‫‪Speroff 9th ed.

Ch28‬‬ ‫‪-1-‬‬ ‫פוריות‬

‫פרק ‪Assisted Reproduction Technologies – 28‬‬

‫‪ ART‬מבטא את כל הטכניקות והמניפולציות שמבוצעות על ביצית מחוץ לגוף‪ -‬הכי נפוצץ ‪.IVF‬‬ ‫•‬
‫‪ – IVF‬גירוי שחלות עם ‪ ,GT‬שאיבת ביציות תחת הנחיית ‪ ,US‬הפריה וגידול תאי עובר במעבדה‪ ,‬החזרת‬ ‫•‬
‫עובר לרחם‪.‬‬
‫‪ ART‬אחראי כיום ל ‪ 1-4.5%‬מהלידות בארה"ב ואירופה‪.‬‬ ‫•‬
‫קיימות טכניקות שונות למניפולציה על הביצית והזרע‪:‬‬ ‫•‬
‫•‬ ‫‪IVF – In Vitro-Fertilization‬‬
‫•‬ ‫‪ICSI – Intra Cytoplasmic Sperm Injection‬‬
‫•‬ ‫‪GIFT – Gamete Intra Fallopian Transfer‬‬
‫•‬ ‫בגישה לפרוסקופית‪ZIFT – Zygote Intra Fallopian Transfer‬‬
‫•‬ ‫‪TET – Tubal Embryo Transfer‬‬
‫•‬ ‫‪MESA – Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration‬‬
‫•‬ ‫‪TESE – Testicular Sperm Extraction‬‬
‫דברים נוספים שקשורים ב‪:ART‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬אבחון גנטי טרום השרשה (‪:)PGT‬‬
‫▪ לאיתור אנאופלואידיות (‪ – )PGT-A‬בעבר ‪PGS‬‬
‫▪ לאבחנת מחלות מונוגניות (‪ – )PGT-M‬בעבר ‪PGD‬‬
‫‪ o‬תרומת זרע‪ /‬ביצית‬
‫‪ o‬פונדקאות‬
‫‪ o‬שימור פיריון‬

‫אינדיקציות ל ‪IVF‬‬
‫• אינדיקציות מובילות‪ :‬מחלה קשה בחצוצרה כתוצאה מזיהום קודם או אנדומטריוזיס קשה‪ ,‬פקטור זכרי קשה‪,‬‬
‫מספר פקטורים לאי פוריות‪ ,‬נשים מבוגרות‪ ,‬אי פוריות לא מוסברת‪ ,‬לאחר כשלון טיפולים אחרים‪.‬‬
‫• נשים עם כשל שלחתי מוקדם או מבוגרות מאוד‪ ,‬או נשים בריאות מעבר לגיל הפריון‪ -‬אפשר לבצע ‪ IVF‬עם‬
‫תרומת ביצית‪.‬‬
‫• נשים עם שחלות תקינות אך ללא רחם תפקודי (אגנזיס‪ ,‬הדבקויות קשות‪ ,‬כריתת רחם) – ניתן לבצע ‪ IVF‬עם‬
‫החזרת עובר לפונדקאית‪.‬‬
‫• זוגות זכרים חד מיניים יכולים לעשות ‪ IVF‬עם ביצית של תורמת ולהחזיר עובר לפונדקאית‪.‬‬
‫• בזוגות עם נשאות למחלות אוטוזומליות או קשורות לכרומוזומי המין או טרנסלוקציות מאוזנות‪ ,‬ניתן לבצע‬
‫‪ IVF‬עם ‪ ,PGT‬כדי להימנע מלידת ילד פגוע‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪-2-‬‬ ‫פוריות‬

‫‪:Tubal Factor Infertility‬‬

‫• בעבר יותר נשים טופלו בגישות כירורגיות‪ ,‬היום זה הולך ויורד והכיוון הוא לטיפולי ‪.IVF‬‬
‫• ‪ 14%‬מה ‪ ART‬מתבצעים בשל הפרעה בחצוצרה‪.‬‬
‫• חסימה דיסטלית בחצוצרה‬
‫‪ o‬ניתוח משמר חצוצרה הוא עדיין אופציה טיפולית בנשים צעירות עם מחלה חסימתית דיסטלית‪/‬‬
‫הידבקויות בדרגה קלה‪( .‬שהרי שיעור הריונות חי יכול לעלות מעל ‪ ,)50%‬אך בנשים עם מחלה‬
‫חמורה טיפול הבחירה הוא ‪.IVF‬‬
‫‪ o‬סיכויי ההצלחה בניתוח הם בטווח רחב (‪ ,)10-35%‬אך עדיין פחות טובים מ‪ ,IVF‬ויותר סיכוי לאקטופי‬
‫(‪.)5-20%‬‬
‫‪ IVF o‬עדיף יותר לנשים שעברו את הניתוח אך ללא הריון במהלך שנה לאחר מכן (ככל שמתרחקים מזמן‬
‫הניתוח הסיכוי להכנס להריון הוא נמוך יותר)‪ ,‬כנ"ל לגבי נשים עם חסימה נשנית לאחר ניתוח לתיקון‬
‫(ניסיונות חוזרים לתיקון חסימה לרב לא מוצלחים)‪.‬‬
‫‪ o‬נשים מבוגרות עם מחלה משמעותית ‪ IVF-‬הוא טיפול הבחירה‪.‬‬
‫‪ o‬יש נשים עם מחלה חמורה שירוויחו מניתוח טרם ‪ - IVF‬נשים עם הידרוסלפינקס פתוח פרוקסימלית‬
‫וחסום דיסטלית (‪ )communicating hydrosalpynx‬מוריד סיכוי להריון‪ ,‬השרשרה ולידה ב‬
‫‪ .50%‬האטיולוגיה לכך היא שהידרוספלינקס גורם להפרעה מכנית בהשרשה או בעל השפעה טוקסית‬
‫על האנדומטריום והעובר‪ .‬זה נכון‪ ,‬גם כשיש בעיה חד צדדית‪ .‬לכן אישה לפני ‪ IVF‬שאובחן אצלה‬
‫הידרוסלפינקס חד או דו צדדי יש לשקול ביצוע כריתת חצוצרות‪ -‬מעלה פי ‪ 2‬את הסיכוי להרות‪ .‬ביצוע‬
‫חסימה פרוקסימלית של החצוצרות בלפרסקופיה גם העלתה פי ‪ 4‬את הסיכוי להריון‪.‬‬
‫• חסימה פרוקסימלית בחצוצרה‬
‫‪ o‬חסימות פרוקסימליות שמאובחנות ב ‪ –HSG‬חלק ניכר מהן הוא לא אמיתי (‪ )FP‬נובע מ ‪cornual‬‬
‫‪ ,spasm‬ולכן עושים ‪ HSG‬עוד פעם או לפרוסקופיה ‪ chromotubation‬לצורך אבחון סופי‪.‬‬
‫‪ o‬עוד אפשרויות אבחון וטיפול הוא ב‪fluoroscopic or hysteroscopic tubal cannulation -‬‬
‫‪ o‬מיקרו‪-‬כירורגיה של כריתת חלק מהחצוצרה וחיבורה מחדש הוכחו כטיפול טוב לחסימה אבל דורשת‬
‫מיומנות רבה‪.‬‬
‫‪ IVF o‬הוא הטיפול המקובל כאשר לא ניתן לבצע ניתוח או כשיש קונטרא‪-‬אינדיקציה (למשל‬
‫‪ )Salphingitis Isthmica Nodosa‬או אי פריון ממושך ‪ 6-12‬חודשים לאחר קנולציה‪.‬‬
‫• היפוך עיקור‪:‬‬
‫‪ 30% o‬מהנשים שעוברות עיקור מתחרטות‪ 1% ,‬מבקשות לעבור היפוך עיקור‪.‬‬
‫‪ o‬הסיבות לרב – קשר חדש‪ ,‬שינוי בתכנון משפחה‪ ,‬מות ילד‪.‬‬
‫‪ o‬יותר בצעירות כאלו שההחלטה שלהן הושפעה מגורם שלישי אחר‪ ,‬ואלו שעשו קשירה מיד לאחר‬
‫לידה‪/‬הפלה‪.‬‬
‫‪ o‬נשים צעירות שעברו עיקור עם טבעת או קליפ וללא בעיות פריון נוספות בעלות פרוגנוזה טובה יותר‬
‫לאחר הניתוח‪.‬‬
‫‪ o‬סיכויים פחות טובים במבוגרות או בנשים שבוצע שימוש בחשמל‪ ,‬ונשים עם בעיות פריון נוספות‪.‬‬
‫‪ o‬למרות שניתן לבצע כירורגיה עם אחוזי הצלחה של ‪ 45-82%‬במקרים נבחרים‪ IVF ,‬הוא תחליף‬
‫לגיטימי בעיקר בנשים מבוגרות ‪ ,‬נשים עם פרוגנוזה ניתוחית לא טובה ונשים שרוצות רק הריון אחד‪.‬‬

‫אנדומטריוזיס‪:‬‬
‫• מופיעה ב‪ 20-40%-‬מהנשים הלא פוריות‪ ,‬מפחיתה את הפריון בהתאם לדרגת המחלה‪.‬‬
‫• הגורמים לאי פריון‪ :‬הפרעה אנטומית בשחלות‪ ,‬הפרעה להתפתחות הביצית או לאמבריוגנזיס ופגיעה‬
‫באנדומטריום וברצפטיביות שלו‪.‬‬
‫• ב ‪ 9%‬מהנשים שעברו ‪ ART‬יש אנדומטריוזיס כאבחנה ראשונית (ייתכן תת אבחון)‪.‬‬
‫• טיפול בנשים עם אנדומטריוזיס יכול להיות ניתוחי או ‪.IVF‬‬
‫• בנשים סימפטומטיות קשות הטיפול הניתוחי הוא הכי הגיוני (חשוב לציין שאומנם עשוי לשפר סימפטומים אך‬
‫לא ברור עד כמה משפר פריון)‪.‬‬
‫• באנדומטריוזיס מתקדמת שיעור ההריונות המצטבר ‪ 1-3‬שנים לאחר ניתוח מגיע לכדי ‪ 50%‬בנשים עם‬
‫אנדומטריומות‪ ,‬ו‪ 30%‬עם חסימה מלאה בדוגלאס‪.‬‬
‫• הסיכון בניתוחים אלו היא פגיעה ברזרבה השחלתית בזמן הכריתה‪ .‬לאחר ניתוח כריתת אנדומטריומות‬
‫לפרסקופי דו"צ שיעור ה‪ ovarian failure‬הוא כ‪( 2.5%-‬בשל כריתת חלקי שחלה ופגיעה בכלים ההילרים‬
‫השחלתיים)‪.‬‬
‫• יש לשקול שימור פריון (הקפאת ביציות או עוברים) טרם הניתוח בנשים עם סיכון מוגבר לכשל שחלתי‬
‫(למשל אנדומטריומה דו"צ) או עם רזרבה שחלתית מלכתחילה‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪-3-‬‬ ‫פוריות‬

‫לאחר הטפול הכירורגי הבחירה בין טיפול שמרני‪ ,‬אמפירי או ‪ IVF‬צריכה להתבסס על הגיל‪ ,‬התוצאות‬ ‫•‬
‫הכירורגיות ונוכחות גורמים נוספים לאי פוריות‪.‬‬
‫בנשים אסימפטומתיות עם אי‪-‬פריון ע"ר אנדומטריוזיס מתקדם ניתן לטפל כירורגית או ישר ל‪ .IVF-‬אין‬ ‫•‬
‫הוכחה שאנדומטריומה משפיעה על סיכויי הצלחת גירוי השחלות או ה‪ .IVF-‬ולכן ניתן לא להסירם לפני‬
‫טיפול‪ .‬שאיבה של האנדומטריומות טרם ה‪ IVF-‬מעלה את הסיכוי לאבצס בשחלה‪ ,‬לכן לא מומלץ (אם כי‬
‫מדובר בסיכון נמוך)‪.‬‬
‫אפשרויות הטיפול בנשים עם אסימפטומטיות עם חשד או הוכחה לאמדומטריוזיס קל‪-‬מינימלי וללא גורמי‬ ‫•‬
‫סיכון נוספים כוללות טיפול שמרני‪ ,‬אמפירי (קלומיפן‪ ,‬גונדוטרופינים)‪ ,‬ניתוחי‪ IVF ,IUI ,‬בהתאם לנסיבות‪.‬‬
‫בנשים מבוגרות‪ ,‬נשים עם סיבות אי פריון נוספות או כאלה שכשלו בטיפולים אחרים‪ IVF ,‬הוא הטיפול‬
‫המועדף‪.‬‬
‫מחקר סקירה שהראה שטיפול ב ‪ GnRH-Agonist‬למשך ‪ 3-6‬חודשים לפני ‪ IVF‬יכול לשפר את הסיכוי‬ ‫•‬
‫להריון פי ‪ .4.2‬אבל בגלל שהטיפול בו יכול להפחית את התגובה לגירוי השחלה‪ ,‬יש להיזהר בנשים עם‬
‫רזרבה שחלתית ירודה‪ .‬תוצאות דומות בשימוש באגוניסטים ואנטגוניסטים ל‪ .GNRH‬אבל זה עדיין במחקר‪.‬‬

‫פקטור גברי‬
‫• איכות זרע גרועה הינה גורם יחיד לאי פוריות ב‪ 20% -‬מהזוגות הלא פוריים‪ ,‬וגורם תורם לאי פוריות ב‪20-‬‬
‫‪ 40%‬נוספים‪.‬‬
‫• רב ההפרעות הקלות ניתנות לטיפול כירורגי או תרופתי‪ .‬וכן במצבים מסוימים ע"י ‪.IUI‬‬
‫• כאשר הטיפול לא אפשרי או נכשל‪ IVF ,‬עם ‪( ICSI‬שימוש בזרע משפיכה‪ MESA ,‬או ‪ )TESE‬מהווה‬
‫אפשרות טובה‪.‬‬
‫• הסיכוי לפגיעה בפוריות הגבר גבוה כאשר ריכוז הזרע קטן מ‪ ,15million/ml-‬תנועתיות < ‪,32%‬‬
‫ומורפולוגיה תקינה < ‪.)strict criteria, WHO III standard( %4‬‬
‫• כאשר אחד מהגורמים לא תקין (‪ )subfertile range‬יש סיכוי פי ‪ 2-3‬יותר לאי פריון‪ ,‬שני גורמים סיכוי‬
‫עולה פי ‪ ,5-7‬ואילו כאשר שלושת הגורמים לא תקינים פי ‪ 16‬יותר אי פריון‪.‬‬
‫• יש לבצע הערכה גנטית כשיש ‪( severe oligospermia‬תחת ‪ 5‬מילון זרעונים למ"ל)‪.‬‬
‫• השלב הראשון בטיפול באי פוריות הגבר הוא טיפול תרופתי או ניתוח לשיפור מדדי הזרע‪ ,‬לאחר מכן נבצע‬
‫‪ IUI .IUI‬מתוזמן יכול לשפר את הפקונדביליות‪.‬‬
‫• התוצאות הכי טובות יושגו כאשר כמות זרעים כללית בתנועה )‪ (total motile sperm‬מעל ‪ 10‬מיליון‪.‬‬
‫מדדים טובים יותר לא מגדילים סיכויי ההצלחה ב‪ .IUI-‬נדיר ש‪ IUI-‬יצליח כאשר ‪Total motile‬‬
‫‪.sperm<1 million‬‬
‫• ההשפעה של מורפולוגיית הזרע והצלחת ‪ IUI‬שנויה במחלוקת‪ ,‬והיכולת לנבא ע"פ מורפולוגיה היא יחסית‬
‫נמוכה‪ ,‬ועדיין רב המאמרים מציינים סיכוי נמוך להיריון כאשר ‪ .normal morphology<4%‬אך מספר נמוך‬
‫יותר של מורפולוגיה לא תקינה לא מצריך לדלג על ‪.IUI‬‬
‫• גורמים נוספים לירידה בהצלחה ל‪ -IUI‬עלייה בגיל האישה ובעיות פריון נלוות‪.‬‬
‫• כאשר ‪ IUI‬אינו אפשרי‪ ,‬הפרוגנוזה להצלחה ב‪ IUI-‬הינה גרועה‪ ,‬או ניסיון הטיפול ה‪ IUI-‬כשל – ‪IVF‬‬
‫הינו האופציה הטיפולית ההגיונית‪.‬‬
‫• ‪ 35%‬מהזוגות ב‪ ART‬הם עם אבחון ראשוני של פקטור זכרי‪.‬‬
‫• שיעור ההפריה ב ‪ IVF‬יורד כאשר ‪ Total motile sperm < 2-3 milion‬ו ‪normal morphology < 4%‬‬
‫(‪.)sever teratospermia‬‬
‫• למרות שטרטוספרמיה קשה נחשבת כאינדיקציה להפריה ב‪ ICSI-‬יש מחקרים שהראו שאין הבדל מבחינת‬
‫ההפריה‪ ,‬הריון ולידת תינוק חי‪ ,‬בין טיפול עם ‪ ICSI‬בהשוואה להפריית ‪ IVF‬קונבנציונלית ולכן לא מגדירים‬
‫טרטוספרמיה קשה כגורם בודד בתור אינדיקציה ל‪.ICSI-‬‬

‫‪:Ovulatory Dysfunction‬‬
‫• בנשים עם הפרעות בביוץ כגון ‪:‬היפוגנדוטרופיק היפוגונדיזם‪ , PCOS ,‬בעיות בבלוטת התריס‪,‬‬
‫היפרפרולקטנימיה‪ ,‬השראת ביוץ מחזירה בד"כ את הפוריות למצב תקין‪.‬‬
‫• בחלק מהנשים הנדרשות לטיפול ב‪ ,GT-‬הוא לא תמיד מספיק להשגת ביוץ או לחלופין יכול להוביל ל‪-‬‬
‫‪ OHSS‬ולהריון מרובה עוברים וצורך בביטול מחזור‪ IVF .‬הינה אופציה טיפולית הגיונית בנשים עם תגובה‬
‫מופרזת ל‪ ,GT‬תגובה היכולה במצב זה להיות לנכס ולא למכשול‪.‬‬
‫• הפרעה בביוץ הינה גורם ראשוני לאי‪-‬פריון ב‪ 14%-‬מהנשים שמשתמשות ב‪.ART-‬‬

‫‪Unexplained Infertility‬‬
‫• הסיבה לאי פריון ב ‪ 10-30%‬מהזוגות‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪-4-‬‬ ‫פוריות‬

‫‪ Fecundability‬עם ‪ IVF‬עולה ל ‪ 45%-25%‬והוא הפתרון היעיל ביותר לנשים כאלו‪ 2-4% ,‬בניהול‬ ‫•‬
‫שמרני‪ GT 10-7% ,‬חיצוניים‪ 5-10% ,‬טיפול משולב של ‪ IUI‬עם קלומפין‪ .‬סיכוי הצלחה יורדים עם גיל‬
‫האישה בכל סוגי הטיפולים‪.‬‬
‫שימוש ב ‪ ICSI‬בהעדר גורם זכרי הוא שנוי במחלוקת‪ ,‬הגיוני לחשוב כי לא עשוי לשפר תוצאים‪.‬‬ ‫•‬
‫גורם ראשוני לאי‪-‬פריון ב‪ 14%-‬מהנשים הנעזרות ב‪.ART-‬‬ ‫•‬

‫‪Ovarian failure and diminished ovarian reserve‬‬

‫• תרומת ביצית יעילה בנשים מעל גיל ‪ ,42‬בנשים אשר הרזרבה השחלתית שלהן נמוכה‪ ,‬ונשים עם איכות‬
‫עוברים נמוכה בטיפולי ‪.IVF‬‬
‫• עלייה בנשים שעוברות ‪ ART‬בעקבות ‪ 10% :DOR‬מהנשים ב ‪ 14% ,2003‬ב‪ 19% ,2008‬ב ‪ .2015‬עלייה‬
‫דומה גם בשיעור תרומות ביצית‪.‬‬

‫אינדיקציות אחרות ל‪IVF -‬‬

‫• שימור פריון בנשים עם סרטן או מחלות אחרות אשר דורשות טיפול בכמותרפיה או הקרנות‪ -‬יעברו ‪IVF‬‬
‫והקפאת עוברים או הקפאת ביציות אם אין להן בן זוג‬
‫• שימור פריון בנשים בסיכון לכשל שחלתי מוקדם‬
‫• שימור פריון בנשים בריאות הצופות עיכוב בילודה‬
‫• נשים עם תפקוד תקין של השחלות אך מלפורמציה רחמית‪ ,‬או מחלקה מתקדמת כמו מיומות או הידבקויות‬
‫קשות‪ -‬פונדקאות‬
‫• נשים שאסור להן ללדת בשל מצבים בריאותיים מסכני חיים‪ -‬פונדקאות‬
‫• בני זוג חד מיניים ממין זכר‪ -‬תרומת ביצית ופונדקאות‪.‬‬
‫• בני זוג חד מיניים ממין נקבה‪ – RECIPROCAL IVF -‬הפריית ביצית מבת זוג אחת ע"י זרע תורם והחזרת‬
‫הביצית המופרית לבת הזוג השנייה)‬
‫• בני זוג נשאים לפגם גנטי – יכולים לעבור ‪ IVF‬עם ‪preimplantation genetic testing for ( PGT-M‬‬
‫‪ -)monogenic diseases‬מסייע באיתור ושלילת עוברים נגועים מהחזרה ולכן להימנע מהסיכון‪ .‬לרב בזוגות‬
‫עם מחלה אוטוזומלית דומיננטית או תלויה בכרומוזומי המין או טרנסלוקציות מאוזנות‪( .‬נקרא בעבר ‪.)PGD‬‬
‫• נשים עם מחלה גנטית שלא מעוניינות ב‪ – PGT-M‬תרומת ביצית‪.‬‬
‫• זוגות ללא הפרעה כרומוזומלית או הפרעה גנטית ספציפית המעוניינים לשלול הפרעות אנאופלואידיות יכולים‬
‫להשלים ‪ IVF‬עם ‪( .)Preimplantation genetic testing for aneuploidy( PGT-A‬נקרא בעבר ‪.)PGS‬‬

‫גורמים פרוגנוסטים להצלחת טיפול ב ‪IVF‬‬

‫• ניבוי ההצלחה של ‪ IVF‬תלויה במספר גורמים‪ ,‬רבים מהם לצערנו‪ ,‬הם כאלה שניתן להבין אותם רק תוך כדי‬
‫הטיפול (תגובה לגירוי) או קרוב לסיום המחזור הטיפולי (מספר ואיכות העוברים)‪.‬‬
‫• לפני תחילת הטיפול הגורמים הפרוגנוסטים הם‪ :‬גיל האישה‪ ,‬רזרבה שחלתית ‪ ,‬אבחנה‪ ,‬היסטורית הפריון‬
‫בעבר‪.‬‬

‫גיל האישה‬
‫• גיל הממצוע של נשים המשתמשת ב‪ ART-‬בארה"ב הינו – ‪.35‬‬
‫• גיל האם הינו אחד הגורמים הפרוגנוסטיים החשובים ביותר בהצלחה של טיפול ב‪.IVF-‬‬
‫• למרות ש‪ IVF‬יכול להתגבר כמעט על כל בעיה בנשים צעירות‪ ,‬הוא לא יכול להתגבר על הירידה הביולוגית‬
‫בפריון עם ההתבגרות‪ ,‬בעיקר זו לאחר גיל ‪ – 40‬סיכויי ההצלחה במחזורי ה‪ IVF-‬יורדת ככל שהאישה‬
‫מבוגרת יותר‪ .‬ההסבר הינו הירידה הפרוגרסיבית בתגובה לגירוי שחלתי המובילה לפחות ביציות‬
‫ועוברים וירידה בשיעור השרשת העוברים ע"ר ירידה באיכות הביציות ועליה באנאופלואדיות‪.‬‬
‫• כאמור ככל שהגיל עולה הפוריות יורדת והסיכוי להפלה ספונטאנית עולה‪ ,‬הסיבה‪ :‬עליה באניאפלואידיות של‬
‫הביציות‪ .‬שיעור ההפלות במחזורי ‪ -fresh nondonor oocyte IVF‬פחות מ‪ 15%-‬מתחת לגיל ‪20% ,35‬‬
‫בגיל ‪ 29% ,38‬בגיל ‪ 40‬וקרוב ל‪ 60%-‬בגיל ‪.44‬‬
‫• בנשים מבוגרות‪ :‬שיעור הצלחה ב ‪ , ART‬מספר הביציות ‪ ,‬שיעור פרגמנטציה של העובר ‪ ,‬שיעור‬
‫השרשה ולידת חי ‪.‬‬
‫• שיעור לידות חי לכל העברת עובר הוא‪:‬‬
‫• ‪ 8%‬לנשים בגיל ‪41-42‬‬ ‫• ‪ 33%‬מתחת לגיל ‪35‬‬
‫• ‪ 3%‬לנשים בגיל‪43-44‬‬ ‫• ‪ 26%‬בגיל ‪35-37‬‬
‫‪ 1%‬מעל גיל ‪44‬‬ ‫• ‪ 17%‬בגיל ‪38-40‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪-5-‬‬ ‫פוריות‬

