Hoorcolleges Medisch Wetenschappelijk

Onderzoek 2
Dinsdag 10 mei 2022
MWO2 week I
Introductie en inleiding epidemiologie en biostatistiek:
Inhoud en opbouw MWO2:
MWO2 gaat over twee onderwerpen: onderzoek en maligne longziekten.
We gaan kijken naar:
- Onderzoek:
o Kwantitatief onderzoek (regressieanalyse)
o Kwalitatief onderzoek (design, data-verzameling en data-analyse)
o Fundamenteel onderzoek
o Onderzoeksdesigns (prognostisch onderzoek)
o Ethiek en wetgeving in onderzoek
- Maligne longziekten:
o Epidemiologie
o Behandeling
o Klinisch redeneren

Waarom MWO:
- Korte termijn: wetenschappelijke stage/research minor
- Lange termijn: veel patiënten googlen gezondheidsklachten en patiënten doen mee aan
wetenschappelijke studies

Eigen onderzoek:
- Tijdens eerste studiegroep: tweetal maken en onderzoeksvraag kiezen uit de lijst
- Inschrijven via Canvas
- In iedere studiegroep unieke onderzoeksvragen
- Belangrijk om juiste analysetechniek te kiezen (lineair, logistisch, survival)
- Check alle assumpties
- Voer analyses uit tijdens practica
- Schrijf abstract (zie Canvas voor template)
Eindproduct:
- 1 word document met daarin:
o Abstract
 Introductie
 Methode
 Resultaten
 Beschrijving populatie plus tabel 1
 Beschrijving ruwe resultaten en gecorrigeerde resultaten plus tabel 2
 Conclusie
 Interpretatie resultaten en antwoord onderzoeksvraag
o SPSS syntax
o SPSS output inclusief boxplots, histogrammen, Kaplan meier curves etc.
o Plak de syntax en output onder het abstract in de wordfile

Praktische tips:
- Colleges, practica en studieopdrachten sluiten op elkaar aan en zijn daarmee een goede voorbereiding
op de toets.
- Gebruik voor alle SPSS-practica ook het Biostatistiek overzicht op canvas

Inleiding MWO2:
Onderzoeksvraag:
Een goede onderzoeksvraag bevat de PICOT methode:
- P = patiënt, populatie, probleem
- I = interventie
- C = comparison
- O = outcome
- T = tijd
Voorbeeld:
Hebben 65-plussers (P) die roken (I) een verhoogde kans op het ontwikkelen van longkanker (O) binnen 5 jaar
(T) dan 65-plussers die niet roken (C)?

Onderzoeksvormen:
Prospectief onderzoek
= het onderzoek begint met het meten van de determinant. Over de tijd worden deelnemers gevolgd, aan het
eind wordt de uitkomst gemeten.
Dit kan experimenteel en observationeel zijn. Bij experimenteel onderzoek wijs je een determinant aan goepen
toe, hierbij valt er een conclusie te trekken over causaliteit.
Bij observationeel onderzoek kijk je naar een groep mensen die wel of niet is blootgesteld aan de determinant.
Vervolgens ga je afwachten wie de ziekte krijgt.
Bij prospectief onderzoek begin je met een groep mensen die de ziekte NIET heeft.

Retrospectief onderzoek:
Bij retrospectief onderzoek kijkt men terug in de tijd. Een voorbeeld van retrospectief onderzoek is patiënt-
controle onderzoek. Hierbij begint men met een groep mensen die de ziekte wel heeft en zoekt daar een
vergelijkbare groep mensen bij die de ziekte niet heeft (de controlegroep). Men gaat dan terugvragen wie aan
de determinant/risicofactor is blootgesteld.
Bij een patiënt-controle onderzoek kan er bias optreden, namelijk recall-bias (mensen vergeten of ze zijn
blootgesteld aan de determinant).

Bronnen van vertekening:

Confounding:
= Een verstorende variabele die een relatie heeft met determinant en uitkomstmaat en daardoor de relatie
beïnvloedt.

Effectmodificator:
= de associatie tussen determinant en uitkomstmaat is anders voor bepaalde groepen.
 Dinsdag 10 mei 2022
MWO2 week I
Analyse continue uitkomsten deel 1:
Inleiding:
Om een goede keuze te kunnen maken voor een statistische techniek, moet men allereerst een goede
onderzoeksvraag hebben geformuleerd.
Een statistische techniek wordt gekozen op basis van de verdeling van de uitkomstvariabele.
- Continu of discreet: uitkomstvariabele kan binnen een bepaald interval alle waarden aannemen
- Dichotoom: 2 mogelijkheden
- Dichotoom + tijd

Alle regressieanalyses komen op hetzelfde neer, ze zijn alleen anders omdat de uitkomstmaat anders is
(dichotoom, continu etc). De interpretatie van de regressieanalyse is altijd hetzelfde.

Het vergelijken van twee groepen:

Voorbeeld:
- Cross-sectioneel cohortonderzoek
- Uitkomstvariabele = cholesterol
- 100 personen

Wat is het verschil in cholesterolconcentratie tussen mannen en vrouwen?

Hiervoor kijk je naar de gemiddelde cholesterolconcentratie bij mannen en de gemiddelde
cholesterolconcentratie bij vrouwen.
Mannen 4.86v (sd = 0,75)
Vrouwen 4,54 (sd = 0,84)
Het verschil = 0,32 mmol/l. Dit heet een effectschatting. Statistiek is nodig om de ‘onzekerheid’ van het
gevonden resultaat te kwantificeren. De onzekerheid gaat erom dat je de berekening uitvoert op een
steekproef uit een populatie en niet op de gehele populatie.
Standard error of the mean: wordt bepaald door twee factoren: de grootte van de populatie en de spreiding in
de populatie. Als de populatie groot is, is de onzekerheid klein. Is er veel spreiding in de populatie dan is de
onzekerheid groot.

Schatten:
Effect + betrouwbaarheidsinterval
Effect = verschil tussen gemiddelde
waardes

Statistisch toetsen:
Berekenen van de kans op het gevonden
resultaat (of nog extremer weg van de
nulhypothese) als eigenlijk de
nulhypothese waar is.
Als de p-waarde onder de 5% zit, dan
spreken we van een significante p-waarde.
Figuur 1 Output T-test voorbeeld

De p-waarde is 0,048. Dit is een significante p-waarde.

Een belangrijke aanname die er bij een t-toets wordt gedaan is dat de uitkomstvariabele normaal verdeeld is.

Het vergelijken van meer dan twee groepen:

Voorbeeld:
Wat is de relatie tussen cholesterol en alcoholgebruik?
Drie groepen:
- Niet drinkers
- Matige drinkers (1-2 glazen per dag)
- Zware drinkers (>2 glazen per dag)
Het vergelijken van de gemiddelden van drie groepen, doen
we aan de hand van de variantieanalyse. Variantieanalyse
wordt niet veel gebruikt. Dit is omdat het een toets is waaruit
p-waardes komen en dat is eigenlijk niet wat onderzoekers
willen.

De totale variantie in de uitkomst, alle verschillen in de

individuen probeer je te verklaren. Je wilt weten welke
factoren hierbij een rol spelen. De variantieanalyse gaat kijken
welke factoren een rol spelen in de verschillen. Een van de Figuur 2 Getallen voorbeeld
factoren die misschien een rol zou kunnen spelen is de groep
waartoe iemand behoort. Iedere observatie wordt vergeleken met het totale gemiddelde. Dit zegt iets over
hoeveel spreiding er is in je data = de totale summelsquare. Vervolgens gaan we dit opdelen in (in dit geval)
twee stukjes. Hoeveel van deze verschillen kan je toeschrijven aan de groep en hoeveel van de verschillen kun
je niet toeschrijven aan de groep. Dit noemen we de between group summelsquare en de within group
summelsquare. Als je deze twee uitkomsten met elkaar gaat vergelijken zegt dit iets over hoeveel verklaard
wordt door de groepsverschillen.
De p-waarde die uit een ANOVA-analyse komt zegt dat er tussen een van de groepen een significant verband is.

Bonferroni is een manier om het significantieniveau niet op 5% te zetten maar lager. Dit doe je als je gebruik
maakt van paarsgewijze vergelijkingen.

Lineaire regressieanalyse:
Wat is de relatie tussen cholesterol en leeftijd?

Je maakt eerst een scatterplot. Je trekt een lijn door de puntjes.

De eigenschap van de lijn is dat de afstand van de puntjes tot de
lijn zo gelijk mogelijk is. Alleen de lineaire regressielijn voldoet
aan deze eis.

De beste lijn wordt geschat met de ‘kleinste kwadraten

methode’. Hierbij is het verschil tussen de geobserveerde punten
en de lijn zo klein mogelijk.

Cholesterol = 3,859 + 0,021 * leeftijd

3,859 = B0 (cholesterol als leeftijd 0 is) = de waarde van
de uitkomst als de determinant gelijk is aan 0.
0,021 = B1 = regressie coëfficiënt is gelijk aan het verschil in uitkomstvariabele als de determinant 1
eenheid verschilt.

Zowel het verschil tussen twee groepen als het verschil tussen drie groepen kan ook geanalyseerd worden met
behulp van lineaire regressieanalyse.

Twee groepen vergelijken:

Regressie coëfficiënt is gelijk aan het verschil tussen de gemiddelde waarden van de twee groepen.
Cholesterol = B0 +B1 * sekse
Vrouwen =0, mannen = 1
B0 = gemiddelde cholesterol van de vrouwen
B1 = verschil in gemiddelde cholesterol tussen mannen en vrouwen
 Dinsdag 10 mei 2022
MWO2 week I
Analyse continue uitkomsten deel 2:
Alcohol is geen continue variabele maar een categoriale variabele en
moet geanalyseerd worden met behulp van dummy variabelen.
Dummy variabelen zijn variabelen die dichotoom zijn, 0 of 1.

Onderzoeksvraag 3:
Wat is de relatie tussen cholesterol en BMI?
BMI is een continue determinant.
Regressie coëficiënt (0,086) geldt voor een verschil van 1 eenheid in
BMI.

Lineairiteit van continue determinanten:

Je kan de lineairiteit onderzoeken door middel van een wiskundige functie. Je kan ook de determinant
opdelen in groepen. In plaats van een continue variabele, maak je er dan een categoriale variabele van.
Met een categoriale variabele moet je weer met dummy variabelen aan de gang.

Voorbeeld:
Relatie tussen cholesterol en BMI.
Een kwadratische functie kan soms beter passen dan een lineaire functie. Bij een lineaire functie kan de lijn in
het begin dan namelijk een overschatting zijn en aan het eind een onderschatting van de werkelijke waarde van
de variabelen.
In een scatterplot vind je vaak een hele brei van puntjes, het is
heel moeilijk om hierin een relatie te kunnen herkennen.
Als we voor deze relatie een lineaire regressieanalyse uitvoeren,
dan vinden we het volgende:
De regressie coëfficiënt op basis van een rechte lijn voor BMI is 0,086. De p-waarde is heel laag en is significant.
Dit hoeft niet te betekenen dat deze rechte lijn ook daadwerkelijk de beste manier om dit verband te
beschrijven is.
De regressie coëfficiënten die we gebruiken bij een kwadratisch verband zijn niet goed interpreteerbaar. Maar
je kan wel kijken of het model met (in dit geval BMI) square beter is in het beschrijven van de relatie, dan het
lineaire model. Om hierachter te komen ga je kijken of de B2 verschilt van nul.

Je kan de determinant ook onderverdelen in groepen. Meestal vier groepen. Vervolgens ga je kijken naar de
gemiddelde waarden in de verschillende groepen. Als je hier een rechte lijn in kan ontdekken, is er sprake van
een lineair verband. Is dit niet het geval, dan is er geen sprake van een lineair verband. Als je vier groepen hebt,
maak je drie dummy variabelen. Vervolgens ga je deze drie variabelen in het regressiemodel stoppen.

Regressie coëfficiënt dummy variabele 1 0,649 = B1: Het

verschil tussen kwartiel 1 en kwartiel 2.
Regressie coëfficiënt dummy variabele 2 0,294 = Het
verschil in cholesterol tussen kwartiel 1 en kwartiel 3.
Regressie coëfficiënt dummy variabele 3 0,473 = Het
verschil in cholesterol tussen kwartiel 1 en kwartiel 4.
Dit is niet lineair, het derde kwartiel ligt namelijk lager.
Het neemt niet gelijkmatig toe.
Niet normaal verdeelde uitkomstvariabelen:
Een scheef naar rechtse verdeling kunnen we vrij gemakkelijk transformeren
met een logtransformatie. Hierdoor hou je vaak een redelijk normale verdeling
over.
Het verschil in gemiddelde waarde van de uitkomst (in dit geval de
logtransformatie van de triglyceride). De regressie coëfficiënt mag je wel zo
rapporteren maar dan zeg je iets over het verschil in natuurlijke logaritme
triglycerideconcentratie in mannen en vrouwen. Je wil iets zeggen over het
verschil tussen mannen en vrouwen in triglycerideconcentratie.

