Professional Documents
Culture Documents
- Nogle receptorer er knyttet til det innate immunsystem, der genkender molekylære
mønstre knyttet til mikroorganismer.
- Alle celler af en given celle type bærer altså de samme receptorer.
- Andre receptorer er knyttet til det adaptive immunsystem, der samlet set er i stand til
at genkende alle mulige biologiske stoffer (antigener), og som er forskellige fra celle
til celle.
- B-cellernes og T-cellernes antigenspecifikke receptorer, der også benævnes
BCR og TCR.
- Kun celler, der bærer en receptor med specificitet over for et givet antigen,
bliver bragt i spil i det adaptive immunrespons.
- Binding af makromolekyler til immunsystemets receptorer skyldes en række ikke-
kovalente interaktioner som vist i figur 2.1.
-
Figur 2.1
- På celleoverfladen findes TLR generelt som par, enten af samme slags (homodimerer)
eller af forskellig slags (heterodimerer, fx afTLRl ogTLR2) (se figur 2.3b).
- Bindingen mellem TLR og de tilsvarende mikrobielle mønstergrupper
involverer ionbinding så vel som de andre ikke-kovalente kræfter vist i figur
2.1 og er af forholdsvis høj affinitet.
- Den generelle effekt af stimuleringen af TLR er, at cellen aktiveres til
produktion af proinflammatoriske cytoliner, som fremmer dannelsen af
en betændelsesreaktion (inflammation).
- TLR findes på stort set alle immunceller, dvs. på makrofager, granulocytter,
dendritiske celler, NK-celler, B-celler og T-celler, og anses for at være af central
betydning for organis mens evne til at overleve infektioner.
Affaldsreceptorer
- ’’Affaldsreceptorer” (scavenger receptors, for kortet SR) er betegnelsen for en stor
familie af strukturelt forskellige proteiner, hvis fællestræk er deres evne til at binde
kemisk modificerede (dvs. ældede eller skadede) elementer blandt kroppens egne
molekyler
- Derved medvirke til deres fjernelse fra organismen.
- Visse af disse receptorer, der udtrykkes på bl.a. makrofager, er også i stand til at gen-
kende forskellige mikrobielle produkter og fungere som mønstergenkendende
receptorer i forsvaret mod infektioner.
- De tre bedst karakteriserede affaldsreceptorer:
- SR-A - Indeholder et cysteinrigt domæne, der genkender den lipoide A- del af
LPS på gramnegative bakterier, lipote- ichoinsyre på grampositive bakterier
og visse bakterielle kappeproteiner.
- MARCO - Ligner SR-A strukturelt og binder LPS såvel som intakte
gramnegative og grampositive bak terier.
- CD36 - Genkender lipoteichoinsyre og mikrobielle diacylglycerider og
fungerer både som en fagocytisk receptor på egen hånd og som supplerende
signalmolekyle forTLR2/6- aktivering.
Andre receptorer
- Medvirker det makrofag/monocyt- specifikke membranglykoprotein CD 14 til
TLR4’s funktion ved at styrke bindingen af LPS (se tabel 2.1)
- CD 14 ligner TLR, men er dog kortere (består af 13 leucinrige enheder mod
20-27 for TLR) og er forankret til cel leoverfladen via en kovalent binding til
mem- branfosfolipid (en såkaldt GPI-binding).
- Makrofager, dendritiske celler og neutrofile granulocyt ter også udtrykker en gruppe
receptorer (benævnt FPR1, FPR2 og FPR3 hos men nesket), der genkender små
bakterielle N- formylpeptider, som bliver frigjort under en infektion (se tabel 2.1)
- Ved signalering via disse receptorer → Fagocytterne begynde at bevæge sig mod
Komplementsystemet
- Den mest undersøgte af det innate immunsystems humorale komponenter
- Komplementsystemet består af om kring 20 plasmaproteiner og 10 membran- bundne
receptorer og regulatormolekyler
Komplementsystemets roller
2. Omdannelse af C3 (og C5) til opsoniner (C3b, iC3b) og anafylatoksiner (C3a og C5a,
der udøver nogle af aktiviteterne i ovenstående tabel
C1
- Sættes typisk i gang ved binding af komplementfaktor 1 (Cl) til antistoffer, der er
bundet til antigener, fx på en bakterieoverflade,
- Cl består af tre proteinunderenheder (Clq, Clr og Cis)
- C1 ligner et bundt tulipaner med seks kollagenlignende ’’stilke med globulære
områder “hoveder”
- Hvis mindst to af Clq’s hoveder binder til IgG- eller IgM-
antigenkomplekser, bliver de to nærliggende Clr-enheder aktiveret til
at spalte (og derved aktivere) C1s
C4
- C4 er den næste komponent, der indfanges
- Efter binding til Cis spaltes C4 til to fragmenter:
- C4a (lille fragment) → Frigives til omgivelserne
C2
- De deponerede C4b-molekyler binder det næste trin i kæden — C2 — på en Mg2-*
afhængig måde.
