THUỐC KHÍ DUNG

PGS.TS. Phạm Đình Duy

GVCC - Bộ môn Bào chế
Khoa Dược - Đại học Y Dược TP.HCM

1
 MỤC TIÊU
 Nêu được định nghĩa và phân loại thuốc khí dung.
 Trình bày được đặc điểm, sinh dược học ảnh hưởng
đến sinh khả dụng và ứng dụng trị liệu của thuốc khí
dung
 Trình bày các thành phần chính của thuốc khí dung
đóng khí nén dưới áp suất cao.
 Vẽ sơ đồ quy trình sản xuất.
 Nêu và phân tích các nội dung kiểm nghiệm đặc trưng
của thuốc khí dung đóng khí nén dưới áp suất cao.

2
 NỘI DUNG
 Đại Cương
 Định nghĩa và đặc điểm
 Phân loại
 Ưu nhược điểm của thuốc khí dung
 Đặc điểm sinh dược ảnh hưởng đến sinh khả dụng và ứng
dụng trị liệu của thuốc khí dung
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
 Thành phần cấu tạo
 Các phương pháp sản xuất
 Một số nội dung kiểm nghiệm trong bào chế thuốc khí
dung

3
 Đại Cương
Định nghĩa và đặc điểm
 Định nghĩa DĐVN
 Thuốc khí dung (Aerosolum)
là dạng bào chế mà trong quá
trình sử dụng, hoạt chất được
phân tán thành những hạt nhỏ
trong không khí do thuốc được
nén qua đầu phun bởi một
luồng khí đầy ở áp suất cao để
tới vị trí tác dụng.

 Thuốc khí dung có thể dùng

ngoài da, tóc, mũi – họng,
răng miệng hoặc tai,… và hay
dùng để hít theo đường hô hấp
có tác dụng tại chỗ hoặc tác
dụng toàn thân.

4
 Đại Cương
Định nghĩa và đặc điểm
 Định nghĩa
 là dạng bào chế: dược
chất được phun thành
những hạt nhỏ với kích
thước thích hợp,
 luồng khí đẩy ở áp suất
cao nén thuốc qua đầu
phun → phun thuốc tới
nơi tác dụng, như trên da,
tóc, niêm mạc mũi họng,
phổi,…

5
 Đại Cương Bao bì bên ngoài có ảnh hưởng tới chất lỏng bên trong- hiệu
quả trị liệu
Định nghĩa và đặc điểm
 Đặc điểm
 khi sử dụng, hoạt chất được phân tán đều dưới dạng hạt
mịn ở thể lỏng, keo hoặc bột với kích thước phù hợp
trong khí đẩy → trạng thái khí dung hay sol-khí.

6
 Đại Cương
Định nghĩa và đặc điểm
 Đặc điểm
 Hạt thuốc: dung dịch, bột mịn, hoặc những tập hợp phức tạp
khác, nên thuốc còn có những tên tương ứng để phân biệt như:
 Thuốc phun mù: Hạt thuốc ở thể rắn như hạt bụi trong khí (smog),
 VD: thuốc phun mù oxytetracyclin, hydrocortison, fusafungin,...
 Thuốc phun sương: Hạt thuốc ở thể lỏng hay dung dịch, tương tự
kiểu hạt sương trong không khí (mist).
 VD: thuốc phun sương oxymetazolin, adrenalin, theophyllin,
lidocain,...
 Thuốc phun keo: Hạt thuốc ở thể keo, lỏng, có độ nhớt cao.
 VD: thuốc phun keo collagen, chitosan, povidon,...dùng ngoài da
hoặc trên da đầu, tóc hoặc dạng dược- mỹ phẩm keo phun (xịt) làm
bóng tóc, dưỡng tóc.

7
 Đại Cương
Định nghĩa và đặc điểm
 Đặc điểm
 2 dạng thuốc khác có đặc điểm tương đồng với thuốc khí
dung nhưng không đáp ứng với định nghĩa trên, đó là
thuốc ống hít và thuốc bọt.

 Thuốc ống hít: hoạt chất phân tán mức kích thước phân tử trong
khí, thường dùng qua đường mũi, miệng,.. nhờ hoạt chất dễ bay
hơi hoặc thăng hoa.

 Thuốc bọt: hoạt chất ở thể lỏng, thường là nhũ tương dùng khí
đẩy, song thuốc không được phân tán thành hạt nhỏ mà chính khí
đẩy lại phân tán trong thuốc thành các bọt khí và tự vỡ nhanh
ngay sau khi được đẩy ra khỏi bình chứa, thuốc còn lại ở thể
mềm, dễ bám dính, nên thuốc bọt thường dùng ngoài da.
khí phân tán vào để tạo bọt
8
 Đại Cương
Phân loại
 Theo đường sử dụng
 Thuốc dùng ngoài (topical aerosols) dùng phun xịt trên
da, trên tóc,...