Het resultaat moet terug getransformeerd worden. 0,127 is het verschil in de uitkomst tussen mannen en
vrouwen, dit is het verschil tussen twee natuurlijke logaritmes.
Het verschil tussen twee logaritmes van hetzelfde soort is dat logaritme van de verhouding van de twee
getallen.
In dit geval = ln(tri)man /ln(tri)vrouw = 0,127.
Je kan dit logaritme wegwerken door de inverse te nemen. De inverse van het natuurlijke logaritme is de e-
macht.
E0,127 = 1,14. De triglyceride concentratie bij mannen is 1,14 keer zo hoog als de concentratie bij vrouwen.

Confounding en effectmodificatie:
Multipele regressie = kan gebruikt worden om confounding te onderzoeken/elimineren en effectmodificatie te
onderzoeken. Het heet multipele regressie omdat je meerdere onafhankelijke variabelen in het model gaat
stoppen.
Confounding = Het geschatte effect wordt (deels) veroorzaakt door een andere variabele, de confounder.

De relatie tussen sekse en cholesterol is 0,319. Je

stopt vervolgens de variabele in het model
waarvan je denkt dat het een confounder is, in dit
geval leeftijd. Zonder rekening te houden met
leeftijd is het man/vrouw verschil 0,319 mmol/l.
Vervolgens ga je rekening houden met leeftijd.
Dan wordt het verschil tussen mannen en
vrouwen 0,004. De conclusie is dus dat het
verschil dat je vindt (bijna) volledig verklaard
wordt door het verschil in leeftijd in beide
groepen.

- Toevoegen variabele aan regressiemodel

en kijken of de regressie coëfficiënt van
de determinant verandert
- Vuistregel: meer dan 10% verandering = confounding
- Elegante oplossing: presenteren van zowel ongecorrigeerde als gecorrigeerde resultaten

Effectmodificatie = Het ‘effect’ is anders voor verschillende groepen.

Binnen multipele regressieanalyse kan effectmodificatie onderzocht worden met behulp van interactietermen.
 Woensdag 11 mei 2022
MWO2 week I
Analyse dichotome uitkomsten deel 1:
Het vergelijken van twee groepen:
Voorbeeld:
- Nieuw medicijn in het kader van pijnbestrijding
- 200 patiënten
- Follow-up tijd: 1 jaar
- Uitkomstmaat = herstel (gedefinieerd als een dichotome
variabele (wel herstel/versus geen herstel)

Er kunnen drie verschillende effectmaten berekend worden bij een 2x2-

tabel.
- Risicoverschil = 35% - 20% = 15%
- Relatief risico = 35% / 20% = 1,75
- Odds ratio = 35 * 80 / 20 * 65 = 2,15
Ook kan er een Chi-kwadraat toets uitgevoerd worden. Deze toets geeft een (significante) p-waarde. Deze p-
waarde zegt iets over of het verband significant is of niet, maar zegt niets over hoe sterk het verband is.

Het vergelijken van meer dan twee groepen:

Voorbeeld:
Alternatief medicijn wordt toegevoegd aan het experimentele onderzoek.
Er zijn nu drie te vergelijken groepen.

De Chi-kwadraat toets is ook te gebruiken als je meer dan twee groepen met
elkaar wilt vergelijken.

Logistische regressieanalyse:
Zowel de verschillen tussen twee groepen als de verschillen tussen drie groepen
zijn ook te analyseren met logistische regressieanalyse.
De dichotome uitkomst zou kunnen zijn: y=B0 +B1x. de kans kan alleen een waarde aannemen tussen 0 en 1.
Y= B0 + B1x kan elke waarde aannemen. In plaats van de kans te modelleren als uitkomst van het model,
modelleer je de odds. De kans kan alleen tussen 0 en 1 liggen en volgt een binomiale verdeling.

Logistische regressie met dichotome determinant:

Voorbeeld:
Case-control onderzoek naar een aantal determinanten voor het
krijgen van een hartinfarct.
Vraag: Is roken een determinant voor het krijgen van een
hartinfarct?

Op basis van dit betrouwbaarheidsinterval kan je concluderen dat er

een significant verschil is tussen beide groepen, aangezien het niet
de waarde 1 omvat.
Op basis van de p-waarde van de chi-kwadraat toets kan je precies dezelfde conclusie trekken: er is een
significant verschil tussen beide groepen.
Je. Kan ook een logistische regressie gebruiken in plaats van de Chi-kwadraat toets.

- Regressiecoëficiënt: B (hier kijk je niet naar, maar naar de Exp(B)

- SE: standard error van de regressiecoëficiënt (zegt iets over de onzekerheid van de
regressiecoëfficiënt)
- P-waarde (berekend met Wald toets)
- Exp(B): dit is hetzelfde als de OR

Waldtoets = (b/SE(b)2:
Hiermee bereken je de p-waarde. Je deelt de regressiecoëficiënt door de SE en neemt dan het kwadraat
hiervan. Die waarde heeft een Chi-kwadraat verdeling met één
vrijheidsgraad: (0,800/0,245)2 = 10,623.

Logistische regressie met categoriale determinant:

Dit betekent dat er bijvoorbeeld drie groepen zijn.

Vraag: Is alcoholconsumptie een determinant voor het krijgen

van een hartinfarct?

Er zijn verschillende manieren om te bekijken of er sprake is

van een verband. Een optie hiervoor is het gebruiken van de
Chi-kwadraat toets.

Odds ratio’s berekenen voor de aparte 2x2 tabellen:

Matige drinker versus niet drinker:
(84 x 36) / (47 x 123) = 0,52
Zware drinker versus niet drinker: Figuur 3 Output Chi-kwadraat toets
(79 x 36) / (47 x 51) = 1,19
Matige drinker versus zware drinker:
(84 x 51) / (123 x 79) = 0,44

Dit is een mogelijkheid maar kost heel veel tijd. Een alternatief om de odds ratio te berekenen is de logistische
regressie. We moeten hiervoor in dit geval twee dummy variabelen maken.

- Exp(B) is de odds ratio voor de groep met

dummy variabele 1 gelijk aan 1
- Alcohol 1: Odds ratio van matige groep ten
opzichte van niet-drinker
- Alcohol 2: Odds ratio van zware drinker ten
opzichte van niet-drinker
- Overall p-waarde voor de vergelijking van
de drie groepen samen
- Twee verschillende p-waarden voor de vergelijking van niet-drinkers met matige drinkers en zware
drinkers met niet-drinkers.

Logistische regressie met continue determinant:

Vraag: Is een hoge body mass index (BMI) een determinant voor het krijgen van een hartinfarct?
BMI is een continue variabele.
Je kan nu een t-toets voor twee onafhankelijke groepen doen, dit is echter een ‘omgekeerde’ analyse. Hierbij
wordt BMI de uitkomstmaat en de variabele hartinfarct wordt dan de groepsvariabele.
Het gemiddelde BMI van de patiënten die een hartinfarct hebben gehad is 24,6. De controles (mensen zonder
hartinfarct) hebben een BMI van 23,3. Het verschil is sterk significant volgens de independent samples t-test.
Dit is de verkeerde analyse. Je moet eigenlijk een logistische regressie gebruiken. Een alternatief hiervoor is de
logistische regressieanalyse.

Je Odds ratio voor BMI is 1,194 (de e-macht van de regressiecoëfficiënt). Dit is de odds ratio voor een verschil
van een eenheid BMI. Je kan hiermee ook een betrouwbaarheidsinterval berekenen: EXP[0,177 ± 1,96 x 0,38] =
1,19 [1,11-1,29]

Interessanter bijvoorbeeld de OR voor een verschil in vijf eenheden:

OR voor vijf eenheden BMI = EXP[ 5 x 0,177 ± 5 x 1,96 x 0,38] = 2,43 [1,67-3,53]
Je doet dus 5 x regressiecoëfficiënt ± 5 x 1,96

Bij logistische regressie controleer je ook de lineairiteit. Dit kun je doen door middel van een wiskundige functie
(het kwadraat nemen) of door de determinant op te delen in groepen.

Confounding en effectmodificatie:
Corrigeren van confounding en analyseren van effectmodificatie gaan op dezelfde manier als bij lineaire
regressieanalyse.

Confounding:
= Een variabele die (gedeeltelijk) de uitkomst veroorzaakt, maar die ook invloed heeft op de onafhankelijke
variabele.
Bij confounding moet een variabele worden toegevoegd aan het regressiemodel om te kijken of de
regressiecoëfficiënt van de determinant verandert. Wanneer er een verandering is van meer dan 10% is er
sprake van een confounder. Een nette oplossing hiervoor is het publiceren van ongecorrigeerde data en
gecorrigeerde resultaten.

Effectmodificatie:
= een effect is verschillend voor verschillende groepen.
Bij het analyseren van effectmodificatie moet er gekeken worden bij het toevoegen van de interactieterm aan
het regressiemodel of de interactieterm significant is. Wanneer er sprake is van een effectmodificatie moeten
aparte resultaten gepresenteerd worden voor de groepen van de effectmodificatoren.
 Dinsdag 11 mei 2022
MWO2 week I
Dichotome uitkomsten deel 2:
Bij het vergelijken van twee groepen gebruik je de t-toets waarbij je gemiddelden met elkaar vergelijkt. Bij
dichotome uitkomsten vergelijk je percentages en zijn je effectschattingen risicoverschillen, risk ratio en odds
ratio met behulp van een Chi-kwadraattoets. Bij het vergelijken van meer dan twee groepen zou je de ANOVA
kunnen gebruiken (variantieanalyse), maar in de medische wereld gebruik je dat niet zo vaak, omdat het een
toetstechniek is. Hier wordt dus ook niets over gevraagd tijdens het tentamen. Regressieanalyses zijn echter
wel dit blok erg belangrijk: voor een continue uitkomst gebruik je lineaire regressie en bij een dichotome
uitkomst gebruik je logistische regressie.

Confounding en effectmodificatie:

Je ziet hierboven een 2x2 tabel. Je vraagt jezelf af of het effect van de medicatie anders is voor verschillende
groepen (bijvoorbeeld jong en oud). Je kan de herstelfrequentie analyseren met gestratificeerde analyse: je
splitst de 2x2 tabellen.

Confounding houdt in dat het gevonden effect (gedeeltelijk) veroorzaakt wordt door een andere variabele, de
confounder. Je vindt hierdoor een sterker of minder sterk effect. Het herstel in de medicatiegroep is
bijvoorbeeld veel beter doordat deze personen jonger zijn.
Dit kan je onderzoeken met gestratificeerde analyse.
 Woensdag 18 mei 2022
MWO2 week II
Survivalanalyse:
Informatie over of een uitkomst met een factor over de tijd wordt bekeken met behulp van survivalanalyse.

Voorbeeld:
Cohortonderzoek waarbij 600 mannen 10 jaar lang gevolgd werden.
Vraag: Is roken een risicofactor voor sterfte?

Kans voor een roker om dood te gaan: 50/100 = 50%

Kans voor een niet-roker om dood te gaan: 50/500 = 10%
Risicoverschil = 50% - 10% = 40%
Relatief risico = 50% / 10% = 5
Conclusie: Roken is een risicofactor voor sterfte.

Kans voor een roker om dood te gaan: 99/100 = 99%

Kans voor een niet-roker om dood te gaan: 495/500 = 99%
Risicoverschil = 99% - 99% = 0%
Relatief risico = 99% / 99% = 1
Conclusie: Roken is geen risicofactor voor sterfte

Uit hetzelfde onderzoek is dus gebleken dat roken in het eerste opzicht wel een
risicofactor is voor sterfte. Echter als het onderzoek langer duurt, komt dit niet meer naar voren uit het
onderzoek. Dit heeft te maken met het feit dat de tijd niet is meegenomen in het analyseren van de resultaten.
Het zou bijvoorbeeld kunnen dat alle mensen aan het einde van het onderzoek vrij oud waren en hierdoor dus
zijn overleden. Dit geeft vertekening van je data. Bij survivalanalyse filter je dit probleem weg door de tijd te
betrekken in je onderzoek.

Survivalanalyse:
Dichotome uitkomstvariabele + een tijdsindicator kunnen worden beschreven aan de hand van een ‘survival’
curve.
S(t) = kans om te overleven in periode t, gegeven de kans dat periode t levend begonnen wordt.
S(t)= S(t-1) x overlevingsfractie.