- C2 bliver derefter spaltet af aktiveret Cis til to fragmenter
- C2a
- C2b
- C2a forbliver associeret med C4b → C4bC2a-kompleks
- Komplekset udgør C3-konvertase, som er i stand til at spalte nativt C3 til de to
aktive fragmenter:
- C3a
- C3b.
→ MASP-2-medieret spaltning af C4 og C2
C3-konvertasen
- Ligner den fra den klassiske aktiveringsvej
- Består af aktive fragmen ter fra to proteiner:
- C3
- Faktor B
- C3’s funktion i den alternative aktiveringsvej ligner C4’s funktion i den klassiske
aktiveringsvej
1. Den fungerer som cofaktor til en protease
2. Den indeholder en intern thiolestergruppe
Spaltning af C5
- C3-konvertaser omdannes til C5-konvertaser ved binding af et ekstra C3b-fragment
- dvs. ved dannelse af henholdsvis C4bC2aC3b og C3bBbC3b (se nedenstående
figur)
- Disse konvertaser katalyserer spaltning af den næste komponent i rækken — C5.
- Herved opstår to meget aktive fragmenter:
- C5a: Anafylatoksin
- C5b: Nøglekomponent i opbygningen af membranangrebskomplekset.
-
Dannelse af membranangrebskomplekset
- Sidste fase i komplementaktivering
- Igangsættes af C5b1, der kun er virksomt, mens det er løst associeret med C3b i C5-
konvertasen.
- I en kæde af ikke-enzymatiske reaktioner (se figur 3.6) binder C5b først C6 og
derefter C7 og danner et kompleks, C5b67-kompleks
- Komplekset dissocieres fra C5-konvertasen
1 Et molekyle, der er homologt med C3b og C4b, men som mangler en intern thiolestergruppe.
- C8, der består af tre polypeptidkæder (a, P, y), binder via C8p-kæden til C5b
- Dette gennemborer cellemembranen og igangsætter en langsom cellelyse
- Den lytiske proces bliver imidlertid markant forstærket, når C8 via sin C8a-kæde først
binder ét C9-molekyle
- Derefter katalyserer polymerisering af op til 18 C9-molekyler
- Tilsammen danner de en skorstenslignende struktur igennem membranen
Kontrol af komplementaktivering
- Under normale omstændigheder bliver vores cellerbeskyttet af en række inhibitorer
eller inaktivatorer - de såkaldte regulatorproteiner.
- Faktor H er (ligesom C4bp) i stand til både at hæmme dannelsen af den alterna tive
aktiveringsvejs C3-konvertase og at øge dens henfald (ved at udkonkurrere faktor B i
bindingen til C3b)
- Faktor H’s evne til at udkonkurrere B er meget afhængig de kemiske egenskaber hos
den overflade, hvorpå C3b sidder.
- Faktor H hæmmer altså komplementaktivitet på overfladen afvores egne
celler, mens faktor B forøger komplementaktiviteten på mikrobi elle
overflader.
- DAF
- I stand til at accelerere konvertasernes henfald (’’decay” på engelsk)
- MCP
- Binder kun frie C3b (eller C4b) -fragmenter og fremmer deres in aktivering
medieret af faktor I.
Regulering af C5-konvertaserne
- Nedbrydning af C5-konvertaser foregår i samspil mellem C4bp eller H og faktor I på
stort set samme måde som ved nedbrydnin gen af C3-konvertaserne
Regulering af membranangrebskomplekset
- Dannelse af membranangrebskomplekset reguleres både i væskefasen og på
værtscelle overflader.