‫רזרבה שחלתית‬
‫• יש קשר בין מספר הביציות ושיעור לידות חי‪ ,‬אחוז לידות חי עולה עם מספר ביציות סביב ‪ 15‬ומגיע לפלאטו‬
‫סביב ‪ ,15-20‬ויורד בהדרגה כאשר מושגים מעל ‪ 20‬ביציות‪ .‬הירידה ככל הנראה בעקבות פגיעה ברצפטיביות‬
‫האנדומטריום בנשים עם גירוי שחלתי מוגבר (ולא השפעה של הגירוי על הביציות עצמן!)‪.‬‬
‫• הגורם המכריע ביותר לגבי מספר הביציות – היא הרזרבה השחלתית‪ -‬מוגדרת כגודל ואיכות מאגר הזקיקים‬
‫בשחלה‪.‬‬
‫• מספר הביציות בכל אישה נקבע גנטית‪ ,‬והוא הולך ודועך ללא הפסקה עם השנים‪ .‬ישנם ‪ 1-2‬מליון ביציות‬
‫בלידה‪ 300,000 ,‬בזמן ההתבגרות‪ ,‬בגיל ‪ 40‬יש ‪ 25000‬ביציות‪ ,‬במנופאוזה יש פחות מ‪ 1000‬ביציות לערך‪.‬‬
‫קצב דלדול הזקיקים אינו קבוע והוא דווקא עולה עם השנים ככל שנותרים פחות זקיקים בשחלה‪.‬‬
‫• זקיקים אנטרלים קטנים מייצרים אינהיבין ‪ B‬אשר יוצר משוב שלילי על ‪ .FSH‬בהזדקנות‪ ,‬עם ירידת מאגר‬
‫הזקיקים‪ ,‬יש ירידה באינהיבין ‪  B‬עליה ב ‪ ,FSH‬שהכי מרשים בשלב הפוליקולרי המוקדם‪.‬‬
‫• עליית ‪ FSH‬גורמת לגיוס מוקדם יותר של זקיקים‪ ,‬רמת אסטרוגן עולה מוקדם יותר‪ ,‬הפאזה הפוליקולרית‬
‫מתקצרת ואיתה כל המחזור‪.‬‬
‫• השיטות הנפוצות למדידת רזרבה שחלתית הם רמת ‪ FSH‬ביום ‪ 2-4‬למחזור‪ ,‬רמות ‪ AMH‬ו‪:AFC‬‬
‫‪ o‬רמת ‪:BASAL FSH‬‬
‫▪ ככל שהרמה הבזאלית עולה‪ ,‬רמות שיא ‪ E2‬יורדות במהלך גירוי‪ ,‬מספר הביציות הנשאבות‪ ,‬לידות‬
‫חי‪ -‬בירידה‪.‬‬
‫▪ רמת ‪  )10-20( IU/L 10 > FSH‬ספציפיות גבוהה (‪ )100%-80%‬לתגובה ירודה לגירוי‬
‫שחלתי ‪ ,‬רגישות נמוכה ‪ .10-30%‬רוב הנשים הנבדקות יש להן תוצאה תקינה (גם אם יש להן‬
‫‪ )DOR‬אך הבדיקה חיונית כי באם יש תוצאה פתולוגית ישנו סיכוי גבוה ל‪diminished ( DOR-‬‬
‫‪.)ovarian reserve‬‬
‫‪ o‬רמת אסטרדיול‪:‬‬
‫▪ בעצמה היא בעלת חשיבות מועטה לניבוי הרזרבה השחלתית אבל היא יכולה לעזור בפענוח רמות ה‬
‫‪.FSH‬‬
‫▪ עליה מוקדמת באסטרדיול מראה על התפתחות מואצת של זקיקים ‪ ,‬בחירה מוקדמת של הזקיק‬
‫המוביל ויביא לדיכוי רמות ‪ FSH‬והורדת הרמה שלו שעשויה למסך ‪ FSH‬מוגבר (כמו שקורה‬
‫במבוגרות)‪.‬‬
‫▪ לכן‪ ,‬כשרמות ‪ FSH‬תקינות אך רמת אסטרדיול גבוהה > ‪ ,pg/mL 60‬עולה הסיכוי לתגובה ירודה‬
‫לגירוי השחלתי‪ .‬כשרמות ‪ FSH‬ו‪ E‬גבוהות‪ ,‬הסיכויים אף קטנים יותר‪.‬‬
‫‪:AMH o‬‬
‫▪ מופרש מזקיקים פרהאנרטלים וזקיקים אנטרלים קטנים (שנמצאים בקורלציה עם ‪residual‬‬
‫‪ .)follicular pool‬רמות ‪ AMH‬יורדות עם הגיל וכמעט אינן מאותרות במנופאוזה‪.‬‬
‫▪ רמות ‪ AMH‬נמוכות הן בקורלציה עם תגובה ירודה לגירוי שחלתי‪ ,‬ירידה באיכות העוברים וירידה‬
‫בהריונות ולידות חי‪ .‬אך מחקרים לא מצאו סף ספציפי שניתן לקבוע ולהשתמש להערכת סיכויי‬
‫הצלחת ‪.IVF‬‬
‫▪ רמות ‪ 40-97% :ng/mL0.2-0.7 AMH‬רגישות‪ 78-92% ,‬ספציפיות‪ PPV ,‬של ‪22-88%‬‬
‫ו‪ NPV-‬של ‪ 97-100%‬לתגובה ירודה לגירוי שחלתי (פחות מ‪ 3-‬זקיקים או פחות מ‪2-4-‬‬
‫ביציות) אך עם רגישות וספציפיות נמוכה לניבוי הריון‪.‬‬
‫▪ בנשים עם סיכון נמוך ל ‪ :DOR‬ערכי ‪ AMH‬בין ‪ 2.5-2.7 ng/ml‬יש ‪ 83%‬רגישות‪82% ,‬‬
‫ספציפיות‪ 61-87 NPV ,67-77% PPV ,‬להריון קליני‪.‬‬
‫▪ בנשים עם סיכון גבוה ל ‪( DOR‬כמו נשים מבוגרות‪ FSH ,‬גבוה‪ ,‬היסטוריה גרועה של גירוי‬
‫שחלתי) רמות לא מאותרות של ‪ 76% :AMH‬רגישות‪ 88% ,‬ספציפיות‪92% NPV ,68% PPV ,‬‬
‫לשלוש או פחות זקיקים‪.‬‬
‫‪:AFC – Antral Follicle Count o‬‬
‫▪ מספר הזקיקים בגודל ‪ 2-10‬מ"מ בשתי השחלות בשלב הפוליקולרי המוקדם‪ ,‬כלי טוב להערכת‬
‫רזרבה שחלתית מאחר ומודד את הזקיקים שעשויים להגיב ולהתפתח בתגובה לגירוי ‪.FSH‬‬
‫▪ כשיש ‪ 3-4‬ביציות סה"כ יש ספציפיות גבוה לתגובה ירודה לגירוי שחלתי (‪ )73-100%‬ואי יכולת‬
‫להרות (‪ ,)64-100%‬אך הרגישות נמוכה (‪ 9-73%‬ו‪ 8-33%-‬בהתאמה)‪.‬‬
‫▪ ספירת זקיקים אנטרליים נמוכה בעלת ספציפיות גבוהה לנבא חוזר תגובה לגירוי שחלתי וכשלון‬
‫טיפולי‪ ,‬מה שהופך אותו למבחן יעיל‪ ,‬אבל הרגישות הנמוכה מגביל את השימוש הקליני בו‪.‬‬
‫• ‪ AMH‬ו‪ AFC‬יכולים לזהות נשים שיגיבו פחות טוב לגירוי שחלתי‪ ,‬אבל אף אחד מהבדיקות לא יכול לנבא‬
‫סיכוי להריון‪ ,‬אלא אם מדובר ברמות קיצוניות של הבדיקות (מה שמוריד מאוד את הרגישות)‪ .‬השימוש‬
‫במבחנים בצורה רוטינית בעיקר בנשים ‪ low risk‬יכול להטעות‪ .‬גם נשים עם תוצאות פתולגיות יכולות‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪-6-‬‬ ‫פוריות‬

‫להרות וחשוב לציין שמבחנים אלו אינם מוחלטים ואין למנוע מאשה טפול ב‪ IVF -‬רק על סמך העובדה‬
‫שהמבחנים הם פתולוגים (אולי רק במצב שמדובר בתוצאות פתולוגיות מאוד)‪.‬‬

‫אבחנה והיסטוריית פוריות קודמת‬

‫• סיכויי ההצלחה הכלליים ללידת חי במחזור ‪ IVF‬הינם‬
‫‪ ,24%‬כמובן משתנה לפי סיבת אי פריון‪.‬‬
‫• נשים עם פקטור זכרי‪ ,‬חצוצרתי‪ ,‬אנדומטריוזיס‪ ,‬אי תפקוד‬
‫שחלתי‪ ,‬אי פריון לא מוסבר‪ -‬מעל הממוצע‪.‬‬
‫• נשים עם סיבה רחמית‪ DOR ,‬או שילוב של מספר‬
‫פקטורים מתחת לממוצע‪.‬‬
‫• נשים שילדו בעבר סיכוי טוב יותר להצליח‪ ,‬גם בהשוואה‬
‫לגיל ‪ -‬סיכויי ההצלחה גדלים ב ‪.1-5%‬‬
‫• נשים ש‪ IVF-‬קודם נכשל הסיכוי להצלחה זהה אלא אם כן‬
‫היו ‪ 2‬כישלונות ב ‪.IVF‬‬
‫• להריון מוקדם לא מוצלח בעבר אין השפעה על סיכויי‬
‫‪.IVF‬‬

‫גורמים פרוגנוסטיים אחרים‬

‫• הידרוספלינקס‪:‬‬
‫‪ o‬הידרוסלפינקס‪ ,‬אפילו חד צדדי‪ ,‬מקטין את סיכויי ההצלחה של ‪.IVF‬‬
‫‪ Proximal tube occlusion o‬או כריתת חצוצרות לפני ‪ IVF‬מומלצת בנשים אלה ‪ -‬מגדיל הסיכוי‬
‫להצלחה פי ‪.2‬‬
‫‪ o‬כריתת חצוצרות לא משפיעה על רזרבה שחלתית‪ ,‬אולי במקרים שבהם מבוצעת כריתת על רקע היריון‬
‫אקטופי‪ .‬לא מוריד רמות ‪ ,AMH‬תגובה שחלתית לגירוי או הריון עם ‪ .IVF‬גירוי שחלתי‪ ,‬השרשה‬
‫והריונות קליניים שווים בין כריתת חצוצרות ל‪.Proximal tube occlusion‬‬
‫‪ o‬שאיבת הנוזל מהחצוצרה בזמן שאיבת ביציות‪ -‬הוצעה כטיפול אלטרנטיבי והיא עדיפה על פני לא לטפל‬
‫כלל‪ .‬שיטה זולה ופשוטה לעומת השיטות הכירורגיות‪ .‬אך התועלת בשיטות הכירורגיות הרבה יותר‬
‫גבוהה לעומת שאיבה בזמן שאיבת ביציות‪ ,‬וכן הנוזל נוטה להצטבר שנית בשאיבה‪ .‬עדיף להשתמש‬
‫בשיטה זו בנשים עם סיכון להידבקויות אגניות שעשוי להביא לסיבוכים ניתוחיים‪.‬‬
‫‪ – Essure o‬שומש בעבר כאמצעי מניעה‪ ,‬עוביו ‪ 2‬מ"מ ואורכו ‪ 4‬ס"מ‪ .‬הכנסת סליל ה‪ ,Essure‬אפשרי‬
‫כטיפול לחסימת הידרוסלפינקס לפני ‪ .IVF‬הכנסה בהיסטרוסקופיה היא מאוד קלה‪ .‬אך התוצאות‬
‫להשרשה השגת היריון ולידות חי קטנות משיטות כירורגיות לפרוסקופיות‪ .‬יש גם דיווחים בעלייה‬
‫בהפלות‪ .‬יכול להיות קו שני לטיפול בנשים עם סיכון ניתוחי בשל הידבקויות (כמו אספירציה בזמן‬
‫שאיבת ביציות)‪.‬‬
‫• מיומות‬
‫‪ o‬מפרישות ציטוקינים ומורידות רצפטיביות של האנדומטריום ולא רק השפעה מכאנית‬
‫‪ o‬ההשפעה על תוצאות ‪ IVF‬תלויה במיקום‪:‬‬
‫‪ .1‬מיומות סובמוקוזליות‪ :‬יש השפעה לרעה על שיעור הריון קליני ‪ ,0.3 OR‬ושיעור לידות ‪.0.3 OR‬‬
‫מעלה סיכון להפלה פי ‪.3‬‬
‫‪ .2‬מיומות סובסרוזיות‪ :‬אין השפעה‬
‫‪ .3‬מיומות אינטראמורליות‪ :‬האפקט של מיומות אינטראמוראליות (גם כשלא מעוותות חלל רחם) לא‬
‫ברור ויש עדויות סותרות‪ ,‬ככל הנראה קשור לגודל המיומה וקרבתה לאנדומטריום‪ .‬אם יש‬
‫השפעה היא מראה על ירידה בהשרשה‪ ,‬הריון ולידות חי‪.‬‬
‫‪ o‬לסיכום‪ :‬ישנם עדויות מוצקות שמיומות סובמוקוזיות מורידות סיכויי הצלחת ‪ IVF‬ב ‪ ,70%‬מיומות‬
‫אינטראמוראליות בערך ‪ 20-40%‬ומיומות סובסירוזיות אין להן השפעה לרעה‪ .‬מיומות סובמוקזיות‬
‫מעלות סיכון להפלה אחרי הצלחת ‪ IVF‬פי ‪ ,3‬ומיומות אינטראמוראליות פי יותר מחצי‪ .‬לכן ישנו צורך‬
‫בהורדת מיומות סובמוקוזיות ומיומות אינטראמוראליות גדולות פרוקסמליות לפני תחילת טיפולי ‪.IVF‬‬

‫עישון‬
‫מפחית את סיכויי ההצלחה לכן יש לעודד הפסקת עישון בכל הנשים העוברות ‪.IVF‬‬

‫הערכה לפני ‪IVF‬‬

‫‪ .1‬רזרבה שחלתית‪ :‬ע"י ‪ ,FSH AMH AFC‬בעלי ערך בהערכת תגובה ל‪ GT‬ולכן יכול לסייע בתכנון הטיפול‪.‬‬
‫ערכים המתאימים בספציפיות גבוהה ל‪ ,DOR‬יכולים לנבא תגובה ירודה לגירוי וכשלון טיפולי‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪-7-‬‬ ‫פוריות‬

‫בדיקת זרע חוזרת‪ :‬בדיקה חוזרת קרובה לזמן ה‪ CYCLE -‬לודא העדר שינוי מבדיקה קודמת (גם אם‬ ‫‪.2‬‬
‫הבדיקה הקודמת הייתה תקינה)‪ ,‬מאחר והיא יכולה להשפיע על ההחלטה בין ‪ IVF‬קונבנציונלי לבין ‪.ICSI‬‬
‫מומלץ להשלים הקפאת זרע לפני תחילת מחזור במידה והפרעת הזרע חמורה או יש סיכוי לבעיה בקבלת‬
‫דגימה טרייה ביום שאיבת הביציות‪.‬‬
‫לזרע קפוא יש אותו שיעור הריונות אך פחות ‪.fertility rate‬‬
‫סקר מחלות זיהומיות‪, HCV, HBV, HIV :‬סיפיליס – מומלץ ל‪ 2-‬בני הזוג (לצורך הגנה על הצוות‪ ,‬העובר‬ ‫‪.3‬‬
‫העתידי ועוברים אחרים הנשמרים בהקפאה)‪ .‬יש הממליצים לבדוק נוכחות קלמידיה וגונוראה למשל בנשים‬
‫עם פקטור חצוצרתי או נשים עם גורמי סיכון – אחרים עושים את זה בצורה רוטינית לכל אישה‪ .‬מומלץ‬
‫לבדוק חיסוניות לאדמת ווריצלה ע"י בדיקת נוגדנים‪.‬‬
‫הדמיית חלל הרחם‪ :‬יש לשלול נוכחות של פוליפים או מיומות טרם הטיפול שכן הם מורידים סיכויי הצלחה‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫‪ HSG‬מחצי שנה אחרונה מספק; אם אין נבצע היסטרוסקופיה‪/‬סונו‪-‬היסטרוגרפיה (בדיקות יותר רגישות‬
‫ועדיפות)‪ .‬היסטרוסקופיה רוטינית לפני ‪ IVF‬תזהה פוליפים‪ ,‬מיומות הדבקויות ומחיצות בכ‪10-20%-‬‬
‫מהנשים האסימפטומטיות‪ .‬רבים מעדיפים סונוהסטרוגרפיה על הסטרוסקופיה כי יותר קלה לביצוע‪ ,‬רגישה‬
‫מאוד‪ ,‬יכולה לזהות הידרוספלינגס ופתולוגיה שחלתית‪.‬‬
‫‪ - Trial transfer‬ניסיון לדמות החזרת עובר על ריק‪ ,‬כדי להחליט על השיטה העדיפה להחזרה ולזהות נשים‬ ‫‪.5‬‬
‫שהחזרת עוברים עשויה להיות קשה אצלן‪ ,‬למרות שהמיקום של הרחם עשוי להשתנות בזמן שהשחלות‬
‫מוגדלות לאחר גירוי‪.‬‬

‫גירוי שחלתי ‪ -‬פרוטוקולים טיפוליים‬

‫• פרוטוקול הטיפול לגירוי שחלות האידיאלי צריך להיות עם שיעור ביטולים נמוך‪ ,‬עלות נמוכה‪ ,‬מינימום ת"ל‪,‬‬
‫מינימום צורך במעקב‪ ,‬מקסימום לידות חי מצטברות פר פעולת שאיבת ביציות (כלומר הסיכוי ללידת חי אחת‬
‫או יותר לאחר שימוש בכל העוברים הטריים או המופשרים בשאיבת ביציות אחת)‪.‬‬
‫• המטרה המרכזית ב‪ ART‬היא לידת חי של עובר יחיד‪.‬‬
‫• ‪ 3‬מרכיבים למחזור ‪:IVF‬‬
‫‪ .1‬גונדוטרופינים‪ :‬לגירוי גדילת הזקיקים (‪)multifollicular growth‬‬
‫‪ GnRH analogue .2‬אגוניסט או אנטאגוניסט‪ ,‬למניעת ביוץ ספונטאני לפני השאיבה‪.‬‬
‫‪ :LH activity .3‬בצורת ‪ HCG‬לעודד גדילת הביציות ‪OOCYTE MATURATION‬‬
‫• המקור וסוג ה‪( GT‬אנדוגני‪,‬אקסוגני‪ ,hMG ,‬או רקומביננטי) וסוג ‪( GNRH‬אגוניסט אנטגוניסט)‪ -‬משתנה‬
‫לפי הפרוטוקול הנבחר‪.‬‬

‫‪Natural Cycle‬‬ ‫‪.I‬‬

‫ביצוע ‪ IVF‬ללא תוספות טיפול‪ .‬מתבצעת שאיבה של ביצית אחת לפני ה ‪.LH SURGE‬‬ ‫•‬
‫היתרונות – כמעט ללא טיפול תרופתי‪ ,‬מפחית עלויות ‪ ,‬מפחית הריון מרובה עוברים וסיכוי ל‪.OHSS-‬‬ ‫•‬
‫חסרונות‪ -‬אחוז גבוה של ביטול מחזורי טיפול (בשל עליית ‪ LH‬מוקדמת)‪ .‬שיעורי הצלחה נמוכים – ‪.7%‬‬ ‫•‬
‫כאשר שאיבת ביצית מבוססת על איתור עליית ‪ ,LH‬יש צורך במעקב תדיר וזהיר וקשה לתזמן את הפעולה‬ ‫•‬
‫בצורה יעילה‪ .‬לרוב משיגים ביצית אחת ועובר אחד‪ .‬אין אפשרות להקפיא עוברים‪.‬‬
‫‪ :Modified natural‬נותנים ‪ hCG‬כשהזקיק הגיע לבשלות בגודלו – מגדיר יותר טוב את הזמן לשאיבת‬ ‫•‬
‫הביצית ולא מצריך ביקורת מתמדת לזמן ה‪ ,SURGE LH -‬מתן אדג'ובנטי של ‪ GnRH-Antagonist‬מסייע‬
‫למניעת ‪ LH Surge‬אנדוגני מוקדם מדי ומשפר תוצאות אך דורש גם תוספת של ‪ ,)add-back( FSH‬סיכויי‬
‫ההצלחה – ‪ 14%‬בכל מחזור‪.‬‬
‫מחקר אחר בדק נשים עם פרוגנוזה טובה ומצא ביטול מחזור של כ‪ 8% ,13%-‬סיכוי להריון למחזור וסיכוי‬ ‫•‬
‫מתצטבר להרין של ‪ 21%‬לאחר שלושה ”‪ .“modified natural IVF cycle‬בזוגות עם הפרעה בגורם‬
‫הזכרי ‪ 13%‬סיכויי הצלחה למחזור וסיכוי מצטבר להריון של ‪ 44%‬לאחר ‪ 6‬מחזורי טיפול‪.‬‬
‫מאחר ומספר הביציות הנשאבות נמצא בקורלציה חיובית להשגת הריון‪ ,‬הפרוטוקול הזה לא מתאים לנשים‬ ‫•‬
‫שיכולות להפיק מספר זקיקים תחת גירוי ע"י ‪ .GT‬מצד שני‪ ,‬יכול להיות טוב בנשים שתחת גירוי ‪ GT‬יפיקו ‪1‬‬
‫או ‪ 2‬זקיקים‪.‬‬

‫‪Clomiphen Citrate .II‬‬

‫• לרוב נטפל ב ‪ 100mg‬למשך ‪ 5-8‬ימים החל מיום ‪ 3‬למחזור‪.‬‬
‫• מביא להתפתחות שני זקיקים או יותר ברוב הנשים המבייצות באופן ספונטאני‪ .‬הביציות המופקות (‪ )1-3‬הן‬
‫מעט יותר ממחזור טבעי‪ ,‬אבל הרבה פחות מגירוי עם ‪.GT‬‬
‫• תוצאות‪ :‬ביטולי מחזור הינם נמוכים יותר בהשוואה ל‪ ,NC-‬יותר ביציות נשאבות‪ ,‬יותר עוברים מולזרים‬
‫ויותר אחוזי הריונות‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪-8-‬‬ ‫פוריות‬

‫גם כאן ניתן ‪ hCG‬להשראת ביוץ כשהזקיק הגיע לגודל שמתאים לבשלות ואנטגוניסטים למניעת ‪premature‬‬ ‫•‬
‫‪ .LH Surge‬לקלומיפן אין השפעה על אנדומטריום‪.‬‬
‫‪:Sequential treatment‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬שימוש בקלומפין ‪100‬מג למשך ‪ 5‬ימים ולאחריו גונדוטרופונים במינון נמוך ‪ IU150-225‬מהיום‬
‫האחרון להפסקת ‪ CC‬או יום לאחריו‪.‬‬
‫‪ o‬גירוי שחלתי יעיל יותר מאשר קלומיפן לבד‪ -‬יותר זקיקים‪.‬‬
‫‪ o‬מינון ‪ GT‬נמוך יותר בהשוואה לפרוטוקול הארוך‪ -‬הסיכון ל‪ OHSS-‬נמוך יותר‪ .‬יש פחות ביציות‬
‫לעומת טיפול בקורסים אחרים (עם רמות גבוהות של ‪ ,)GT‬אך שיעור הריונות ככל הנראה דומה‪.‬‬
‫‪ o‬גם כאן ניתן להשתמש באנטגוניסטים למניעת ‪ -premature LH Surge‬מעלה את עלות הטיפול אבל‬
‫משפר תוצאות‪.‬‬
‫ניתן להשתמש בקלומיפן גם למניעת עליית ‪ LH‬במחזורי ‪ IVF‬ולא רק לגירוי שחלתי‪ .‬הטיפול ניתן לאורך כל‬ ‫•‬
‫המחזור עד יום מתן גירוי לביוץ‪ -‬מפחית עלויות טיפול והופך את הטיפול פשוט יותר‪ .‬ביוץ מוקדם ב‪2.5%‬‬
‫מהמקרים (מעיד על יעילותו)‪.‬‬
‫במצבים שבהם בוצע שימוש בקלומיפן גם לגירוי שחלתי וגם למניעת ‪ LH‬מוקדם‪ ,‬מספר ביציות בממוצע‬ ‫•‬
‫‪ ,1.5-2.5‬ביטולי מחזור ‪ ,49-66%‬הריונות ‪ ,15-17%‬לידות חי ‪.9.5-12.2%‬‬
‫מחקרים על קלומיפן לגירוי שחלתי – פחות ביציות ופחות הריונות קליניים לעומת טיפולים קונבנציונליים‬ ‫•‬
‫אחרים (פחות ב‪.)10%-‬‬

‫‪GnRH Agonist Down Regulation GT Stimulation – the Long Protocol .III‬‬

‫• הטיפול מבוסס על מתן גונדוטרופינים חיצוניים לאחר ‪ down regulation‬שהושג על ידי ‪GnRH-Agonist‬‬
‫ובכך דיכוי הפרשת גונדוטרופינים אנדוגנים ומניעת ‪ LH Surge‬מוקדמת (בלי דיכוי‪ 20% -‬מהמחזורים‬
‫מבוטלים בגין סיבה זו)‬
‫• ב‪ long protocol -‬רק ב‪ 2% -‬מהמקרים יתרחש ‪ SURGE LH‬מוקדם וזאת למרות מתן ‪.GnRH agonist‬‬
‫• כמות הביציות ושיעורי ההריונות גדולים יותר באופן משמעותי בהשוואה למתן גונדוטרופינים בלבד ללא‬
‫‪.GnRH agonist‬‬
‫• יתרון נוסף הוא יכולת התזמון וקביעת לוח זמנים המותאם לאישה ולמטפל‪ .‬הפרוטוקול הארוך הוא המועדף‬
‫ב‪.ART-‬‬
‫• חסרונו היחיד של הפרוטוקול הארוך הוא שמתן אגוניסטים ל‪ GnRH-‬מדכא במעט את התגובה לגירוי‬
‫גונדוטרופינים חיצוניים ולכן צריך לעלות את משך המתן והמינון של גונדוטרופינים‪ .‬כמו כן עליה בעלויות‪.‬‬
‫• למרות זאת‪ ,‬יש יותר יתרונות מחסרונות‪ ,‬ופרוטוקול זה הוא הטיפול הסטנדרטי לגירוי שחלתי ב‪.IVF‬‬

‫אופן הטיפול – מחזור טיפוסי‪:‬‬ ‫•‬

‫‪ o‬התחלת ‪ GNRH‬אגוניסט‪:‬‬
‫▪ מתחילים מתן ‪ GNRH‬אגוניסט באמצע פאזה לוטאלית‪ 1w ,‬אחרי הביוץ‪ .‬ניתן לתת ביום ‪ 21‬לוסת‬
‫(מתוך הנחה שמחזור הוא ‪ 28‬יום) אך הרבה מעדיפים לוודא ביוץ ע"י מדידת ‪ .P‬החשיבות של‬
‫תזמון זה‪ -‬רמת ‪ GT‬האנדוגנית נמצאת בשפל והשחרור האקוטי של ‪ GT‬בתגובה ל‪ GNRH‬אגוניסט‬
‫החיצוני (נקרא אפקט ‪ )flare-up‬הכי פחות סביר שיגרום לגל חדש של זקיקים‪.‬‬
‫▪ בנשים שלא מבייצות בצורה סדירה ניתן לתת ‪ OC‬ולהתחיל ב ‪ GnRH agonist‬שבוע טרם‬
‫הפסקת הגלולות‪.‬‬
‫▪ סוגי ‪ - GnRH agonists‬כולם יעילים באותה מידה‪:‬‬
‫‪ Leuprolide acetate .1‬ניתן ‪( SC‬הכי שכיח בארה"ב)‪.‬‬
‫‪ SC Buserelin acetate .2‬או נזאלי‪.‬‬
‫‪. SC – Triptorelin .3‬‬
‫▪ ‪ Leuprolide‬במינון של ‪ 1mg‬ביום למשך ‪ 10‬ימים עד תחילת ווסת או עד סטימולצית ‪.GT‬‬
‫בנקודה זו מורידים מינון בחצי ל ‪ 0.5mg‬ביום עד מתן ‪.hCG‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪-9-‬‬ ‫פוריות‬