Voorbeeld:
Dit voorbeeld is een cohortonderzoek waaraan 10 mensen deelnemen. De deelnemers worden voor tien jaar
gevolgd. Er zijn twee mogelijke uitkomsten of de persoon krijgt het event, of de persoon krijgt het event niet.
Het event is in dit geval doodgaan. Censoring betekent dat de persoon of
vroegtijdig het onderzoek verlaat, en hierdoor het event niet krijgt, of dat het
onderzoek is afgelopen en de deelnemer in die tien jaar het event niet heeft
gekregen.

In deze grafiek is te zien wanneer een deelnemer overlijdt of het onderzoek

verliet. Hieruit is dan een descriptieve survival-curve te maken, er wordt dan
berekend wat de overlevingskans is, op een bepaald moment, van een persoon in
deze studie.
Met behulp van de grafiek kan de overlevingskans per jaar berekend worden. S(0) is de overlevingskans op jaar
0. Deze is per definitie 1, het onderzoek wordt namelijk gestart met alleen maar levende mensen. De
overlevingskans op het eerste meetmoment, S(1) wordt als volgt berekend: dat is de kans om te beginnen van
0 naar 1, dit is 100% kans. Dit wordt vermenigvuldigd met de overlevingskans, welke 9/10 is aangezien er na 1
jaar één persoon is overleden (in de tweede rij). Dit ziet er dan als volgt uit:
S(1) = 1 x 9/10 = 0,9.
In jaar twee gebeurt niks, waardoor de overlevingskans ook niet veranderd.
In jaar drie gaat één persoon dood. De kans van S(3) is dan:
S(3) = 0,9 x 8/9 = 0,8.
In jaar 1 is één deelnemer overleden waardoor er nog maar negen
deelnemers over zijn, daarom verandert de 9/10 in 8/9.
Zo’n survival-curve wordt ook wel een Kaplan Meier curve genoemd. De curve op zich zegt niet zoveel, maar
kan wel erg waardevol zijn op het moment dat je verschillende curves, van verschillende groepen gaat
vergelijken.

Log rank toets:

Het vergelijken van de survival-curve van meerdere groepen wordt gedaan met behulp van de log rank toets.
Log rank toets is dus een toets om te bepalen of de survival-curve van de ene groep, significant anders is dan de
survival-curve van de andere groep. Bij het vergelijken van de survival-curves wordt gekeken naar het aantal
vrijheidsgraden (aantal groepen -1) naar de H0 en interpretatie. Er is alleen een p-waarde, dit is eerder gezien
bij de Chi-kwadraat toets.

Op deze curve is te zien dat in het begin er weinig verschil zit tussen het
medicijn en de placebo. Vanaf jaar vijf begint de lijn van de medicatie sneller
te dalen. Dat is in dit geval positief. Op de Y-as staat namelijk de survival-kans
op niet dood en in dit geval dus op niet herstellen. De nulhypothese stelt dat
de twee lijnen over elkaar zouden lopen en dat er dus geen verschil is. Omdat
de significantie 0,0213 is, is de kans dat de nulhypothese klopt zeer klein. Op
dezelfde manier als hierboven zouden er ook drie groepen met elkaar
vergeleken kunnen worden, er kan dan bijvoorbeeld een alternatieve
medicatie groep worden toegevoegd.
Dit is een vorm van toetsen, echter kan hier geen directe effectschatting uit
gemaakt worden. Dat is dan ook beperkend aan deze methode.

Cox regressieanalyse:
Bij de uitleg over de cox-regressieanalyse wordt de uitkomstvariabele
herstel gedefinieerd als een dichotome variabele (dus wel herstel/geen
herstel). Bij dit model heb je ook de tijdsindicator.

Het cox regressie model wordt het meest gebruikt bij overlevingsdata. Bij
een cox regressie krijg je geen getallen, maar een curve die je wilt
vergelijken.
De cox regressie heeft als uitkomst de hazard functie. De hazard bevat
informatie of het event optreedt en wanneer deze optreedt. De hazard functie kan vergeleken worden met de
incidentiedichtheid. De formule die hierbij hoort is:
Ln[hazard] = baseline hazard B1 x groep
Door de eigenschap van de (natuurlijke) logaritme kan de regressiecoëfficiënt (B) worden omgezet in een
hazard ratio, HR = EXP(B). Baseline hazard is variabel tussen personen omdat de tijdsfactor hierin zit. Deze valt
uiteindelijk weg.

Deze tabel lijkt sterk op een output van een lineaire

regressie. Standard Error is de Wald-waarde. Echter
ontbreekt de B0. De hazard ratio, 1,870 in dit geval, is
eigenlijk een soort relatief risico alleen dan gemiddeld
over de tijd. Het betekent dus dat gemiddeld over de tijd
er een 1,870 grotere kans op herstel is in de
medicatiegroep, op elk moment in de tijd. Er is geen B0
omdat het geen waarde is, het is namelijk een functie
over de tijd. In dit voorbeeld is de bovenste lijn uit de
grafiek, de placebo, de B0. Er is eigenlijk ook geen echte
B1 want het is een waarde over de tijd.

Op de grafiek die bij de tabel hoort is te zien dat het herstel in de

medicatiegroep sneller gaat dan in de placebogroep. De waarde van de
hazard ratio is het gemiddelde over de periode waarin mensen wel/niet herstellen. Het is belangrijk om dit te
controleren. De uitkomst van de hazard ratio uit de tabellen geeft aan dat op elk moment in de tijd de kans
1,870 hoger op herstel is bij de medicatiegroep dan bij de groep die de placebo gebruikt. De grafiek geeft dit
echter niet aan, omdat in het begin de uitkomsten heel dicht bij elkaar liggen. Er moet gecontroleerd worden of
de assumptie wel klopt. Bij een cox regressieanalyse moet de proportional hazard assumption gecontroleerd
worden.
De cox regressieanalyse model kan ook gebruikt worden voor een situatie waar drie groepen met elkaar
worden vergeleken. Dit kan met behulp van dummy variabelen.

Proportionele hazards:
De hazard ratio is vergelijkbaar met een relatief risico, maar is niet hetzelfde.
De hazard ratio is een combinatie van de verhouding in aantal herstelde
patiënten en de verhouding van de tijd tot herstel.

In deze grafiek zijn twee groepen te zien. Mensen met chemotherapie (1) en
mensen zonder chemotherapie (0). De uitkomst is sterfte. Het is belangrijk
om te begrijpen dat als de uitkomst sterfte is dat de bovenste lijn mensen
met chemotherapie is omdat mensen met chemotherapie minder snel
sterven. De hazard ratio is lager dan 1. Ook bij deze grafiek mag niet gezegd
worden dat de hazard ratio over de gehele periode hetzelfde is.

Door het toevoegen van een interactie tussen therapie en tijd kan de proportional hazards assumptie worden
onderzocht. In het voorbeeld wat gegeven is in het college wordt de interactie met tijd toegevoegd. Er wordt
een variabele aangemaakt, 1 = voor <40 en 0 = >40. Hieruit blijkt dat de hazards ratio’s van elkaar verschillen:

Dus kan er geconcludeerd worden dat het effect van de chemo niet op elk moment in de tijd hetzelfde is. Beide
HR’s moeten worden gepresenteerd.
Confounding en effectmodificatie kunnen op dezelfde manier worden onderzocht als bij lineaire en logistische
regressieanalyse.
Woensdag 18 mei 2022
MWO2 week II
Maligne longziekten: chirurgische behandeling:
Anatomie thorax en luchtwegen:
De rechterlong bestaat uit drie kwabben, de linkerlong uit twee kwabben. De linkerlong heeft nog een
subkwab, dit is het embryonale equivalent van de middenkwab rechts.
De a. intercostales krijgt bloed van de aorta via de ene kant, maar via de voorkant van een andere arterie, dit is
uniek in het lichaam. Als deze arterie beschadigd wordt door bijvoorbeeld een ribbreuk, kan dit heel hard
bloeden. Dit bloed stroomt dan in de pleuraholte, dit is belangrijk om te herkennen.

De longen zijn opgebouwd uit lobben en deze lobben zijn weer

opgebouwd uit segmenten. Bij hele kleine afwijkingen in de long kan
men een segmentsectie uitvoeren.

Pathologie longen:
De pathologie aan de longen is zeer divers, denk aan:
- Congenitaal:
 o Aplasie van de long
o Dysplasie van de long
- Interstitieel:
o Duivenmelkerslong
o Arseen intoxicatie
o Regelmatig biopt nodig om te kunnen onderscheiden van verschillende diagnoses
- Trauma:
o Steekletsel
o Schotwonden
- Infectie:
o Aspergillus
o
- Neoplasma:
o Benigne: goedaardig
o Maligne: kwaadaardig
o Chirurgie is alleen zinvol als:
 Tumor geheel te verwijderen is
 Geen afstandsmetastasen
 Patiënt operabel is

Stadia neoplasma:
- Early stage: stadium I
o Stage 0, IA, IB
- Early stage: stadium II
o Stage IIA, IIB
- Locally advanced: stadium III
o Stage IIIA, IIIB, IIIC

Casus:
- Man 60 jaar komt bij de huisarts met sinds een aantal weken last van
hoesten
- Rookt  40 PY
- X-thorax: er was een vlekje rechtsboven in de long te zien
- CT-scan: het beeld van de X-thorax werd bevestigd
- PET-CT:
- Biopt van de tumor: plaveiselcelcarcinoom

Symptomen longkanker:
- GEEN (komt vaak voor)
- Hoesten
- Hemoptoe
- Dyspnoe
- Recidiverende pneumonieën
- Slikklachten
- Heesheid
- Gewichtsverlies

Risicofactoren voor longkanker:

- Roken
- Werk gerelateerd: asbest, arseen, nikkel, koolwaterstoffen
- Radioactieve straling

Histologie:
- Kleincellig longcarcinoom
o 20% van alle gevallen longcarcinomen
 o Zeer agressief, vaak al gemetastaseerd bij presentatie
- Niet-kleincellig longcarcinoom
o Adenocarcinoom (30%)
o Plaveiselcelcarcinoom (40%)
o Grootcellig NOS

Operatie voor maligniteit:

- Segmentresectie
- Lobectomie
- Pneumectomie
- Sleeve resectie: zoveel mogelijk longparenchym proberen te sparen

Complicaties:
- Preoperatief: bloeding
- Postoperatief:
o Infectie (wond, empyeem, pneumonie)
o Luchtlekkage
o Nabloeding/hematothorax
o Atelectase
o Bronchopleurale fistel
o Postpneumoectomie syndroom
- Preventie:
o Netjes opereren: neem de tijd
o Antibioticaprofylaxe
o Sealants
o Anesthesie: epiduraal
o Vroeg mobilisatie
o Plastiek IC-spier, pericardflap
 Woensdag 18 mei 2022
MWO2 week II
Analyseplan:
Analyseplan in 8 stappen:
1. Introductie
2. Onderzoeksvraag
3. Studieopzet/data collectie/dataset
4. In- en exclusiecriteria
5. Determinant en afhankelijke variabele
6. Confounders en effectmodificatoren
7. Statistische analyses
8. Tabellen en figuren

Stap 1: introductie:
Eigen onderzoek:
- Literatuur zoeken op bijvoorbeeld Pubmed
- Een zin in analyseplan opnemen

Voorbeeld:
Uit de literatuur blijkt dat mismatch repair (MMR) genen een rol spelen bij de prognose van patiënten met
kanker.

Stap 2: Onderzoeksvraag:
Voorbeeld:
Is er een relatie tussen MMR status en tijd tot sterfte aan kanker in patiënten met stadium II darmkanker?

PICOT:
- P = patiënt/populatie/probleem  patiënten met stadium II darmkanker
- I = Interventie  Relatie met MMR status
- C = Comparison/vergelijking  relatie met MMR status
- O = Outcome/uitkomst  Sterfte waarbij we tijd meenemen
- T = tijd (optioneel)  sterfte waarbij we tijd meenemen

Stap 3: Studieopzet/data collectie/ dataset

Voorbeeld:
- Studieopzet: prospectief cohort
- Datacollectie: In 2013 data over MMR-status verzameld door middel van biopten van de tumor.
Deelnemers werden gevolgd via de gemeentelijke basisadministratie. Informatie over mogelijke
confounders en effectmodificatoren werd verzameld via vragenlijsten en fysieke metingen op baseline.
- Dataset: 2300 mannen en vrouwen, gemiddelde leeftijd 60 jaar, gevolgd over 5 jaar.

Voor het eigen onderzoek zijn datasets beschikbaar:

Dataset 1: Afkomstig uit gepubliceerd artikel. Zie artikel Hubers et al. Op canvas.
Dataset 2: prospectief verzameld van Integraal Kanker Centrum Nederland om meer inzicht te krijgen in een
passende behandeling.

Stap 4: In- en exclusiecriteria:

Hoe is de studiepopulatie tot stand gekomen?