- Regulator: plasmaproteinet vitronektin (også kendt som S-protein)
- C5b67-kom- plekser i væskefasen får en forringet evne til at binde til cellemembraner
efter binding af vitronektin.
- Der findes på overfladen af vores celler et C8/C9-bindende protein - CD59.
Komplementsystemets effektorfunktioner
Komplementsystemet er involveret i næsten alle aspekter af immunsvaret.
Anafylatoksiner og betændelse
- Fragmenterne C3a, C4a og C5a, der går un der den fælles betegnelse anafylatoksiner,
er centralt involveret i udvikling af betændelsesreaktioner
- Receptoren for C5a findes på en række forskellige celler (bl.a. mastceller,
granulocytter, monocytter, makrofager og trombocytter), mens receptorer for C3a/C4a
kun findes på mastceller og granulocytter.
- Anafylatoksiner fremkalder via både direkte og indirekte mekanismer (gennem
stimulering af mastcellers/basofile granulo- cytters sekretion af bl.a. histamin og
leukotri ener) forøget karpermeabilitet og kontraktion af glat muskulatur
- Endvidere er de involveret i rekruttering af cirkulerende granulocytter og
monocytter til betændelsesstedet ved
1. Sammen med visse leukotriener at dirigere leukocytternes adhæsion til
og gennemtrængning af karvæggene og
2. at virke som kemotaktiske faktorer, der tiltrækker leukocytter til det
be tændte sted, hvor komplementaktiveringen foregår.
Komplementsystemet er intimt forbundet med de tre andre kaskadesystemer, der spil ler
vigtige roller i hæmostasen og kontrol af inflammation:
- Koagulationssystemet
- Fibrinolysesystemet
- Kininsystemet
For eksempel produceres anafylatoksiner ikke kun efter komplementaktivering, men også
efter ak tivering af enzymer fra andre systemer (bl.a.kallikrein fra kininsystemet og plasmin
fra fibrinolysesystemet
Familier er komplementfaktorer
- Komponenterne viser strukturelle og funktionelle ligheder
- Lighed mellem C3 og C4 m
- Deres evne til at skabe kovalente forbindelser med kom-
plementaktiverende overflader og med hensyn til deres funktion i
konvertaserne.
- Lighed mellem C2 og faktor B
- Deres funktion som proteaser i konvertaserne
- C4bp og H som regulatorer af henholdsvis den klassiske og den alternative
aktiveringsvejs C3-konvertaser.
Serinproteasefamilien
- Fælles for Cl r, Cis, C2, faktor B, faktor D og faktor I er, at de hører til den samme
familie af serinproteaser, der også omfatter trypsin og kymotrypsin.
- Karakteristisk for disse enzymer er, at de indeholder homologe serinprotease-
domæner
Familien af komplementregulatorer
- Omfatter en række proteiner involveret i interaktioner med C3 og/eller C4
- Fælles træk: Opbygget af repeterede homologe enheder bestående af ca. 60
aminosyrer.
- Disse enheder har en ramme struktur af højt konserverede aminosyrerester og
betegnes som ’’short consensus repeats” (SCR).
- Familien omfatter både plasmaproteiner (C4bp og H) og membranbundne receptorer
samt regulatorproteiner (CR1, CR2, DAF og MCP), der alle kodes af tæt koblede
gener på kromosom 1 —hos både mennesket og mus.
Proteiner i membranangrebskomplekset
- C6, C7, C8p-kæder og C9 udviser strukturel le ligheder med hinanden, idet deres
aminosyresekvenser er 21-30 % identiske.
Produktion af komplement-komponenter
- Komplementkomponenterne, der findes i kredsløbet, stammer primært fra
hepatocytterne i leveren.
- Deres produktion er uafhængig af eksterne stimuli såsom infektion eller
inflammation og beskrives derfor som konstitutiv.
- Der sker til gengæld også lokal komplementproduktion
- Såsom makrofager og dendritiske cel ler syntetiserer flere forskellige
komponenter, mens andre kun fremstiller enkelte komponenter, oftest C3
- Kan påvirkes af stimuli
Defensiner
- Ganske små molekyler bestående af 35-40 aminosyrer
- Defensiner findes også blandt insekter, i planteverdenen og end og hos svampe.
