nivells
normals.
- Després, si s'administra un antagonista opioideo (per a provocar símptomes
d'abstinència), la freqüència de descàrrega d'aquestes neurones augmenta marcadament
(evidentment perquè el LC ha hagut de “treballar extra” per a trobar el nou equilibri en
presència de la droga, i si aquesta es re1ra, es queda al descobert aqueix sobreesforç del
LC).
- El neurotransmissor caracterísitic del LC és la noradrenalina (NA): l’administració de
l'antagonista produeix un augment l'alliberament de NA a les regions que reben
projeccions d'aquest nucli, i aquest increment desproporcionat pot estar darrere de la
simptomatologia pròpia de la síndrome d'abstinència.

COCAÏNA
- El clorhidrat de cocaïna s'obté de la pasta base de les fulles de coca.
- Al residu impur d'aquest procés se'n diu crack, que és la forma fumable i més potent de
la cocaïna, i una de les drogues més addictives conegudes.
- Quan les persones prenen cocaïna es tornen eufòriques, actives i loquaces (algunes
d'elles es fan addictes a la droga, i obtindre-la es converteix en una obsessió a la qual
dediquen cada vegada més temps i diners).
- La cocaïna i l'amfetamina tenen efectes comportamentals similars, ja que ambdues
actuen com a potents agonistes dopaminèrgics. No obstant això, els seus llocs d'acció
són diferents.

• La cocaïna s'uneix al transportador de dopamina, bloquejant l'eliminació de

dopamina de la sinapsi (bloqueja la recaptació, pel que la DA queda fent efecte
durant més estona en l’hendidura sináptica).
• L'amfetamina, que també actua sobre el sistema dopaminèrgic, però de diferent
manera, ja que normalment incrementa l'alliberament de dopamina de les vesícules.

9
NICOTINA

- La nicotina pot semblar una mica fluixa en comparació amb els opiacis, la cocaïna i
l'amfetamina. No obstant, és una droga addictiva i és responsable de més morts que
les anomenades drogues dures.
- La combinació de nicotina i altres substàncies en el fum del tabac és cancerígena i
condueix al càncer de pulmó, boca, gola i esòfag (prop de la tercera part de la població
adulta mundial fuma, i el tabaquisme és una de les poques causes de mort que està
augmentant als països en desenvolupament).
- No hauria de desestimar-se el potencial addictiu de la nicotina: moltes persones
continuen fumant fins i tot quan fer-ho causa seriosos problemes de salut.

10
- La nicotina estimula els receptors d'acetilcolina (concretament el receptor nicotínic,
batejat així per motius evidents). També augmenta l'activitat de les neurones
dopaminèrgiques del sistema mesolímbic, que conté aquests receptors i fa que
s'allibere dopamina en el NAcc.
- Quan s'absenta la presència de nicotina, els nivells de DA descendeixen: deixar de
fumar després d'un consum prolongat de tabac produeix símptomes d'abstinència, que
inclouen ansietat, inquietud, insomni i dificultats de concentració.
- Les diferents drogues poden servir d'efecte primming per a desencadenar el consum
d'una altra. Això també succeeix amb la nicotina..

ALCOHOL
- Els efectes de l’alcohol són bifàsics: mentre que en dosis baixes l'alcohol produeix un
grau d'eufòria moderat i té un efecte ansiolític, en dosis més altes actua com a
depressor amb efectes sedants, i pot arribar a produir efectes hipnòtics productors de
somni, anestèsia i la mort de l’individu.
- Si el consum és crònic, provoca neuroadaptacions i efectes neurotòxics.
- L’alcohol genera addicció, tolerància i síndrome d’abstinència a més d'importants
alteracions en els processos d'aprenentatge i memòria que poden ser permanents.
- L'alcohol té dos llocs d'acció primordials en el sistema nerviós central, funcionant com
a antagonista indirecte en els receptors NMDA i com agonista indirecte en els receptors
GABAa. És a dir, que reforça l'acció del GABA en els receptors GABAa (com estimula el
sistema GABA té efectes depressors) i interfereix la transmissió de glutamat en els
receptors NMDA (això va en la mateixa línia: també és una substància depressora
perquè bloqueja el sistema excitador).
- L'alcohol, igual que altres drogues addictives, augmenta l'activitat de les neurones
dopaminèrgiques del sistema mesolímbic i l'alliberament de dopamina en el NAcc.
- La síndrome d'abstinència alcohòlic pot ser molt greu I els símptomes estan relacionats
amb una disminució de l'activitat GABAèrgica, una hiperactivitat NMDA i noradrenérgica
i una activació dels sistemes cerebrals que regulen les respostes a l'estrés.

BENZODIAZEPINES
- Les BZD constitueixen un grup de fàrmacs molt prescrits tant en atenció primària, com
en salut mental.
- Es consumeixen en excés. Ara bé, ben emprades en un context mèdic, supervisat i
delimitat en el temps (3-4 mesos de tractament màxim) pot resultar beneficiós.
- El problema és que moltes vegades les benzodiazepines estan receptades en excés i
per llargs períodes de temps.
- També hi ha molta gent que les adquireix per mig il·legals per a autoconsum i sense
tractament mèdic que recolze aquesta administració de BZD.
- Són ansiolítics amb un gran potencial addictiu, i ràpidament crea dependència.

11
- Les BZD deixen de tindre utilitat clínica comprovada en poques setmanes i no obstant
això, el tractament es prolonga, per conveniència del subjecte o per falta de control del
prescriptor. En aquests casos es poden produir fenòmens d'abús i dependència.
- En aquest cas ens tornem a centrar en l'efecte sobre la DA i , per tant, les seues
propietats reforçants: l’activació de receptors GABAa produeix un bloqueig de les
neurones que estan inhibint/regulant el flux de DA. En anul·lar aquesta inhibició,
s'incrementa l'activitat dopaminèrgica. També es produeix un enfortiment de les
connexions de glutamat, els quals també potencia l'activitat de la DA.

CANNABIS
- El THC (tetrahidrocannabinol) és el principi actiu de la marihuana.
- El THC, igual que altres drogues amb potencial addictiu, té un efecte estimulant en les
neurones dopaminèrgiques, produint un augment de DA, el qual és reforçant (en aquest
cas també té un efecte indirecte sobre el sistema DA).
- El THC actua sobre els receptors cannabinoides CB1 i CB2, sent agonista dels dos.
Són els receptors CB1 els que medien els efectes reforçants.

12