Voorbeeld:
- Inclusiecriteria:
o Patiënten die gediagnosticeerd zijn met stadium II darmkanker?
o MMR status beschikbaar
o Follow-up gegevens beschikbaar
- Exclusiecriteria:
o Patiënten met missende waarden confounders/effectmodificatoren
 o Patiënten die behandeld worden met adjuvante chemotherapie
Stap 5: Determinant en afhankelijke variabele:
Voorbeeldvraag:
Is er een relatie tussen MMR status en tijd tot sterfte aan kanker in patiënten met stadium II darmkanker?

Determinant = MMR status

Afhankelijke variabele = sterfte
Categoriale uitkomst  dichotomiseren

Stap 6: Effectmodificatoren en confounders:

Eigen onderzoek:
- Onderzoek in je analyses:
o 1 tot 2 effectmodificatoren
o 2 tot 5 confounders
- Is iets geen effectmodificator
o Testen als confounder
- Je hoeft geen effectmodificatie of confounding te vinden, het gaat erom dat je het hebt onderzocht

Stap 7: Statistische analyses:

Beschrijving statistische procedures
- Relevante aannames controleren (lineairiteit, proportional hazard)
- Ruw model
- Effectmodificatoren testen
- Confounders testen
- Nieuwe variabelen berekenen of bestaande hercoderen
o Tumorlocatie van 6 categorieën naar 2 categorieën
- Omgaan met missings
o Complete case analyse
- Normale verdeling van variabelen
o Histogram, outliers, transformeren
- Type regressie
o Survivalanalyse

Stap 8: Tabellen en figuren:

Beschrijving van geplande tabellen en figuren, in analyseplan ‘lege’ tabellen weergeven.
 Woensdag 18 mei 2022
MWO2 Week II
Klinisch redeneren: longproblemen:
Casus:
Vrouw 75 jaar, voorgeschiedenis mammacarcinoom (2011)
- December: sinds vier maanden hoesten. Tot haar 40 e gerookt (dus 35 jaar niet meer). Dorsobasaal
links wat crepiteren, dus X-thorax laten maken
- X-thorax: infiltraat linkeronderkwab waarvoor één week amoxicilline
- Januari: blijft hoesten, advies controle X-thorax 6-8 weken na behandeling
- Februari:
o Controle X-thorax: persisterende consolidatie links basaal  verwijzing naar longarts  duurt
twee maanden, ziekenhuis gezocht waar het sneller kan
- Februari: verward, kan niet op woorden komen, laat gas aan staan, scoort verminderd op MMSE 
geriatrie
- Maart: blijkt longkanker met cerebrale metastasen

Voorlichting palliatieve fase:

- Vertellen dat genezing niet meer mogelijk is
- Beleid en complicaties uitleggen
o Pijn
o Voorlichting sedatie en euthanasie
- Het beloop is vaak moeilijk te voorspellen, dingen die kunnen gebeuren en die je dus moet
voorlichten:
o Pijn
o Cachexie: multifactorieel syndroom dat gekenmerkt wordt door ernstig gewichtsverlies en
sarcopenie (aanhoudend verlies van spiermassa)
o Longbloeding
o Dyspnue, stikken
o Niet meer ADL zelfstandig
o Verdwijnen eetlust en dorstprikkel
o Ernstige hoestbuien
o Verlamming
o Verwardheid
o Nadere neurologische uitval
o Comateus raken

Wat moet er verzorgd worden?

- Gesprek thuiszorg, verpleegkundige maatregelen
o Decubitus, -matras
o Hoog-laagbed
o (verblijfs)catheter
- Pijnmedicatie, medicatie tegen benauwdheid
- Noodset met medicatie voor pijnstilling, dyspneu, sedatie
o Morfine
o Midazolam
o Spuiten en naalden
- Gesprek over wensen, verwachtingen, angsten over het levenseinde
- Inlichten van de naasten, gesprek voeren over wat men kan zien/horen in de laatste levensfase

Wat leg je uit over sedatie?

- Alleen in de laatste levensfase (levensverwachting minder dan 2 weken)
- In het begin is het zoeken naar de juiste dosering om iemand in slaap te krijgen en te houden
- Soms kan iemand toch nog wakker worden
- Een pomp+casette is in het weekend niet makkelijk geregeld. Ook doordeweeks kan het 24-48 uur
duren voordat een patiënt een pomp heeft.
 - Bij een korte levensverwachting (24-48 uur) of als pomp niet te regelen is, is intermitterend sederen
(elke 4 uur een dosis spuiten) een goed alternatief.
Palliatieve sedatie:
- Sederen gebeurt met midazolam (benzodiazepine)
o Euthanasie gebeurt met thiopental/atracurium (=direct dodelijk)
- Starten met 10mg, en dan elke 4 uur 5-10mg (klinische inschatting, soms erg lastig)
- Als dat onvoldoende werkt, dan ophogen dosering tot maximum
- Als ook dat niet werkt dan is toevoegen van een tweede middel (meestal levomepromazine, let op: is
lastig te verkrijgen in injecteerbare vorm, meestal wel voorradig in ziekenhuisapotheek)

Euthanasie:
- Er moet sprake zijn van uitzichtloos lijden
- Er moet sprake zijn van een herhaald vrijwillig verzoek om euthanasie
- Er vindt steeds vaker euthanasie plaats, in verhouding tot de totale sterfte blijft het stabiel
- Euthanasie vindt vooral plaats bij kanker, maar ook bij een stapeling van ouderdomsaandoening en
soms ook bij dementie
- 82% van de euthanasie wordt uitgevoerd door de huisarts

Eisen voor euthanasie:

1. Uitzichtloos en ondraaglijk lijden (geen verwachting tot verbetering)
2. Vrijwillig en weloverwogen

SCEN arts:
- Een SCEN-arts is een arts die een opleiding heeft gevolgd om een tweede onafhankelijke beoordeling
te doen bij een euthanasie-aanvraag. Een vereiste is dat de SCEN-arts en huisarts onafhankelijk tot
hun oordeel komen. Het beste is als ze elkaar niet kennen en/of geen relatie met elkaar hebben.
- Een SCEN-arts in consult vragen gaat makkelijk. Ze kunnen de patiënt vaak op korte termijn
beoordelen. De arts schrijft een verslag van zijn bevindingen.
- De euthanasie mag alleen plaatsvinden als de SCEN-arts op consult is geweest en vindt dat aan alle
zorgvuldigheidscriteria is voldaan.

Uitvoering euthanasie:
1. Lidocaïne 1% 2ml
2. Coma-inductor thiopental 2000mg
a. Langzaam injecteren
b. Kan brandend gevoel geven
c. Controleer het coma
3. NaCl 0,9% 10ml
 4. Spierverslapping rucoronium 150 mg
5. NaCl 0,9% 10ml
Dinsdag 24 mei 2022
MWO2 Week III
Multipele regressie:
Bij een multipele regressieanalyse heb je meerdere variabelen waarin je geïnteresseerd bent. Dit kunnen
meerdere confounders, meerdere effectmodificatoren of meerdere onafhankelijke variabelen zijn. Als je
multipele regressie doet, moet je goed onderscheid maken tussen een associatiemodel en een predictiemodel.

Associatiemodellen:
Bij een associatiemodel gaat het om zo zuiver mogelijk schatten van de relatie tussen één centrale determinant
en een uitkomstvariabele. Dit is meestal het geval bij interventieonderzoek, hierbij ben je alleen maar
geïnteresseerd in het effect van de interventie.

Wat doen we nu wanneer er meer mogelijke confounders en effectmodificatoren zijn?

Vraag: Wat is de relatie tussen BMI en totaal cholesterol, rekening houdend met sekse, leeftijd, roken, alcohol
gebruik en lichamelijke activiteit?

Variabelen:
- Uitkomst = cholesterol
- Centrale determinant = BMI
- Mogelijke confounders:
o Sekse (man/vrouw)
o Leeftijd (continu)
o Roken (wel/niet)
o Alcohol gebruik (niet/matig/veel)
o Lichamelijke activiteit (wenig/gemiddeld/veel)

Je kunt dit op verschillende manieren aanpakken.

Mogelijkheid 1:
- Rapporteren van verschillende modellen
- In eerste instantie min of meer negeren van effectmodificatie
- Mogelijke confounders (indien mogelijk) verdelen in groepen

Hiernaast is een voorbeeld van een ruw model.

Dit is het resultaat van de analyse van de
relatie die je aan het onderzoeken bent,
zonder invloed van andere co-variabelen.

Per eenheid in BMI neemt cholesterol met

0,086 mmol/l toe. Het 95%-BI loopt van 0,050-
0,122. De p-waarde is significant.

De vijf verschillende confounders zijn eigenlijk verschillende soorten, demografische factoren en

leefstijlfactoren. Vervolgens ga je je model corrigeren voor demografische factoren. In dit voorbeeld zijn dat
alleen leeftijd en sekse.

Er wordt meestal niet gekeken naar of de variabelen wel echt

confounders zijn. Als er voor een variabele gecorrigeerd wordt,
wordt het resultaat gerapporteerd, ongeacht of het model nou
veel veranderd is of niet. Het resultaat dat bij bovenstaand
model gerapporteerd wordt is 0,108, met het
betrouwbaarheidsinterval (0,073-0,144) en de p-waarde. De
coëfficiënten van de confounders worden niet gerapporteerd.
Het enige doel van het corrigeren voor leeftijd en sekse is om de relatie tussen BMI en het totaal cholesterol
beter te kunnen schatten.

Bij de derde stap ga je ook corrigeren voor leefstijl

variabelen. In dit geval zijn dat: rookgedrag, activiteit en
alcohol gebruik. Aan de dummies kun je zien dat de
variabelen activiteit en alcoholgebruik bestaan uit een
aantal groepen.

Ook in dit geval wordt er niet echt gekeken of er wel of

geen confounders zijn, het gecorrigeerde effect wordt
hoe dan ook gerapporteerd. In dit model wordt 0,167
gerapporteerd, me.t een betrouwbaarheidsinterval van
0,127 tot 0,207 en de p-waarde.

De resultaten zet je in een tabel, deze tabel wordt gerapporteerd in een

artikel.
In tweede instantie wordt vaak gekeken naar effectmodificatie.
Effectmodificatie onderzoek je voor variabelen waarvan je denkt dat
het een effectmodificator zou kunnen zijn.

Probleem:
Het probleem bij deze methode is dat deze procedure niet toe te passen is wanneer er veel mogelijke
confounders zijn/en of weinig proefpersonen. In dit geval worden alleen belangrijke confounders opgenomen
in het model. Hier hou je wel rekening mee de 10% verandering in de regressiecoëfficiënt. Aan het ruwe model
wordt één voor één een variabele toegevoegd, waarna gekeken wordt hoeveel de regressiecoëfficiënt
verandert. Het model wordt vervolgens gecorrigeerd met de variabele die de grootste verandering
teweegbracht. Dit wordt het nieuwe basismodel.
In het voorbeeld was alcoholgebruik de sterkste confounder. Hierna ga je aan dit nieuwe basismodel wederom
alle andere variabelen toevoegen en kijken wat er met de regressiecoëfficiënt gebeurt. Hieruit kwam leeftijd als
belangrijkste confounder naar voren. Het volgende model wordt gecorrigeerd voor zowel alcoholgebruik, als
leeftijd.
Dit is het nieuwe basismodel. Ook hieraan worden één voor één alle andere variabelen toegevoegd. De overige
variabelen brachten een verandering teweeg van minder dan 10% in de regressiecoëfficiënt. Deze worden dus
niet gecorrigeerd.
Uiteindelijk model: BMI gecorrigeerd voor alcoholgebruik en leeftijd 0,171 (0,131-0,212) p = <0,001.

Predictiemodellen:
Bij een predictiemodel ga je op zoek naar het beste en meest eenvoudige model (combinatie van variabelen)
om een bepaalde uitkomstvariabele te voorspellen. We zijn niet geïnteresseerd in één variabele, maar in alle
variabelen. Geen enkele variabele speelt dus een rol als mogelijke confounder.

Er zijn verschillende procedures om dit aan te pakken:

- “Forward” selectieprocedure
- ‘Backward’ selectieprocedure

‘Forward’ selectieprocedure:
1. Alle mogelijke predictoren (variabelen tot beschikking) één voor één analyseren
2. De variabele met de laagste p-waarde selecteren
3. Deze variabele toevoegen aan het ‘nieuwe’ basismodel
4. Herhaal stap 1 t/m 3 totdat een vooraf aangegeven eindpunt is bereikt

‘Backward’ selectieprocedure:
1. Begin met een zo groot mogelijk model
2. Verwijder de variabele met de hoogste p-waarde
3. Herhaal stap 1 en 2 totdat een vooraf aangegeven eindpunt is bereikt
Het eindpunt is afhankelijk van het aantal personen in de onderzoekspopulatie. Het eindpunt kan of alle p-
waardes <0,05 zijn, of alle p-waardes <0,10.
 Dinsdag 24 mei 2022
MWO2 week III
Maligne longziekten: epidemiologie:
Epidemiologie:
Longkanker is een van de meest voorkomende soorten van kanker. Daarbij heeft longkanker het grootste
aandeel in de totale kankersterfte.