- Hos pattedyr kan de inddeles i to klasser: alfa-defensiner og beta-defensiner, alt efter
om de indeholder en a-helix eller ej
- Produktion
- Alfa-defensiner produceres overvejende af neutrofile granulocytter eller
Panethceller i tyndtarmens krypter,
- Beta-defensiner produceres hovedsageligt af epitelceller, men mange
celletyper kan producere defensiner.
Funktion
- Nogle defensiner er i stand til at hæmme gramnegative bakterier, andre er også i stand
til at hæmme visse grampositive bakterier
- Karakteristisk
- De fungerer dårligt ved normal fysiologisk pH og ionstyrke (og såle des er
relativt uskadelige for vores egne celler)
- Men bliver aktive ved den lavere ionstyrke, der findes i sved, tårer og i tarmen
eller i fagolysosomerne i de neutrofile granulocytter.
Pentraksiner4
- Pentraksinerne er en familie af proteiner,
- fællestræk er deres calciumafhængige binding af ligander og deres karakteristiske
femkantede struktur
- To medlemmer af den ne familie har betydning for det innate immunsvar:
- C-reaktivt protein (CRP)
- Serum amyloid protein (SAP)
- Både CRP og SAP er akutfaseproteiner, hvis koncentrationer stiger op til
50.000 gange under et inflammatorisk respons.
- Syntese af CRP foregår i leveren som et respons på bl.a. IL-6 og faktorer frigjort af
fedtceller (adipocytter) under inflammation.
- SAP fremstilles i leveren, og i SAP’s tilfælde fremmes produktionen af de
proinflammatoriske cytokiner IL-1, IL-6 og TNF-a. SAP er impliceret i flere kroniske
in flammatoriske sygdomme såsom amyloidose, åreforkalkning og leddegigt
Surfaktantproteiner
- En gruppe af mønstergenkendende receptorer, der spiller en vigtig rolle i beskyttelse
af lungerne og andre ’’ekstrakorporale” lokalisationer imod mikrobielt angreb.
- De også hæmmer spontane inflammatoriske episoder, der op står uafhængigt af
infektion.
- De kan begge, da de har evnen til at binde til forskellige receptorer på
forskellige måder
Process
4 Der står mere om CRP og SAP under dette
- Surfaktantproteiner binder til mikroorganismer via deres kulhydratbindende
kollagene ’’haler”) til én af tre forskellige receptorer på fagocyttens overflade:
- C lq-receptoren
- Initierer fagocytose af mikroben
- Calreticulin/CD91-komplekset
- TLR4/CD14/MD2-komplekset
- Fører til øgning af fa gocyttens produktion af proinflammatoriske
mediatorer, bl.a. cytokiner
Fravær
- I fravær af infektiøse mikroorganismer kan surfaktantproteinerne binde (via deres
hoveder) til to andre typer af receptorer på fagocytter, nemlig TLR2 og
’’signalinhiberende regulatorisk protein-a” (SIRP-a).
- Binding til disse receptorer udløser inhibitoriske signaler, der hæmmer produktionen
af proinflammatoriske cytokiner og reaktive nitrogenforbindelser
- Dette neutraliserer evt. uhensigtsmæssige inflammatoriske respons mod
ufarlige stimuli.
Lymfoide celler
- En enkelt lymfoid celletype spiller dog også en vigtig rolle i det innate immunsystem,
NK-cellen
- Denne celletype udfører udelukkende ”ekstracellulære drab5”
NK-celler
- I humant blod er i gennemsnit 12 % af lymfocytterne NK-celler
- Natural killers - Disse celler kan dræbe forskellige typer tumorceller og
virusinficerede celler uden deres tidligere generation har mødt dem
- De har en større størrelse og mere cytoplasma, som indeholder forholdsvis store
granula (se figur 4.1a og b), der indeholder de stoffer, som NK-cellen bruger i
forbindelse med drab af målceller.
5 Den dræber fx værtsceller, der er blevet inficeret med virus, men den fagocyterer ikke - hverken de dræbte
celler eller de viruspartikler, som cellerne måtte indeholde. Denne opgave overlades til fagocytterne.