‫▪ ניתן לתת אגוניסט‪ GnRH-‬בצורה ‪ depot‬חד פעמית‪ ,‬השימוש הזה נוח יותר אך דורש כמות גדולה‬
‫יותר של גונדוטרופינים‪.‬‬
‫התחלת טיפול ב‪:GT‬‬ ‫‪o‬‬
‫▪ לפני תחילת הטיפול יש לוודא השגת דיכוי‪:‬‬
‫‪ .1‬רמת האסטרדיול מתחת < ‪30-40pg/ml‬‬
‫‪ .2‬הזקיקים אינם גדולים יותר מ ‪ 10‬מ"מ‬
‫▪ נשים שצריכות שימוש ממושך יותר באגוניסט‪ GnRH-‬או שמפתחות ציסטות יגיבו פחות טוב‬
‫לגונדוטרופינים ולכן סיכויי ההצלחה שלהן נמוכים יותר‪.‬‬
‫▪ במידה ונוצרה ציסטה‪ ,‬שאיבתה לפני מתן גונדוטרופינים אינה פוגעת בתגובה לגירוי (אין השפעה‬
‫על לידות חי‪ ,‬הריונות ‪ ,‬זקיקים מגויסים וביציות נשאבות)‪ ,‬אך בשל צורך בהרדמה כללית‪ ,‬עלות‪,‬‬
‫סיכון ניתוחי וסטרס – לרב אינה נדרשת במידה ואין אינדיקציה אחרת‪.‬‬
‫▪ המינון הטיפיקלי של גונדוטרופינים הוא ‪ 150-300 IU‬ניתן ‪ .SC‬ניתן לתת ‪uFSH rFSH‬‬
‫)‪ hMG(urinary menotropins‬באופן יומי‪ ,‬בתלות בגיל‪ ,‬תוצאות רזרבה שחלתית‪ ,‬משקל גוף‬
‫ותגובה במחזורים קודמים‪.‬‬
‫▪ למעשה עד היום יש מחלוקת האם להתאים מינון למטופלת או לתת מינון סטנדרטי ראשוני לכולן –‬
‫מחקר שבדק מתן מינון סטנדרטי מול מתן התאמת מינון שנקבע לפי ‪ ,AFC‬לא היה הבדל בין‬
‫הקבוצות‪ .‬הביקורת למחקר זה‪ -‬שיש להשתמש בעוד פרמטרים של רזרבה שחלתית על מנת לקבוע‬
‫את המינון‪.‬‬
‫▪ מספר מחקרים לא הראו הבדל בתוצאים בשימוש בכל אחד מסוגי ה‪ ,GT‬אך לפי אחד ממחקרי‬
‫סקירה הגדולים ישנה עדיפות בכמות לידות חי אם נותנים ‪ hMG‬ולא ‪.rFSH‬‬
‫▪ ‪ rFSH - Corifollitropin‬יותר ארוך טווח‪ ,‬זמן מחצית חיים פי ‪ 3‬מהרקומביננטי הרגיל (‪ 92‬שעות‬
‫לעומת ‪ ,)32‬מנה בודדת מאפשרת גירוי שחלות למשך שבוע‪ .‬תוצאות פריון טובות יותר בשימוש זה‬
‫מול ‪ FSH‬יומי‪ ,‬מבחינת זקיקים וביציות ואיכות עובר והשגת הריון‪ .‬שיעור ‪ OHSS‬דומה‪ .‬ללא‬
‫רגישות יתר לתרופה‪ .‬שיעור מומים ות"ל כמו ‪ FSH‬יומי‪.‬‬
‫▪ הרמות הנמוכות של ‪ LH‬בזמן דיכוי ע"י ‪ GNRH‬מספיקות כדי לתמוך בתהליך גדילת הזקיקים‪,‬‬
‫מכיוון שרק ‪ 1%‬מהרצפטורים ל ‪ LH‬צריכים להיות תפוסים בכדי לגרות סטרואידוגנזה‪ ,‬לרוב‬
‫ההפרשה של ‪ LH‬האנדוגנית מספקת‪.‬‬
‫▪ יחד עם זאת בנשים רבות שמטופלות ב ‪ FSH‬בלבד‪ LH ,‬מדוכא מאוד ומגיע מתחת ל‪IU/ml < -‬‬
‫‪ ,)inadequate( 1‬וזה לא מספיק‪ .‬במחזורים אלה יש צורך בכמות גדולה יותר של גונדוטרופינים‪,‬‬
‫פיק האסטרוגן נמוך יותר ומספר הביציות והעוברים קטן יותר‪ .‬רמות נמוכות מאוד של ‪LH‬‬
‫משפיעות לרעה על הפרטילזציה‪ ,‬אימפלנטציה ואחוזי ההריונות‪ ,‬וקשורים לשיעור גבוה יותר של‬
‫הריון כימי והפלה מוקדמת‪.‬‬
‫▪ ההשפעה של תוספת ‪ LH‬כמיטיבה עם גירוי השחלתי ותוצאות הפריה והריון שנויה במחלוקת‪ .‬לפי‬
‫מחקר סקירה ומטאנליזה גדולה לא היה הבדל בשימוש ב‪ FSH-‬בלבד בהשאווה ל‪ FSH-‬עם ‪LH‬‬
‫רקומביננטי מבחינת הריונות קליניים או מתמשכים‪ .‬יש הוכחות שהוספת ‪( rLH‬רקומביננטי) או‬
‫‪ hMG‬משפרת את התגובתיות של הנשים שלא הגיבו היטב ל – ‪ FSH‬לבד‪ .‬תוצאות אלה נתמכות‬
‫במחקרים אחרים‪ .‬המסקנה הסופית בספרוף כי קיימת תת קבוצה של נשים שיכולות להרוויח‬
‫ממתן של ‪ HMG‬או ‪ rLH‬בתהליך גירוי שחלתי‪.‬‬
‫(הופיע בסיכום קודם – לא הייתה התייחסות לכך בספר זה‪:‬‬
‫פרוטוקול ‪ :step-up‬מתחילים במינון נמוך ומגדילים ע"פ הצורך לפי התגובה‪.‬‬
‫פרוטוקול ‪ :step-down‬מתחילים במינון גבוה ומקטינים לפי הצורך ע"פ התגובה‪ -‬זו היא השיטה המועדפת)‬
‫המעקב‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫▪ המעקב מתבצע באמצעות ‪ TVS‬ומדידת רמת אסטרדיול‪ ,‬רמת האסטרדיול הראשונה נמדדת לאחר‬
‫‪ 3-5‬ימי סטימולציה לקבוע אם יש צורך בשינוי מינון ‪ GT‬ולאחר מכן בודקים כל ‪ 1-3‬ימים‪.‬‬
‫▪ רוב הנשים זקוקות ל ‪ 7-12‬ימי גירוי‪ .‬המטרה להשיג לפחות ‪ 2‬זקיקים בגודל ‪ 17-18‬מ"מ‪,‬‬
‫ושאר הזקיקים בגודל ‪ 14-16‬מ"מ‪ ,‬ואסטרדיול צריך לשקף את מאגר הזקיקים הבוגר בהתאם‪.‬‬
‫▪ במקביל מתבצע מעקב אחר האנדומטריום‪ .‬מחקרים רבים ניסו לאמוד את האנדומטריום כמנבא‬
‫הצלחה טיפולית וקבעו שעובי אנדומטריום של ‪ 8-9‬מ"מ ומראה ‪ triple line‬ביום מתן ‪ hCG‬הוא‬
‫עדיף על ‪ 6-7‬מ"מ ומראה הומוגני‪ .‬אך מחקרים אחרים לא הצליחו להוכיח זאת‪ .‬מחקרים גם הראו‬
‫שעובי רירית מעל ‪ 14‬מ"מ‪ ,‬גורם פרוגנוסטי רע (אך גם זה נסתר במחקרים אחרים)‪ .‬בשורה‬
‫התחתונה‪ -‬למרות שנוהגים לבדוק עובי אנדומטריום באופן רוטיני היעילות של בדיקות אלו לא‬
‫ברורה‪ .‬לא רצוי לבטל מחזור רק בגלל עובי רירית לא תקין‪.‬‬
‫השראת ביוץ‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫▪ לאחר הגעה ליעדים הנ"ל ‪ ‬מתן ‪ uhCG‬במינון ‪ 5000-10,000IU‬לצורך הבשלת הזקיקים‪ .‬אם‬
‫ניתן רקומביננטי אז המינון הוא ‪( 250g‬אין הבדל בין השניים מבחינת יעילות)‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 10 -‬‬ ‫פוריות‬

‫ניתן גם להשתמש ב ‪ GnRH agonist‬במחזורים שלא בוצע דיכוי‪ -‬גורם להפרשת ‪ LH‬אדוגני‬ ‫▪‬
‫ויצירת פיק ‪ LH‬שמלווה גם בעליית ‪ FSH‬כמו במחזור הטבעי‪.‬‬
‫‪ GNRH‬אגוניסט לא יוצר פיק ‪ LH‬ארוך מספיק כמו פיק ה‪ LH‬האנדוגני‪ ,‬ולכן לא מספיק כדי‬ ‫▪‬
‫לתמוך בגופיף הצהוב ומקושר לסיכויי השרשה הריון ולידות חי נמוכים יותר לעומת ‪.HCG‬‬
‫מכאן שהשימוש ב‪ GNRH‬אגוניסט‪:‬‬ ‫▪‬
‫‪ o‬שימוש בודד כאמצעי למניעה של ‪ ,OHSS‬או‬
‫‪ o‬כשילוב עם ‪( HCG‬נקרא ‪ )dual triger‬כדי לשפר את בשלות הביצית ולדמות כמה שניתן‬
‫את פיק ‪ LH‬ו‪ FSH‬כמו במחזור הטבעי‪.‬‬
‫רמה גבוהה של פרוגסטרון ביום הטריגר לביוץ מהווה גורם פרוגנוסטי רע ומקושר לפחות‬ ‫▪‬
‫שיעורי הריון‪ .‬סף רמת הפרוגסטרון משתנה בין נשים לפי רמת התגובה שלהן לגירוי השחלתי‬
‫ע"י ‪ ,GT‬כך שנשים שהן ‪ poor responders‬הכי רגישות לעלייה ב‪( .P‬רמת ‪ P‬מהווה גורם‬
‫פרוגנוסטי רע מעל ‪ 1.5‬ב ‪ ,poor R‬מעל ‪ 1.75‬ב ‪ ,normal R‬ו ‪ 2.25‬ב ‪.)high R‬‬
‫בנשים אלה‪ ,‬עם רמת ‪ P‬גבוהה בשלב הפוליקולרי ‪ -‬יש לשקול הקפאת העוברים‬ ‫▪‬
‫(‪ ,) cryopreservation of embryo‬ולהחזיר את העובר במחזור העוקב‪.‬‬

‫כ‪ 11%-‬ממחזורי הטיפול מתבטלים כתוצאה מתגובת גירוי יתר או גירוי מופחת‪.‬‬ ‫•‬
‫‪ - High Responders‬לנשים אלה תגובה מוגזמת לטיפול והן בסכנה מוגברת ל‪ .OHSS-‬מתאפיינות ב‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ )1‬הגדלה משמעותית של השחלות‪.‬‬
‫‪ )2‬מספר רב של זקיקים מכל הגדלים‪.‬‬
‫‪ )3‬רמת אסטרדיול > ‪. 5000 pg/ml‬‬
‫אופציית הניהול להורדת הסיכון ל‪ OHSS‬של אישה המגיבה ביתר‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ )1‬ביטול המחזור‬
‫‪ )2‬מתן דופמין אגוניסט עד ‪ 7‬ימים לאחר הטריגר‬
‫‪ - Coasting )3‬ממשיכים אגוניסטים ללא ‪ GN‬למשך ‪ 1-3‬ימים ונותנים ‪ hCG‬כשאסטרוגן מתייצב‬
‫(‪.)moderates‬‬
‫‪ )4‬במחזורי גירוי עם ‪ GNRH‬אנטגוניסטים‪ -‬מתן ‪ GNRH‬אגוניסט כדי להביא לביוץ עם או בלי מעט‬
‫‪( HCG‬תלוי בגודל התגובה של השחלות לגירוי)‪.‬‬
‫‪ )5‬ממשיכים עם שאיבה אך מקפיאים את כל העוברים‪.‬‬
‫‪ )6‬דוחים החזרת עוברים (‪ )ET‬עד ‪ 5‬ימים אחרי שאיבה ומעקב אחר התפתחות ‪.OHSS‬‬
‫‪ )7‬מתן ‪ GnRH antagonist‬למספר ימים לאחר שאיבת הביציות בכדי לדכא את הקורפוס לוטאום דרך‬
‫הפחתת ‪ LH‬אנדוגני‪.‬‬
‫הטכנולוגיה כיום של הקפאת עוברים וויטריפיקציה עם אחוזי הישרדות טובים‪ ,‬שאין צורך להמשיך עם עובר‬ ‫•‬
‫טרי בנשים עם סיכון גבוה ל‪:OHSS‬‬
‫‪ HCG o‬אנדוגני בעקבות הריון יכול להביא ל‪ OHSS‬מאוחר ולהחמיר את המצב‪.‬‬
‫‪ o‬רצפטיביות אנדומטריום ירודה בנשים עם גירוי יתר ‪ -‬פחות סיכויים ללידות חי‪.‬‬
‫שימוש ב‪ GNRH‬אגוניסט לגירוי ביוץ‪ ,‬הוריד כמעט ל‪ 0-‬את הופעת ‪ OGSS‬ולכן פרוטוקול אנטגוניסט הוא‬ ‫•‬
‫פרוטוקול הבחירה בנשים עם תגובת יתר וסיכון גבוה ל‪.OHSS‬‬

‫• ‪ - Poor Responders‬מוגדרות כמי שבמחזור קודם השיגו ‪ 3-5‬ביציות או פחות למרות מינון גבוה של‬
‫‪ ,GT‬או פיק אסטרוגן נמוך < ‪ . 500-1000 pg/‬הפרוגנוזה אצלם ירודה‪.‬‬
‫• טיפול בנשים אלה דורש טיפול שונה מהמחזור הקודם וגישה אגרסיבית יותר‪ -‬אפשרויות הטיפול‪:‬‬
‫‪ .1‬פרוטוקול ‪ Long‬אך נתחיל מינון גבוה יותר של ‪ GT‬מהמחזור שכשל‪.‬‬
‫‪ .2‬הפחתת מינון אגוניסט‪ GnRH-‬או הפסקתם מייד לפני התחלת גונדוטרופינים‪.‬‬
‫‪ .3‬טיפול קצר באגוניסטים בפאזה פוליקולרית במינון רגיל או ‪( .microdose‬יתואר בהמשך)‬
‫‪ .4‬שימוש באנטגוניסט במקום אגוניסט (יתואר בהמשך)‬
‫*** העלאת מינון ‪ GT‬עוזרת‪ ,‬אך מינון מעל ‪ IU 300‬ביום אינו מועיל יותר‪.‬‬
‫*** הוספת ‪ T ,E ,LH‬או הורמון גדילה (‪ – )GH‬אין מספיק מחקר שהוכיח כי שיטות אלו מועילות‪.‬‬

‫‪GnRH Agonist "Flare up" Gonadotropin stimulation protocol - Short Protocol .IV‬‬
‫• בגישה זו מנצלים את ‪ 2‬האפקטים של ‪ GNRH‬אגוניסט‪ ,‬מצד אחד את אפקט ה ‪ flare-up‬בתחילת השימוש‬
‫ואת הדיכוי שמופיע לאחר שימוש ארוך יותר‪ .‬באגוניסטים‪.‬‬
‫• אופן מתן הטיפול‪:‬‬
‫‪ o‬נותנים ‪ 1mg leuprolide acetate‬בימים ‪ 2-4‬לאחר המחזור ובהמשך ‪0.5mg‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 11 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪ o‬מתחילים לתת ‪ GT‬ביום ‪ 3‬למחזור‪ -‬התאמת מינון לפי תגובה כפי שתואר בפרוטוקול הארוך‪.‬‬
‫‪ o‬אינדיקציות לטריגר ביוץ (‪ )HCG‬בדומה לפרוטוקול הארוך‪.‬‬
‫חסרונות‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ .1‬גמישות מופחתת מבחינת תכנון לו"ז‪ ,‬אלא אם כן מתזמנים את מועד הווסת ע"י ‪ OC‬או אסטרוגן‪..‬‬
‫‪ .2‬נמצאו רמות גבוהות של פרוגסטרון ואנדרוגנים כנראה מ‪( late corpus luteum rescue-‬השפעה על‬
‫הגופיף הצהוב מהמחזור הקודם) שיכול להשפיע לרעה על איכות הביציות‪ ,‬הפריה ושיעורי ההריון‪.‬‬
‫‪Oral Contraceptive Microdose GnRH agobnist flare Protocol‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬וריאציה של הפרוטוקול הסטנדרטי‬
‫‪ o‬מתחילים עם ‪ 14-21‬ימי דיכוי עם גלולות‪ .‬בהמשך נותנים מינון מיקרו של אגוניסט ‪2*40 leuprolide‬‬
‫‪ g/day‬מהיום השלישי לאחר הפסקת הגלולות ומיום ‪ 3‬לטיפול ב ‪ leuprolide‬ניתן מינון גבוה של‬
‫גונדוטרופינים‪.‬‬
‫‪ o‬אינדיקציות להעלאת מינון ומתן טריגר לביוץ – בדומה לפרוטוקולים עד כה‪.‬‬
‫‪ o‬יתרונות על הפרוטוקול הקצר בכך שהוא לא מעלה פרוגסטרון ואנדרוגנים‪ ,‬כנראה בגלל שמינון‬
‫האגוניסט נמוך יותר ובגלל שהגלולות מדכאות קורפוס לוטאום שיכול היה להישאר ממחזורים קודמים‪.‬‬
‫פרוטוקול אגוניסט ארוך – ארוך יותר ובסופו של דבר חשיפה ליותר ‪ ,GT‬לא ברור האם בעל תוצאות טובות‬ ‫•‬
‫יותר מבחינית איכות וכמות הביציות וסיכויי הריון‪ ,‬ולכן לא כדאי לטיפול הבחירה הראשון בנשים עם ‪,DOR‬‬
‫למעט נשים עם התפתחות לא מסונכרת של הזקיקים במחזורים חוזרים‪.‬‬
‫פרוטוקול אגוניסט קצר‪ -‬מביא בממוצע ליותר ביציות‪ ,‬אך ביחס לפרוטוקול אנטגוניסט מדובר בעליה של ‪0.5‬‬ ‫•‬
‫ביצית למחזור‪ .‬לכן העדיפות בין אגוניסט קצר לאנטגוניסט היא עדיפות המטפל‪ ,‬מספר ההזרקות בכל טיפול‬
‫ועלות‪.‬‬

‫‪GnRH Antagonist Gonadotropin Stimulation Protocol .V‬‬

‫• מנגנון פעולה‪:‬‬
‫‪ o‬אגוניסט‪ -‬תחילה גירוי ולאחר מכן עיכוב הפרשת ‪ GT‬מההיפופיזה במנגנון דה‪-‬סנסיטיזציה של תאים‬
‫גונדוטרופים בהיפופיזה ל‪ GNRH‬ע"י ‪.down regulation‬‬
‫‪ o‬אנטגוניסט ‪ -‬חוסמים את הרצפטור ל‪ GNRH‬מיידית במנגנון תחרותי תלוי מינון‪ ,‬ללא אפקט ‪.flare-up‬‬
‫הדיכוי לייצור ‪ GT‬הוא כמעט מיידי‪.‬‬
‫• יתרונות פרוטוקול אנטגוניסט‪:‬‬
‫‪ o‬משך השימוש בו קצר יותר מאגוניסט‪ .‬מכיוון שכל מטרתו למנוע ‪ ,premature LH Surge‬ניתן לדחות‬
‫את תחילת השימוש עד לימים ‪ 5-6‬מהגירוי‪ ,‬לאחר שכבר התחלנו טיפול בגונדוטרופינים ביום ‪ ,3‬ולאחר‬
‫שיש כבר רמות גבוהות של אסטרדיול‪ ,‬ולהימנע ממקרים סמפטומים של חוסר אסטרדיול שרואים עם‬
‫שימוש באגוניסטים‪.‬‬
‫‪ o‬מאחר ונמנעים מהשפעות האגוניסטים על תגובתיות השחלה לגונדוטרופינים‪ ,‬מינון גונדוטרופינים הדרוש‬
‫יורד‪ .‬יכול לשמש במקרים שנשים לא הגיבו טוב לפרוטוקול ארוך‪.‬‬
‫‪ o‬מאחר ואין ‪ ,flare-up‬הסיכון להתפתחות ציסטות פוליקולריות קטן‪.‬‬
‫‪ o‬הסיכוי נמוך ל‪ OHSS-‬חמור‪ .‬בנוסף ניתן עוד יותר להוריד את הסיכון ע"י מתן ‪ GNRH‬אגוניסט לצורך‬
‫טריגר ביוץ (מה שלא מתאפשר בפרוטוקול אגוניסט)‪.‬‬
‫• חסרונות פרוטוקול אנטגוניסט‪:‬‬
‫‪ o‬מאחר ומדובר במינון נמוך יומי‪ ,‬דורש היענות גבוהה מאוד מצד המטופלת‪.‬‬
‫‪ o‬מדכא הפרשת גונדוטרופינים כמעט לחלוטין (הראנו קודם כי נדרש מינימום ‪ LH‬לסטרואידוגנזה)‪.‬‬
‫‪ o‬מחקרים ישנים הראו שיעור ההריונות נמוך במקצת מפרוטוקול אגוניסט ארוך‪ ,‬אך ייתכן שזה בגלל אופן‬
‫בחירת המטופלות או חוסר ניסיון בשימוש באנטגוניסטים‪ .‬מחקרים חדשים יותר מראים שיעור הריונות‬
‫ולידות חי זהים בין ‪ 2‬הפרוטוקולים‪.‬‬
‫• בשורה התחתונה‪ -‬בשל הקלות בשימוש ותוצאות טובות כמו אגוניסט‪ ,‬פרוטוקול אנטגוניסט ותר‬
‫בשימוש מאשר האגוניסט הקצר‪.‬‬
‫• אופן ביצוע הפרוטוקול‪:‬‬
‫‪ 2 o‬תכשירים של ‪ GNRH‬אנטוגניסטים בשימוש קליני‪ Gainirelix :‬או ‪( Cetrorelix‬שניהם שווים‬
‫בפוטניות ויעילות) – ניתנים ב ‪ SC‬במינון של ‪.0.25mg/day‬‬
‫‪ 2 o‬גישות למתן‪:‬‬
‫▪ ‪ – Fixed protocol‬התחלה קבועה ‪ 5-6‬ימים לאחר טיפול בגונדוטרופינים‪.‬‬
‫▪ ‪ – Tailored protocol‬התחלה בהתאם לתגובה‪ ,‬כשהזקיק המוביל הגיע לגודל ‪ 13-14‬מ"מ‪( .‬בסופו‬
‫של דבר צורך במינון נמוך יותר ותוצאות טובות יותר מהטיפול הקבוע)‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 12 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪ o‬טיפול חלופי‪ -‬מנה חד פעמית של‪ Cetrorelix‬במינון גבוה יותר של ‪ 3mg‬תמנע ‪ LH Surge‬למשך ‪96‬‬
‫שעות אם תינתן ביום ‪ 6-7‬לגירוי‪ .‬ברב הנשים זה יכסה את יום מתן ‪ ,)75-90%( HCG‬במיד שלא יהיה‬
‫צורך במתן נוסף של ‪ 0.25‬מ"ג לפי הצורך עד יום מתן ‪ .HCG‬גם כאן‪ ,‬ניתן לדחות התחלת טיפול עד‬
‫השגת זקיק מוביל של ‪ 13-14‬מ"מ‪.‬‬
‫וריאציות נוספות לפרוטוקול‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬מתן של ‪ OC‬בשביל לשלוט בתאריך הווסת‪ -‬יש לתת עד ‪ 5‬ימים לפני התחלת הפרוטוקול‪ .‬מסייע‬
‫בסינכרוניזציה של גדילת הזקיקים בקוהורטה המגויסת‪ ,‬לפני התחלת הגירוי‪ .‬חיסרון‪ :‬מינון גבוה וממושך‬
‫של ‪ ,GT‬ללא השגת ביציות גבוהה יותר ואף פחות הריונות ולידות חי‪.‬‬
‫‪ - Follicular phase estradiol scheduling o‬מתן ‪ 2 micronized estradiol‬מ"ג *‪ 3‬ביום‪ ,‬החל מיום‬
‫‪ 2-3‬לוסת‪ ,‬יכול לסייע בקביעת התחלת ‪ E .GT‬מדכא הפרשה אנדוגנית של ‪ FSH‬ולכן מונע גדילה של‬
‫הזקיקים והוא מופסק ביום התחלת ‪ .GT‬שיטה זו אינו מעלה צורך במינון ‪ GT‬ואינה פוגעת בתוצאות‪.‬‬
‫‪ o‬וריאציה אחרת בנשים שהן ‪ :poor responders‬מתן ‪ 2 micronized estradiol‬מ"ג פעמיים ביום מיום‬
‫‪ 21‬במחזור הקודם בכדי לדכא את ‪ FSH‬בסוף השלב הלוטאלי (מאותן הסיבות שציינתי קודם)‪ ,‬זאת עד‬
‫ליום טרם מתן ‪ GT‬או להמשיך עד יום ‪ 3‬של טיפול ב ‪.GT‬‬
‫‪ o‬הפסקת מתן האסטרדיול גורמת ל ‪ rebound effect‬ולעליה ב‪ FSH‬אנדוגני‪ ,‬מה שמוסיף אפקט‬
‫סינרגיסטי עם ‪ GT‬חיצוניים‪ ,‬לצורך התבגרות הזקיקים‪.‬‬

‫ב‪ PCO -‬יש רמות גבוהות של ‪ LH‬ולכן הן חשופות יותר ל ‪ premature LH Surge‬בטיפולים הסטנדרטים‪,‬‬ ‫•‬
‫בעיקר אם הן שמנות‪ .‬הן גם בסיכון גבוה יותר ל‪ OHSS-‬בתגובה לגירוי אגרסיבי בכמויות גדולות של ‪.GN‬‬
‫גם האנטגוניסטים וגם אגוניסטים מפחיתים ‪ LH‬אבל הקוהורטה המגויסת קטנה יותר עם אנטגוניסט ואז סיכוי‬
‫ל‪ OHSS-‬יורד גם כן‪.‬‬
‫יתרה מכך‪ ,‬שימוש בפרוטוקול אנטגוניסט מאפשר להשתמש באגוניסט במקום ‪ hCG‬להבשלה סופית של‬ ‫•‬
‫הביציות ולהפחית סיכון ל‪ hCG .OHSS-‬נשאר בדם למספר ימים ומעלה אסטרוגן ופרוגסטרון בצורה‬
‫משמעותית יותר‪ ,‬ובכך הסיכון ל‪ OHSS-‬גדל‪ .‬מתן אגוניסט בבולוס חד פעמי של ‪ 0.5mg‬גורם ל ‪LH Surge‬‬
‫שנמשך עד ‪ 24‬שעות בלבד‪.‬‬
‫החיסרון ב‪ -PCOS‬רמות ‪ LH‬יהיו גבוהות עד מתן האנטגוניסט‪ ,‬לכן‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ LH o‬עלול לעלות מוקדם יותר במיוחד אם נחכה לזקיק מעל ‪.14mm‬‬
‫‪ o‬עליית ‪ LH‬בשלב פוליקולרי ייתכן וגורמת לשיעור הריונות נמוך יותר‪.‬‬
‫‪ o‬בתאוריה‪ ,‬טיפול מקדים ב‪ OC‬בנשים אלה יכול לדכא ‪ LH‬ואנדרוגנים ולמנוע את ההשפעות השליליות‬
‫שלהם‪ .‬ולכן ניתן להשתמש ב‪ OC‬מקדים לטיפול בפרוטוקול אנטגוניסטים עם היתרונות ב‪ PCOS‬כמו‬
‫שציינו קודם (פחות סיכון לתגובה פוליקורלית ו‪ OHSS‬ואפשרות לנצל שימוש באגוניסט להבשלת‬
‫ביוץ)‪ .‬החיסרון‪ ,‬נצפה פחות סיכוי הריון אם ממשיכים להחזרת עובר טרי‪.‬‬
‫לסיכום‪ :‬אנטגוניסטים חשובים ב‪ .poor responders-‬הם מונעים את ההשפעה המדכאת של‬ ‫•‬
‫האגוניסטים על התגובה הפוליקולרית‪ .‬הם מונעים ‪ premature LH Surge‬בנשים שטופלו עם‬
‫גונדוטרופינים לבד‪ .‬לציין כי נכון לעכשיו אין הוכחות חד משמעיות שהשימוש באנטגונטסים‬
‫באוכלוסית נשים אלו טובה יותר‪.‬‬