De incidentie van longkanker is gestegen. Eerst was longkanker een mannenziekte, maar longkanker bij
vrouwen komt nu steeds vaker voor. Het aantal vrouwen dat overlijdt aan longkanker is hoger dan het aantal
vrouwen dat aan borstkanker overlijdt, terwijl borstkanker vaker voorkomt bij vrouwen. Niet-rokers krijgen ook
steeds vaker longkanker. 88 procent van de patiënten die longkanker krijgen overlijden er ook aan. De
vijfjaarsoverleving is 20 procent. Longkanker komt het meest voor bij mensen tussen de zestig en tachtig jaar
oud.

Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat roken voor mannen een sterkere risicofactor is voor longkanker dan
voor vrouwen. Deze omschrijving wordt effectmodificatie genoemd.

Riscofactoren:
De grootste risicofactor voor longkanker is roken. Tien procent van de rokers krijgt longkanker en negentig
procent van de longkanker komt door het roken. Meeroken is ook schadelijk. Omgevingsfactoren zoals asbest
en radon kunnen ook longkanker veroorzaken. Er is geen eenduidige, allesbepalende genetische oorzaak voor
longkanker.
In de jaren 80 en 90 kwam er een longkankerepidemie in de westerse wereld door het toenemende
rookgedrag. Er is immers een lineair verband tussen roken en het ontwikkelen van longkanker. Dertig procent
van de kankergerelateerde mortaliteit wordt veroorzaakt door roken:
- Direct gerelateerd: long, KNO regio, oesophagud
- Geassocieerd met: maag, pancreas, blaas, nier, lever, colon, cervix en myeloide leukemie
Het beste is om niet te roken op jonge leeftijd. Bij het stoppen met roken loopt het risico op ziekten
geassocieerd met longkanker af. Er is eerst een afname van sterfte van acute hartdood. Het afnemen van het
risico op longkanker wordt nooit nul en het duurt twintig jaar voordat er een duidelijke afname te zien is.

Wat is longkanker:
We kennen verschillende varianten longkanker.

Kleincellig longcarcinoom:
20% van alle longkankers, meest agressief, bijna nooit te genezen.
De tumor bestaat uit kleine neuro-endocriene cellen met een grote kern. De cellen delen snel en produceren
hormonen. Een kleincellig longcarcinoom ontstaat vooral bij rokers. De tumor zit vaak centraal, metastaseert
snel en leidt tot necrose.

Niet-kleincellig longcarinoom:
Niet-kleincellig longcarcinoom is verantwoordelijk voor 80% van de longkanker. Het is onder te verdelen in
verschillende soorten:

Adenocarcinoom (30%):
Dit type carcinoom bestaat uit mucus-uitscheidende kliercellen, en komt meestal voor bij niet-rokers. De
incidentie van dit type longkanker is toegenomen. De tumor ligt perifeer in de longen en metastaseert vaak
snel. De kanker kan op verschillende manieren groeien.

Squameus cel carcinoom (35%):

Plaveiselcelcarcinomen zijn in incidentie afgenomen. Dit type carcinoom bestaat uit epitheelcellen die keratine
produceren. De tumor bevindt zich vaak proximaal in de longen en metastaseert relatief laat. Het kan
hypercalciëmie geven. In een biopt is er cavitatie met centrale necrose te zien.

Grootcellig carcinoom (15%):

Dit zijn tumoren die qua celtype niet kunnen worden ingedeeld bij de bovenstaande twee vormen. De cellen
zijn slecht gedifferentieerd. De tumor metastaseert snel.
Mesothelioom:
Longvlieskanker ontstaat uit maligne mesotheelcellen. Vaak ontstaat het 35 tot 40 jaar na asbest exposure. Een
mesothelioom komt vaker voor bij mensen tussen de 50 en 70 jaar. De patiënt ervaart pijn, dyspnoe en heeft
pleuravocht. Uiteindelijk leidt dit tot verkleining van de long. De diagnose is moeilijk te stellen. Alhoewel er
geen metastasering plaatsvindt, is de prognose slecht.

Klinische presentatie:
Symptomen:
Vaak presenteren mensen met longkanker zich laat, omdat de longen slecht geïnnerveerd zijn. De klachten en
symptomen die patiënten krijgen zullen verschillende oorzaken hebben.

Symptomen direct gerelateerd aan de tumor:

- Hoesten
- Hemoptoe
- Thoracale pijn door doorgroei in ribben/wervels
- Kortademigheid
- (Post-obstructie) pneumonie

Symptomen door lokale doorgroei van de tumor:

- Heesheid: door doorgroei in de linker n. laryngeus recurrens
- Diafragmahoogstand: door doorgroei in de n. phrenicus
- Dysfagie (slikproblemen)
- Stridor (gierende ademhaling)
- Pleuravocht
- Pericardvocht
- Vena cava superior syndroom
- Zenuwcompressie wat bijvoorbeeld het syndroom van Horner geeft. Hierbij groeit de tumor in de
plexus brachialis waardoor de schoudergordel atrofieert en er een hangend ooglid (ptosis), anhidrosis
en miosis kan ontstaan

Symptomen gerelateerd aan metastasen:

- Hemaotgeen:
o Hersenmetastasen kunnen epileptische aanvallen geven
o Botmetastasen kunnen leiden tot spontane breuken
o Levermetastasen
o Bijniermetastasen
o Longmetastasen (naar de andere long)
- Lymfogeen:
o Hiliar
o Mediastinaal
o Extrathoracaal

Symptomen op afstand hoeven niet altijd door metastasen worden veroorzaakt. Dit worden paraneoplastische
symptomen genoemd. Deze symptomen worden veroorzaakt door hormonen die tumoren produceren zoals
ADH of ACTH. Een ander voorbeeld is diepveneuze tromboses door een adenocarcinoom. Het adenocarcinoom
maakt het bloed viskeuzer, waardoor het risico op een DVT toeneemt. Daarnaast kunnen er neurologische
klachten en spierzwakte voorkomen.

Tot slot zijn er nog een aantal algemene symptomen bij longkanker:
- Moeheid
- Cachexie door een verhoogd energieverbruik en een verminderde eetlust
- Immuunsuppressie door de tumor waardoor vaker infecties optreden
- Clubbing (trommelstokvingers)

Metastasen:
Longkanker wordt vaak ontdekt aan de hand van metastasen. In driekwart van de gevallen vindt er een
metastase plaats naar de hersenen. Longkanker kan dan voor een parese zorgen of voor een insult.

Diagnostiek:
- Weefseldiagnostiek
- Stadium
- Fitheid
Op deze manier probeer je de prognose en de juiste behandeling te ontdekken en op deze manier over- en
onderbehandeling voorkomen.

1. Anamnese en lichamelijk onderzoek

2. Beeldvorming: CT-thorax, MRI hersenen/wervelkolom
3. Histologie: Biopt (bronchoscopie, transthoracale punctie, biopt uit metastase)
4. Stadiëren: PET-scan, EUS/EBUS, mediastinoscopie

Aanvullende diagnostiek:
Niet elke afwijking op een X-thorax duidt op longkanker. Vroeger kwamen er meer centrale tumoren voor in de
longen. Een centrale tumor is een tumor in de trachea zelf of in de hoofdbronchi. Dit komt doordat er vroeger
veel meer losse tabak (shag) gerookt werd. De deeltjes slaan dan neer in de grote luchtwegen. Tegenwoordig
zijn er filtersigaretten die in de periferie van de longen komen doordat de deeltjes fijner zijn. Men kon vroeger
sputumcytologie toepassen, maar tegenwoordig wordt dat bijna niet meer gedaan. Er wordt bijna altijd een CT-
scan gemaakt.
De diagnose wordt gesteld via een flexibele bronchofiberscoop. Er kan een biopt afgenomen worden. Als de
arts er met de bronchoscopie niet bijkomt, kan de tumor van buitenaf worden benaderd. Er wordt dan
voorzichtig door de long heen geprikt. Een risico hiervan is het krijgen van een pneumothorax (klaplong), maar
de procedure verloopt meestal goed.

Onderzoek naar kanker:

Kanker is een ziekte van het DNA. De kankercellen worden geholpen door de omgevende stroma. Het fenotype
is het resultaat van de genetische veranderingen. Mutaties in oncogenen zetten de kanker aan.
Tumorsuppresorgenen zorgen ervoor dat de kankercel niet meer gaat groeien. Als er mutaties optreden in de
tumorsuppresorgenen, dan kunnen er tumoren ontstaan. Er wordt onderzoek gedaan naar de aanwezigheid
van genetische veranderingen, omdat er mogelijk een gerichte therapie voor bestaat. Een mutatie in de
epidermal growth factor receptor (EGFR) zorgt voor ongecontroleerde celdeling doordat de receptor constant
aan staat.

Stadiëren:
Stadiëren is het vaststellen van de anatomische uitbreiding van een tumor. Door te stadiëren kan er een
uitspraak gedaan worden over de prognose, kunnen behandelingen vergeleken worden en kan onnodige
chirurgie vermeden worden.

TNM-classificatie:
- Tumor: diameter en uitbreiding
- Nodes: aangedane lymfeklierstations
- Metastasen
 Dinsdag 24 mei 2022
MWO2 week III
Maligne longziekten: behandeling:
Dankzij verschillende aanvullende onderzoeken kunnen we maligne longziekten diagnosticeren en stadiëren.
Het diagnosticeren van longziekten houdt in dat je met behulp van onderzoek kan bepalen welk (sub)type
longafwijking je hebt. Het stadiëren van longziekten houdt in dat je inschat hoe uitgebreid de ziekte is, aan de
hand van de TNM-classificatie. Stadium 1 hiervan is nog gelokaliseerd en stadium 4 is al gemetastaseerd.

Stadiëring:
Stadiëring gaat via TNM-classificatie. Hoe hoger het getal, hoe later het stadium. De classificatie:
- T = tumor/grootte/locatie
- N = lymfekliermetastasen
- M = metastasering naar andere organen

Behandeling overview:
Chirurgie en radiotherapie valleen onder de lokale behandeling en systemische therapie is door het hele
lichaam.

Stadium 1:
Lokale ziekte, beperkt, geen lymfeklieruitzaaiingen.
De primaire therapie is chirurgie. Als de tumor niet operabel is, dan is radiotherapie een goede tweede keuze.
Systemische therapie kan als nabehandeling ook nog een optie zijn, maar is zeker niet de primaire keuze.

Stadium 2:
Er is lokale lymfeklieruitzaaiing.
De primaire behandeling is chirurgie. Als de tumor niet operabel is, dan uitwijken naar radiotherapie. Er is ook
adjuvante chemotherapie mogelijk. Systemische therapie als nabehandeling kan ook nog een optie zijn, maar is
niet de primaire keuze.

Stadium 3a:
De tumor is eenzijdig, heeft lymfeklieruitzaaiingen in het mediastinum.
De therapie is een combinatie van chemotherapie met radiotherapie (in Nederland wordt er dan over het
algemeen niet geopereerd). Soms volgt er een operatie indien er aanwijzingen zijn voor ziekteactiviteit of een
downstaging.

Stadium 3b:
Er zijn lymfeklieruitzaaiingen naar het supraclaviculaire gedeelte, er is een groot volume, er zijn
lymfeklieruitzaaiingen naar de andere kant van het mediastinum.
De voorkeur is om te beginnen met systeemtherapie. Voor verkleining van het volume of bij downstaging start
je radiotherapie.

Stadium 4:
Uitgezaaid en onder het diafragma.
Systeembehandeling is nu de enige optie. Je kunt dit aanvullen met chirurgie of radiotherapie.

Behandeling in een vroeg stadium:

Chirurgie:
Je hebt VATS (Video-assisted thoracoscopic surgery) of de open thoracotomie. Bij thoracotomie worden de
ribben uit elkaar getrokken, circa tien tot twaalf centimeter.
VATS krijgt steeds meer de voorkeur, omdat de complicatie risico’s kleiner zijn en het in zijn algemeen een
kleinere operatie is en dus minder risico met zich meebrengt. Het nadeel van VATS is dat niet alle tumoren te
bereiken zijn, dan is alsnog een thoracotomie nodig.