Receptor
- NK-celler bærer NKG2D og andre receptorer for overflademolekyler,
- NK-celler bærer også CD16 (FcyRIII), som kan binde antistoffer af IgG-klassen,
FcaR, der binder IgA, og komplementreceptoren CR3 for nedbryd ningsfragmentet
iC3b af komplementfaktor 3 (C3)
- En anden meget vigtig gruppe af recepto rer på NK-cellernes overflade er de såkaldte
KIR (killer cell immunoglobulin-like recep tors), der kan genkende MHC I-molekyler
på overfladen af andre celler
- Såfremt NK-cellen detekterer MHC I på overfladen af en celle, gives et inhiberende
signal til NK-cellen, der så undlader at dræbe
- Under alle omstændigheder er det summen af positive og nega tive signaler, der
bestemmer, om en målcelle dræbes eller får lov at undslippe.
- NK-celler er af stor betydning i forsvaret mod vira, der har udviklet en evne til at
nedregulere MHC på de celler, som infice res - en mekanisme, hvorved disse vira kan
beskytte sig imod cytotoksiske T-celler
Myeloide celletyper
- Den cellulære del af det innate immunforsvar er primært baseret på fagocytose, og de
vigtigste fagocytter er de mononukleære (monocytter og makrofager) samt
granulocytterne.
- Fagocytternes kontakt til mikroorganismer etableres enten via direkte binding eller
indirekte binding
- Direkte binding: Ved hjælp af overfladereceptorer såsom mannosereceptoren
eller Toll-lignende receptorer, der genkender mikrobielle molekylære mønstre
på mikroorganismer
- Indirekte binding: Antistoffer eller fragmenter af komple mentfaktor 3 (C3)
bundet til målcellen.
Mononukleære fagocytter
- Mononukleære fagocytter bærer Fc-receptorer og komplementreceptorer
- Anvendes i forbindelse med disse cellers optagelse af immunkomplekser og
partikler, der er dækket af antistof og/eller C3-fragmenter
- De mononukleære fagocytter har også andre receptorer, der kan benyttes ved
endocytose
- Mannosereceptoren
- ENDO-180
- DECTIN-1
- SR- A
- MARCO
- CD36,
Monocytter
- Monocytter er noget større end lymfocytter (normalt 10-14 jam i diameter hos
mennesket )
- De har normalt en nyreformet kerne og indeholder ofte svagt azurofile granula
- Funktion:
- Fagocytere og nedbryde invaderende mikroorganismer, immunkomplekser
m.m.
- Producere cytokiner, der hidkalder og aktiverer (eller inaktiverer) andre celler.
- Monocytten har et veludviklet golgikompleks og mange lysosomer, dvs. særlige
granula, der indeholder de enzymer, som bringes i anvendelse til drab på og
efterfølgende nedbrydning af fagocyterede mikroorganismer
- Efter få dages forløb forlader monocyt- terne blodet og slår sig ned i vævene, hvor de
fleste differentierer til makrofager.
- Monocytterne vandrer ud til forskellige organer (lun gerne, milten, leveren,
lymfeknuderne, epite let osv.), hvor de ved differentiering tilpasser sig de
særlige betingelser i disse områder og de bestemte opgaver, som de skal
varetage.
- Det har således vist sig, at nog le monocytter, når de kommer ud i vævene, udvikler
sig til dendritiske celler.
- Der er til en hver tid befinder monocytter i cirkulationen, plus de monocytter, der
måtte være under produk tion i knoglemarven.
- Der findes et stort reservoir af monocytter i milten.
Makrofager
Morfologi
- Makrofagerne er gennemgående store celler
- De er variable med hensyn til morfologi, men vil ofte have cytoplasmatiske udløbere
- En makrofag kan være mere eller mindre aktiveret og kan derfor have varierende
udseende med hensyn til organeller
- Et veludviklet endoplasmatisk retikulum, veludviklet golgiapparat og mange
lysosomer.
Funktion
- Makrofager er ’’altædende” og angriber mange forskellige mål, bl.a. bakterier,
parasitter, virus, svampe, tumorceller og opløselige mikrobielle kom ponenter.
- Det er celler med lang levetid
- I modsætning til neutrofile granulocytter dør de ikke, når de har udført
fagocytose.
- Makrofagerne kan (i hvert fald i nogle væv) dele sig.