‫‪GNRH agonist triggering of oocyte maturation‬‬

‫• נעשה בו שימוש לצורך מניעת ‪ OHSS‬זאת בזכות ‪ 2‬מנגנונים‪:‬‬
‫‪ LH o‬שמשוחרר בעקבות טיפול זה קצר יותר אפילו מפיק ‪ LH‬אנדוגני‬
‫‪ o‬מחצית חיים של ‪ LH‬קצר יותר מ‪HCG‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 13 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪ o‬לכן יש פחות תגובה לותאלית על תאי גרנולוזה‪ ,‬פחות ‪ ,VEGF‬ולכן ירידה בחדירות הוסקורלית‬
‫המאפיינית ‪.OHSS‬‬
‫לאחר טריגר כזה‪ ,‬פחות גופיפים צהובים‪ -‬גם בגודל וגם במספרים‪ ,‬ביטוי מופחת של אנזימים סטרואידים‪,‬‬ ‫•‬
‫ובעקבות כך רמות נמוכות של‪ E‬ו‪ P‬במהלך הפאזה הלותאלית‪.‬‬
‫מחקרים שונים הראו שהתגובה הלותאלית הנמוכה בעקבות טריגר אגוניסט ‪ ,GNRH‬פוגעת בשיעורי הריון‪.‬‬ ‫•‬
‫(מחקר על נשים עם תרומת ביצית – שהתורמות קיבלו טריגר עם ‪ GNRG‬אגוניסט‪ ,‬הראה תוצאות טובות‬
‫כמו בגירוי עם ‪ ,HCG‬ולכן המחשבה שהאגוניסט משפיע על תוצאות היריון לרעה בשל פגיעה באנדומטריום‬
‫ולא בביציות עצמן)‪.‬‬
‫הצלת השלב הלותאלי (‪ – )rescuing luteal phase‬ב‪ 2-‬דרכים‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬מתן תמיכה לותאלית (‪ )intensive luteal support‬ע"י מתן חיצוני של ‪ E‬ו‪.P‬‬
‫▪ הראה תוצאות סותרות‪.‬‬
‫▪ ההצלחה של טיפול זה מותנית ברמות הגבוהות של ‪ LH‬בשלב פוליקורלי שמגביר את אפקט הפיק‬
‫של ‪ LH‬לאחר מתן אגוניסט‪ -‬ומגביר את היעילות של התמיכה הלותאלית בהמשך – מקושר לשיעור‬
‫הריונות‪.‬‬
‫▪ יכול להיות טוב לנשים עם ‪( PCOS‬גם ‪ LH‬מוגבר לאורך שלב פוליקורלי וגם סיכון ל‪.)OHSS‬‬
‫‪ o‬מתן מינון נמוך של ‪HCG‬‬
‫▪ מתן ‪ 35 IU 1500‬שעות לאחר ‪ GNRH‬אגוניסט‬
‫▪ תוצאות דומות למתן ‪ P‬ו‪.E‬‬
‫▪ תוצאות היריון ורמות ‪ P‬ו‪ E‬בשלב לותאלי כמו לאחר מינון מלא של ‪HCG‬‬
‫▪ מינון נמוך נמצא כמונע ‪ OHSS‬חמור אך בעקרון עדיף להימנע לחלוטין מ‪ HCG‬בנשים בסיכון‬
‫ל‪ OHSS‬ולכן לא מומלץ אפילו מינון נמוך‪ ,‬למרות שהרזרבה השחלתית של האישה היא זו שתכריע‬
‫בסופו של דבר‪.‬‬
‫נמצא בשימוש בנשים שעוברות שימור פריון עם גידולים רגישים להורמונים כמו סרטן שד‪ .‬הירידה מהירה‬ ‫•‬
‫ב‪ E‬ו‪ P‬לאחר מתן ‪ GNRH‬אגוניסט מגביל את החשיפה להורמונים אלה‪ .‬עדיף אפילו שיהיה הנורמה באופן‬
‫כללי בנשים שעוברות שימור פריון‪ ,‬מאחר ולא פוגע במספר הביציות הנשאבות‪.‬‬
‫לסיכום – שימוש באגוניסט לצורך הבשלת ביציות הביא למספר שווה של ביציות כמו ‪ .HCG‬זוהי‬ ‫•‬
‫תרופת הבחירה להבשלת ביציות בנשים עם סיכון ל‪ OHSS‬המיועדות לשימור פריון‪ .‬ההחלטה להמשיך‬
‫טיפול עם עובר טרי או מופשר היא אינדיבידואלית‪ ,‬כמו גם ההחלטה על סוג התמיכה הלותאלית‬
‫בהחזרת עובר טרי‪.‬‬

‫‪Unconventional ovarian stimulation‬‬

‫• בד"כ גירוי שחלתי ניתן בשלב הפוליקולרי המוקדם על מנת להביא לסנכרון בין הזקיקים המגוייסים לבין‬
‫תזמון בשלות האנדומטריום לצורך החזרת הבלסטוציט בחלון ההשרשה‪.‬‬
‫• אך לעיתים אין צורך בסנכרון זה‪ ,‬אם מטרת המחזור היא להקפאת ביציות או עוברים‪ .‬זה נכון במיוחד בנשים‬
‫שהזמן הוא פקטור מרכזי‪ -‬כמו בנשים עם ממאירות הממתינות לכמותרפיה גונדוטוקסית‪.‬‬
‫• ‪ – Random start ovarian stimulation‬התחלת גירוי בכל שלב לאורך מחזור הוסת‪ .‬מתבסס על התאוריה‬
‫שיש מספר גלים של קבוצות זקיקים שמתפתחים במהלך מחזור הוסת (ולא גל אחד)‪ ,‬והזקיק המוביל שמסיים‬
‫בביוץ בסופו של דבר מקורו מגל אחד של זקיקים‪ ,‬ושאר הגלים שהחלו להתקדם לא מתפתחים לזקיק המוביל‪.‬‬
‫המחשבה שמתן ‪ FSH‬חיצוני יגרה את כל הגלים האלה ויביא לבשלות של זקיקים נוספים‪.‬‬
‫• בעבר גישה זו נוצלה לצורך שימור פריון בנשים עם סרטן‪ .‬כעת יש גישה המאפשרת שימוש זה בנשים עם‬
‫רזרבה שחלתית ירודה או נורמלית‪.‬‬
‫• גירוי השחלות פעמיים לאורך המחזור מכוון להשגה מהירה של עוברים בנשים עם תגובה ירודה לטיפול‪.‬‬
‫• הגירוי הראשון ניתן בשלב הפוליקולרי ע"י ‪ GNRH‬אגוניסט ולאחריו ‪ GNRH‬אגוניסט לצורך טריגר‪,‬‬
‫מחזור נוסף של גירוי יהיה לאחר איסוף הביציות‪ .‬ה‪ P‬המוגבר מהגופיף הצהוב למעשה מונע את הפיק ‪LH‬‬
‫האנדוגני כך שהרבה פעמים אין צורך ב‪ GNRH‬אנטגוניסט השני‪.‬‬
‫• מטאנליזה הראתה שהגירוי בשלב הלותאלית לוחק ליותר זמן (בממוצע ‪ 1.5‬יום) למרות שימוש ביותר ‪,GT‬‬
‫אך המספר הביציות הבשלות גבוה יותר‪.‬‬
‫• מחקרים הראו שביציות משלב לותאלי בהשוואה לשלב פוליקורלי התפתחו לבלסטוציט‪ ,‬עם שיעור דומה של‬
‫אאופלואידיות‪ ,‬ולאחר החזרה במחזור מלאכותי הם הפיקו שיעור הריונות דומה‪.‬‬
‫• גם מבחינת תוצאות מיילדותיות ומומים מולדים‪ ,‬שיעור דומה בין של פוליקולרי ולותאלי‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 14 -‬‬ ‫פוריות‬

‫שאיבת ביציות‬
‫• מבוצעת ‪ 34-36‬שעות לאחר מתן ‪ .hCG‬שאיבה מוקדמת יותר יכולה להפחית את מספר הביציות הבשלות‪.‬‬
‫שאיבה מעט מאוחרת יותר לא תשפיע‪.‬‬
‫• בעבר השאיבה בוצעה בהרדמה כללית ולפרוסקופיה‪ ,‬כיום נעשה ע"י אספירציה בגישה וגינלית בהכוונת סונר‬
‫וסדציה‪ .‬לרב משתמשים בסדציה עמוקה (פרופופול)‪ ,‬אך רב הנשים יעברו את זה גם עם "סדציה בהכרה" עם‬
‫נרקוטיקה קצרת טווח כמו פנטניל או בנזודיאזפינים (מידזולם)‪ .‬האישה צריכה להיות מנותרת לאורך הפעולה‬
‫מבחינת ל"ד ודופק וסטורציה כדי לוודא את יעילות הטיפול‪ ,‬וחשוב שיהיו בהישג יד גם חומרים מנטרלים כמו‬
‫נלוקסון (נרקוטיקה) ופלומזיל (לבנזודיאזפינים)‪.‬‬
‫• ניתן לתת טיפול אנטיביוטי ‪ 30-60 IV‬דק טרם הפעולה‪ ,‬דוקסילין ‪ 100mg‬או ‪ .Cefoxitin 2gr‬אבל הנושא‬
‫שנוי במחלוקת בעיקר בשל הסיכוי הנמוך לזיהום – ‪ .0.3-0.6%‬אפשר לחלופין לתת ‪tetracycline ( ABX‬‬
‫‪ )or doxyline‬לאחר הפעולה דרך הפה או דרך הוריד לנשים עם סיכון מוגבר לזיהום (אנדומטריומה או‬
‫‪ PID‬בעבר)‪.‬‬
‫• תכשירי יוד הינם טוקסיים לביצית ויש עדויות מוגבלות שהן מקושרות עם שיעור לידה נמוך‪ ,‬יספיקו שטיפות‬
‫של הנרתיק עם סליין‪.‬‬
‫• יש לרוקן שלפוחית שתן טרם הפעולה‪ .‬אין צורך בקטטר לאורך הפעולה‪.‬‬
‫• מתמר וגינלי עם כיסוי סטרילי‪ ,‬ועליו מתיישבת מחט שאיבה בקוטר ‪ .16-17G‬בלחץ ואקום של ‪ 100‬ממ"כ‪,‬‬
‫החומר נשא והקירות קורסים אבל לא חומסים את חלל המחט‪.‬‬
‫• שטיפה ואספירציה מחדש של הזקיק עם מחט עם חלל כפול – בעבר חשבו שמעלה את מס' הביציות‪ ,‬אך רב‬
‫העדויות מראות כי הביציות המופקות‪ ,‬הפריה ושיעורי הריון זהים אך זמן הפעולה וההרדמה עולים‪ .‬ולכן אינו‬
‫בשימוש כיום‪.‬‬
‫• כל הזקיקים מעל ‪ 10mm‬יכולים להישאב‪ ,‬לא יותר מ‪ 2-3‬כניסות שונות בכל שחלה‪.‬‬
‫• שטיפה של המחט והצינורית לפני כל כניסה חדשה – נמצא כמגדיל את מספר הביציות בשאיבה‪.‬‬
‫• לעיתים יש צורך לבצע לחץ בטני כדי לקבע שחלה ולהגיע לכל הזקיקים‪ .‬שחלה שדבוקה לרחם מאחור‪,‬‬
‫הגישה אליה תהיה יותר טובה מהצד הקונטרא לטרלי‪ ,‬ללא צורך בדקירת הרחם‪ .‬לעיתים גישה יכולה להיות‬
‫בעיתית ויהיה צורך "לוותר" על מספר זקיקים‪ -‬בעיקר אם כבר שאבנו מספיק ביציות‪.‬‬
‫• "‪:"the empty follicles syndrome‬‬
‫‪ o‬היעדר ביציות למרות התפתחות זקיקים מרובים תקינים‪.‬‬
‫‪ o‬מתרחשים ב ‪ 0.5-1%‬מהמחזורים‪.‬‬
‫‪ o‬יכול לקרות אם שוכחים לתת ‪ hCG‬או שנותנים אותו מאוחר מדי‪.‬‬
‫‪ o‬לעיתים הפעילות הביולוגית של מזרק ‪ HCG‬יכולה להיות ירודה‪.‬‬
‫‪ o‬רמת ‪ hCG‬בדם ‪ 36‬שעות אחרי ההזרקה ‪.100-300IU‬‬
‫‪ o‬למרות שכיום נותנים ‪ GNRH‬אגוניסט ו‪ -HCG‬שכיחות התסמונת זהה‪.‬‬
‫• לעיתים נבצע שאיבה נוספת כעבור ‪ 36‬שעות‪.‬‬
‫• סיבוכי השאיבה – לא נפוצים‪:‬‬
‫‪ o‬דימום וגינאלי מהדקירה – ‪ - 8%‬מטופל ע"י לחץ מקומי‬
‫‪ o‬דימום מהשחלה‪ ,‬רחם או כלי דם באגן (היווצרות המטומה) – ‪0.04-0.07%‬‬
‫‪ o‬זיהום באגן נמוך מאוד ‪ 0.3-0.6%‬אפילו בלי טיפול אנטיביוטי; חצי מהם ‪tubo-ovarian abscess‬‬
‫)‪ (TOA‬המופיעים ‪ 1-6‬שבועות אחרי השאיבה‪ .‬נשים עם אנדומטריומה והיסטוריה של סלפינגיטיס הם‬
‫בסיכון מוגבר‪.‬‬
‫‪ o‬נדיר‪ :‬קרע של ציסטה דרמואידית‪ ,‬חתך בוריד סקרלי‪.vertebral osteomyelitis ,‬‬
‫‪ o‬גורמי סיכון לסיבוכים (בנוסף להיסטוריה של סלפינגיטיס‪ ,‬ונוכחות אנדומטריומה)‪ :‬שאיבת מספר רב של‬
‫ביציות‪ ,‬פעולה ארוכה וזמן ממוצע ארוך לכל ביצית‪ ,‬מבצע לא מיומן‪ ,‬גיל צעיר עם ‪ BMI‬נמוך‪.‬‬

‫הבשלת הביצית ‪OOCYTE MATURATION‬‬

‫• עד ‪ 20-30%‬מהביציות הנשאבות אינן בשלות‪ .‬מבטא את הגודל המשתנה והבגרות של הזקיקים בקוהורטה‬
‫בזמן הזרקת ‪.HCG‬‬
‫• הערכה מדויקת של בשלות הביצית חשובה לצורך תזמן נכון של הפריה‪ ,‬ויותר מזה כאשר מבצעים ‪.ICSI‬‬
‫• בדומה לפיק ‪ LH‬אנדוגני ‪ hCG‬מגרה את השלמת המיוזה הראשונה של הביציות העצורות בפרופאזה ‪I‬‬
‫של המיוזה ה‪( .1-‬מסיכום קודם‪ LH SURGE -‬גורם ל ‪ ,germinal vesicle breakdown‬השלמת המיוזה‪ ,‬הוצאה של הגופיף הפולארי‬
‫הראשון)‬
‫ניתן להעריך בשלות לפי התרחבות הקומולוס‪ ,‬הקרינה של תאי הקורונה ‪ , corona radiata‬גודל והלכידות‬ ‫•‬
‫של תאי הגרנולוזה‪ ,‬צורת וצבע הביצית‪.‬‬
‫אם מסירים את הקומולוס (כמו לפני ‪ ,)ICSI‬ניתן להעריך בשלות גם לפי נוכחות הגופיף הפולארי ו‪-‬‬ ‫•‬
‫‪( germinal vesicle‬ממברנת הגרעין – היעלמותו מסמנת את סיום המיוזה הראשונה)‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 15 -‬‬ ‫פוריות‬

‫שלבי בשלות של הביצית‪:‬‬ ‫•‬

‫‪ o‬ביצית בוגרת (בשלב מטאפזה ‪ ) II‬הוציאה את הגופיף הפולארי הראשון ונמצאת במצב של מנוחה של‬
‫המיוזה השניה‪ ,‬תאי הקומולוס התרחבו והקורונה רדיאטה במראה של קרני שמש‪.‬‬
‫‪ o‬ביצית בשלב מטאפזה ‪ (intermediate maturity( I‬טרם הוציאה את הגופיף הפולארי‪ ,‬לא רואים‬
‫‪( germinal vesicle‬ממברנת הגרעין) וגרעינון‪ ,‬והקומולוס דחוס יותר‪ .‬הביצית צריכה להיות בתרבית‬
‫זמן מה עד להפריה‪ ,‬יש לעקוב אחר ביציות אלו עד לבשלותן (הוצאת גוף פולרי ראשון)‪.‬‬
‫‪ o‬ביצית בפרופאזה ‪ )grossly immature( I‬קורונה קומפקטית עם מעט תאי קומולוס‪germinal ,‬‬
‫‪ vesicle‬בולט‪ ,‬גרעין וגרעינון בולט‪.‬‬

‫‪In Vitro Maturation‬‬

‫• ביצית אנושית מגיעה לגודל מקסימאלי ‪ μm100-200‬במהלך ‪early antral stage of folicullar‬‬
‫‪ .development‬היכולת של ביצית להתקדם בשלבי הבשלות ולהשלים מיוזה תלויה בקוטר הזקיק‪.‬‬
‫• למרות שרוב הביציות הלא בשלות אשר נשאבו יבשילו תוך ‪ 46-48‬שעות בתרבית‪ ,‬ביציות אלו רובם‬
‫יצליחו בהפריה אך העוברים שייווצרו מהם יתפתחו פחות טוב ויניבו שיעור השרשה קטן יותר ( ‪low‬‬
‫‪)implantation potential‬‬
‫• בתהליך התבגרות הגרעין יש הרס של ה ‪ GV‬אשר מושרה ע"י העליה ב ‪ ,LH‬השלמת של המיוזה ויציאת‬
‫הגוף הפולרי הראשון‪ .‬הבשלת הציופלזמה הינו תהליך קשה יותר להגדרה אך מכין את הביצית להפריה‬
‫ובהמשך התפתחות עוברית‪ .‬תהליכים אפיגנטיים מעורבים בהבשלת הגרעין והציטופלסמה ובסוף משפיעים על‬
‫ההתפתחות לאחר ההפריה‪.‬‬
‫• יש המון ויכוח בנושא‪ ,‬אך באופן טכני המונח ‪ IVM=in vitro maturation‬מתייחס לגדילה והבשלה של‬
‫ביציות לא בשלות בתרבית כאשר הן לא נחשפו בעבר ל‪ LH -‬או ‪ hCG‬בגוף (‪.)in vivo‬‬
‫• בכדי לשפר את סיכויי ה‪ IVM -‬הקלאסי עושים "‪ 3 – "follicular priming‬שיטות‪:‬‬
‫‪ o‬נותנים ‪ FSH‬בימים ‪ 3-6‬ושאיבה ביום ‪9-10‬‬
‫‪ o‬מתן ‪ )IU10,000( HCG‬כשהזקיק המוביל ‪ 10-12‬מ"מ ושוב ‪ 36‬שעות טרם השאיבה‪.‬‬
‫‪ o‬שיטה משולבת – מתן ‪ FSH‬ו‪ HCG‬לפני שאיבה‪.‬‬
‫‪ o‬סיכום מחקרים‪ :‬עוברים אשר התפתחו מביציות אשר עברו הכנה (‪ )priming‬בתוך הגוף הניבו יותר‬
‫אחורי השרשה והריונות לעומת עוברים שהתפתחו מביציות אשר נשאבו מזקיקים אנטרליים שלא עברו‬
‫סטימולציה‪ .‬במחקר שבדק נשים שלא עברו סטימולציה כלל‪ ,‬כאלו שעברו סטימולציה עם ‪hCG ,FSH‬‬
‫או שניהם יחי מצא כי קצב ההבשלה של הביציות ומס' הביציות הכללי במטאפזה שניה היו משמעותית‬
‫גבוהים יותר בנשים שטופלו ב‪ hCG-‬בהשוואה לאלו שלא עברו טיפול זה‪ .‬אחוז ההריונות הקליני היה‬
‫‪ 18.3%‬למחזור החזרה ו‪ 10.6%-‬להשרשה‪ .‬מבין כל הקבוצות אחוז ההריונות הקליני היה גבוה יותר‬
‫בקבוצת הנשים שטופלה ב‪ FSH-‬ו‪ hCG-‬יחדיו (‪ )30%‬בהשוואה לכל שאר הקבוצות‪ .‬מצד שני‬
‫מטאנליזה מ‪ 2016‬הראתה שטיפול ב‪ HCG‬לבד לא שיפר סיכויי לידת חי‪.‬‬
‫• אין עדיין החלטה גורפת למתי לשאוב את הביציות (באיזה גודל של זקיקי מוביל) ובאיזה שיטה‪ .‬שאיבה של‬
‫זקיקים מעל ל‪ 13-‬מ"מ הניבה פחות ביציות ככל הנראה כי חלק מהזקיקים עברו כבר אטרזיה‪.‬‬
‫• לא ברור באיזה גודל מחט להשתמש ובאיזה לחץ‪ -‬אך ברור כ ילחץ חזק מדי יביא לתוצאות שליליות‪ .‬כמו גם‬
‫המדיה בה יושרו הביציות – גם אין החלטה חד משמעית‪.‬‬
‫• השימוש ב‪ ICSI-‬בנוסף ל‪ IVM-‬הניבו יותר הפריות אך עוברים שנבעו מביציות אש הופרו בשיטה‬
‫קונבנציונאלית הראו שיעורי השרשה והריונות קליניים גבוהים יותר מה שאומר שאין צורך בביצוע ‪.ICSI‬‬
‫• תוצאות ‪ IVM‬עדיין פחות טובות מ‪ IVF-‬קונבנציונאלי‪:‬‬
‫‪ o‬שיעור השרשות ‪ 5-22%‬נמוך יותר‪( .‬לעומת ‪ 34%‬ב‪)IVF-‬‬
‫‪ o‬שיעור אאופלואידיות דומה (לכן כנראה יש סיבה אחרת שמסבירה את סיכויי ההצלחה הנמוכים)‬
‫‪ o‬כאשר השוו בין ‪ IVF‬ל‪ IVM‬עם עוברים טריים לעומת מופשרים‪ -‬לא היה הבדל כשהיו מופשרים‬
‫לעומת סיכויים פחות טובים כאשר היו עוברים טריים‪ -‬מה שמצביע על כך שמדובר כנראה בהפרעה על‬
‫רקע אנדומטריום‪/‬עובר‪.‬‬
‫‪ o‬לא נצפה שוני בשכיחות מומים בתינוקות אלו לעומת תינוקות של ‪ IVF‬או ‪.ICSI‬‬
‫• לסיכום – שיטת ‪ IVM‬נראית מבטיחה‪ ,‬אך עדיין יש שאלות לא פתורות‪ ,‬אם כבר מומלץ בעיקר לנשים עם‪:‬‬
‫‪–PCOS )1‬לנשים אלו יש יותר זקיקים אנטרליים ויותר סיכון ל‪ .OHSS-‬מאחר ובסופו של דבר שאיבת‬
‫הביציות הלא בשלות נעשית לאחר פחות שימוש וימי סטימולציה עם ‪ GT‬זה מוריד את הסיכון ל‪ .OHSS‬אך‬
‫מאז הכנסת ‪ GNRH‬אגוניסט לשימוש כטריגר להבשלת ביוץ‪ -‬זה פחות רלוונטי‪.‬‬
‫‪ )2‬נשים עם סרטן – רבות מהן נדרש טיפול מידי ואין זמן לשימור פוריות פורמלי‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 16 -‬‬ ‫פוריות‬

‫ההפריה ‪fertilization‬‬
‫• הפריה יכולה להתבצע ע"י ‪ micro-insemination‬קונבנציונאלי או ‪.ICSI‬‬
‫• פקטור גברי הוא אחד הגורמים השכיחים ביותר בקרב זוגות שעוברים ‪ 35% .IVF‬מכל המחזורים בוצעו‬
‫בגלל סיבה גברית ועד ‪ 18%‬נוספים מהווה גורם נוסף לאי הפריון‪.‬‬
‫• הזרע ניתן מיד בסמוך לשאיבה‪ .‬הזרע עובר הכנה באמצעות ‪ swim-up‬או ‪density gradient‬‬
‫‪ .centrifugation‬שתי השיטות מזהות את הזרעים עם התנועתיות הכי טובה‪ .‬גרדיאנט מזהה כלל הנראה גם‬
‫את הזרעים התקינים מורפולוגית ולכן שיטה זאת עדיפה‪ .‬השילוב של ‪ 2‬השיטות גרדיאנט ואז ‪swim up‬‬
‫דווח כמביא לירידה במספר הזרעים עם אבנורמליות של ראש צוואר‪.‬‬
‫• הזרעים עוברים למדיום עשיר בחלבון למשך ‪ 0.5-4‬שעות לצורך קפסיטציה‪.‬‬
‫• לאחרונה נכנסה שיטה חדשה של צ'יפ מיקרופלואידי אשר ממיין זרע בתנועה‪ -‬למרות שמחקרים הראו פחות‬
‫פרגמציה של ‪ DNA‬בזרעים שנבחרו בשיטה זו‪ -‬אין מחקרים המדגימים יותר הריונות בשיטה זו‪.‬‬
‫• כל ביצית מועברת לאינקובציה עם ‪ 50,000-100,000‬זרעונים בתנועה למשך ‪ 12-18‬שעות בטמפרטורה של‬
‫‪ 5-20% O2 , CO2 4-7% ,37‬ולחות ‪.94-97%‬‬
‫• ריאקצית האקרוזום מתרחשת כשהזרע בא במגע עם הזונה‪ ,‬ואז מתאפשר חדירת הזונה פלוסידה ע"י הזרע‪.‬‬
‫בעקבות כך‪ ,‬חדירת הזרע משפעלת את התגובה הקורטיקלית אשר גומרת לאקסוציטוזיס של גרנולות‬
‫קורטיקליות מהאאופלזמה אשר הופכות את הזונה פלוסידה עמידה לחדירה של זרעים אחרים‪.‬‬
‫• אחוזי ההפריה ב‪ IVF‬קונבציונאלי ‪.50-70%‬‬
‫• חדירת הזרע מגרה את הביצית להשלמת מיוזה ‪ II‬ויציאת הגופיף הפולארי השני‪.‬‬
‫• הביצית נבדקת להערכת הפריה ‪ 18‬שעות אחרי ‪ .insemination‬בביצית מופרית רואים שני פרונוקלאוסים =‬
‫מהאב מהאם‪ ,‬ובנוסף ‪ 2‬גופיפים פולארים ב‪.perivitelline space-‬‬
‫• יש לשים לב שלא רואים פרונוקלאוס שלישי‪ ,‬עובר פוליפלואידי יכול להתחלק ולהגיע לשלבים מאוחרים‬
‫יותר שכבר לא ניתן לזהות פתולוגיה‪ .‬פוליפלואידיות יש ב ‪ 5-10%‬מהעוברים‪ ,‬אך הרב נפוץ ב‪immature -‬‬
‫)‪ )30%( oocyte (M-I‬ואילו רק ‪ 1-2%‬בביצית בשלה (‪.)M-II‬‬
‫• מנגנונים אפשריים לפוליפלואידיות‪:‬‬
‫‪ o‬פוליספרמיה‬
‫‪ o‬מנגנון )‪ - Digyny (fertilization of diploid oocyte‬נובע מבעיות בכישור או חוסר הוצאת גופיף‬
‫פולארי‪ ,‬הפרעות שמאפיינות ביציות לא בשלות‪ ,‬זקנות או בבשלות יתר‪.‬‬
‫• גמר תהליך ההפריה שנמשך כ‪ 24-‬שעות מסתיים בחלוקה מיטוטית (‪.)cleavage‬‬
‫• שימוש ב‪ ICSI-‬במצבים של פקטור גברי קשה‪/‬משמעותי או בניסיון קודם כושל להפריה‪ .‬במצבים אלו‬
‫משיגים אחוזי הריונות דומים לאלו שניתן לקבל בזוגות ללא פקטור גברי‪ .‬בהיעדר גורם גברי אין יתרון‬
‫בשימוש ב‪ ICSI-‬ואף נמצא כי שימוש ב‪ IVF-‬מניב תוצאות טובות יותר מבחינת השרשה והריונות קליניים‪.‬‬
‫• בחלק מהגברים יש ‪( aspermia‬היעדר נוזל זרע ‪ ) no ejaculate‬או ‪( azospermia‬היעדר זרעונים בנוזל‬
‫הזרע ‪ .)no or rare sperm‬במקרים אלו ניתן להשתמש בזרע תורם או לעשות מאמצים כדי להשיג זרע מבין‬
‫הזוג בשיטות שיוזכרו בהמשך (‪.)sperm retrieval‬‬
‫• גברים אשר אינם פולטים זרע האטיולוגיה יכולה להיות‪:‬‬
‫‪ o‬זרימה רטרוגרדית‬
‫‪ o‬היעדר נוזל זרע‪ -‬בשל הפרעות נוירולוגיות או חסימה בזרימה הסימפטתית אשר נדרשת לבקרה על‬
‫פליטת נוזל הזרע (פגיעה בעמ"ש‪ ,‬סוכרת‪ ,MS ,‬ניתוח רטרופאטוניאלי) או ממקור פסיכוגני‪.‬‬
‫• אזוספרמיה יכולה להיות ע"ר חסימתי או כתוצאה מסנדרום תאי סרטולי‪ ,‬הפרעה במטורציה‪ ,‬או‬
‫היפוספרמטוגנזה (אזוספרמיה לא‪-‬חסמתית)‪.‬‬