9
 Đại Cương
Phân loại
 Theo đường sử dụng
 Thuốc dùng theo đường miệng (oral aerosols): điều trị
bệnh răng miệng, bệnh đường hô hấp trên như viêm
amidan, hầu, họng hoặc tác dụng toàn thân: đau thắc
ngực.

10
 Đại Cương
Phân loại
 Theo đường sử dụng
 Thuốc dùng theo đường mũi (nasal sprays) hay
đường hô hấp: để trị bệnh ở mũi, họng, phổi, để gây tê,
kháng khuẩn, kháng viêm,...

11
 Đại Cương
Phân loại
 Theo loại khí đẩy và trạng thái tập hợp của thuốc
 Theo khí đẩy:
 không khí,
 khí trơ (khí carbonic, khí nitơ,...);
 hay hỗn hợp khí ( n-butan, cloro fluoro carbon - CFC, ....).

12
 Đại Cương
Phân loại
 Theo loại khí đẩy và trạng
thái tập hợp của thuốc
 Theo trạng thái tập hợp: 2
pha, 3 pha hoặc dạng phức
tạp.
 Trạng thái 2 pha: gồm pha
khí nén và pha lỏng (thuốc
dạng dung dịch, hỗn dịch).
 Pha lỏng gồm
o các dung môi - chất dẫn
thông thường
o đặc biệt có thể là chất
khí hóa lỏng (khí nén)
hoặc hỗn hợp dung môi
và khí hóa lỏng.

13
 Đại Cương
Phân loại
 Theo loại khí đẩy và
trạng thái tập hợp của
thuốc
 Theo trạng thái tập
hợp:
 Trạng thái 3 pha: hình
thành khi dùng khí nén hóa
lỏng (2 pha).
 Nếu thuốc không hỗn
hòa trong pha khí hóa
lỏng, mà nổi lên trên,
hoặc chìm xuống dưới sẽ
hình thành hệ tập hợp 3
pha.

14
 Đại Cương
Phân loại
 Theo loại khí đẩy và trạng
thái tập hợp của thuốc
 Theo trạng thái tập hợp:
 Trạng thái bọt: hình thành bởi
sự phân tán khí đẩy trong thuốc
ở thể lỏng hay môi trường liên
tục lỏng.
 Thuốc dạng bọt được bào chế
kiểu nhũ tương D/N, sau đó
phân tán vào tướng khí nén,
khí sẽ đảo pha hình thành các
bọt khí trong tướng dầu, tạo
bọt. Bọt được nén trong bình
áp suất cao, khi mở van bọt
sẽ phun ra và nhanh chóng vỡ
để khí thoát ra, để lại nhũ
tương thuốc. Loại này thường
dùng khí hóa lỏng.

15
 Đại Cương
Hen suyễn: viêm, co thắt phế quản, dạng lỏng đẩy ra ngoài , sau đó hóa
Phân loại hơi
 Theo kích thước của hạt
 Thuốc khí dung thật
(Nebulae):
kích thước tối ưu
 0,1 – 5 µm,
 tốc độ sa lắng chậm, thời
gian khuếch tán trong khí của
hạt đủ để thuốc tới những vị
trí cần thiết trong đường hô
hấp và phổi.không dùng ngoài
 Thuốc khí dung thô
(Atomizer / Spray):
 5 - 100 µm,
 sa lắng nhanh, nên chủ yếu
để trị bệnh ở đường hô hấp
trên và những vị trí khác.
or dùng ngoài

16
 Đại Cương
Phân loại
 Theo kích thước của hạt
Tùy sự hiện diện của nước hay dung môi còn phân
biệt:
 Khí dung khô (Nebulae siccae): hạt ở trạng thái rắn, khô
 Khí dung ướt (Nebulae humidae): hạt ở trạng thái ướt
hoặc lỏng

17
 Đại Cương
Phân loại
 Theo kỹ thuật tạo khí
dung
 Thuốc khí dung tạo
bằng máy nén khí: dùng
cho bệnh viện, tập thể
nhiều người bệnh. Được
coi như dạng pha chế
theo đơn, người bệnh đến
cơ sở điều trị để dùng
thuốc theo chỉ dẫn.

18
 Đại Cương
Phân loại
 Theo kỹ thuật tạo khí
dung
 Thuốc khí dung dùng
khí nén đóng sẵn: thuốc
được đóng chai,( lọ,
bình), có gắn van, nén
khí trơ hoặc hỗn hợp khí
hóa lỏng. Còn gọi là khí
dung tự động vì chỉ bấm
nút là thuốc được phun ra
theo yêu cầu.