- Makrofager er vigtige antigenpræsenterende celler, og makrofager syntetiserer tillige
mange komplementfaktorer, især dem, der bruges til den alternative
komplementaktivering
- Makrofager producerer endvidere elastase, kollagenase, plasminogenaktivator og
andre makromolekyler (bl.a. fibrinogen og fibronectin), der bruges til reparation af
beskadiget væv
- Her udover spiller makrofager en væsentlig rolle i kroppens livslange
fornyelsesproces ved via deres affaldsreceptor at optage glukose- og ilt modificerede
proteiner samt celler, der bliver apoptotiske af naturlige grunde, fx pga. alder.
- Figur 4.3 viser en række anatomiske lokaliteter, der er rige på makrofager, og angiver nogle af de
specielle betegnelser.
Granulocytter
- Granulocytterne har navn efter deres mange cytoplasmatiske granula
- Man skelner mellem forskellige typer af granulocytter, alt efter hvordan de farves
med en standardfarve.
- Farvning af granulocytter i blod afslører tre typer -
- Neutrofile granulocytter
- Eosinofile granulocytter
- Basofile granulocytter.
- Dertil kommer en fjerde celletype — mastceller — der farves som basofile
granulocytter.
Neutrofile granulocytter
Morfologi:
- Neutrofile granulocytter udgør langt den største del af de hvide blodlegemer i blodet
(omkring 50-70 % hos mennesket).
- De har karakteristiske stavformede eller multilappe-de cellekerner, en stor mængde
cytoplasmati- ske granula, der farves svagt med både basiske og sure farvestoffer,
- På grund af kernens varierende form kaldes de også polymorfnukleære leukocytter
Produktion:
- Neutrofile granulocytter modnes i knoglemarveen, og når de kommer ud i blodet,
vandrer de efter få timer, eller måske få dag videre ud i vævene, hvor de kun
overlever i et par dage.
Funktion:
- Neutrofile granulocytter er det først rekrutterede cellulære forsvar mod en inficerende
mikroorganismer.
- Neutrofile granulocytter er særligt effektive til at fagocytere bakterier, gær- og
svampearter.
- De kan også udskille forskellige toksiske stoffer og derved dræbe mikroorga nismer
uden at fagocytere dem.
Eosinofile granulocytter
- Udgør gennemsnitligt omkring 3 % af leukocytterne i blodet hos mennesket
- Antallet stiger kraftigt under parasitinfektioner, især ormeinfektioner.
- De har ofte tolappet kerne og en mængde eosinbindende granula i deres cytoplasma
- Disse granula, der bl.a. indeholder en lang række forskellige enzymer
Funktion:
- De eosinofile granulocytter er fagocyterende, men er formentlig mere væsentlige i
kraft af deres evne til eksocytose (udtømmelse af deres granula til omgivelserne).
- Der frigøres herved bl.a. stoffer, fx major basic protein
- Er vigtige i forsvaret mod parasitter, og stoffer, der er antagonister til flere af
mastcellernes produkter.
Basofile granulocytter
Morfologi:
- Deres granula farves kraftigt med den basiske komponent i standardfarven.
- Basofile granulocytter er tilnærmet runde i facon
- Udgør normalt omkring 0,5 % af de hvide blodlegemer i blodet
- Det store antal granula ses tydeligt.
Funktion
- Basofile granulocytter fagocyterer normalt ikke, og de er heller ikke cytotoksiske.
- Deres funktion er at inducere inflammation og regulere andre leukocytters aktiviteter
ved at degranulere og producere en række forskellige stoffer efter stimulering.
- de basofile granulocytter frigiver, er stort set de samme, der frigives fra mastceller
- Basofile granulocytter er især involveret i antiparasitisk immunitet og allergiske
reaktioner.
Mastceller
- Mastceller (tysk Mast = kraftfoder, ’’velfodrede celler”) forekommer ikke i blodet,
men i væv.
- Mastceller ligner i høj grad basofile granulocytter med hensyn til reaktion med
histokemiske farver, indhold i granula og funktion.
- De er dog mere uregelmæssige i facon og indeholder gennemgående flere,
men mindre granula end de basofile granulocytter.
- Mastcellers og basofile granulocytters gen kendelse af antigene mål involverer
primært høj affinitetsreceptoren for IgE (FceRI)
Dendritiske celler
- Sidder i vævene
- Stammer som andre leukocytter fra pluripotente hæmopoietiske stamceller i
knoglemarven
- De fleste dendritiske celler er af myeloid oprindelse
- Dendritiske celler har ikke nogen antigenspecifik receptor, men har en lang række
mønstergenkendende receptorer på både overflade og intracellulært.