‫‪Sperm retrieval techniques‬‬

‫• בעבר גברים עם ‪ non-obstructive azoospermia‬נחשבו כעקרים ללא אפשרות טיפול למעט תרומת זרע‪.‬‬
‫אך יש לעיתים זרע שמופק מביופסיות של האשך (ייש ייצור זרע שלא מצליח לשרוד את המעבר באפידידימיס‬
‫כדי להגיע לזרימה‪ .‬בעבר חשבו שהזרע צריך לעבור דרך מערכת המין הגברית בכדי להשיג את היכולת‬
‫להפרות אך כיום לאור ההצלחות עם ‪ ICSI‬מזרע מ ‪ TESE‬הראה שהמצב לא כך‪ .‬אפילו זרעים לא‬
‫בשלים (‪ )round spermatid nuclear injection=ROSNI‬הצליחו להביא להפריה‪ ,‬אך עם הצלחה‬
‫מוגבלת‪.‬‬
‫• יש לבצע בדיקה גנטית לגבר עם בעיה משמעותית בזרע טרם ‪.ICSI‬‬
‫• גבר עם ‪ CBAVD‬או וריאציות פחות חמורות של אפלזיה ובנות זוגם צריכים להיבדק ל‪.CF-‬‬
‫• גברים עם ‪ non-obstructive azoospermia‬או אוליגוספרמיה קשה– תחת ‪ 5‬מיליון למ"ל – יש להציע להם‬
‫קריוטיפ וסקר מיקרו‪-‬חסרים בכרו' ‪.Y‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 17 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪ .1‬בגברים עם ‪:Retrograde ejaculation‬‬

‫יש לתת סימפטומימטיים (‪ )phenylpropanolamine ,ephedrine ,pseudoephidrene ,imipramine‬בכדי‬
‫לשלוט על הספינקטר הפנימי‪ .‬כאשר זה לא מצליח ניתן להשיג את הזרע מהשתן לאחר אוננות כאשר גורמים‬
‫להבססה של השתן (ע"י סודיום ביקרבונט ‪ 650‬מ"ג *‪ 4‬ביום‪ ,‬מתחילים ‪ 1-2‬ימים לפני האיסוף‪ ,‬או מילוי השתן‬
‫במדיום מתאים מיד לפני מתן הדגימה)‪.‬‬

‫‪:Vibratory stimulation and electroejaculation .2‬‬

‫כשיש בעיה פסיכולוגית או פגיעה בעמ"ש תחת ‪ – T6‬באם גירוי וברטורי כושל‪ ,‬מנסים ‪- electroejaculation‬‬
‫מכניסים פרוב לרקטום ומגרים‪ .‬רבים מהגברים האלה גם יסבלו מזרימה רטרוגרדית ולכן יש לבצע את‬
‫המניפולציות שפורטו לעיל‪ .‬בד"כ נדרש ביצוע ‪ ICSI‬לאור מדדי הזרע (אסתנוספרמיה וטרטוספרמיה)‪.‬‬

‫‪:Epididymal Sperm Aspiration .3‬‬

‫ע"י ‪ MESA‬בעת ביצוע ואזואפידדידימוסטומיה או בגברים עם ‪ CBAVD‬או חסימה הלא ניתנת לתיקון‪ .‬שימוש‬
‫ב‪ )percutaneous epididymal sperm aspiration( PESA-‬הוא פחות אמין (כמויות קטנות יותר שלא‬
‫מאפשרות הקפאה‪ ,‬שיעור הריונות נמוך מהגישה הפתוחה)‪.‬‬

‫‪:Testicular Sperm Extraction and Aspiration .4‬‬

‫• במצבים של ‪ non-obstructive azospermia‬או כשלון של ‪ .MESA‬ניתן להוציא זרע ע"י ‪ 3‬אפשרויות‪:‬‬
‫‪ :open microsurgery-TESE o‬נותן המספר הרב ביותר של זרעונים לצורך הקפאה‪.‬‬
‫‪percutaneous core biopsy o‬‬
‫‪aspiration of the testes o‬‬
‫‪ o‬השניים האחרונים בשימוש בגברים עם ‪normal spermatogenesis and obstructive azoospermia‬‬
‫• בשיטה ‪ TESE‬ניתן להשיג זרע מרב הגברים (גם עם אלו שסובלים מ ‪.)non-obstructive azoospermia‬‬
‫דווח על הריונות מזרעים שהופקו מ‪ TESE‬בגברים עם כשל אשך מולד או נרכש‪ ,‬אזוספרמיה לאחר‬
‫כימותרפיה ותסמונת קליינפלטר‪.‬‬
‫• שימוש בהגדלה מונע פגיעה באספקת הדם‪ ,‬מעלה את הסיכוי להשגת דגימה ללא דם‪ ,‬ומאפשר זיהוי טובולים‬
‫עם חלל גדול שסיכוי גדול שיפיקו מהם זרע‪.‬‬
‫• במקרי ‪ non-obstructive azoospermia‬יש לבצע ‪ TESE‬יום טרם או ביום ביצוע השאיבה ויש לחכות‬
‫לפחות חצי שנה בין ‪ TESE‬אחד למשנהו (או פעולת ביופסיה אחרת) מכמה סיבות‪:‬‬
‫‪ 1/3 o‬מהגברים יפיקו זרע ביום הפעולה בכל זאת ולא ידרשו לפעולה‬
‫‪ o‬זרע מגבר עם אזוספרמיה לא חסימתית ככל הנראה לא יהיה בעל תנועה או חיות לאחר הפשרה (לכן לא‬
‫כדאי מראש להקפיא)‪ .‬וכן התוצאות של ‪ ICSI‬מזרע לא מובילי פחות טובות מזרע טרי מובילי‪.‬‬
‫‪ o‬הסיכוי להפקת זרע חיוני ל‪ ICSI-‬יורד משמעותית כאשר ה‪ TESE-‬מתבצע בסמיכות ל‪ TESE-‬קודם‪.‬‬
‫• ניתן להפיק זרע ע"י ‪ TESE‬רק ב ‪ 50%‬ממקרי ‪ non-obstrcutive‬אזוספרמיה‪ .‬ולכן מומלץ להכין גיבוי של‬
‫זרע תורם אם הזרע לא עמד בהקפאה או שלא נוכל להפיק זרע‪.‬‬
‫• במידה ואין אפשרות לבצע ‪ TESE‬בסמוך לשאיבת ביציות‪ ,‬אפשר להקפיא את הזרע‪ ,‬אומנם הסיכון לפגיעה‬
‫באיכות הזרע קיים‪ -‬אך הוא נמוך‪ ,‬ובכל מקרה אפשר להשתמש בזרע תורם במידה ונדרש‪.‬‬

‫‪ICSI‬‬
‫• בעבר היו שיטות כמו חירור של הזונה‪ ,‬חיתוך חלקי של הזונה‪ ,‬הזרעה לסבזונה (לחלל ה‪ ,)privitelline‬ועוד‪,‬‬
‫אבל כל שיטות אלו דרשו אינטראקציה בין הזרע לזונה ולא מנעו הפריה ע"י מספר זרעונים‪ .‬התשובה לכל‬
‫אלו – ‪.ICSI‬‬
‫• הפעולה הטכנית – בהתחלה בוחרים זרע מובילי ומשתקים את התנועה שלו ע"י קומפרסיה על זנב הזרע עם‬
‫פיפטת הזרקה‪ ,‬לאחר מכן מושכים אותו לתוך הפיפטה‪ .‬מחזיקים את הביצית ע"י פיפטת אחיזה בשעה ‪ ,9‬כך‬
‫שהגופיף הפולרי נמצא בשעה ‪ 12‬או ‪ ,6‬את ההזרקה של הזרע מכניסים בעמדה ‪ .3‬בעזרת הפיפטת הזרקה‬
‫עושים חור בזונה פלוסידה ו‪ oolemma‬והזרע מוזרק ישירות לאאופלזמה‪.‬‬
‫• ב‪ ICSI-‬אין צורך בתגובת אקרוזום או איחוי עם ממברנת הביצית כמו בהפריה טבעית‪ .‬ההפרעה המכנית‬
‫לביצית וממברנות הזרע‪ ,‬המושגת ע"י שיתוק תנועת הזרע ואספירציה עדינה והזרקה מחדש של הציטופלזמה‬
‫של הביצית בהתאמה‪ ,‬מגרה את הפעלת הביצית‪.‬‬
‫• ברב המקרים ב‪ ICSI-‬משיגים את אותם אחוזי הפריה )‪ (50-70%‬בהשוואה ל‪ IVF-‬רגיל בהיעדר פקטור‬
‫גברי‪.‬‬
‫• ‪ ICSI‬יכולה להזיק ל ‪ meiotic spindle‬גם אם נמנעים ממגע באיזור הגופיף הפולרי‪ ,‬כי הספינדלים של‬
‫המיוזה השנייה משתנים במיקומם ולא תמיד ממוקמים מתחת לגופיף הפולרי ה‪( 1‬מערכת אופטית פולרית‬
‫אשר מדמה את הספינדלים המיוטיים יכול לסייע להימנע מפגיעה בספינדלים אלה)‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 18 -‬‬ ‫פוריות‬

‫אינדיקציות ל‪:ICSI-‬‬ ‫•‬

‫‪ o‬האינדיקציה העיקרית היא פקטור גברי – הפרמטרים עשויים להשתנות ממרכזים שונים אבל לרב כולל‪:‬‬
‫▪ אוליגוספרמיה < ‪,5mil/ml‬‬
‫▪ אסטנוספרמיה < ‪ 5%‬תנועתיות מכוונת (‪, )progressive motility‬‬
‫▪ טרטוספרמיה < ‪.strict 4%‬‬
‫‪ o‬כאשר עושים ‪( TESE‬בגלל מיעוט במספר הזרעונים הבוגרים) או זרע שהושג במניפולציה כירורגית‬
‫‪ o‬כאשר יש צורך ה‪( PGD-‬כי ב‪ IVF -‬רגיל הביצית יכולה להיות עם זרע נוסף דבוק לזונה שיזהם את‬
‫הבדיקה הגנטית ב‪)PCR-‬‬
‫‪ o‬כישלונות ‪ IVF‬קונבנציונאלי בעבר‬
‫‪ o‬מצבים אחרים שעשויים להשפיע על הפריה קונבציונאלית יעילה‬
‫‪ o‬בחלק מהמרכזים בנשים עם ‪ UNEXPLAINED INFERTILITY‬עושים לחצי מהביציות ‪ICSI‬‬
‫(ההגיון בבסיסו הוא הפרעה לא מאובחנת בתאי הזרע שמקשה על ההפריה)‬
‫‪ ICSI o‬יעיל יותר בביציות שהוקפאו – יש להן זונה חזקה יותר ולזרע יותר קשה לחדור אליהן מב ‪IVF‬‬
‫רגיל‪.‬‬

‫תרביות העובר‬
‫תזכורת‪Zygote:single cell organism, morula:3-4 days (16 cells), blastocyst 4-5 days :‬‬
‫תשומת לב רבה ניתנה עד היום לחומר של התרבית‪ ,‬אך מרכיבים נוספים בתרבית חשובים באותה מידה‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬ריכוז פחמן דו חמצני (‪)4-7%‬‬
‫‪ o‬ריכוז חמצן (‪)5-20%‬‬
‫‪ o‬נפח אינקובציה ‪ 10-50‬מיקרוליטר‬
‫‪ o‬מספר עוברים (‪)1-4‬‬
‫‪ o‬סוג תוסף חלבון (אלבומין הומני‪ ,‬רקומביננטי או סינטטי)‬
‫רב העוברים שהועברו היו בשלב של יום ‪ 2-3‬לאחר ההפריה (‪ )cleacage stage embryos‬וזאת כי הייתה‬ ‫•‬
‫בעיה להשיג את המדיה הדרושה לייצור בלסטוציסט‪ .‬אך כיום הבינו שיש צורך במדיה משתנה שתתאים‬
‫לצרכים של העובר – ‪ sequential media‬אשר משתנה ברכיביו לפי השלב בהתפתחות העוברית‪ .‬עוברים‬
‫בשלב ‪ pre-compaction‬צריכים פירובט וח‪ .‬אמינו ‪( non-essential‬שנמצאים בחצוצרה) ועוברים שהם‬
‫‪ post-compaction‬מעדיפים גלוקוז וח‪ .‬אמינו ‪( essential‬שנמצאים למשל ברחם)‪.‬‬
‫תרבית ‪ ,single step‬מכילה תוספים תזונתיים אשר מספקים את הצרכים להתפתחות העובר עד יום הפריה ‪5-‬‬ ‫•‬
‫‪ .6‬מפשט את הטיפול ללא צורך בהחלפת המדיה והזנתה ביום ‪ ,3‬מה שעשוי להפריע לבלסטוציט‪ .‬וזה אפשר‬
‫מצב של ‪ .extended culture‬ב‪ 59% 2015‬מהעוברים שהוחזרו בארה"ב היו בלסטוציסטים‪.‬‬
‫היתרונות שבהחזרת העובר בשלב הבלסטוציסט ושימוש ב‪:extended culture-‬‬ ‫•‬
‫‪ )1‬הערכה טובה יותר של העובר וחיוניותו‪ ,‬זאת לאחר אקטיבציה של הגנום העוברי שמתרחשת בשלב‬
‫עוברי של ‪ 4-8‬תאים‬
‫‪ )2‬סינכרוניזציה טובה יותר בין גדילת העובר לסביבת האנדומטריום אליה יוחזר‬
‫‪ )3‬האפשרות לביצוע ‪ PGT‬כאשר ישנה אינדיקציה‬
‫‪ )4‬שיעור השרשה גבוה יותר מה שמאפשר העברת פחות עוברים ומפחית את הסיכוי להריון מרובה עוברים‬
‫‪ o‬שיטה אמינה יותר לבחון את החיוניות והפוטנציאל ההתפתחותי בגלל שרק מעט מהגנים העובריים‬
‫עוברים שיעתוק לפני שלב ‪ 8‬התאים והערכה מוקדמת יותר של העובר מסתמכת כמעט רק על איכות‬
‫הביצית עצמה‪.‬‬
‫‪ o‬עוברים לאחר שלב ‪ post-compaction‬בעלי ‪ transporting epithelium‬ולכן יכולים לבצע‬
‫בקרה טובה יותר על הפיזיולוגיה התוך תאית ולהתאים לסביבה שלהם‪( .‬גם עוברים פרונוקלאריים‬
‫ו‪ cleavage stage‬יכולים להסתכל לסביבה עוינת ולשרוד ולהשתרש כראוי אך הדרישה הזו יוצרת‬
‫סטרס שעשוי לפגוע בחיוניות)‪.‬‬
‫‪ o‬תרבית מורחבת עוזרת גם להפחית למינימום תופעות שליליות על רצפטיביות הרחם והתכווצויות‬
‫בעקבות תגובה הורמונלית של גירוי שחלתי‪.‬‬
‫‪ o‬הטענה הכי משמעותית לטובת תרבית מורחבת ‪ -‬בלסטוציסט יושרש בשיעור גבוה יותר (‪)30-60%‬‬
‫לעומת עובר בשלב ‪ – )12-20%( cleavage‬ככל הנראה ע"ר בחירת העוברים החיוניים יותר (שכן‬
‫אין הוכחה שתרבית מורחבת משפיעה על איכות העוברים)‪.‬‬
‫החסרונות שב‪:Extended Culture-‬‬ ‫•‬
‫‪ )1‬עוברים בעלי איכויות פחותות שיכלו לעבור השרשה אם היו מועברים ביום ‪ ,3‬אך השארתם בתרבית‬
‫יותר זמן לא בהכרח אומר שיצליחו להתפתח לבלסטוציסט – קריטי בנשים שלא יהיו עוברים להעברה‪.‬‬
‫‪ )2‬מספר הריונות מרובי עוברים זהה‪/‬רב יותר כאשר מעבירים ‪ 2‬בלסטוציסטים לעומת העברה של יותר‬
‫עוברים בשלב ‪( .CSE‬אומנם בבלסטוציט אחד אין סיכון להיריון מרובה עוברים‪ ,‬אך ב‪ 2-‬כבר יש)‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 19 -‬‬ ‫פוריות‬

‫נעשו ניסיונות לנבא את היכולת של עובר להתפתח לבלסטוציסט במעבדה ע"י הערכת פרמטרים קליניים (גיל‪,‬‬ ‫•‬
‫ולדנות ‪ )AFC‬ומעבדתיים (שיטת הפריה‪ ,‬מספר בלסטומרים‪ ,‬רמת פרגמנטציה ביום ‪ – )3‬אך הם לא‬
‫מדויקים‪.‬‬
‫)‪ – Time-lapse imaging system (TLS‬צילום תמונות עוברים במרווחי זמן קבועים‪ -‬למשל כל ‪5-15‬‬ ‫•‬
‫דקות‪ ,‬כאשר העובר מתפתח בתרבית‪ .‬תמונות דיגיטליות ומאפשרות לראות בצורה דינמית את המורפולוגיה‬
‫של העוברים מבלי להוציא אותם מהאינקובטור‪ .‬פרמטרים מורפוקינטיים כולל תזמון חלוקת תאים‪ ,‬מרווח בין‬
‫מחזורי תאים‪ ,‬ופקטורים התפתחותיים אחרים כמו תבניות דינמיות של ‪ pronuclei‬וסימטרית בלסטומר שלא‬
‫ניתן תמיד לראות או לחשב עם ההערכה המורפולוגית הסטנדרטית במרווחים גדולים יותר‪ .‬כל הפרמטרים‬
‫הללו עוזרים לזהות אלו מהעוברים ייתפתחו לבלסטוציסטים או יהיו בעלי פוטנציאל השרשה גבוה יותר‪.‬‬
‫ביצעו פיתוחים אלגוריתמיים שונים לאבני דרך בהתפתחות העובר אשר נתנו מידת דיוק לניבוי התפתחות‬ ‫•‬
‫בלסטוציטסים לאחר תרבית של רק ‪ 48-72‬שעות‪.‬‬
‫אך עדיין ‪ TLS‬אינו מהווה תחליף לתרבית המורחבת‪ .‬לא ברור האם הניטור עצמו או עצם חוסר ההפרעה‬ ‫•‬
‫לתרבית היא זו שעוזרת‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬האלגוריתם לא עוזר לנבא עוברים אאופלואידים או סיכוי ללידת חי‪.‬‬
‫ולכן למרות השימוש ב‪ ,TLS‬הסיכון לביטול העברה בתרבית מורחבת עדיין קיים‪.‬‬
‫זה די מקובל להניח‪ ,‬שבתנאים לפרוגנוזה טובה‪ ,‬העברת בלסטוציסט יחיד מוריד בצורה משמעותית את‬ ‫•‬
‫הסיכוי לתאומים ללא הורדת הסיכון הכללי להריון‪.‬‬
‫‪ o‬מחקר על תרומת ביצית‪ ,‬החזרת עובר אחד הביא לשיעור הריון נמוך לעומת החזרת ‪ 2‬עוברים‪ ,‬אבל‬
‫הוריד את הסיכון לתאומים בצורה דרמתית‪.‬‬
‫‪ o‬מחקר שהראה שנשים עם פרוגונוזה טובה (מתחת לגיל ‪ ,35‬עם מספר רב של עוברים להקפאה)‪ .‬היו‬
‫בעלות שיעור היריון של ‪ 50‬ו‪ 58%‬כאשר החזירו בלטוציסט אחד או שניים אך הסיכון לתאומים‪2.2% -‬‬
‫ו‪ 46%‬בהתאמה‪ .‬עד כה החזרה בשלב הבלסטוציסט לא הורידה את אחוז ההריונות מרובי העוברים ככל‬
‫הנראה בשל התנגדות להחזרת עובר יחיד‪.‬‬
‫‪ o‬מחקרים רבים הראו סיכון פי ‪ 2-5‬להיווצרות תאומים מונוזיגוטיים לאחר החזרת בלסטוציסט‪ ,‬הסיבה לא‬
‫ידוע‪ ,‬אך ככל הנראה השינויים בזונה פלוסידה בתרבית או ה‪ hatching‬עשויים לקחת חלק‪.‬‬
‫רב המחקרים הראו שהחזרת בלסטוציסט שינה את יחס המינים בין העוברים‪ ,‬ויש נטייה לטובת עוברים ממין‬ ‫•‬
‫זכר לעומת הריונות טבעיים‪ ,‬או מהחזרת עוברים יום ‪ .3‬התופעה כנראה משקפת את ההתפתחות המהירה של‬
‫עוברים ממין זכר‪ ,‬שהם אלה שנבחרים לרב לצורך החזרה‪.‬‬
‫החזרת בלסטוציסט הביאה ליותר לידות מוקדמות (ואף לידות מוקדמות מאוד) לעומת החזרת עובר יום ‪ .3‬לא‬ ‫•‬
‫היה הבדל כאשר השוו בין מחזורי מוקפאים‪.‬‬
‫באותו אופן‪ ,‬החזרת בלסטוציסט נקשר עם משקל לידה נמוך לעומת החזרת עובר יום ‪ .3‬לא היה הבדל כאשר‬ ‫•‬
‫השוו מחזורי מוקפאים‪.‬‬
‫המחשבה היא שביצוע תרבית ממושכת מעלה את הסיכון לשינויים אפיגנטיים (‪ )imprinting‬בעובר‪ .‬למרות‬ ‫•‬
‫שמחקרים שבוצעו די הרגיעו ושללו את הטענה הזו‪.‬‬

‫‪Assisted Hatching‬‬
‫• ‪ Hatching‬של הבלסטוציסט מהזונה פלוסידה הוא תהליך טבעי בו העובר מתרחב ויוצא ממנה לפני תהליך‬
‫השרשה‪ .‬בתנאי מעבדה העובר פורץ החוצה ומשאיר מאחור את הזונה ריקה‪ ,in vivo ,‬הזונה מתמוססת‪.‬‬
‫• הסיבה לשוני בתנאי ‪ in vivo‬תלויה ככ"ה באינטראקציה שבין העובר לרחם‪ ,‬שמביא להפרשה ‪zona lysins‬‬
‫לתוך נוזל הרחם‪ .‬עובי הזונה ועמידותה לעיכול ע"י אנזימים קשורה באיכות העוברים ופוטנציאל השרשה‪.‬‬
‫• ‪ assisted hatching‬מתאר מגוון של טכניקות לדיקוק ופתיחת הזונה באופן מלאכותי‪ .‬המטרה היא שיפור‬
‫אחוזי ההשרשה‪.‬‬
‫• בזמן הפעולה אפשר לנקות שברי ציטופלסמה מהמרווח ה‪ – perivielline-‬אך לא הוכח כי זה משפר תוצאות‪.‬‬
‫• קיימות מספר שיטות ‪ hatching‬כולל קידוח בזונה‪ ,‬לייזר‪ ,‬מיקרומניפולטור – ‪ ,piezo‬מיקרו‪-‬מחט מזכוכית‪,‬‬
‫חומצה טירודית‪.‬‬
‫• פרטו שם על מחקרים שונים עם תוצאות סותרות‪ .‬סוכם כי האנפורמציה בנוגע ל‪assisted hatching-‬‬
‫הינה לא חד‪-‬משמעית נכון לעכשיו‪ .‬יש מקום לשימוש בטכניקה במקרים מסוימים בעיקר אם מדובר‬
‫בבלסטוציסטים מופרשים‪ .‬אך ביצועה בצורה גלובלית לכל הזוגות אינו מומלץ כי גם תומן בתוכו גם‬
‫פוטנציאל פגיעה (יכול לפגוע בעובר‪ ,‬להגדיל אחוז הריונות תאומים בעיקר מונוזיגוטיים)‪.‬‬
‫• בנוגע לטכניקה המועדפת‪ -‬לדיקוק הזונה יש יעילות מופחתת‪ ,‬ויש עדיפות למניפוליות מורכבות יותר‬
‫כמו הסרת הזונה עם תוצאות טובות יותר‪ .‬שימוש בלייזר יש תוצאות טובות יותר מאחרים‪.‬‬

‫‪( Preimplantation Genetic Testing‬נושא קשה מאוד היה לי קשה לסכם)‬

‫בתהליך מוציאים אחד או יותר גרעינים מגופיף פולרי (ביציות) או מתאים (בלסטומרים‪ ,‬טרופואקטודרם)‬
‫מהעוברים בכדי לחפש מוטציות או להעריך את הכרומוזומים‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 20 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪ -)preimplantation genetic testing for monogenic diseases( PGT-M‬מתאר בדיקה למחלה גנטית‬
‫ידועה אשר נושאים אחד או שני ההורים ועלולים להעביר לעובר או ביצית‪( .‬נקרא בעבר ‪.)PGD‬‬
‫‪ -)Preimplantation genetic testing for aneuploidy( PGT-A‬מבחן להורים שאמורים להיות בריאים‬
‫לשלילת אנאופלואדיות בעובר‪/‬ביצית‪( .‬נקרא בעבר ‪.)PGS‬‬

‫טכניקות בשימוש ל‪PGT‬‬

‫האתגר המרכזי במבחן זה שהדגימה היא קטנה‪ ,‬לרב נעה בין ‪ 1‬ל‪ 10‬תאים‪ ,‬תלוי בסוג הביופסיה‪ .‬בשנים האחרונות‬
‫יש שיפור משמעותי בטכנולוגיות שהעלו את יכולת הדיוק‪ .‬יש טכניקות שונות שיפורטו להלן‪:‬‬