Resecties:
- WIG-resectie: klein puntje afknippen, om de diagnose te stellen
- Lobectomie
- Bilobectomie
 - Pneumectomie
- Anatomische segmentresectie: tumoren tussen 1-1,15 centimeter, bijvoorbeeld als je niet te veel
longfunctie kunt missen

Je wilt altijd een R0 resectie doen. Als je denkt dat je het er niet uit kunt krijgen, moet je er niet aan beginnen.
Een R0 resectie betekent een complete resectie. Daar zijn bepaalde regels aan verbonden:
- De resectieranden zijn schoon
- Systematische resectie van lymfeklieren van tenminste zes stations (minstens drie mediastinaal)
- Geen extracapsulaire groei van de lymfeklieren
- De hoogste mediastinale lymfeklier moet schoon zijn

Radiotherapie:
Je kunt het indelen in drie vormen:
- Stereotactisch (SABR/SBRT/SRT)
o Curatief
o Hoge dosis
o Voor kleinere, perifere laesies (vooral stadium I)
o Een tot acht behandeling fracties
o Fractie van vijf
o Dichtbij mediastinum en thoraxwand lagere dosis gray, want anders krijg je schade aan de
organen
- Conventioneel:
o Fractie van dertig
o Lage dosis
o In combinatie met chemotherapie
o Bij een lokaal vergevorderd stadium (vooral stadium II en III)
- Palliatief

Behandeling in lokale gevorderd stadium:

Chemoradiotherapie:
Je hebt ook nog chemoradiotherapie, dit geef je voor en na chemotherapie. De patiënt krijgt dan twee keer een
dosis van 60 Gy radiotherapie en chemotherapie met platinum doublet (twee tot vier cycli). Let op een
oesofagitis of pneumonitis als bijwerking omdat het in het hoge risicogebied zit.

Behandeling in een gevorderd stadium:

Systeembehandeling:
Er zijn drie vormen van systeemtherapie: chemotherapie, doelgerichte therapie en immunotherapie.
Met chemotherapie werd het behandeleffect op een gegeven moment niet meer hoger, welke combinaties je
ook gebruikte. De komst van doelgerichte en immunotherapie heeft dit veranderd. Hieronder een weergave
van de therapieën met de voor- en nadelen:

Chemotherapie:
- Zorgt voor necrotische celdood
- Veel bijwerkingen zoals vermoeidheid, misselijkheid en beenmergdepressie
- Hoge mate van toxiciteit
- Intraveneus
- Lage kosten
- Lage response rate (30%) en korte responstijd (3 tot 6 maanden)
Uit onderzoek is gebleken dat (chemo) doublets het meest effectief zijn.

Doelgerichte therapie:
- Wordt steeds specifieker
- KRAS-mutatie meest voorkomend aangrijpingspunt
- Oraal
- Lage toxiciteit
- Hoge kosten
 - Hoge response rate (60-70%) en de responsetijd is 1 tot 2 jaar

Immuuntherapie:
- Weinig toxiciteit
- Hoge kosten
- Alleen bij PD(L)-1 overexpressie
- Responsduur is anderhalf jaar
- Response rate is 10-50%
De tumor laat neo-antigenen vrij. De tumor heeft bepaalde DNA-afwijkingen, wat ervoor zorgt dat eiwitten
aangemaakt worden, die herkend worden door een antigeenpresenterende cel (APC). De APC’s kunnen
migreren naar de lymfeklieren. Van daaruit is er een enorme aantrekking van de witte bloedcellen uit het
systeem en ook priming. De geactiveerde T-cellen kunnen dan terug in het lokale systeem van lymfeklieren en
de tumor. De geactiveerde T-cel kan vervolgens de tumor aanvallen.
In het communicatiegebied tussen de tumor en de T-cel gaat het met name om een aantal
communicatiewegen: PDL-1. PDL-1 zorgt ervoor dat dat de T-cel onderdrukt wordt de werking van de
immuuntherapie is erop gebaseerd dat die communicatie verbroken wordt. De onderdrukkende werking van
de tumor valt dan weg. De T-cel kan weer aanvallen.
Een aantal checkpoint inhibitors:
- PD-1 remmer
- PDL-1 remmer
- CTTLA-4 remmers
- LAG3-inhibitoren
- TIM-3 remmers
Het is belangrijk om te weten hoe hoog het PDL-1 is. Een tumor met een hoge PDL-1 kleuring? Dan wordt er
pembrolizumab gegeven als behandeling. Is de PDL-1 kleuring lager dan vijftig procent, dan geef je
chemotherapie. Bijwerkingen treden op na of tijdens de behandeling en hieronder vallen thyroiditis,
pneumonitis, enterocolitis, hepatitis, hypophytis en nefritis.
Immuuntherapie geef je niet bij auto-immuunziektes of actieve infecties, want dan ontstaat er een overdreven
reactie van het immuunsysteem.

Voorwaarden immuuntherapie:
Om behandeld te worden met immuuntherapie moet de patiënt aan een aantal voorwaarden voldoen:
- ECOG 0-1
- Geen oncogene mutaties
- Geen auto-immuunziektes
- Immuuntherapie geef je niet bij auto-immuunziektes of actieve infecties, want dan ontstaat er een
overdreven reactie van het immuunsysteem

EGFR-mutatie:
EGFR staat voor Epidermal Growth Factor Receptor. Een mutatie van EGFR komt vaker voor bij vrouwen die
niet tot weinig gerookt hebben. Het komt meer voor in de Aziatische populatie en met name jongere mensen
worden getroffen. De behandeling bestaat uit het toedienen van TKI’s tyrosinekinaseremmers. Het geeft een
hogere overall response rate en hogere overall survival.
De derde generatie TKI’s doen het beter dan de eerste generatie TKI’s. De overlevingstijd ligt nu met de derde
generatie TKI’s op 18 maanden. Dit middel heet osimertinib.

ALK herschikkingen:
ALK herschikkingen worden gevonden bij het uitvoeren van een FISH. 3-5% van de niet-kleincellige longkanker
bestaan uit ALK herschikkingen. Dit wordt behandeld met Alectinib, dit is een (tweede generatie) ALK remmer.
 Woensdag 25 mei 2022
MWO2 week III
Kwalitatief onderzoek 1:
Wetenschapsfilosofie:
“De werkelijkheid” is niet altijd relevant (als deze al bestaat). Wat (ook) relevant is, is hoe mensen omgaan met
de context waarin ze zich begeven.
In opkomst in medisch onderzoek: Waarom zijn mensen (niet) therapietrouw? Wat zijn redenen voor
professionals om zich niet altijd aan de hygiënevoorschriften te houden? Hoe ervaren mensen kwaliteit van
leven na een chemokuur?

Paradigma’s:
De verschillende manieren waarop je kennis kan vergaren noem je paradigma’s. Een kenmerk van een
paradigma is dat het een samenhangend stelsel van modellen en theorieën is, die het denken van de
onderzoeker en de uitkomsten van het onderzoek bepalen.
Huidige dominante paradigma’s in de wetenschap zijn:
- Positivisme: de wereld om ons heen onderzoeken via empirische data
o Kwantitatief
- Interpretativisme: de wereld om ons heen via interpretaties van empirische data
o Kwalitatief

Positivisme:
- Er bestaat een ‘objectieve werkelijkheid’ buiten ons, die wetmatigheden kent
- Je kunt de ‘werkelijkheid’ weergeven als onafhankelijk persoon: scheiding tussen kenner (subject) en
het gekende (object)
- In wetenschappelijk onderzoek streven naar objectiviteit en neutraliteit (waarden vrij)
- Streven naar dezelfde methoden om de werkelijkheid in beeld te krijgen (unity of methods)
- Streven naar weergeven van ‘feiten’

Interpretivisme:
- De werkelijkheid bestaat niet los van de waarnemer: interpretatie en betekenisgeving overlappen
- Je maakt deel uit van de werkelijkheid: subject en object overlappen
- Wetenschappelijk onderzoek staat niet los van ‘belangen’ en ‘doelen’: waardenvrije wetenschap niet
mogelijk
- Gebruik van verschillende methodes om werkelijkheid weer te geven
- Het gaat om weergeven van ‘betekenissen’

Grondslag van kwalitatief onderzoek:

Het doel van kwalitatief onderzoek is om ‘hoe’ en ‘wat’ in kaart te brengen. Het gaat niet om cijfers of het
maken van berekeningen, maar je probeert vanuit verhalen informatie te vergaren. Een ander kenmerk is dat
het onderzoek in de natuurlijke omgeving wordt uitgevoerd. Je probeert data te verkrijgen die uit de
werkelijkheid zelf voortkomen en dus niet gemanipuleerd zijn. Het gaat om onderzoek naar de subjectieve
beleving: kennis over hoe mensen denken en wat hun gedachten zijn. Daar maak je kennis van om nieuwe
kennis te verkrijgen.

Wat is kwalitatief onderzoek?

- Verzamelterm, net als kwantitatief en fundamenteel onderzoek
- Het zegt iets over het type informatie dat je wil verzamelen

Algemene kenmerken van kwalitatief onderzoek:

- Het ‘hoe’ en ‘wat’ in kaart brengen
- Onderzoek naar teksten/verhalen, geen weergave in cijfers
- Onderzoek in de ‘natuurlijke’ omgeving
- Onderzoek naar de subjectieve beleving
- Onderzoek naar opvattingen, perspectieven en gedrag van personen
- Onderzoeker als instrument: onderwerp en uitvoering door onderzoeker zelf
 Kenmerk: Kwalitatief onderzoek:
Theorie Niet leidend
Vragen Hoe, wat
Onderzoeksopzet Open, flexibel, iteratief
Steekproef Purposive (doelgericht), theoretische steekproef
Dataverzameling Interview, observatie, focusgroep
Data-analyse Inductief: indeling van teksten/uitspraken

Wanneer doe je kwalitatief onderzoek?

- Wanneer je meer zicht wilt krijgen op perspectieven, gedragingen, ervaringen, motieven, gevoelens,
interacties en processen (hoe en wat)
- Voor het exploreren, ontdekken of verdiepen van een verschijnsel (hoe)
- In complexe situaties (hoe en wat)
- Als onderdeel van RCT, om zicht te krijgen op het toepassen van of de werkwijze bij interventies (hoe)
- Na kwantitatief onderzoek: informatie krijgen over betekenis statistische uitkomsten (hoe)
- Voorafgaand aan kwantitatief onderzoek: informatie voor opstellen vragenlijst (wat)

Verschillen kwalitatief en kwantitatief onderzoek:

Kwalitatief onderzoek Kwantitatief onderzoek
Theorie Niet leidend Leidend: hypothese formuleren
Vragen Hoe en wat Hoe vaak, precieze verschil of
precieze verband (correlatie)
Onderzoeksopzet Open, flexibel, iteratief Vaste volgorde
Steekproef Doelgericht, theoretisch Aselect, gestratificeerd/ad
random
Dataverzamling Interview, observatie, focusgroep Experiment, kwantitatieve
vragenlijst
Data-analyse Inductief: indelingen maken aan Statistische berekeningen
de hand van teksten/uitspraken

Context van geneeskunde:

Thema’s
Communicatie: arts-patiënt communicatie
Perspectieven van belanghebbenden: patiënten,
artsen, naasten
Als onderdeel van een RCT
Medische ethische kwesties: nieuwe behandelingen,
dilemma’s rond behandeling, autonomie
Leven en dood: bij vroeggeboorte, beslissingen rond
euthanasie
Patiënt-participatie: shared decision making
Voorbeelden
Opbouw medisch gesprek: beurtwisseling tussen
arts en patiënt
Voorafgaand of na afloop van
behandelingen/interventies, rond chronische
ziekten, evaluaties van zorg en zorgverlening
Om inzicht te krijgen in wijze van deelname aan RCT
of gevolgde behandeling, om verschillen te kunnen
duiden in uitkomsten van een RCT
Longkanker: hoe lang doorgaan met behandeling?
Autonomie: hoe omgaan met doodswens bij mensen
met Alzheimer?
Besluitvorming om vroeggeboren kind niet langer
laten leven
Moeite van (huis)artsen om in te gaan op
euthanasie-verzoek van patiënt
Mogelijkheden van shared decision making bij
verschillende soorten behandeling

Relevantie voor de geneeskunde:

Kwalitatief onderzoek:
- Draagt bij aan het verbeteren van zorg  voor patiënten en naasten
o Biedt zicht op perspectieven rond stervensbegeleiding en de rol van de arts
o Kan bijdragen aan implementatie van (complexe) zorginterventies
o Kan bij dragen aan goede afstemming van de zorg op patiënten/naasten
- Draagt bij aan het verbeteren van de zorg  voor artsen, verpleegkundigen en andere professionals
o Inzicht in dilemma’s rondom behandelbeslissingen van medische professionals
o Verheldering van waarden van artsen rond toepassing van een behandeling
 Woensdag 25 mei 2022
MWO2 week III
Kwalitatief onderzoek 2:
Design van kwalitatief onderzoek:
Bij het opzetten van het kwalitatief onderzoek is het van belang om de logica of structuur in kaart te brengen,
door middel van een design: het design geeft de oriëntatie van het gehele onderzoek weer.
Het design kent de volgende onderdelen:
1. Selectie onderwerp onderzoek
a. Via literatuurstudie of de medische praktijk
2. Formulering probleemstelling
a. De ontbrekende kennis of het praktijkprobleem in kaart brengen
3. Onderzoeksvraag opstellen

De elementen die deel uitmaken van het design:

- Keuze van het type onderzoek
- Selectie respondenten
- Data-analyse
- Dataverzameling
- Rapportage

De onderzoeksvraag:
De onderzoeksvraag is altijd een hoe- of wat-vraag. Je ziet vaak een doelgroep staan in de onderzoeksvraag.
Bijvoorbeeld: “Wat zijn de motieven van longkankerpatiënten voor behandeling?” of “Hoe bespreken
longkankerpatiënten hun voorkeuren over behandeling met de longarts?”