- De er derfor en del af det innate immunsystem, og nogle den dritiske celler
udfører også klare effektorfunktioner i det innate immunsvar.
- Plasmacytoide dendritiske celler er derfor vigtig i de første faser af en
virusinfektion, fordi de producerer kolossale mængder af type 1-interferoner,
når de eksponeres for virus.
- Dendritiske celler kan godt fagocytere, men er ikke som de egentlige fagocytter
effektivetil at dræbe og nedbryde mikroorganismer, og de har deres største betydning
ved at præsen tere antigen for T-celler og påvirke disse cellers videre differentiering.
- Dendritiske celler er meget potente T-celleaktiverende celler og er formentlig de
eneste celler, der effektivt kan aktivere hvilen de (ustimulerede) T-celler.
- De dendritiske celler har således en unik position som bindeled mellem det
innate og det adaptive immunsystem
Lokation:
- De findes i størst koncentration i de sekundære lymfoide organer (såsom milt og
lymfeknu der), men forekommer i beskedne antal i næsten alle legemets væv,
herunder også i blodet.
- Gruppen af dendritiske celler omfatter en række forskellige typer, bl.a.
- Langerhanske celler fra epidermis
- Interstitielle dendritiske celler i bindevævet i en lang række forskellige or-
ganer,
- Slørceller (veiled cells) i afferent lymfe
- Interdigiterende celler i de T-celledominerede områder i lymfoide væv
- Plasmacytoide dendritiske celler i bl.a. blod, knoglemarv og milt.
Karakteriske træk
- Et meget karakteristisk træk ved dendri tiske celler er, at man kan skelne mellem to
hoveddifferentieringstrin.
- Nyligt dannede, ustimulerede dendritiske celler, eksempelvis fremkommet ved
dyrkning af monocytter under tilstedeværelse af GM-CSF og IL-4, vil være såkaldt
umodne dendritiske celler.
- På dette stadium har cellerne et middelhøjt antal MHC I- og MHC Il-
molekyler på de res overflade, og de optager aktivt antigen fra omgivelserne.
- Hvis disse celler udsættes for en passende stimulus, fx små mængder af
bakterielt LPS, vil de i løbet af et døgns tid undergå videredifferentiering til
det modne stadium.
- Modne dendritiske celler har en meget højekspres sion af såvel MHC I og -II som af
forskel lige adhæsionsproteiner og kostimulatoriske molekyler
- Meget effektive til at aktivere antigenspecifikke T-celler
- De fleste dendritiske celler i ikke- lymfoide væv vil være i det umodne stadium, mens
lymfoide væv indeholder både umodne og modne celler.
Process
- Dendritiske celler kan migrere fra krop pens forskellige væv til lymfeknuderne, hvor
de opsøger de T-celledominerede områder.
- Man mener, at de dendritiske celler i kroppens forskellige væv udgør en slags
spejdere for im munsystemet, der ved fremmede antigeners indtrængen bevæger sig til
lymfeknudernes T- celleområder medbringende disse antigener.
Langerhanske celler
- Langerhanske celler findes i epidermis,
- Har lange udløbere
- De er rige på MHC klasse Il-molekyler på deres overflade og indeholder en
Slørceller
- I den afferente lymfe, dvs. i den lymfe, der dræner det perifere væv og løber mod
lymfe knuderne, findes de såkaldte slørceller (’’veiled cells”).
- Morfologi: dendritterne karakter af slørlignende lameller,
- Slørcellerne har mange MHC klasse Il molekyler på deres cellemembran og har pro
minente antigenpræsenterende egenskaber.
Interdigiterende celler
- Interdigiterende celler er en dendritisk cel letype, der findes i de områder af lymfoidt
væv, hvor T-cellerne dominerer.
- Interdigiterende celler rige på MHC klasse Il-molekyler, og de står med deres
vidtforgrenede system af udløbere i forbindelse med et stort antal T-lymfocytter.
Type 2 fagocytose
- Signalering fører (via fx Fcy-receptorer) til polymerisering af aktinmonomerer
- Efterfølgende dannelse af nålelignende strukturer, som trækker cellemembranen ud i
hårfine fremspring (filopodier) omkring den mikroorganisme, der skal fagocyteres.