‫‪FISH‬‬
‫• בבדיקה זו נעשה שימוש בפרובים מסומנים בצבע פלורוכרומי אשר נקשר למקטע דנ"א ספציפי בכל‬
‫כרומוזום‪.‬‬
‫• יכול לזהות מקטעים גדולים שנמצאים בעודף או חסר‪.‬‬
‫• לאחר ביופסיה של גופיף פולרי או עובר – תאים מקובעים לזכוכית‪ ,‬הציטופלסמה מופרדת‪ ,‬והפרובים‬
‫מוכנסים ומאפשרים היברידיזציה לדנ"א המשלים בכרומוזומי היעד‪.‬‬
‫• ניתן לזהות את הצבעים הפלורסנטים השונים ע"י מיקרוסקופ אשר משתמש באורכי גל מתאימים‪ .‬ההעתקים‬
‫לכל כרומוזום נקבעים ע"י מספר הסינגלים המזוהים‪.‬‬
‫• כאשר משתמשים ב‪ FISH‬לצורך איתור מחלה מונוגנית או טרנסלוקציה‪ ,‬משתמשים בפרוב הספציפי למחלה‬
‫(עם דנ"א משלים בהתאם)‪ ,‬כאשר משתמשים ב‪ FISH‬לצורך איתור אנאאופלואידיות – ניתן לבחון ‪12‬‬
‫כרומוזומים לכל היותר‪.‬‬
‫• מגבלות הבדיקה לצורך זיהוי אנאאופלואידיות‪:‬‬
‫‪ o‬מספר מצומצם של כרומוזמים ורק לחלק מסויים בתוך הכרומוזום‬
‫‪ o‬כשלון היברידיזציה‬
‫‪ o‬סיגנלים חופפים‬
‫‪ o‬פיצול סיגנלים‬
‫• מאחר ויש בדיקות שבודקות את כל הכרומוזומים‪ ,‬כמעט בשלמותם‪ ,‬ויכול להעריך מחלה מונוגנית‪/‬‬
‫טרנסלוקציה בו"ז עם אנאאופלואדיות‪ ,‬וכשלון להוכיח יעילות קלינית של ‪ PGT-M‬עם ‪ – FISH‬הוביל‬
‫להזנחת בדיקה זו לטובת שיטות אחרות‪.‬‬

‫‪Array comparative genomic hybridization‬‬

‫• אמפליפיקציה של דנ"א מהתאים‪ ,‬הם מסומנים ועוברים היברידיזציה על ‪ DNA microarray‬יחד עם דנ"א‬
‫ביקורת מסומנים‪.‬‬
‫• מבצעים סריקה של הסיגנלים‪ ,‬והעוצמה של הסיגנלים נמדדת ונרשמת‪ -‬בהשוואה לדנ"א ביקורת‪.‬‬
‫• הבדלים בעוצמת הסיגנל לעומת דנ"א ביקורת יכול להראות על רצפים בחסר או בעודף‪.‬‬
‫• יכול לזהות אנאאופלואידיות וטרנסלוקציות לא מאוזנות‪ ,‬אך לא טרנסלוקציות מאוזנות ואינברסיות מאחר‬
‫ובהם אין עודף או חסר של תוכן כרומוזומלי‪ ,‬למרות המיקום השגוי‪.‬‬
‫• לא יכול לזהות פוליפלואידיות‪.‬‬

‫‪Single nucleotide polymorphism array‬‬

‫• בבני אדם התאים הם דיפלואידים ויש להם ‪ 2‬אללים בכל מיקום גנטי‪ ,‬כך שכל אלל מורש מהורה אחר‪.‬‬
‫• ‪ SNPs‬מוגדר כמקום באלל אשר שונה בבסיס אחד‪ ,‬עם האלל הנדיר בשכיחות של ‪ 1%‬בקבוצה פרטים בתוך‬
‫אוכלוסייה‪.‬‬
‫• לאחר אמפליפיקציה של הדנ"א‪ ,‬מבצעים אנליזה לעוצמה של שני האללים – מאפשר זיהוי של הכפלות‪,‬‬
‫החסרות באזורים קטנים בתוך כרומוזום שלם‪.‬‬
‫• מאפשר לזהות את מקור ההורה שמביא לאבנורמליות‪ ,‬וזיהוי ‪ .uniparental disomy‬אך זה דורש גנוטיפ של‬
‫ההורים‪.‬‬
‫• זיהוי מקור ההורים ורזולוציה גבוהה של חזרה של ‪ SNPs‬יעיל ל‪ PGT‬עבור מחלות מונוגניות או‬
‫טרנסלוקציות לא מאוזנות‪.‬‬
‫• אפשר גם לעשות ‪ PGT‬לאנאאופלואידיות ע"י הערכת מספר חזרות עבור כל ‪ 24‬כרומוזומים‪.‬‬

‫‪Quantitative PCR‬‬
‫• אבחנה של מחלות מונוגניות ע"י שימוש בפריימרים המכווים למוטציה ספציפית‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 21 -‬‬ ‫פוריות‬

‫כאשר מכוונים לזיהוי אנאאופלואידיות – מכוונים לאמפליפיקציה של לפחות ‪ 2‬רצפים בכל זרוע של כל‬ ‫•‬
‫כרומוזום ע"י שימוש ב‪ .multiplex PCR‬מבצעים כימות של כל התוצרים שמתקבלים ומשווים אחד לשני‬
‫ומחשבים את התוכן הגנומי‪.‬‬
‫היתרון בשיטה זו שאפשר לעשות ‪ multiplex PCR‬ישירות על הדנ"א הנבדק‪ ,‬ולהימנע מאמפליפיקציה של‬ ‫•‬
‫כל הגנום‪.‬‬

‫‪Next generation sequencing‬‬

‫• ריצוף מסיבי של הגנום‪ ,‬מונח המשמש לתיאור טכנולוגיות ריצוף שונות‪.‬‬
‫• הדנ"א הנבדק אעובר אמפליפקציה וחיתוך למספר חתיכות‪ ,‬ונקשר לאפטורים גנריים ומקובע לסלייד‪.‬‬
‫• הסלייד מוצף בנוקלאוטידים המסומנים בצבע פלורוסנטי וכן בדנ"א פולימראז‪.‬‬
‫• ואז בהתאם לשיטה יש צילום של המקטעים השונים ונעשה זיהוי של הרצף ע"י המכשור הרלוונטי‪.‬‬
‫• מאות ואלפי מקטעים עוברים ריצוף בו זמנית עד שמקבלים את הריצוף המספק ומקבלים את הכמות הנדרשת‪.‬‬
‫• הריצוף שנאסף מכל הכרומוזומים עובר השוואה עם דנ"א רפרנס‪.‬‬
‫• מאחר וכמות הריצופים מכרומוזום ספציפי צריך להיות פרופורציונאלי למספר העתקים של אותו כרומוזום‪,‬‬
‫אנאאופלואידיות תראה מספר גדול או קטן יותר של קריאות‪.‬‬
‫• ‪ NGS‬מאפשר זיהוי של אנאאופלואידיות של כרומוזום שלם‪ ,‬חוסר איזון של מקטעי כרומוזומים ומחלת עם‬
‫גן יחיד‪.‬‬

‫‪Timing for PGT‬‬

‫• ניתן לבצע על גופיף פולרי שהוסר מביצית לפני או אחרי הפריה (‪ ,)preconception diagnosis‬או על‬
‫בלסטומר (נלקח מעוברים ‪ )cleavage stage‬או ביופסיה מטרופאקטודרם (מוסר מבלסטוציסט)‪.‬‬
‫• המכשירים שבשימוש דומים לאלה ב‪ ICSI‬או ‪ ,assisted hatching‬יוצרים פתח קטן בזונה פליסודה ע"י‬
‫לייזר או חומצה טירודית ומוצאים את החומר הנדרש‪ -‬גופיף פולרי‪ ,‬בלסטומר או טרופואקטודרם‪.‬‬
‫• ‪:preconception diagnosis‬‬
‫‪ o‬הוא מסורבל ופעמים רבות דורש הוצאת הדרגתית של ‪ 2‬הגופיפים הפולריים כדי למנוע טעות באבחנה‪.‬‬
‫(מחקר שהראה שיש כמות שווה של טעויות במיוזה ראשונה ושנייה‪ ,‬אך בבדיקת הזיגוטה יש יותר‬
‫טעויות מיוזה ‪( 2‬כנראה הטעויות מהמיוזה ה‪ 1‬תוקנו במיוזה ה‪.)2-‬‬
‫‪ o‬לא מאפשר זיהוי מחלה בעובר או ממקור אבהי‪.‬‬
‫‪ o‬פעמים רבות התוצאות לא קונקלוסיביות ודורשות ביופסית עובר‬
‫‪ o‬הטראומה המצטברת גדולה יותר מביופסיה אחת בשלב ה‪ cleavage stage‬או טרופאקטודרם‪.‬‬
‫• ביופסיית בלסטומר‪:‬‬
‫‪ o‬על מנת לאבחן אבנורמליות בשלב ה‪ ,cleavage stage‬יש לדגום ‪ 1-2‬תאים עם נוקלאציה‪ ,‬לרב ביום‬
‫ה‪ 3-‬להפריה (שלב של ‪ 6-8‬תאים)‪ ,‬לפני ה‪ compaction‬שבו הבלסטומר נעשה יותר הדוק‪.‬‬
‫‪ o‬לאחר הביופסיה ניתן לתרבת בגישה המורחבת עד לקבלת בלסטוציסט או להקפיא את העובר עד קבלת‬
‫תוצאות‪.‬‬
‫‪ o‬היתרון‪ :‬ניתן יהיה להחזיר עובר טרי ביום ‪ 5-6‬להפריה במידה ומתקבלות תוצאות תוך יומיים‪.‬‬
‫‪ o‬החיסרון‪:‬‬
‫▪ הוצאת ‪ 2‬בלסטומרים מהעובר היא טראומתית מאוד ויש להימנע מזה במידת האפשר (‪ 50%‬שיעורי‬
‫השרשה לאחר ביופסיית בלסטומר ‪ 1‬לעומת ‪ 30%‬כאשר נלקחו ‪ 2‬בלסטומרים)‪ .‬אפילו אחד מאוד‬
‫טראומתי ופוגע בסיכויי ההשרשה‪.‬‬
‫▪ מוזאיקה – נוכחות של בלסטומרים שונים עם הרכב גנטי שונה‪ .‬יכול להוביל ל‪ false positive‬או‬
‫‪ ,negative‬כאשר הבלסטומר שנלקח לא מייצג את העובר‪.‬‬
‫• ביופסיית בלסטוציסט‪:‬‬
‫‪ o‬גודלו ‪ 0.1-0.2‬מ"מ ויש לו כ‪ 200‬תאים‪ ,‬בזמן ביופסיה מוציאים כ‪ 5-10‬תאי טרופאקטודרם‬
‫‪ o‬מחקרים הראו שההתפתחות של בלסטוציסט לאחר ביופסיית תאי טרופאקטודרם שווה לבלסטוציסט אח‬
‫שלא נלקחה ממנו דגימה‪.‬‬
‫‪ o‬מאחר ונלקח בשלב מאוחר‪ ,‬התשובות מתקבלות אחרי הזמן שהעובר נדרש להחזרה או הקפאה‪.‬‬
‫‪ o‬ביופסיה מהטרופאקטודרם עדיפה מהבלסטוציסט עצמו‪.‬‬
‫‪ o‬כיום העובר שעבר ביופסיה אינו מושפע מתהליכי הקפאה והפשרה‪.‬‬
‫‪ o‬נתונים על סיכויי השרשה ולידות חי לאחר החזרה של בלסטוציסט מופשר או טרי דומים – לפי מחקרים‬
‫אחרונים‪.‬‬
‫‪ o‬לסיכום‪ -‬ביופסיית טרופאקטודרם היא הבדיקה ‪ PGT‬המועדפת שכן היא הכי אמינה והכי פחות‬
‫טראומתית‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 22 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪PGT-M‬‬
‫• מבוצע כאשר ישנו חשד שההורים יעבירו סטייה גנטית לעובר‪.‬‬
‫• במקרי מחלה ‪ AD‬הסיכוי הוא ‪ 50%‬להורשה‪( ,‬למשל במרפן) ‪ ,‬במקרי ‪( 25% –AR‬למשל ‪ , )CF‬ו‪25%-‬‬
‫לנשים עם מחלות הקשורות בתאחיזה ל‪( X -‬המופיליה ‪. )A‬‬
‫• ניתן גם לזהות‪:‬‬
‫‪ o‬מוטציות המגבירות את הסיכוי למחלה – כמו אלצהיימר מוקדם‪familial adenomatous ( FAP ,‬‬
‫‪polyosis), P53 tumor suppressor gene mutation‬‬
‫‪ o‬איתור טרנסלוקציות לא מאוזנות בעובר לאחד ההורים שנשא לטרנסלוקציה מאוזנת‬
‫‪ o‬זיהוי ‪ ,HLA‬לצורך התאמת העובר לילד חי של אותם ההורים (לצורך השתלת מח עצם)‪.‬‬
‫• ‪ PCR‬זו בדיקת הבחירה ל‪ PGT-M‬מאחר והוא מותאם לזיהוי מוטציה או שינוי ספציפי בדנ"א‪ .‬למרות שניתן‬
‫להשתמש בשיטות נוספות בהתאם להפרעה כמו ‪ parental SNPs genotypes‬ואנליזה גנטית מנדליאנית כדי‬
‫ליצור מפה גנטית לכל כרומוזום או חלקי כרומוזום שמורשים לכל עובר‪( .‬בפועל פחות בשימוש בשל עלות‬
‫גבוהה ובעיקר כי נדרש אינדיבידואל פגוע או עוברים שיהוו רפרנס – ולכן מגביל את השימוש לצורך ‪PGT-‬‬
‫‪.) M‬‬
‫• ‪ Array CGH‬לא מאפשר זיהוי של מוטציית גן בודד אלא לאיתור הכפלות של מקטעי גנים‪.‬‬
‫• ‪ NGS‬נמצא יעיל באיתור ‪x-linked ,familial dysautonmia ,walker-warburg syndrome ,CF‬‬
‫‪.neurofibromatosis 1 ,hypophosphatemic rickets‬‬
‫• ניתן לבצע בו"ז בדיקות ל‪ PGT-M‬ו‪ PGT-A‬במקביל‪ .‬אומנם זה משאיר פחות עוברים להחזרה‪ ,‬אך עוברים‬
‫אלה יהיו בעלי פוטנציאל הישרדותי גבוה יותר‪ -‬ולכן זה חשוב‪:‬‬
‫‪ 50% o‬מהעוברים שנמצאו תקינים ב‪ PGT-M‬נמצאו עם אנאאופלואידיות‬
‫‪ o‬השוואה בין עוברים שעברו ‪ PGT-M+PGT-A‬מול ‪ PGT-M‬בלבד‪ :‬יותר שיעורי השרשה (‪ 75%‬מול‬
‫‪ ,)53%‬יותר לידות חי (‪ 60‬מול ‪ ,)37%‬פחות הפלות (‪ 20%‬מול ‪ )40%‬לטובת הבדיקה המשולבת‪.‬‬
‫• ‪ – aCGH, SNP microarray, NGS‬מביופסיית טרופאקטודרם נעשה בזוגות עם טרנסולוקציות מסוג‬
‫‪ reciprocal‬ו‪.robertsonian-‬‬
‫• בזוגות עם טרנסלוקציה מאוזנת – לא ברור האם ביצוע ‪ PGT‬מפחית סיכון להפלות‪.‬‬
‫• לסיכום – ‪ PGT-M‬מאפשר לזוגות עם הפרעה גנטית חמורה הזדמנות לילד בריא ללא הצורך להתמודד‬
‫עם בעיות אתיות כמו הפסקת הריון של עובר פגוע (שזוהה בבדיקות אבחנתיות במהלך ההיריון – דיקור‬
‫מי שפיר‪/‬סיסי שליה)‪ .‬יחד עם זאת יש לקחת בחשבון‪:‬‬
‫‪ o‬אפשרות לטעויות אבחנה או תוצאות לא קונקלסיביות‬
‫‪ o‬הסיכוי להצלחה יורד (לעומת עוברים שלא עוברים את הבדיקות)‪ ,‬תחילה בשל טראומה סביב‬
‫הביופסיה ושנית כי יוחזרו פחות עוברים – הפגומים לא יוחזרו‪.‬‬
‫‪ o‬לעיתים יש צורך באבחון גנטי של ההורים כדי לוודא את דיוק ‪.PGT-M‬‬

‫‪PGT-A‬‬
‫• אנאאופלואידיות נפוצה בקרב עוברים‪ ,‬לרב מתרחשת כתוצאה מטעויות במיוזה של הביציות (עולה ככל שגיל‬
‫האישה עולה) ‪ .‬יותר נפוץ בעוברים עם הפרעה מורפולוגית‪ ,‬אך גם עוברים תקינים מורפולוגית עם התפתחות‬
‫תקינה יש סיכוי לאנאאופלואידיות‪.‬‬
‫• ‪ PGT-A‬לא משפר ‪ – total reproductive potential of an egg retrieval cycle‬שזה שיעור הריון‬
‫מצטבר לאחר מיצוי כל העוברים שזמינים (טריים או מופשרים)‪ .‬אבל הגיוני להאמין שהביופסיה‪ ,‬סקר‬
‫אנאאופלואידיות והחזרת עורים אאופלואידים בלבד‪ ,‬תשפר סיכוי השרשה ותפחית סיכון להחזרת עובר לא‬
‫תקין‪ ,‬ותוריד סיכון להפלה בהריונות ‪.IVF‬‬
‫• ‪ PGT-A‬הכי מתאים‪:‬‬
‫‪ o‬נשים מבוגרות עם סיכון מוגבר לאנאאופלואידיות‬
‫‪ o‬נשים עם פרוגנוזה טובה ומספר גדול של עוברים זמינים (לבדיקה ולאחר מכן להחזרה)‬
‫‪ o‬היסטוריה של הפלות חוזרות‬
‫‪ o‬כישלונות ‪ IVF‬חוזרים‪ ,‬למרות החזרת עוברים עם מורפולוגיה תקינה‬
‫‪ o‬זוגות עם אי פריון זכרי חמור‬
‫• ‪ PGT-A‬עם ‪ FISH‬לא הוכח כיעיל בנשים מבוגרות ואף הפחית את הסיכוי להריון‪ -‬אינו מומלץ‬
‫לצורך בדיקה‪.‬‬
‫• בשל המגבלות האבחנתיות (שצוינו קודם) ומחקרים שלא הראו יעילות בנושא‪ -‬בדיקות גנטיות המושתות על‬
‫גופיף פולרי – אינם בשימוש‪.‬‬
‫• מחקר שעשה השוואה בין החזרת בלסטוציסט טרי ללא ‪ ,PGT-A‬לבין בלסטוציסט טרי עם ‪( PGT-A‬שעבר‬
‫ביופסיה מבלסטומר ביום ‪ ,)3‬בנשים מעל גיל ‪ ,38‬התוצאות היו לטובת ‪( PGT-A‬יותר לידות חי‪ ,‬פחות‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 23 -‬‬ ‫פוריות‬

‫הפלות)‪ .‬כאשר עשו השווה עם החזרת עובר מופשר‪ -‬כבר לא היה ייתרון ללידות חי (אך כן היה ייתרון בזמן‬
‫השגת הריון ובמספר הביציות הנדרשות לצורך השגת הריון אחד)‪.‬‬
‫מחקר שבדק נשים עם פרוגנוזה טובה יותר (מתחת לגיל ‪ 35‬או עם יותר מ‪ 2-‬עוברים המתאימים לביופסיה)‪.‬‬ ‫•‬
‫העוברים עברו ביופסיה ביום ‪ 5‬בלסטוציסט ונשלחו ל‪ a-CGH‬והוחזרו ביום ‪ ,6‬והתוצאות הושוו לנשים עם‬
‫החזרה של בלסטוציטס ללא הבירור‪ .‬נשים שעברו ‪ ,PGT-A‬יותר סיכוי להריון ממושך ופחות הפלות‪.‬‬
‫מחקר נוסף שבדק בירור גנטי עם ‪ qPCR‬גם הראה תוצאות הריון טובות לטובת הבירור הגנטי‪ ,‬כולל פחות‬ ‫•‬
‫מקרי הפלות‪.‬‬
‫סיכום של כל המחקרים הללו‪ -‬החזרה של בלסטוציסט אאופלואידי שנבחר ע"י ‪ ,PGT-A‬לאחר ביופסיית‬ ‫•‬
‫טרופאקטודרם‪ ,‬עם בירור מתקדם (‪ ,)comprehensive chromosome screening – CCS‬לכל ‪24‬‬
‫הכרומוזומים הוביל לשיעורי השרשה‪ ,‬הריונות ולידות גבוהים יותר של העובר הראשון המוחזר לאחר‬
‫שאיבת ביציות בנשים עם רזרבה שחלתית טובה‪.‬‬
‫מחקר נוסף הראה שהיתרונות שצוינו במחקרים שלעיל‪ ,‬לא הודגמו בנשים עם פרוגנוזה טובה אלא בנשים‬ ‫•‬
‫מעל גיל ‪.35‬‬
‫מחקר שהראה שעוברים עם מוזאיקה הצליחו להגיע להריון במועד ולידות חי (חשוב בייעוץ לנשים שיש להם‬ ‫•‬
‫עוברים עם מוזאיקה‪ ,‬אך ללא עוברים אאופלואידים)‪.‬‬
‫סיכום‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬הטכניקות לצורך ‪ PGT-A‬משתכללות במהירות‪ ,‬ושיטות רבות ששלטו במחקרים בעבר כבר לא‬
‫רלוונטיות‪:‬‬
‫▪ ‪ qPCR‬ו‪ aCGH‬הוחלפו ע"י ‪ NGS‬לצורך הערכת הכרומוזומים‪.‬‬
‫▪ עוברים מופשרים הוחלפו בעוברים טריים‪.‬‬
‫‪ NGS o‬נמצא בתהליכי שיפור הן מבחינת הגישה לעשות אמפליפיקציה של הגנום ואיך להשיג ריצוף‬
‫מעמיק‪ ,‬בדרך הכי משתלמת‪.‬‬
‫‪ o‬בעוד חלק חוששים מחסר הדיוק האבחנתי‪ ,‬אחרים רואים בסלקציה של העוברים דרך להפחית זמן‬
‫להשגת לידה‪ ,‬להעלות שיעור לידות חי לכל החזרה‪ ,‬בעיקר באוכלוסיות נבחרות‪.‬‬

‫החזרת עוברים – ‪Embryo Transfer‬‬

‫• למרות שעוברים מוחזרים בהצלחה לרחם בכל שלב לאורך ההתפתחות המוקדמת‪ ,‬מזיגוטה ועד בלסטוציסט‪,‬‬
‫העברה הכי נפוצה מבוצעת ביום ‪ 5‬לאחר השאיבה‪ ,‬בעוד שאחרים עדיין מחזרים ביום ‪ 3‬בחלק מהמקרים‪.‬‬
‫(דנו ביתרונות ובחסרונות של תרבית מורחבת לעיל – ‪.)extended culture‬‬
‫• דירוג איכות העוברים משתנה בין בודקים‪ ,‬אך המאפיינים המורפולוגיים עליהם מושתת הדירוג זהה ומבוסס‬
‫על מורפולוגיה וקצב החלוקה‪.‬‬
‫• מחקרים הראו שסיכויי הצלחה להחזרת עוברים תלויה בשיטת ההחזרה ובניסיון המטפל לא פחות מאיכות‬
‫העובר‪ ASRM .‬פרסם פרוטוקול להחזרת עובר על מנת לנסות לצמצם את הפערים בין מטפלים שונים‪.‬‬
‫• תהליך נטול כאב‪ -‬אין צורך בהרדמה או משככי כאבים‪.‬‬
‫• אין יתרון ברפואה משלימה לפני הטיפול‬
‫• אין צורך בשימוש באנטיביוטיקה רחבת טווח)‪.‬‬
‫• ניסיון ההחזרה (‪ )a trial transfer‬לפני תחילת מחזור הטיפולים יכול לסייע באיתור נשים עם היצרות בצוואר‬
‫או רחם בזווית חדה שעשויים להקשות על ההחזרה‪ .‬במידה ומזהים היצרות ניתן להרחיב את הצוואר טרם‬
‫הטיפול‪ .‬מרווח קצר בין הרחבה להחזרה לא יספיק לאפשר התאוששות האנדומטריום מהטראומה או מזיהום‬
‫חיידקי ואז שיעורי ההצלחה נמוכים יותר‪ .‬הרחבת צוואר עם למינרה טרם הטיפול גם יכולה להיות יעילה‪.‬‬
‫• החזרה תחת ‪ US‬בטני –‬
‫‪ o‬מספר יתרונות לעומת החדרה עיוורת‪:‬‬
‫▪ מאפשרת החדרה קלה יותר של הקטטר הרך‬
‫▪ אימות מקום ההחזרה‬
‫▪ מאפשרת להימנע מטראומה לפונדוס‪.‬‬
‫‪ o‬שלפוחית שתן מלאה מסייעת ליישר את המישור בין הרחם לצוואר‪.‬‬
‫‪ o‬לעיתים יש הבדל בין ניסיון החזרה להחזרה בפועל תחת ‪ US‬בשל שינוי מיקום הרחם והשחלות בשל‬
‫הגדלת השחלות בתגובה לגירוי‪.‬‬
‫‪ o‬החזרה תחת ‪ US‬מניבה שיער לידות חי גבוה יותר בהשוואה להחזרה עיוורת‪ ,‬כמעט פי ‪.1.5‬‬
‫• בתהליך החזרת עובר יכולים להיות מספר קשיים‪:‬‬
‫‪ o‬יש להשתמש בספקולום בגודל מתאים שיחשוף צוואר בצורה טובה‬
‫‪ o‬יש לשטוף שאריות ‪ P‬וגינלי ע"י סליין סטרילי‬
‫‪ o‬מוקוז בתוך תעלת הצוואר יכולה לחסום את קצה הקטטר‬
‫‪ o‬מוקוז יכול להכין חיידקים שיזהמו את חלל הרחם ולהשפיע לרעה על התוצאות‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 24 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪ o‬במידה ויש מוקוזה מרובה עדיף להסירה לפני ההחזרה‪ ,‬ובכל מקרה יש להימנע מטרומה צווארית‬
‫ושטיפה אגרסיבית לא נמצאה יעילה‪.‬‬
‫יש סוגים רבים של קטטרים להחזרת עובר‪ .‬הם מורכבים משכבה חיצונית וקטטר פנימי ‪ -‬כאשר הפנימי הוא‬ ‫•‬
‫זה שנושא את העובר‪ .‬יש קטטר רך ויש קטטר נוקשה‪ .‬הקטטר הרך משמש להעברת העובר עם מינימום‬
‫פגיעה באנדומטריום‪ .‬קטטר קשה קל יותר להכניס אך עם יותר סיכון לפגיעה באנדומטריום‪ .‬סיכוי הריון‬
‫גבוהים פי ‪ 1.5‬כאשר נעשה שימוש בקטטר רך לעומת נוקשה (אין הבדל בין הסוגים השונים של קטטר רך)‪.‬‬
‫אם משתמשים בקטטר רך אך עם שכבה חיצונית קשה‪ ,‬דחיפת קצה הקטטר מעבר לפה הפנימי של הצוואר‬
‫יכול להביא לפגיעה באנדומטריום‪ .‬מומלץ במצבים אלה להשתמש במוליך גמיש שיוביל את הקטטר מעבר‬
‫לפה הפנימי‪.‬‬
‫במידת הצורך‪ ,‬ניתן להחזיר את העוברים דרך המיומטריום‪ ,‬אם כי שיעור ההצלחה נמוך יותר עקב יותר‬ ‫•‬
‫התכווצויות של הרחם‪ .‬לרב לא משתמשים בשיטה זו‪.‬‬
‫יש למקם את קצה הקטטר בחלק העליון או המרכזי של חלל הרחם לפני שחרור העוברים‪ ,‬הכנסה גבוה‬ ‫•‬
‫בפונדוס יכולה לעלות סיכון לאקטופי והכנסה נמוכה מדי להשרשה צווארית‪.‬‬
‫נפח גדול של ‪ transfer media‬מעל ‪ 50l‬או אוויר מעל עמודת המדיה יכולים להגדיל סיכון לפליטת העובר‬ ‫•‬
‫מהרחם או דחיקתו לחצוצרה‪ .‬ריכוז החלבונים וצמיגות המדיה לא משפיעים על התוצאות‪.‬‬
‫מרכיבים מדביקים המכילים חומצה היאלרונית במדיה להעברת העובר כמשפרים סיכוי הריון – שנוי‬ ‫•‬
‫במחלוקת‪.‬‬
‫הזרקה מהירה מדי קרוב לפונדוס – מעלה סיכון להריון אקטופי‪.‬‬ ‫•‬
‫הנוכחות של מוקוז על קצה הקטטר לא מקושר לירידה בשיעור הריונות ולידות חי‪ ,‬אך התוצאות מגוונות‬ ‫•‬
‫וסותרות בהתייחס לנוכחות של דם‪ .‬בכל מקרה יש להימנע ככל שניתן מטראומה צווארית‪/‬רחמית‪.‬‬
‫עוברים יכולים להדבק לקצה הקטטר ולהישאר עליו לאחר הוצאתו מחלל הרחם‪ .‬יש לבצע בדיקה‬ ‫•‬
‫מיקרוסקופית של הקטטר מיד לאחר ההחזרה לזיהוי של עוברים אשר נדרשים להחזרה חוזרת‪ .‬החזרה חוזרת‬
‫מיידית של עוברים – לא משפיעים על שיעור הריונות‪ ,‬השרשה‪ ,‬הפלות‪.‬‬
‫המלצה נגד מנוחה (‪ - )bed rest‬עם השלכות שליליות‪ .‬יש לחזור לפעילות שגרתית‪.‬‬ ‫•‬
‫פעילות גופנית ותזונה לא נמצאו כמשפיעים על תוצאות‪.‬‬ ‫•‬
‫התכווצויות קלות ונפיחות הן תסמינים נורמליים‪ ,‬אך כאב בינוני‪-‬חמור דורש הערכה לשלילת זיהום‪ ,‬תסביב‪,‬‬ ‫•‬
‫‪ ,OHSS‬או כל סיבה אחרת לכאב‪.‬‬
‫לסיכום‪ :‬מטרת ההחזרה להחזיר את העוברים בצורה מדויקת וללא טראומה לאנדומטריום‪ .‬ניסיון החזרה‬ ‫•‬
‫"יבש" מסייע לאתר נשים שיזדקקו להרחבת הצוואר לפני הטיפול‪ .‬החזרה בנפח קטן‪ ,‬תוך שימוש בקטטר רך‬
‫תחת הנחיית ‪ US‬מניב את התוצאות הטובות ביותר‪.‬‬