Kenmerken van de onderzoeksvraag:

- Open verwoord
- Omvat het onderwerp van onderzoek
- Gericht op het beschrijven, begrijpen en exploreren
- Omvat omschrijving van doelgroep
Open verwoord betekent dat er geen verwijzing is naar specifieke variabelen. Je hebt een brede invalshoek
omdat de werkelijkheid/uitkomst nog niet bekend is.

Selectie van respondenten:

Kenmerkend voor kwalitatief onderzoek is dat je de respondenten niet kiest in de vorm van een
representatieve/aselecte steekproef, maar het gaat om doelgerichte steekproeftrekking. Dit noemt men
purposive sampling: respondenten die rijke en gedetailleerde informatie kunnen geven over het onderwerp
van een onderzoek. De onderzoeker zoekt naar uiteenlopende respondenten. Je kunt bijvoorbeeld
inclusiecriteria opstellen. Je moet voldoen aan bepaalde voorwaarden om mee te kunnen doen aan de proef.

Deze vorm van steekproeftrekking heeft gevolgen voor de generaliseerbaarheid van je data. Het is namelijk
geen afspiegeling van de algemene populatie. Daarom is er een gevarieerde groep respondenten belangrijk.
Het exacte aantal is vooraf niet bekend.

Je selectie stopt als de datasaturatie bereikt is, de nieuwe respondenten vertellen je niets nieuws meer. Dit
betekent ook dat je niet kunt generaliseren naar de doelgroep zelf, je weet alleen maar meer over een bepaald
onderwerp.
Bij theoretical sampling is er een selectie van respondenten die plaatsvindt op basis van ontwikkelde
theoretische concepten. De respondenten worden dan geselecteerd op basis van een
theorie-in-wording/grounded theory approach.
Bij kwantitatief onderzoek heb je statistical sampling de respondenten vormen hier wel een afspiegeling van
een bepaalde populatie. Het aantal, de omvang en karakteristieken zijn van tevoren al bepaald.

Dataverzameling in kwalitatief onderzoek:

Er zijn verschillende mogelijkheden van dataverzameling. Je onderzoeksvraag bepaalt de methode van de
dataverzameling. Bij kwalitatief onderzoek maak je gebruik van interviews, observaties en een focusgroep. Je
maakt geen gebruik van vragenlijsten of scans. Je probeert op een natuurlijke, ongestructureerde wijze, met
veel ruimte voor de doelgroep, veel data te verzamelen om de natuurlijke situatie zo min mogelijk te verstoren.

Voorbeeld dataverzameling:
Wanneer welke vorm van dataverzameling?
- Scans: “Neemt de longinhoud toe na behandeling X?”
- Interview: “Wat zijn redenen voor mensen met COPD om niet te stoppen met roken?”
- Observatie: “Hoe gaat de longarts om met terminale longkankerpatiënten die toch nog een
behandeling willen?”
- Focusgroep: “Welke mogelijkheden zien patiënten om de behandeling beter te laten verlopen?”

Interviews:
Kenmerkend voor een interview is dat je veel ruimte biedt aan je respondent om te vertellen in een korte tijd.
Het geeft je de mogelijkheid om een onderwerp goed uit te diepen. Het biedt toegang tot gevoelige of privé-
informatie.
Het is niet altijd makkelijk en daarom kost het soms tijd om voldoende en goede respondenten te vinden. Ook
kun je lang nadenken over wanneer je veel ‘variatie’ rondom het onderwerp hebt. De soort vragen die je stelt
bij interviews zijn hoe- en wat-vragen, een zo open mogelijke manier om het verhaal niet te verstoren. Je wilt
geen sturende vragen stellen en ook geen vragen stellen die leiden tot ja of nee antwoorden. Je wilt namelijk
concrete ervaringen achterhalen.

Observatie:
Dit is de meest natuurlijke vorm van onderzoek doen. Het biedt zicht op cultuur in een bepaalde groep en geeft
zicht op context waarin gedrag zich afspeelt. Bijvoorbeeld hoe mensen met elkaar omgaan. Het geeft je
eigenlijk aanvullende informatie op interviews. Observeren kan veel tijd kosten en het verkrijgen van toegang is
lastig. De toegang tot en begrijpen van de context kan een probleem zijn.

Focusgroep:
Een focusgroep is een georganiseerde discussie tussen een aantal personen over een specifiek onderwerp. Het
kan heel efficiënt omdat het niet één op één is, maar met meerdere mensen tegelijk.
Je krijgt van meerdere mensen in korte tijd veel informatie, vanuit verschillende gezichtspunten. Het
groepseffect is hier van toepassing. Participeren in een groep kan leiden tot het geven van meer informatie.
Een nadeel is dat het minder geschikt is voor gevoelige onderwerpen of mensen die domineren in een
discussie, waardoor anderen wegvallen. Overigens kost het veel tijd om dit te organiseren, terwijl het eigenlijk
niet de diepgang heeft zoals bij een individueel interview.
 Woensdag 25 mei 2022
MWO2 week III
Kwalitatief onderzoek 3:
Data-analyse in kwalitatief onderzoek:
Ruwe data:
De eerste stap na het interviewen of de focusgroep is natuurlijk het vastleggen van de informatie. Je moet de
data kunnen analyseren, daarvoor ga je bijvoorbeeld een audio-opname transcriberen. Transcriberen is het
overzetten van geluiden naar taal. Het ruwe materiaal waarmee je aan de slag gaat is dan een transcript.

Doel data-analyse:
Er zijn verschillende vormen van data-analyse in kwalitatief onderzoek. Het doel is het zo helder mogelijk in
kaart brengen van je onderwerp van je onderzoek. Dat is niet het uiteindelijke doel van je analyse. Want je wilt
de gelaagdheid laten zien van het onderwerp van onderzoek. Uiteindelijk moet je categorieën hebben die in de
werkelijkheid bestaan. Je laat ook zien hoe er relaties zijn met andere contexten in je data.

De niveaus van data-analyse:

- Beschrijven
- Classificaties
- Begrijpen

Kenmerken data-analyse:
Het begint direct na afname van je eerste interview, observatie of focusgroep. Je begint dan direct met het
analyseren. Het is een iteratief proces, data verzamelen en data-analyse wisselen elkaar af. Al tijdens je
onderzoek leer je meer over je onderwerp kennen. Je begint een interview en dan begin je meteen met analyse
om verdieping te krijgen.
Een ander kenmerk van de data-analyse is de inductieve wijze van analyse. Ofwel, je komt tot een indeling
vanuit (ruwe) data: vanuit data tot theorie komen. Bij elk interview dat je leest, probeer je na te gaan welke
processen je ziet, welke thema’s naar voren komen, enzovoorts. Je kijkt er zeer gedetailleerd naar en
uiteindelijk kom je tot een eenduidig punt.
Bij een deductieve wijze van analyse wordt de theorie getoetst in de data.

Fasen van data-analyse:

Er zijn drie fasen van data-analyse:
1. Opdelen: open coderen
2. Indelen: axiaal coderen
3. Interpreteren: selectief coderen

Opdelen:
Hierbij worden tekstfragmenten voorzien van een label. Je gaat met een zo open mogelijke blik na wat er zich
allemaal voordoet.
Je probeert alles wat naar boven komt mee te nemen in je analyse. Dit doe je door middel van samenvatten en
parafraseren. Kortom, je gaat een omschrijving toekennen aan een stuk tekst.

Indelen:
In deze fase ga je de codes groeperen/rangschikken in thema’s of categorieën. Je komt tot een eerste
vaststelling: wat zijn de belangrijkste onderwerpen in dit onderzoek? Na een aantal interviews kun je dan
zeggen wat het onderwerp kenmerkt. Deze ga je vervolgens omzetten in codewoorden, welke in een
codeboom verwerkt kunnen worden. Je kan op die manier de verschillende thema’s onderscheiden of
herkennen. Vervolgens maak je een overzicht van alle codewoorden en maak je een indeling, de codeboom. Dit
is kenmerkend voor kwalitatieve data-analyse.

Coderen:
- In vivo codewoorden: je blijft dichtbij de tekst
- Eigen omschrijving
- Abstracte omschrijving

Interpreteren:
In deze fase ga je de codes of thema’s in verhouding tot elkaar bekijken. Je probeert na te gaan of er een
kernwoord is dat hetgeen wat patiënten weergeeft of dat wat het representeert. Je kunt ook nog kijken of het
ene thema een gevolg is van het andere thema, of dat er andere relaties spelen tussen de thema’s.

Al deze fases kunnen uitgevoerd worden met de computer via een programma. Ze helpen je om een structuur
te bieden bij deze data-analyse.

Waarborgen kwaliteit in kwalitatief onderzoek:

Er worden andere termen voor validiteit en betrouwbaarheid in kwalitatief onderzoek en kwantitatief
onderzoek gebruikt.

Kwantitatief versus kwalitatief:

- Interne validiteit versus credibility (geloofwaardigheid)
- Externe validiteit versus transferability (overdraagbaarheid)
- Betrouwbaarheid versus dependability (ik vertrouw erop dat het plaatsvindt)
- Objectiviteit versus confirmability

Credibility:
Dit is te bereiken door:
- Membercheck: aan onderzoeksrespondenten resultaten voorleggen en feedback vragen (herken je
iets hierin met wat je gezegd hebt?)
- Triangulatie: gebruik maken van meerdere databronnen, zoals interviews en focusgroepen
- Sampling: het volledige verhaal in kaart brengen
- Rapportage: gebruik citaten om bevindingen te onderbouwen en bespreek reikwijdte van data via
deviant cases

Transferability:
Dit is overdraagbaarheid, ofwel externe validiteit. Het is te bereiken door:
- Gedetailleerde beschrijving geven: detail en gelaagdheid laten zien
- Wijze van selectie van respondenten helder beschrijven: voorkeur voor maximum variation sampling
- Vergelijk de resultaten met wat bekend is in wetenschappelijke literatuur
Let op: Je kunt de data van kwalitatief onderzoek niet extrapoleren of generaliseren naar personen of mensen
met bepaalde kenmerken, omdat je de mensen niet hebt gekozen op basis van aselecte steekproef. Belangrijk
om te beseffen is dat je het onderwerp van onderzoek in kaart probeert te brengen. Je probeert iets te zeggen
over de beweegredenen, maar dit is niet gerelateerd aan een bepaalde doelgroep. Het gaat om het begrijpen
van een bepaald onderwerp of situatie.

Dependability:
Dit is interne betrouwbaarheid. Het is belangrijk bij je data-analyse om systematisch te werk te gaan, dus dat je
beschikt over audio-opnamen en dat je alle data betrekt in je analyse. Je moet laten zien dat alle data die je
hebt in je teksten ook erin vertegenwoordigd zijn. Je moet streven naar saturatie en je moet blijven vergelijken.

Bereiken dependability:
- Streven naar saturatie
- Afwisseling van dataverzameling en data-analyse
- Tijdens data-analyse voortdurend data met elkaar vergelijken binnen de werkgroep
- Kritische reflectie

Confirmability:
Je gaat objectiviteit nastreven. Aan de hand van citaten van interviews ga je laten zien hoe je het bij een
bepaald thema past dat in je analyse naar voren is gekomen.

Bereieken van confirmability:

- Zoeken tijdens dataverzameling naar negatieve of tegenovergestelde gevallen
- Besprek onderzoeksproces met anderen
- Houd een onderzoeksdagboek bij
- Adit trial: zorg dat alle documenten/teksten beschikbaar zijn en overlegd kunnen worden aan anderen
 Dinsdag 31 mei 2022
MWO2 Week IV
Fundamenteel onderzoek:
Wetenschappelijk onderzoek:
Wetenschappelijk onderzoek is onderzoek dat aan hedendaagse maatstaven voldoet aan de criteria van
wetenschap. Het gaat hier niet om de juistheid maar om de controleerbaarheid. Wetenschap is het
‘systematisch verkregen, geordende en verifieerbare menselijke kennis, het daarmee verbonden proces
van kenniswerving als de gemeenschap waar deze kennis wordt vergaard”.
Wetenschappelijk onderzoek wordt overal gedaan. Bijvoorbeeld universiteiten, hogescholen, bedrijven,
onderzoeksinstituten en hybride organisaties waarbinnen onderzoeksinstituten samenwerken met private
of publieke partijen.