- Det efterfølges af dannelsen af bølgelignende strukturer (lamellipodier), der etablerer
tætte membrankontakter i kon taktzonen mellem fagocytten og mikroorga nismen.
- Derved skabes nye ligandreceptor-interaktioner, som fører til yderligere aktivering af
aktin (se figur 4.8a øverst).
- Processen er så ledes en sekventiel proces, der fortsætter som en slags todimensional
lynlås (midt på figur 4.8a).
- Efterhånden omsluttes hele partiklen af fagocyttens cellemembran, og processen
afsluttes med en afsnøring af det såkaldte fa gosom fra cellemembranen (se figur 4.8a
nederst).
Type 2 fagocytose
- Type 2 fagocytose udløses af CR3 samt an dre integriner, og den medieres af
stressfibre, der dannes under kontaktzonen (se figur 4.8b øverst).
- Disse fibre trækker membranen (og derved partiklen) ind i cellen ved en slags
”sluge”-bevægelse (se figur 4.8b midten).
- Også her medvirker en fortløbende dannelse af nye kontaktpunkter for
fagocytmembra nen til dannelse af et endeligt fagosom (se figur 4.8b nederst).
Degranulering
- I en række situationer undlader leukocytter at fagocytere mikroorganismer, men
udsondrer i stedet indholdet afderes granula ud over de res angrebsmål (fx ved
cytotoksiske lymfocytters drab på målceller, fagocytternes angreb på orme og
mastcellernes frigørelse af inflam matoriske mediatorer) (se figur 4.9, pkt. 6)
- Denne degranulering ligner fagocytose på to måder:
- Den kræver en bestemt stimulus
- Den foregår lokalt, dvs. kun i det område af cellemembranen, hvor der er
kontakt med angrebsmålet.
Drabs- og nedbrydningsmekanismer
- Straks efter binding til en målcelle går fago cytter og cytotoksiske celler i gang med at
dræbe og nedbryde den.
- Drabsmekanismerne for lymfoide celler (cytotoksiske T-celler og NK-celler) på den
ene side og myeloide cel ler (makrofager, neutrofile og eosinofile granulocytter) på
den anden side er imidlertid forskellige.
NK-cellers drabsmekanismer
- NK-celler dræber ved at etablere et begrænset kontaktområde (en ’’synapse”) til
målcellen.
- Synapsen dannes mellem adhæsionsmolekyler på dræbercellen og målcellen (fx LFA-
1 med ICAM-1, CD2 med LFA-3 og NKG2D med MIC-A eller MIC-B) samt evt.
mellem IgG og FcyRIII (CD16).
- Det er inden for dette kontaktområde, at NK-cellens dødbringende arsenal
samles (se figur 4.10a).
- NK-celler anvender mindst tre forskellige mekanismer i deres drab på målceller
- Deres granula indeholder perforiner, der efter udsondring fra NK-cellerne
integreres i målcellens overflade, hvor de på en Ca2+-afhængig måde danner
porer
- Disse porer tillader, at serinproteaser (granzymer), der også er indeholdt i NK-
cellens granula, far adgang til målcellens cytoplasma og kerne (se figur 4.10a).
Granzym A og B
Ud af de fem kendte granzymer hos mennesket er der to, hvis funktion er vel karakteriseret:
- Granzym B, som spiller den mest dominante rolle i celledrab, udøver sin funktion ved
at igangsætte den såkaldte caspasekaskade, der udløser apoptose (programmeret
celledød).
- Granzym A supplerer ved at trænge ind i målcellens kerne, hvor den be virker
ødelæggelse af cellens DNA.
NK-celler i stand til at inducere apoptose ved secernering af TNF-a, der binder til målcel lens
egne caspaseaktiverende receptorer. Anvendelse af apoptose som drabsmekanisme sikrer
imod frigørelse af toksiske stoffer fra de angrebne celler. Derved bliver kun inficerede eller
maligne celler med manglende udtryk af MHC klasse I-molekyler udslettet, mens
nærliggende raske celler forbliver uskadte.
- NK-cellen selv bliver ikke beskadiget under sit angreb, og når den frigøres fra
synapsen med den døende celle, søger den efter endnu en målcelle at dræbe (se figur
4.10b).