‫‪:Embryo Transfer Guidelines‬‬

‫• מטרת ‪ IVF‬להגדיל את מספר העוברים באופן שיגדיל את סיכויי ההשרשה מבלי לעלות סיכון להריון מרובה‬
‫עוברים‪ .‬סיכויי ההצלחה גדלים ככל שמחזירים יותר עוברים עד לנקודה בה עולה רק הסיכוי להריון מרובה‬
‫עוברים‪ .‬הריון מרובה עוברים‪ ,‬לא רק מעלה סיכון ללידה מוקדמת עם תחלואה ותמותה נאונטלית אלא גם‬
‫תחלואה ותמותה אימהית‪( .‬דיבר על העניין שיש מדינות בעולם עם חוקים שהגבילו רק עובר אחד להחזרה‪,‬‬
‫מצד אחד מונע הריונות מרובה עוברים ומקל על העול הכללי והבריאותי מאחורי זה‪ ,‬מצד שני לא מאפשר‬
‫גמישות והחלטה אינדיבידואלית לגבי כל אישה בהתאם לנסיבות‪ -‬גיל‪ ,‬מספר ואיכות עוברים‪ ,‬אפשרות להקפה‬
‫ותוצאות עם מחזורים קודמים)‪.‬‬
‫• למעשה‪ ,‬יש לשקול החזרת עובר אחד בכל אישה‪ ,‬מאחר ו ‪cumulative live birth rate per egg retrieval‬‬
‫‪ cycle‬נשמר גם לאחר החזרה עוקבת של עוברים מופשרים (בזכות יכולת הקפאת העוברים)‪ .‬יש יותר ויותר‬
‫דיווחים על ירידה בשיעורי הריונות מרובי עוברים עם שמירה על שיעור ‪ ,cumulative live birth‬ע"י‬
‫שמירה על עקרון החזרת עובר אחד‪.‬‬
‫• ב‪ ASRM 2017‬פרסם הנחיות בנוגע להחלטה אינדיבידואלית להחזרת עוברים‪ ,‬וכי החזרת פחות עוברים לא‬
‫משפיעה על סיכויי ההצלחה‪ .‬הוא חילק את הנשים ל‪ 2-‬קבוצות‪ ,‬נשים עם פרוגנוזה טובה ואלה שלא‪.‬‬
‫• פקטורים שמשפיעים על פרוגנוזה טובה‪:‬‬
‫‪ o‬אפשרות ל‪ 1‬או יותר עוברים באיכות גבוהה זמינים להקפאה‬
‫‪ o‬עוברים אאופלואידים‬
‫‪ o‬לידת חי בעבר לאחר ‪.IVF‬‬
‫‪ o‬קריטריון חיובי נוסף למחזור מופשרים‪ -‬זמינות של בלסטוציסטים יום ‪ 5,6‬מאיכות גבוהה שעברו‬
‫ויטריפיקציה‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 25 -‬‬ ‫פוריות‬

‫המלצות‪:‬‬
‫נשים עם פרוגנוזה טובה‪:‬‬
‫• אישה בכל גיל עם עוברים ידועים כאאופלואידים –‬
‫פרוגנוזה טובה ביותר‪ .‬יש להגביל לעובר אחד‪.‬‬
‫• נשים מחתת לגיל ‪( 35‬ללא קשר לשלב העובר) –‬
‫יש לעודד להחזרת עובר אחד‪.‬‬
‫• גילאים ‪ ,35-37‬יש לשקול בחיוב רב עובר אחד‬
‫• גילאים ‪ ,38-40‬לא יותר מ‪ 3‬עוברים יום ‪ 3‬או ‪2‬‬
‫בלסטוציטים‪ .‬אם יש עובר אאופלואידי ודאי‪,‬‬
‫החזרה של עובר אחד צריך להיות נורמה‪.‬‬
‫• גילאים ‪ ,41-42‬לא יותר מ‪ 4‬עוברים יום ‪ 3‬או ‪3‬‬
‫בלסטוציסטים‪ .‬שוב‪ ,‬אם יש עובר אאופלואידי‬
‫ודאי‪ ,‬החזרה של עובר אחד צריך להיות נורמה‪.‬‬
‫שיקולים אחרים‪:‬‬
‫• בכל קבוצות הגיל‪ ,‬אם לאישה אין קריטריונים‬
‫לפרוגנוזה טובה‪ ,‬ניתן לאפשר החזרה של יותר‬
‫עוברים לפי הנסיבות‪.‬‬
‫• כשלון עם מספר טיפולי ‪ IVF‬קודמים עם עוברים‬
‫באיכות גבוהה‪ ,‬ניתן לשקול החזרה של יותר מעובר‬
‫אחד‪.‬‬
‫• נשים עם מצב בריאותי שהריון בסיכון יכול לסכן אותן‪ -‬לא כדאי להחזיר יותר מעובר אחד‬
‫• במקרים הנדירים בהם הוחזרו יותר עוברים מהמומלץ – יש לתעד את הייעוץ וההצדקה לכך בתיק הרפואי‬
‫• בנשים מעל גיל ‪ ,43‬אין מספיק מידע בנוגע למספר העוברים המומלץ להחזר במידה ומדובר בביציות עצמיות‪.‬‬
‫יש לקחת בחשבון את הסיכון המוגבר בהריון מרובה עוברים עם העלייה בגיל‪.‬‬

‫בתרומת ביצית – יש לקחת בחשבון את גיל התורמת לקביעת מספר העוברים להחזרה (למשל תורמת מתחת‬ ‫•‬
‫לגיל ‪ 35‬עם קריטריונים חיוביים – מומלץ להחזיר עובר אחד‪.‬‬
‫במחזור מופשרים השיקולים הם – גיל האישה‪ ,‬מתי העוברים הוקפאו‪ ,‬ונוכחות של עוברים שעברו‬ ‫•‬
‫ויטריפיקציה באיכות גבוהה‪ ,‬עוברים אאופלואידים‪ ,‬מחזור ‪ FET‬ראשון‪ ,‬לידת חי במחזור ‪ IVF‬קודם‪ .‬מספר‬
‫העוברים שמוחזרים לא צריכים לעלות על אלה המומלצים במחזור טרי לכל קבוצת גיל‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬האיזון הטוב ביותר להשגת שיעור הריונות גבוה עם שיעור הריונות מרובה עוברים נמוך יכול‬ ‫•‬
‫להתקבל בזכות גמישות במדיניות החזרת העוברים והוא תלוי בגיל האם‪ ,‬איכות העוברים ומספר העוברים‬
‫האיכותיים שנותרו בעודף להקפאה‪.‬‬

‫תמיכה לוטאלית‬
‫• ערכי ‪ LH‬נמוכים כתוצאה מטיפולי ‪ IVF‬בזמן פאזה לוטאלית יכולים להיות בלתי מספקים לעידוד‬
‫צמיחת האנדומטריום כהכנה לקליטת ההיריון בתזמון הצפוי ותמיכה בהריון הצעיר לכשיתרחש‪.‬‬
‫• גירוי ביתר של השחלה ע"י ‪ GT‬חיצוניים לרב מפיק מספר גופיפי צהובים אשר עשויים בצורה טובה לשמר‬
‫רמות ‪ P‬ו‪ E‬מעל הרמות הפיזיולוגיות במהלך השלב הלותאלי ב‪ .IVF‬אך שילוב עם ‪ GNRH‬אנלוגים למניעת‬
‫פיק ‪ LH‬מוקדם‪ ,‬מדכא ‪ LH‬כצפוי‪ .‬למרבה הצער‪ ,‬למרות שהטיפול באנטגוניסטים ואגוניסטים מופסק מיידית‬
‫ביום הגירוי להבשלת ביוץ‪ ,‬עדיין נשאר דיכוי מסוים של ‪ .LH‬ערכי ‪ LH‬יכולים להיות מדוכאים עד ‪ 10‬ימים‬
‫לאחר שימוש באגוניסטים‪/‬אנטגוניטים של ‪ .GnRH‬אנטגוניסטים עם זמן מחצית חיים קצר יותר ועדיין יוצרים‬
‫דיכוי כזה לאחר הפסקת שימוש‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 26 -‬‬ ‫פוריות‬

‫בשימוש באנטגוניסטים ‪ -‬רמות ‪ P‬ו‪ E‬נמוכות‪ ,‬השלב הלותאלי קצר מאוד‪ ,‬בעיקר כאשר משתמשים ב‪GNRH‬‬ ‫•‬
‫אגוניסט לצורך הבשלת סופית של ביציות במקום ‪.HCG‬‬
‫מאחר ולא ניתן לזהות מראש מי כן ומי לא ובאיזה מחזור נדרשות לתמיכה לותאלית – מומלץ לתת תמיכה‬ ‫•‬
‫לכולן‪.‬‬
‫פרוגסטרון לרב ניתן מיום שאיבת הביציות או בעת החזרת העוברים‪.‬‬ ‫•‬
‫ניתן לתת ‪ PO‬במינון של ‪ 300-800‬מ"ג ליום‪ PV ,‬כג'ל ‪ 90 8%‬מ"ג ליום‪ ,‬קרם או טבליה ‪ 100-600‬מ"ג‬ ‫•‬
‫ליום‪ ,‬או בזריקה (‪ 25-50 )SC/IM‬מ"ג ליום‪ .‬ניתן גם לתת ‪ IU 1500-2500 HCG‬כל ‪ 3‬ימים‪ .‬אף אחת‬
‫מהשיטות לא נמצא יעילה יותר מהשנייה‪.‬‬
‫‪ Dydrogestron 30 mg‬נמצא יעיל כמו ג'ל וגינלי‪.‬‬ ‫•‬
‫למרות שהפסקת תמיכה לותאלית עם קבלת תשובת הריון חיובית לא הראתה תוצאות פחות טובות – ‪72%‬‬ ‫•‬
‫מהרופאים ממשיכים עד שבועות ‪ .8-10‬בכל מקרה תוספת ‪ P‬לא מעלה סיכון למומים עובריים‪.‬‬
‫למרות שנוטים לתת תוספת גם של ‪ ,E‬אין הוכחה שלתת ‪ E‬יחד עם ‪ P‬יותר יעיל ממתן ‪ P‬בלבד‪.‬‬ ‫•‬

‫הקפאת עוברים‬
‫• הקפאת עוברים הלכה וצברה תאוצה בשנים האחרונות הן מבחינת פיתוח טכנולוגי ובהתאם לכך בשימוש בה‬
‫בטיפול ‪ .IVF‬בזכות הקפאת יש עלייה הריונות המצטברים פר מחזור שאיבת ביציות‪ ,‬בנוסף הקפאת כל‬
‫הביציות מאפשר טיפול בנשים עם ‪ ,OHSS‬ומונע ירידת לידות חי בעקבות כך‪.‬‬
‫• בהקפאת עוברים למעשה יש ‪ 2‬שלבים‪ -‬הקפאה והפשרה‪.‬‬
‫• בהקפאה המטרה היא להימנע מיצירת גבישי קרח של המים התוך תאיים‪ -‬מה שיפגע בתא‪.‬‬
‫• ניתן להקפיא עוברים בכל שלב (זיגוטה עד בלסטוציסט)‪ ,‬הם יישארו ויאביליים לשנים רבות‪ ,‬ככל הנראה‬
‫אפילו לתמיד‪ .‬שיטת ההקפאה משתנה לפי שלב ההתפתחות העוברית‪ ,‬מה שמשפיע על חדירות התאים‪.‬‬
‫• יש ‪ 2‬שיטות הקפאה – ‪ slow freeze‬וויטריפיקציה‪ .‬בשתי השיטות המים בתא מוחלפים ע"י קריופרוטקטנט‬
‫(‪ )dimethyl sulfoxide, propanediol glycerol‬דרך שיטת האוסמוזה‪ ,‬ע"י מינונים עולים של‬
‫הקריופרוטקטנט‪.‬‬
‫• שיטת ‪:slow freeze‬‬
‫‪ o‬העוברים מוחזקים בבקבוקונים המקוררים לטמפ' בין ‪-30‬ל ‪ ,-110‬ב‪ 2-‬שלבים‪ ,‬ולאחר מכן מאוחסנים‬
‫בחנקן נוזלי‪ .‬השלב הראשון הוא מהיר כדי למנוע היווצרות קריסטלי קרח (יותר נפוץ שייקרה בקירור‬
‫איטי)‪ ,‬והשלב השני יותר איטי‪.‬‬
‫‪ o‬שיעור העוברים שישרדו לאחר הפשרה עומד על ‪ 50-90%‬והינו גבוה יותר בשביל זיגוטות בהשוואה‬
‫לבלסטוציסטים ו‪.cleavage-stage-‬‬
‫‪ o‬שיעור השרשה עומד על ‪ 5-15%‬ושיעור ההריונות עומד על ‪ .10-30%‬שיעור זה משתנה בהתאם‬
‫לשלב בו הוקפא העובר אם כי לא משמעותית‪.‬‬
‫• שיטת הויטריפיקציה‪:‬‬
‫‪ o‬העוברים מוקפאים במהירות ע"י טבילה בחנקן נוזלי‪ ,‬יוצר מבנה מוצק דמוי זכוכית‪.‬‬
‫‪ o‬אחוז הישרדות עוברים לאחר הפשרה של ‪ 90-100%‬ומוביל לשיעור הריונות והשרשות גבוה יותר‪.‬‬
‫‪ o‬למרות שהעוברים עם האיכות הגבוהה ביותר מוחזרים במחזור טרי‪ ,‬שיעורי הצלחה עם עוברים‬
‫מופשרים בשיטת הויטריפיקציה זהים למחזורים טריים‪.‬‬
‫‪ o‬אין הבדל בין אם נעשה ‪ IVF‬קונבנציונאלי או ‪.ICSI‬‬
‫• שיטת הפשרה‪:‬‬
‫‪ o‬לאחר הפשרה‪ ,‬נעשה תהליך הפוך‪ ,‬העובר עובר בהדרגה דרך ריכוזים יורדים של קריופרוטקטנט‪,‬‬
‫שלאחריהם יש מרווח תרבות לפני החזרה‪.‬‬
‫• עוברים שממשיכים חלוקה תקינה לאחר הפשרה ונשאים יותר זמן בתרבית – בעלי סיכוי טוב יותר להצלחה‬
‫והריון‪.‬‬
‫• עוברים מופשרים ממחזור מוצלח בעלי סיכוי טוב יותר להצלחה לאחר הפשרה‪ ,‬לעומת עוברים ממחזור שלא‬
‫צלח (ככל הנראה על רקע איכות העוברים)‪.‬‬
‫• החזרת עוברים מופשרים‪:‬‬
‫‪ o‬ניתן להחזיר את העוברים המופשרים ב‪ 2-‬דרכים‪:‬‬
‫▪ מחזור טבעי – בתנאי שיש מחזורים סדירים‬
‫▪ מחזור מלאכותי – נותנים אסטרדיול ‪ 4-6‬מ"ג ליום או דרך מדבקה (‪ 0.2-0.4‬מ"ג)‪ ,‬שמתחילים‬
‫ביום או כמה ימים לאחר הוסת‪ .‬בהמשך מוסיפים גם פרוגסטרון ‪ 50-100‬מ"ג ביום בזריקה או‬
‫בג'ל פעמיים‪ .‬ניתן לתת גם טיפול מקדים באגוניסטים של ‪( GnRH‬כמו בתרומת ביצית)‪.‬‬
‫‪ o‬אין הבדל בתוצאות בין ‪ 2‬השיטות (מחזור טבעי או מול מלאכותי)‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 27 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪ o‬החזרת העוברים מתוזמנים לפי שלב ההתפתחות של העובר (כמו בתרומת ביצית)‪ .‬במחזור טבעי‬
‫סופרים ממועד הביוץ‪ ,‬ובמחזור מלאכותי סופרים מיום מתן ה‪.P‬‬
‫אין השפעה לזמן שחלף מאז ההקפאה על תוצאות הריון‪ ,‬ואין צורך לחכות לפחות מחזור אחד עד לניסיון‬ ‫•‬
‫החזרה של עובר מופשר‪.‬‬

‫תוצאות שיטת ה‪IVF-‬‬

‫• ‪ IVF‬התפתח מאוד עם השנים‪ ,‬ונעשה יותר בשימוש‪ ,‬הכנסת ‪ ICSI‬עוד יותר הגדילה את השימוש ע"י טיפול‬
‫בגברים עם הפרעה חמורה‪ .‬כיום זו השיטה הכי יעילה לטיפול באוכלוסייה גדולה של זוגות‪.‬‬
‫• ניתן לבטא הצלחה בכמה שיטות‪ ,‬הכי נפוץ הוא שיעור הריונות ולידות חי ‪ ,‬לידות חי נחשב להכי רלוונטי‬
‫היום‪ .‬הם יכולים להיספר פר מחזור התחלתי‪ ,‬שאיבת ביציות או החזרה‪.‬‬
‫‪ 16%‬הפלה ספונטאנית‬
‫‪ 1%‬הפלה יזומה‬
‫‪ 0.7%‬לידת מת‬ ‫• ‪ 18%‬מההריונות מסתיימים על פי החלוקה‬
‫‪ 0.5%‬הריון אקטופי‬ ‫•‬
‫• ‪ 11%‬מהמחזורים מופסקים לפני השאיבה בשל גירוי יתר (‪ )4.2%‬או לא מספק (‪ 82%‬ממקרים אלו)‪ , ,‬מחלת‬
‫אם ‪ 0.9%‬או סיבות אישיות ‪.12.5%‬‬
‫• שיעור ההצלחה תלוי אינדיקציה ל‪.IVF-‬‬
‫• בארה"ב בשנת ‪ 2015‬סה"כ ‪ 231936‬מקרי ‪ ,IVF‬מתוכם ‪ -39.3% FRESH NON DONOR‬מתוכם‬
‫‪ 29%‬הסתיימו בהריון‪ ,30% FROZEN NON DONOR .‬מתוכם ‪ 44%‬לידות חי פר החזרת עובר‪.‬‬
‫• בכל קבוצות הגילאים אחוזי ההצלחה היו גבוהים יותר לנשים עם לידת חי קודמת ונשים במחזור ראשון של‬
‫‪ ART‬בהשוואה לנשים נוליפריות ואלו עם מחזור קודם כושל של ‪.ART‬‬

‫הריון מרובה עוברים‬

‫• שיעור ההריונות מרובה עוברים גבוה משמעותית ב‪.ART-‬‬
‫• שיעור תאומים ב ‪ 22.7% ART‬ב ‪ 16% ,fresh IVF‬ב ‪ ,frozen IVF‬פי‪ 5-7‬מהאוכלוסייה הכללית (‪. )3%‬‬
‫• שיעור ההצלחה עולה ככל שמחזירים יותר עוברים עד לנקודה בה עולה רק שיעור ההריונות מרובי‬
‫העוברים‪.‬‬
‫• כשמעבירים עובר אחד יש ‪ 97.95%‬סיכוי ללידת יחיד‪ ,‬כאשר מעבירים שני עוברים יש ‪ 66%‬ללידת יחיד‬
‫‪ 33%‬תאומים והשאר ‪ 0.6%‬שלישיה ומעלה‪ .‬בהעברת שלישיה ‪ 75%‬לידות יחיד‪ 22% ,‬תאומים ו‪3%-‬‬
‫שלישיה‪ .‬הסיכוי לקבל עובר בודד ‪ /‬תאומים ‪ /‬שלישיה לא משתנה כאשר נעלה עוד את מספר העוברים‬
‫שהעוברו (‪ 4‬ויותר)‪( .‬לשים לב הנתונים לא תואמים את הטבלה שצירפתי קודם)‪.‬‬
‫• מספר העוברים המוחזרים משפיע גם על משקל הלידה של עובר במועד – החזרה של עובר אחד ‪ ,30%‬שניים‬
‫‪ ,22.4%‬שלושה ‪ ,15.3%‬ארבעה ‪.10.7%‬‬
‫• לא רק מספר העוברים המוחזרים אלא גם גיל האישה ומס' העוברים שהופקו במחזור חשובים באותה המידה‬
‫לצורך ניבוי הצלחת הטיפול‪ .‬לצעירות יש יותר הצלחה למחזור החזרה ויותר הריונות מרובי עוברים‪.‬‬
‫• שיעור לידות החי גבוה יותר לכל קבוצות הגיל כאשר מוחזר בלסטוציסט בהשוואה להחזרה ב‪cleavage--‬‬
‫‪ ,stage‬ולכן יכול להפחית את מספר העוברים המוחזרים לצורך השגת הריון מוצלח‪ .‬הבדל זה ניתן לראות כל‬
‫קטגורית גיל‪ ,‬אך בצורה יותר מובהקת בקבוצת הגיל מתחת ל‪ 35-‬ופחות מובהקת מעל גיל ‪.44‬‬
‫• בסה"כ החזרה בשלב הבלסטוציסט (יום ‪ )5‬תניב ‪ 23.7%‬הריונות מרובה עוברים בהשוואה ל‪ 20.8%‬בהחזרה‬
‫בשלב מוקדם יותר (יום ‪ .)3‬כאשר מחזירים שני עוברים בשלב הבלסטוציסט הסיכון להריונות מרובי עוברים‬
‫מדרגה גבוהה (יותר מתאומים) יורד בצורה משמעותית אך לא נעלם וזאת כי הסיכון לתאומים ‪ MZ‬בכל זאת‬
‫עולה והסיכוי לתאומים אינו נמוך יותר מהחזרה של יותר עוברים ב‪.cleavage stage-‬‬
‫• הסיכוי להריון תאומים מונוזיגוטי ספונטני עולה יותר בעוברים מסוג בלסטוציסט לעומת עור בן ‪ 3‬ימים‪ ,‬סיכוי‬
‫זה לא נמוך מהסיכוי לקבלת תאומים לאחר החזרת מספר גדול יותר של עוברים יום ‪.3‬‬
‫• לאחרונה חלה עליה בלידות חי פר מחזור וירידה באחוז הריונות מרובי עוברים לאחר השימוש ב‪guidlines-‬‬
‫החדשים‪ .‬שיעור התאומים לא השתנה ונשאר יחסית גבוה‪.‬‬

‫צאצאי ‪IVF‬‬
‫לידה מוקדמת ומשקל לידה נמוך‬
‫• יש עלייה בסיכון להריון מרובה עוברים‪ ,‬ומכאן גם ללידה מוקדמת ומשקל לידה נמוך‪ ,‬ולכן יש להשוות‬
‫הריונות יחיד‪.‬‬
‫• השוואה בין הריון ‪ ART‬יחיד מול ספונטני‪:‬‬
‫‪ o‬סיכון פי ‪ 1.54‬ללידה מוקדמת מתחת לשבוע ‪ ,37‬ופי ‪ 1.68‬מתחת לשבוע ‪.32‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 28 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪ o‬סיכון פי ‪ 1.65‬ל ‪( LBW‬מתחת ל ‪ 2500‬גרם)‪ ,‬פי ‪ 1.93‬ל ‪( VLBW‬מתחת ל ‪ 1500‬גרם)‪.‬‬

‫‪ o‬סיכון ל‪ SGA‬עולה ב ‪ 40%‬בתינוקות ‪ART‬‬
‫‪ o‬הסיכון ללידה מוקדמת ומשקל לידה נמוך – יורד עם הזמן‪ .‬הראו מחקר אחר עם מספרים אחרים מעט‬
‫שונים לסיכונים שצוינו לעיל‪ ,‬אך הם השתפרו עם הזמן‪.‬‬
‫‪ o‬לציין בתאומים לא היה הבדל בשיעור לידה מוקדמת ומשקל לידה נמוך בין ‪ ART‬ללידות ספונטניות‪.‬‬
‫(ככל הנראה כי ההשפעה על לידה מוקדמת היא בעיקרה של עצם היותם תאומים וה‪ IVF-‬כאן פחות בא לידי ביטוי בסטטיסטיקה)‬
‫‪ o‬יש הבדל גם בסיבוכים מיילדותיים‪:‬‬
‫▪ סיכון לדימום (‪ )antepartum hemorrhage‬פי ‪2.5‬‬
‫▪ מחלות יל"ד ‪1.5‬‬
‫▪ ‪1.48 GDM‬‬
‫▪ ‪1.16 PPROM‬‬
‫▪ ‪1.56 CS‬‬
‫▪ זירוז ‪1.18‬‬
‫▪ סיבוכי ההיריון כמו דימום‪ ,‬שלית פתח ויל"ד מסבירים‪ ,‬לפחות חלקית‪ ,‬את העלייה בלידות‬
‫המוקדמות‪.‬‬
‫‪ o‬מבחינת תמותה‪:‬‬
‫▪ בין שבועות ‪ :22-28‬בהריונות יחיד של ‪ IVF‬יש פי ‪.2‬‬
‫▪ ‪ 28‬שבועות והלאה – אין הבדל בין ‪ ART‬לספונטני‪.‬‬
‫▪ לתאומים מ‪ ART‬יש פחות סיכון לתמותה בהשוואה לתאומים ספונטאניים‪ ,‬אך כאשר משווים עם‬
‫תאומים דיזגוטיים בלבד‪-‬אין הבדל‪.‬‬
‫▪ תמותת נאונטלית ותינוקות זהה בין ‪ ART‬לספונטני‪.‬‬
‫התכונות ההוריות (‪ )prental characteristics‬גם משפיעות על התוצאות הפרינטאליות‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬הריון שהושג אחרי ‪ 12‬חודשים או יותר של טיפול יש עליה בלידה מוקדמת ‪SGA ,1.34 LBW ,1.3‬‬
‫‪ .1.17‬כלומר למרווח בין הריונות יש השפעה על תוצאות פרינטליות‪.‬‬
‫‪ o‬רמת פריון‪ -‬משקל לידה ולידה מוקדמת הרבה פחות טובים בזוגות עם ‪ ART‬לעומת זוגות עם‬
‫סבפרטיליטי‪ ,‬ושניהם פחות טובים מזוגות פוריים‪ .‬לא היה הבדל בין ‪ 3‬הקבוצות בנוגע ל‪ .SGA‬כלומר‬
‫ייתכן שסב‪-‬פרטיליות בעצמה יכולה להיות אחראית בחלקה על התוצאות הפרינטליות הגרועות‪.‬‬
‫חלק מהסיכון המוגבר ייתכן ומקושר לסביבת רירית הרחם‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬תהליך הגירוי עשוי להחליש השרשה‬
‫‪ o‬הסיכוי ללידה מוקדמת זהה בין הריונות יחיד מעובר מופשר לעומת ספונטני‪ ,‬אך הסיכון קטן כאשר‬
‫משווים מופשר לעומת טרי (לטובת הטרי)‪.‬‬
‫סיבוכים הקשורים למספר עוברים שהוחזרו‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬אותו סיכוי ללידה מוקדמת בהשוואה בין היריון יחיד שהושג מהחזרת עובר יחיד לעומת ‪ 2‬עוברים‪.‬‬
‫‪ o‬החזרת עובר אחד אותם סיבוכים מיילדותיים כמו עובר יחיד ספונטני‪ .‬אך השוואה בין יחיד ספונטני‬
‫ליחיד שהתקבל מהחזרת ‪ 2‬עוברים – יותר סיכון ללידה מוקדמת ומשקל עוברי נמוך (לרעת ‪.)ART‬‬
‫סיבוכים הקשורים לסוג העובר שהוחזר‪:‬‬ ‫•‬
‫‪ o‬תמותה פרינטלית וסיבוכים שלייתיים היו גבוהים יותר בקבוצה של בלסטוציסט לעומת עובר יום ‪3‬‬
‫(בהשוואה להריונות ספונטניים)‪.‬‬
‫‪ o‬הסיכון שליה פתח או הפרדות שליה היו גבוהים בעוברים שהחלו מבלסטוציסט לעומת הריונות‬
‫ספונטניים‪.‬‬