Fundamenteel onderzoek:
Soorten onderzoek:
Er zijn drie soorten onderzoek dat uiteindelijk leidt naar preventie, betere/snellere diagnose en nieuwe
behandelmethodes voor patiënten. Fundamenteel onderzoek gaat over in pre-klinisch/translationeel
onderzoek en dat gaat over in klinisch onderzoek.

Definitie fundamenteel onderzoek:

‘Het deel van de wetenschap wat zich richt op grondbeginselen en basismechanismen. Het levert kennis,
een concrete toepassing hoeft nog niet in zicht te zijn.’

Fundamenteel onderzoek is essentieel voor innovatieve ontwikkelingen en vooruitgang binnen

wetenschap en maatschappij.

Fundamenteel onderzoek wordt veel bekritiseerd en men vraagt zich af wat voor nut fundamenteel
onderzoek nu heeft. Echter heeft fundamenteel onderzoek zeker belang. Fundamenteel onderzoek ligt aan
de basis van nieuwe behandelingen, snellere diagnoses en preventie van ziekten. Zonder fundamenteel
onderzoek was er geen sprake van antibiotica of onderzoek naar erfelijke ziektes. Daarnaast is het
belangrijk om vrij, ongebonden en risicovrij onderzoek te kunnen doen, dit zorgt voor baanbrekende
inzichten.

Voorbeeld: immunotherapie bij longkanker:

In dit college wordt het voorbeeld van immuuntherapie bij longkanker gebruikt. Er wordt heel veel
onderzoek gedaan naar longkanker. Tegenwoordig wordt er veel immuuntherapie toegepast bij
longkankerpatiënten.

Werking immuuntherapie:
Immuuntherapie werkt het best wanneer het PDL-1 eiwit zich bindt in meer dan de helft van de
kankercellen. De tumor laat neo-antigenen vrij. De tumor heeft bepaalde DNA-afwijkingen, wat ervoor
zorgt dat de eiwitten aangemaakt worden, die herkend worden door een antigeen presenterende cel
(APC). De APC’s kunnen migreren naar de lymfeklieren. Van daaruit is er een enorme aantrekking van de
witte bloedcellen uit het systeem en ook priming. De geactiveerde T-cellen kunnen dan terug in het lokale
systeem van lymfeklieren en de tumor. De geactiveerde T-cel kan vervolgens de tumor aanvallen.

In het communicatiegebied tussen de tumor en de T-cel gaat het met name om een aantal
communicatiewegen: PDL-1. PDL-1 zorgt ervoor dat de T-cel onderdrukt wordt. De werking van de
immuuntherapie is erop gebaseerd dat die communicatie verbroken wordt. De onderdrukkende werking
van de tumor valt dan weg. De T-cel kan weer aanvallen, immuuntherapie wordt alleen toegepast in niet-
kleincellige longkanker.

Fasen wetenschappelijk onderzoek:

De fasen van fundamenteel onderzoek kunnen weergegeven worden in een empirische cyclus. Deze cyclus
bestaat uit vijf onderdelen:
1. Observatie: waarneming  onderzoeksvraag
2. Inductie: het formuleren van een algemene veronderstelling
3. Deductie: het formuleren van een specifieke toetsbare hypothese
4. Toetsen: een goed doordacht experiment uitvoeren
5. Evaluatie: uitkomsten onderzoeken en bediscussiëren

Van vraag naar medicijn:

Het ontwikkelen van een nieuw geneesmiddel is langdurig, ingewikkeld en kostbaar. Het duurt gemiddeld
14 jaar van idee naar medicijn. De meeste onderzoekstrajecten stranden en de kosten zijn onwijs hoog,
gemiddeld zo’n 25 miljard euro. Belangrijk voor de ontwikkeling van een geneesmiddel is het
multidisciplinair samenwerken, het delen van kennis dus ook negatieve onderzoeksresultaten. Daarnaast
moet er rekening worden gehouden met omgevingsfactoren van een patiënt.
 Dinsdag 31 mei 2022
MWO2 week IV
Wetgeving en ethiek:
Onethische experimenten:
Code van Neurenberg:
In de Tweede Wereldoorlog zijn er talloze gruwelijke, medische experimenten gedaan met gevangenen uit
concentratiekampen. Dit waren misdaden tegen de mensheid. Een aantal misdadigers zijn berecht in
Neurenberg en als gevolg hiervan is de Code van Neurenberg opgericht in 1948. Dit is een van de eerste
standaarden waaraan medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen moet voldoen. Destijds is de
eerste vorm van informed consent opgezet in artikel 1 van de code.

In Japan gebeurde destijds ook gruwelijke praktijken. Denk aan het testen van biologische wapens op
slachtoffers, experimenten met infecties en operaties zonder anesthesie (voor het opleiden van
traumachirurgen).
In het heden gebeurt het af en toek ook nog dat onderzoeken niet goed uitgevoerd worden. Hierbij komen
vragen kijken als: kan je een placebogroep includeren aan je onderzoek als er al een standaardbehandeling
beschikbaar is?

Artikel 1 van Code van Neurenberg:

“De vrijwillige toestemming van de proefpersoon is absoluut noodzakelijk. Dit betekent dat betrokken
persoon wettelijk bevoegd moet zijn om toestemming te geven, in staat moet zijn zijn of haar vrije keuze te
maken zonder tussenkomst van enig geweld, fraude, misleiding, of enige andere vorm van beperking of
dwang, en moet voldoende kennis en begrip hebben van het betreffende onderwerp zodat hij of zij in staat
is een onderbouwde keuze te maken.”

De ethische en juridische pijlers:

De eerste pijler: aanvaardbaarheid:
5 principes hebben te maken met aanvaardbaarheid:
- Onderzoek moet social of scientific value hebben, het moet bijdragen aan de vooruitgang van de
medische wetenschap (staat zo in de WMO)
- Onderzoek moet scientific valid zijn. Het methodologisch deugdelijk zijn.
- Fair subject selection: niet alleen bepaalde groepen includeren.
- Favorable risk-benefit ratio
- Independent review van de METC

WMO dient aanvaardbaar te zijn:

- Proportionaliteit: weegt het belang op tegen de risico’s en bezwaren van de proefpersonen?
- Waarde: leidt het tot nieuwe inzichten in de geneeskunde?
- Subsidiariteit: is minder ingrijpend onderzoek uitgesloten? Dit is een standaardvraag bij onderzoek op
de IC, aangezien hier vaak wilsonbekwame mensen worden geïncludeerd.
- Methodologische deugdelijkheid: kan de onderzoeksvraag betrouwbaar worden beantwoord?
- Clinical equipoise: is de onderzoeker onzeker over welke arm het het beste gaat doen? Als je eigenlijk
al zeker weet: deze interventie is zo veelbelovend, dit is beter dan wat we nu al hebben, dan wordt het
onethisch om te gaan randomiseren

De tweede pijler: informed consent:

WMO-onderzoek dient te voldoen aan eisen met betrekking tot informed consent.
- Er is schriftelijke toestemming nodig van de proefpersonen nadat ze schriftelijk en afdoende
geïnformeerd zijn. Binnenkort gaat dit ook online mogelijk zijn.
- Als de proefpersonen wilsonbekwaam zijn dient de vertegenwoordiger schriftelijk toe te stemmen.
In de praktijk is het een uitdaging voor veel onderzoekers en de METC om van de patiënt geldige toestemming
te krijgen: patiënteninformatie brieven worden slecht gelezen, het taalniveau ligt te hoog, de informatie niet
goed begrepen. Er zijn veel problemen rondom informed consent in de praktijk.

Ethische aspecten van informed consent:

Er zijn een aantal aspecten van het informed consent:
- Wat als de uitvoerder van een niet-therapeutisch onderzoek samenvalt met de behandelend arts?
 o Voor de patiënt of proefpersoon is het lastig om de twee rollen te onderscheiden: de dokter
zou mij toch niet in een onderzoek willen includeren wat niet goed voor mij is. Hiervan wordt
gezegd: het is niet per se een ‘no go’, maar als het anders kan moet het anders.
- Wanneer is er sprake van een afhankelijkheidsrelatie?
o Stel dat een coassistent wordt benaderd voor deelname aan een studie door iemand met wie
hij of zij een afhankelijkheidsrelatie heeft. Dit wordt niet goedgekeurd door de METC.
- Hoe zit het met vergoedingen?
o Bijvoorbeeld in de tandheelkunde. Als er een nieuwe kroon is ontwikkeld: de ene groep krijgt
de standaardbehandeling, de andere groep krijgt de nieuwe kroon. Bij deelname aan het
onderzoek bespaart die laatste groep 2000/3000 euro.
- Dient de controlegroep altijd informed consent te geven?
o Ook al maakt het niks uit voor je behandeling en word je alleen maar geobserveerd: informed
consent moet altijd gegeven worden.

Problemen bij informed consent:

Sinds de wet is ingevoerd is deze al 3 keer geëvalueerd. Alle 3 de keren bleek dat de patiënteninformatiebrief
te moeilijk was.
- Proefpersonen begrijpen de informatie niet
- Ten hoogste de helft van de info kunnen ze herhalen, de brieven worden slecht gelezen
- Patiënten kunnen de info wel begrijpen maar overzien de consequenties niet
- Ze overschatten de voordelen en onderschatten de risico’s: therapeutische misconcepties

Problemen oplossen:
Te denken valt aan:
- Fasering van de informatie, ook na ondertekening teostemmingsformulier. Denk aan informed
consent als proces. Informed consent vindt plaats in de spreekkamer, niet alleen na het lezen van de
informatiebrief. Het is belangrijk om meerdere malen te vragen, ook tijdens de duur van de studie:
Weet je nog waar je aan meedoet? Valt de belasting mee? Heb je ergens last van?
o Een tweede moment waarop patiënt vragen kan stellen en waarop de arts kan checken of de
info is begrepen. Patiënten moeten voortdurend de vrijheid hebben om te stoppen en dit
gevoel ook altijd ervaren.
- Geef informatie over de voortgang en afloop van het onderzoek. Patiënten willen graag betrokken en
geïnformeerd worden
- Gebruik van verschillende media
- Voeg bij uitgebreide brieven een samenvatting toe

Wilsonbekwaamheid:
Tot 1 maart 2017 was de wet voor wetenschappelijk onderzoek als volgt:
Niet-therapeutisch onderzoek bij wilsonbekwame proefpersonen en proefpersonen onder de 18 jaar kon alleen
plaatsvinden als de risico’s van het onderzoek verwaarloosbaar waren en de bezwaren minimaal zijn. Als gevolg
hiervan kon bijvoorbeeld in de kinderoncologie geen onderzoek gedaan worden, terwijl ze hier in het
buitenland veel soepeler mee om gingen.

Na 1 maart 2017 is hier verandering in gekomen. Het criterium ‘verwaarloosbare risico’s’ is veranderd in
minimale risico’s en dit heeft geleid tot openingen. Het onderzoek mag uitgevoerd worden als het onderzoek
slechts een minimaal risico heeft en een minimale belasting inhoudt in vergelijking met de
standaardbehandeling van de aandoening.
Tot 2017 was er sprake van een beschermingsmodel. In 2017 is dit veranderd naar een toegangsmodel. Hierin
staat beschreven dat ook wilsonbekwame patiënten recht hebben op de best bewezen behandeling. Dit
betekent dus dat wilsonbekwame proefpersonen aan meer dan minimale risico’s en belasting worden
blootgesteld.

Uitdagingen voor de toekomst:

- Creëren van zekerheid omtrent informed consent/informed consent als voortdurend proces
o Hoe kan het dat de patiënt informatiebrieven te moeilijk blijven? Hoe kan het dat informatie
niet wordt begrepen? Hoe kan het dat informed consent tijdens de studie loopduur niet
voldoende terugkomt?
- Creëren van inzicht in de leefwereld van proefpersonen die deelnemen aan risicovolle experimenten
o Dit is een taak voor elke METC lid, leef je in in de leefwereld van de proefpersonen
- Betrekken van proefpersonen bij de ethische toetsing (ter discussie)
- Mogen proefpersonen een rol spelen bij de METC toetsing wat over hun populatie gaat?
- Inzicht in de voortgang van onderzoek, ook na goedkeuring
- Openheid en publicatie, ook van onderzoek dat niet tot gewenste resultaten heeft geleid