‫‪Large for gestational age babies‬‬

‫• תינוקות לאחר הפריה מעובר מופשר יש יותר ‪ LGA‬ומאקרוזומיה (מעל ‪ 4500‬גרם) – פי ‪ .1.5‬התוצאה‬
‫נשמרה גם לאחר התאמה לוולדנות וסדר לידה (השוואה לאחים)‪.‬‬

‫‪Congenital Anomalies‬‬
‫• יש חסרונות במחקרים שבדקו נושא זה‪ -‬תחילה היו מוגבלים כי יש הגדרות שונות למומים משמעותיים‪ ,‬זמן‬
‫ומשך הערכה לאיתור מומים‪ ,‬משך המעקב‪ ,‬הכללה של הריונות שהסתיימו בשל מומים ועוברים מתים‪,‬‬
‫שימוש בקבוצות ביקורת לא מתאימות וכן מגוון רחב של טכניקות ‪.ART‬‬
‫• מספר מטא‪-‬אנליזות הראו עלייה ב‪ 30-40%‬מומים מולדים בהריונות יחיד ומרובה עוברים לעומת הריונות‬
‫ספונטניים‪.‬‬
‫• כאשר ‪ IVF‬קונבנציונלי ו‪ ICSI‬השוו להריון ספונטני‪ ,‬לא היה הבדל בין שכיחות המומים‪.‬‬
‫• כאשר עשו השוואה בין שכיחות מומים בתאומים בהתאמה לפי זיגוסיטי – היה יותר סיכון לקבוצת ‪.ART‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 29 -‬‬ ‫פוריות‬

‫נראו יותר מומים ב‪ ART‬כמו‪ ,TEF :‬אטרזיה או סטנוזיס של ‪ ,GI‬הפרעות כרומוזומליות ולא כרומוזמוליות‪,‬‬ ‫•‬
‫דפורמציה של גפיים תחתונות‪.‬‬
‫לסיכום – יש עליה במומים ב‪( ART-‬מהאוכלוסיה הכללית ‪ 2-3%‬ל‪.)2.7-4%‬‬ ‫•‬
‫לא ברור האם הסיכון הזה נובע מהחשיפה לגירוי שחלתי‪ ,‬תרבית העוברים‪ ,‬או עצם אי הפריון‪.‬‬ ‫•‬
‫שיטות ‪ ART‬שנמצאו מקושרים ליותר מומים – החזרת גמטה לחצוצרה‪ ,IUI ,‬קלומיפן ציטרט‪ ,‬זאת לעומת‬ ‫•‬
‫גירוי שחלתי מפוקח קלינית במינון הורמונלי נמוך‪ ,‬תזמון יחסים‪ ,‬והזרעה מתורם‪ -‬שלא הראו יותר מומים‪.‬‬
‫עלייה יחסית של ‪ 25%‬בסיכון למומים לילדים מהריונות ספונטניים לנשים שבעבר הרו עם ‪ .ART‬עלייה‬ ‫•‬
‫מתונה יותר נצפתה בילדים מהריונות ספונטניים לאימהות עם אי פריון בעברן‪.‬‬
‫השוואה בין זוגות פוריים (שהרו לפני ‪ 12‬חודשים) לבין זוגות עם סבפרטיליטי (שהרו אחרי ‪ 12‬חודשים) –‬ ‫•‬
‫היה עליה בסיכון פי ‪ 1.2‬למומים בקבוצה השנייה‪ ,‬והסיכון עלה ככל שלקח יותר זמן להיכנס להריון‪ .‬מחקר‬
‫אחר הראה שתת פוריות אחראית ל‪ 40%‬מהמומים המולדים וכי ההשפעה של ‪ ART‬אינה משמעותית‪( .‬אם אני‬
‫מבינה נכון את המחקרים האלה‪ -‬הם מנסים לרמוז שהסיכון למומים הוא מעצם היותם אי פוריים ולא מהטיפולים עצמם‪ ..‬בכל מקרה כל המחקרים לא‬
‫ממש נותנים תשובה טובה להכל)‪.‬‬

‫‪Chromosomal Genetic and Epigenetic Abnormalities‬‬

‫• ככל הנראה אין יותר סיכון להפרעות כרומוזומליות בטיפולי ‪( ART‬לעומת שאר האוכלוסייה)‪ ,‬אם כי יש‬
‫לקחת בחשבון את הסיכון להפרעות אלו כאשר מטפלים בזוג הלא פורה (שכן פעמים רבות ייתכן וסיבת האי‬
‫פריון נובעת מהפרעה גנטית שעשויה לעבור לצאצאים ללא אבחון מתאים‪ ,‬והשכיחות להפרעה גנטית בזוגות‬
‫לא פוריים יותר גבוה מזוגות פוריים)‪.‬‬
‫• ‪ – Genomic imprinting‬התהליך שמאפשר ל‪ allele-‬אחד להיות מבוטא (אבהי או אמהי)‪ ,‬למספר רב של‬
‫גנים הקשורים בתחילת התפתחות העובר והשליה‪ ,‬טרנסקריפיציה מוגבלת לאלל אחד בלבד‪ .‬בד"כ האלל‬
‫האמהי מפעילים את הגנים הקשורים בהתפתחות העובר‪ ,‬והאלל האבהי את הגנים הקשורים להתפתחות‬
‫השליה‪.‬‬
‫• בעיות ב‪ Imprinting-‬יכולות לנבוע ממוטציות בגן‪ 2( unipatenral disomy ,‬עותקים של אותו הגן מגיעים‬
‫מהורה אחד)‪ ,‬ושינויים במטילציית ה‪.DNA-‬‬
‫• ההשערה שישנה עליה במומים כתוצאה מ‪ ART-‬שמהווה פקטור מקדים לבעיות ב‪imprints .Imprinting‬‬
‫קורים בעת המיוזה (אחת בביוץ השנייה לאחר הפרייה)‪ ,‬ו‪ 2-‬המיטוזות הינן חשופות לטיפולים במהלך ‪.ART‬‬
‫• קשה מאוד לקשר בין מחלות גנטיות התלויות ב‪ Imprinting‬ל‪ ART‬מאחר והן מאוד נדירות (‪1:12000‬‬
‫לידות)‪.‬‬
‫• יש ‪ 3‬תסמונות (מתוך ‪ )9‬שנקשרו ב‪ Angelmann , Backwith-Wiedemann :ART-‬ו‪maternal -‬‬
‫‪( .hypomethylation syndrome‬בכל אחד מה ‪ 3‬הפגם האפיגנטי מערב היפומתילציה של האלל האמהי)‪.‬‬
‫• יש מחקרים שהראו שהשכיחות של מחלות אלה גבוהה גם בילדים לזוגות עם תת פוריות עם או בלי ‪,ART‬‬
‫ולכן לא ברור באם מדובר בתוצאה של טיפול ה‪ ART-‬או הפרעה בסיסית בזוג הלא פורה‪.‬‬

‫הפרעות וסקולריות ומטבוליות‬

‫• ישנם מספר מחקרים שמראים שילדי ‪ IVF‬סובלי מבעיות ‪ CV‬ומחלות מטבוליות‬
‫• השוואה בין ילדים מ‪ ART‬ללידות ספונטניות ‪ -‬ילדים מ‪ ART‬יש יותר רקמת שומן פריפרית‪ ,‬ל"ד סיסטולי‬
‫ודיאסטולי מעט גבוה יותר‪ ,‬סוכר בצום גבוה יותר (אינסולין בצום ו‪ BMI‬ללא הבדל)‪ ,‬יותר טריגליצרידים‪.‬‬
‫• היה יותר סיכוי למחלה אתרוסקלרוזיס בקבוצת ‪ -IVF‬נמדד ע"י זרימות בעורקים שונים‪.‬‬
‫• אין מספיק מידע להראות פער במחלות וסקולריות בין ‪ IVF‬להריונות ספונטניים‪.‬‬

‫אספקטים התנהגותיים וקוגנטיביים‬

‫• תפקוד רגשי וחברתי של ילדים מ‪ ART‬הוא תקין‪ ,‬לפחות בתקופה המוקדמת בחייהם‪.‬‬
‫• הערכה של הפרעות נוירוקונטיביות בילדים מ‪ ART‬היא מאתגרת מחקרית בשל חסר ‪ ,blinding‬היעדר כוח‬
‫סטטיסטי‪ ,‬כלים להערכה שלא עברו נורמליזציה‪ ,‬מספר משתתפים נמוך‪ ,‬והטיית בחירה‪ .‬ולמרות זאת‪,‬‬
‫העדויות מראות שאין השפעה על תוצאות קוגניטיביות או מוטוריות ע"פ שיטת ההפריה‪.‬‬

‫סרטן ‪ -‬למרות שחלק מהמחקרים מראים עלייה בסרטנים ספציפיים‪ ART ,‬לא מהווה גורם סיכון משמעותי‬
‫למחלות סרטן של הילדות‪.‬‬

‫נקודות מפתח‪:‬‬
‫• יש דאגה כלפיי בריאותם ורווחתם של ילדים הנולדים מ‪ -ART‬מובן והגיוני‪.‬‬
‫• ‪ ART‬מקושר להיריון מרובה עוברים‪ ,‬מומים מולדים‪ ,‬לידה מוקדמת‪ ,‬משקל לידה נמוך והסיבוכים סביב זה‪.‬‬
‫• הדאגות מוצדקות אך לא סיבה לזעקה‪ .‬ילדים הנולדים מ‪ ART‬הם לרב בריאים‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 30 -‬‬ ‫פוריות‬

‫תרומת ביצית‪:‬‬
‫• תרומת ביצית נתנה מענה לנשים עם כשל שחלתי מוקדם‪ ,‬הזדקנות מוקדמת של מערכת הרבייה‪ ,‬הסרה‬
‫ניתוחית של שחלות‪ ,‬ואפילו בנשים שהן הרבה אחרי תקופת הפריון התקינה‪.‬‬
‫• כיום‪ ,‬נלקחות ביציות מתורמת‪ ,‬הן עוברות הפריה עם זרע של הבן זוג של האישה הלא פוריה (הנתרמת)‪,‬‬
‫והעוברים מוחזרים לרחם האישה הנתרמת‪ .‬יש צורך בטיפול לבצע סינכרוניזציה של העובר והאנדומטריום‬
‫ולתת תמיכה הורמונלית חיצונית להריון המוקדם עד לפעילות השליה‪.‬‬

‫התוויות‪:‬‬
‫אי ספיקה שחלתית (מסיבות שונות‪ :‬הפרעות בכרומוזום ‪ ,X‬דיסגנזה שחלתית אידיופתית‪ ,‬מחזור ביציות‬ ‫‪)1‬‬
‫מוקדם‪ ,‬ניתוח קודם‪ ,‬קרינה‪ ,‬כימותרפיה‪ ,‬מחלה אוטואימונית)‪.‬‬
‫מחלה שמועברת בצורה גנטית ושלא ניתן לזהות ב‪ PGD-‬או כאלה שלא רוצות ‪PGD‬‬ ‫‪)2‬‬
‫הידרדות או אי תפקוד שחלה‬ ‫‪)3‬‬
‫גיל אם מבוגר‬ ‫‪)4‬‬
‫איכות ביציות ירודה בטיפולי ‪ IVF‬באופן קבוע‬ ‫‪)5‬‬
‫זוגות חד מיניים ממין זכר‬ ‫‪)6‬‬
‫שחלות שלא ניתן להגיע אליהן בטיפולי ‪ IVF‬בשל הידבקויות באגן (סיבה זו לא נרשמה באופן רשמי‪ -‬מסיכום קודם)‬ ‫‪)7‬‬

‫נשים נתרמות‬
‫• הערכה טרום טיפולית בזוגות לקראת תרומת ביצית היא כמו כל ‪.IVF‬‬
‫• חשוב תמיכה פסיכולוגית‬
‫• נשים עם טרנר יכולות להיות מועמדות לתרומת ביצי‪ ,‬מנגד לנשים אלה יש סיכון מוגבר למלפורמציות‬
‫קרדיווסקולריות שמערבות את שורש האאורטה‪ ,‬שהריון עשוי לסכן את בריאותן‪ .‬הדרישה ה‪ CV‬הגבוהה‬
‫בהריון יכולה להביא לדיסקציה של האאורטה (כך גם בנשים עם מרפן)‪.‬‬
‫• הסיכון לתמותה בקרע של האאורטה בהריון – ‪ .2%‬ולכן נשים כאלו שמועמדות להעברת עוברים יש לבצע‬
‫אקו או ‪ MRI‬טרם ההעברה‪ .‬אם יש בעיה – זה צריך להיות ק‪/‬א לתרומת ביצית‪.‬‬
‫• גם אם הבדיקה תקינה ‪ -‬דיסקציה של האאורטה עדיין יכולה להתרחש ולכן מומלץ שלא לעודד לכיוון הריון‪.‬‬
‫• אלה שבוחרות בכל מקרה להמשיך‪ -‬יש לבצע מעקב תכוף‪.‬‬

‫‪Controlled Endometrial Development‬‬

‫• בתרומת ביצית חשוב שיהיה סנכרון בין צמיחת האנדומטריום לעובר (בדיוק כמו במחזור ספונטני)‪.‬‬
‫• חלון הרצפטיביות של האנדומטריום לצורך השרשה‪ ,‬הוא קצר ונע בין ‪ 3-5‬ימים‪.‬‬
‫• כאשר מועד ומשך חלון זה נקבעים בעיקר ע"י החשיפה לפרוגסטרון‪ .‬משך השלב הפרוליפרטיבי הקודם לכך‬
‫הינו גמיש (בדיוק כמו בנשים עם אוליגו‪-‬אובלוטורי)‪.‬‬
‫• בנשים עם תפקוד שחלתי תקין יש קודם לבצע דיכוי ע"י ‪( , long acting GnRH agonist‬לא דרוש בנשים‬
‫עם ‪ ,)Ovarian failure‬בכל מקרה ב‪ 2-‬המצבים יש לתת אסטרוגן ופרוגסטרון בכדי ליצור התפתחות תקינה‬
‫של האנדומטריום (כמו בהכנת רירית הרחם בהחזרת עובר מופשר)‪.‬‬
‫• נותנים אסטרוגן פומי ‪ 4-6 micronized estradiol‬מ"ג ליום או דרך העור )‪ .(200-400pg/mL‬אף שיטה‬
‫אינה יעילה יותר מהשנייה‪ .‬המטרה להגיע לרמות סרום כמו בשלב הפוליקולרי המאוחר ‪.200-400pg/mL‬‬
‫מתן אסטרוגן וגינלי מעלה באופן משמעותי את רמות ה‪ .E‬משך המתן משתנה והוא מאוד גמיש החל מ‪ 7‬ימים‬
‫ועד ‪ 21‬יום‪.‬‬
‫• רמות פרוגסטרון הנדרשות בסרום – ‪ .20ng/mL‬ניתן לתת פרוגסטרון ‪ 50-100 IM‬מ"ג ליום או דרך‬
‫הנרתיק במינון של ‪ 180-600‬מ"ג ליום (כתלות בסוג המתן‪ ,‬פתילה‪ ,‬כדור או ג'ל)‪ .‬מתן ‪ IM‬מביא לרמות‬
‫גבוהות של ‪ P‬בסרום‪ ,‬אך דרך הנרתיק אפילו גבוה יותר‪.‬‬
‫• השיטה ומשך המעקב משתנה בין פרוטוקולים‪ .‬רבים משתמשים ב‪ TVUS‬למדידת עובי רירית הרחם ‪ -‬יש‬
‫להשיג עובי רירית מינימלי של ‪ 6-7‬מ"מ‪.‬‬
‫• כדי למקסם את הצלחת ההשרשה‪ ,‬חשוב התזמון הנכון‪ .‬יש להתחיל בפרוגסטרון ביום בו שואבים את הביציות‬
‫אצל התורמת‪ .‬כך יוצא שעוברים בני יומיים (יומיים לאחר השאיבה) מועברים ביום ה‪ 3-‬לטיפול בפרוגסטרון‪.‬‬
‫בני ‪ 3‬ימים ביום הרביעי לטיפול וכו'‪.‬‬
‫• אומנם "חלון העברה" הוא רחב יותר מיום אחד‪ ,‬ההעברה הסינכרונית מאפשרת גמישות בטוחה לכל וריאציה‬
‫מינורית בקצב בשלות והתפתחות האנדומטריום‪.‬‬
‫• הגמישות בטיפול המקדים ע"י ‪ E‬במקבלת מאפשר תזמון נוח‪ .‬באופן כללי‪ ,‬מתחילים ‪ E‬בנתרמת יומיים לפני‬
‫התחלת גירוי ב‪ GT‬אצל התורמת‪ .‬מה שמאפשר מספיק זמן לקבלת עובי האנדומטריום נדרש‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 31 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪Luteal Phase and Early Pregnancy Support‬‬

‫• במחזור ספונטני‪ ,‬לאחר השגת הריון הרמות של ‪" HCG‬מצלילות" את הגופיף הצהוב ובהמשך מגרות אותו‬
‫להפריש ‪ P‬ו‪ E‬בכמות גבוהה על מנת לוודא את יציבות רירית הרחם ולתת תמיכה לגדילה המוקדמת של‬
‫העובר עד להופעת השליה שלוקחת פיקוד‪.‬‬
‫• לאישה הנתרמת אין גופיף צהוב ‪ ,‬ולכן יש צורך בתמיכה לותאלית חיצונית‪.‬‬
‫• בד"כ המעבר מגופיף צהוב לשליה קורה בין שבוע ‪ 7-9‬להריון (מספירת וסת – או ‪ 4-6‬שבועות מהעברת‬
‫הבלסטוציסט)‪.‬‬
‫• ולכן יש להמשיך טיפול ב‪ P‬ו‪ E‬למשך לפחות ‪ 7‬שבועות ויש הממליצים עד ‪ 10‬שבועות להריון ליתר ביטחון‪.‬‬
‫• ישנה גישה אחרת‪ -‬מעקב אחר רמות ‪ ,E‬והורדת מינון לחצי כשאר יש עלייה חדה ברמתו‪ ,‬והפסקת הטיפול‬
‫לאחר שבוע אם הרמות עולות בצורה תקינה‪.‬‬

‫תורמות הביציות‬
‫• יש מקומות שהאישה מקבלת פיצוי כספי תמורת הביצית‪ ,‬יש מקומות שלא‪ ,‬ויש מקומות שזה לא חוקי‪.‬‬
‫• ‪ ASRM‬הוציא פרוטוקול מסודר לבחירת מועמדות מתאימות‪ :‬גיל ‪ , 21-34‬ללא ‪ STD‬או מחלה גנטית‪ ,‬והן‬
‫עוברות בדיקות טרם ההפריה‪ .‬הן צריכות לעבור סקר למחלות מין שכולל‪ :‬סיפיליס‪ ,‬הפטיטיס ‪C+B‬‬
‫‪ ,HIV1/2‬גונוריאה‪ ,‬קלמידיה‪ .‬כל הבדיקות מבוצעות בטווח של ‪ 30‬ימים מהשאיבה‪.‬‬
‫• תשובות ‪ false positive‬פוסלות את האישה מאפשרות תרומה‪ ,‬ואין אפשרות לבצע את הבדיקה שנית‪.‬‬
‫• כל תורמת עוברת הערכה גנטית בהתאם לרקע האתני והיסטוריה וההנחיות המקובלות‪.‬‬
‫• כל אישה צריך לעבור הערכה ל‪CF‬‬
‫• יש לשקול אך לא מחייב‪ -‬תסמונת ‪ X‬שביר‪ ,‬ו‪ .SMA‬חלק מהמקומות עושים גם סקר נשאות למחלות נוספות‪.‬‬
‫• הערכה פסיכולוגית – מומלצת‪.‬‬
‫• כיום‪ ,‬שיטת הויטריפיקציה היא מאוד יעילה כך שתוצאות החזרה של ‪ IVF/ICSI‬זהים בין אם מדובר בעובר‬
‫טרי או מופשר‪.‬‬
‫• אין יותר הפרעות כרומוזומליות‪ ,‬מומים מולדים‪ ,‬הפרעות התפתחות בצאצאים שעברו הפשרה לעומת‬
‫‪ ICSI/IVF‬רגיל והאוכלוסייה הכללית‪.‬‬
‫• בנק ביציות הקל מאוד על הפעולה‪-‬‬
‫‪ o‬אין צורך בסנכרון בין נשים תורמות לנתרמות‬
‫‪ o‬מאפשר להקפיא את שאר הביציות הנתרמות שאינן בשימוש באותו מחזור‬

‫תוצאות תרומת ביצית‬

‫• שיעור ההריונות בנשים לאחר תרומת ביצית נשאר די זהה ללא תלוי בגיל הנתרמת (בניגוד ל ‪ IVF‬רגיל –‬
‫שם הסיכוי להיריון יורד מעל גיל ‪ 35‬וללידת חי מעל גיל ‪ ,)42‬שכן כאן גיל הביצית צעיר יותר‪ ,‬מה שמרמז‬
‫לכך שהירידה בפוריות עם הגיל מיוחסת לביצית והוא הפקטור המגביל (ולא הרחם למשל)‪.‬‬
‫• בכל קבוצת גיל ב‪ 55% -‬ממחזורי ההחזרה של עובר טרי קיבלנו לידת חי‪ ,‬לעומת ‪ 32%‬כאשר מדובר‬
‫בהחזרה של עובר מופשר‪.‬‬
‫• יש לציין שאוכלוסיית הנתרמות היא בד"כ מבוגרת (מעל גיל ‪ )35‬עם סיכוני הריון‪:‬‬
‫‪ o‬נפוץ מאוד לראות הריון מרובה עוברים עם כל הסיכונים בכך‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬
‫‪Speroff 9th ed. Ch28‬‬ ‫‪- 32 -‬‬ ‫פוריות‬

‫‪ o‬יש יותר לידות מוקדמות בתרומת ביצית לעומת הריון ללא תרומה‪.‬‬
‫‪ o‬כך גם יותר משקל לידה נמוך‬
‫‪ o‬יותר סיכון ל‪ PET‬ויל"ד הריוני‪ ,‬לעומת ‪ ART‬אחרים שלא מתרומה‬

‫‪Gestational Surrogacy‬‬
‫• בעברת עובר לרחם של אישה אחרת שמוכנה לשאת את ההריון בשם הזוג הלא פורה‪.‬‬
‫• מאפשר הריון עם גנטיקה של עצמן לנשים ללא תפקוד רחמי תקין‬
‫• הטכניקה היא אותה טכניקה של ‪ ART‬אך עם מורכות אתית‪ ,‬חוקית‪ ,‬פסיכולוגית‪.‬‬
‫• פונדקאות היא אופציה במקרים של היעדר רחם (מולד‪ ,‬הסטרקטומיה)‪ ,‬רחם עם פגיעה בלתי הפיכה‬
‫(מלפורמציה מולדת‪ ,‬הידבקויות וכו')‪ ,‬או מצב רפואי בו הריון המסכן את חיי האישה‪ ,‬וכן עבור זוגות חד‬
‫מיניים ממין זכר המעוניינים בילד ב‪.ART‬‬
‫• פונדקאית יכולה להיות קרובה‪ ,‬חברה או אישה לא מוכרת שלא מקבלת פיצוי תמורת השירות שלה‪.‬‬
‫הפונדקאיות צריכות להיות כאלו שכבר ילדו בעבר ועברו הערכה פסיכולוגית‪.‬‬
‫• צריך להיות חוזה מסוכם בין האם הפונדקאית לבין הזוג הלא פורה‬

‫‪:Gamete and Zygote Intrafallopian Transfer‬‬

‫• ‪ GIFT‬ו ‪ - ZIFT‬חלופות ל ‪ -IVF‬העברת הגמטות (זרע וביצית) או הזיגוטה (עובר המורכב מתא אחד‬
‫בלבד) לחצוצרה בלפרסקופיה‪.‬‬
‫• אחוזי ההצלחה נמוכים יותר מ ‪.)27%( IVF‬‬
‫• פחות מ‪ 1%‬מכלל ה‪.ART‬‬
‫• ‪ -GIFT‬גירוי ושאיבת ביציות כמו ‪ IVF‬רגיל‪ ,‬ומיד לאחר מכן החזרת הביצית והזרע דרך קטטר מיוחד לתוך‬
‫החצוצרה‪ 4 -‬ס"מ פרוקסימלית לפימבריה‪.‬‬
‫• ‪ – ZIFT‬אותן טכניקות כמו ל‪ ,GIFT‬רק שה‪ IVF‬הרגיל נעשה במעבדה והזיגוטה מועברת לחצוצרה יום‬
‫למחרת‪.‬‬
‫• כעת שימושי רק בנשים שאליהן לא ניתן להעביר את העוברים מסיבה טכנית‪.‬‬
‫• הסיכון ל ‪ EUP‬גבוה יותר בשיטות אלו‪ .‬סיכון להריון מרובה עוברים דומה ל‪ IVF-‬רגיל‪.‬‬
‫• מאחר ו‪ GIFT‬מאפשר הפריה בתוך הגוף‪ ,‬הוא שמור לזוגות שמסיבות אתיות‪ ,‬אישיות או דתיות מתנגדים‬
‫ל‪ IVF‬הרגיל‪.‬‬

‫סיכומים לשלב א' – ד"ר סימה נגאוקר ‪- 2020 -‬מבוסס על סיכומים של ד"ר אינה בלייכר‬