19
 Đại Cương
Phân loại
 Theo kỹ thuật tạo khí dung
 Thuốc khí dung dùng piston:
 đóng chai, bình có gắn van đồng thời với piston,
 người dùng tự bơm không khí vào để đẩy thuốc phân tán ra ngoài.
 Tương tự có loại thuốc khí dung đóng trong bơm tiêm với đầu
phun phù hợp, tiện dùng cho thuốc phân liều nhỏ dùng một lần
như thuốc gây tê, giảm đau, sát trùng vết thương.

20
 Đại Cương
Phân loại
 Theo kỹ thuật tạo khí dung
 Các dạng khác:
 hộp chứa bột thuốc để hít;
 thuốc hít có bộ phận nghiền thuốc
tạo bột mịn để hít,
 thuốc khí dung tạo bởi xung động
(siêu âm hoặc điện cao tần);
 khí dung dùng quả bóp, hoặc
dùng bao bì dẻo xếp nếp để nén
bóp.
Ngoài ra những kiểu trị liệu cổ
truyền như nồi xông, phòng, lều
xông hơi thuốc; hoặc máy xông
hơi; thuốc hút, … có thể coi như
kiểu khí dung dùng nhiệt độ cao.

21
 Đại Cương
Ưu điểm của thuốc khí dung
 Thuốc khí dung có hiệu quả trị liệu cao, giảm được liều
dùng thể hiện qua:
 phân tán nhanh và trải trên một diện tích rộng ở nơi thuốc
được đưa tới (da, niêm mạc), thuốc khí dung có ưu điểm hơn
so với thuốc bôi xoa.
 do không phải qua hệ tiêu hóa và tuần hoàn gan mật nên hiệu
quả trị liệu của khí dung đường hô hấp tốt gần như thuốc tiêm.
 Giảm được độc tính:
 khí dung tác dụng toàn thân (qua phổi, qua niêm mạc dưới
lưỡi, mũi, miệng), hầu như không gây tác động trên niêm mạc
gây viêm, dị ứng, bội nhiễm trong các trị liệu dùng kháng
sinh, kháng viêm → thuận lợi cho các trị liệu dài ngày trong
hen suyễn; ho; nhiễm trùng phổi, đường hô hấp.

22
 Đại Cương
Ưu điểm của thuốc khí dung
 rất dễ sử dụng - chỉ bằng một cái nhấn không cần có thiết bị
phụ trợ. ngoại trừ khí dung dạng xịt (cần chất BQ)
 không làm ô nhiễm phần thuốc còn lại → sự vô khuẩn có
thể được duy trì trong suốt thời hạn sử dụng của sản phẩm.
 Hoạt chất được bảo vệ tránh oxy hóa và ẩm. Các bình đựng
cũng có thể bảo vệ thuốc tránh ánh sáng.
 Với công thức thuốc phù hợp và van điều khiển, hình thức
vật lý và kích thước hạt của sản phẩm tạo ra có thể được
kiểm soát.
 Khi cần kiểm soát liều lượng thuốc, van phân liều có thể
được sử dụng để kiểm soát tính chính xác của các liều
dùng.

23
 Đại Cương
Nhược điểm của thuốc khí dung
 Giá thành sản xuất đắt:
 trang thiết bị, bao bì tương đối phức tạp
 quy trình sản xuất, nguyên phụ liệu nhiều hơn dạng thuốc khác.
 Phải biết sử dụng theo những hướng dẫn cụ thể:
 trị liệu bệnh phổi
 các xoang của cơ thể
hoặc làm thoát hết khí nén nếu đặt bình không đúng tư thế, bấm nút
quá lâu.
 khí nén nhóm hydrocarbon dễ gây cháy nổ:
 trong sản xuất, bảo quản và khi dùng,
 ngay cả khi đã dùng hết thuốc có thể gây nổ dưới tác động va đập,
nhiệt độ cao.
 Khí nén chloro fluoro hydrocarbon ảnh hưởng không tốt tới tầng
ozon của khí quyển trái đất, nên phải hạn chế sử dụng, trừ thuốc
cho đường hô hấp, chứa kháng sinh, sát khuẩn

24
 Đại Cương
Đặc điểm sinh dược và ứng dụng trong trị liệu
 Dùng trị liệu tại chỗ:
 trên da, niêm mạc miệng, niêm mạc mũi, nướu răng,...
thuốc được hấp thu tốt tương đương những thuốc bôi
xoa, thuốc xúc miệng, thuốc nhỏ mũi...
 thuốc gây tê, giảm đau dùng ngoài da cho tác dụng nhanh
do hiệu quả làm mát, làm tê của sự bay hơi khí đẩy hoặc
bản thân khí đẩy gây tác dụng (ethyl chlorid).
 Trong trị bỏng, hoặc trị đau nhức tại chỗ, khí dung tạo
lớp màng gel bảo vệ giúp chống nhiễm trùng như một
lớp băng làm sạch, hoặc miếng đắp tại chỗ giúp kéo dài
tác dụng.

25
 Đại Cương
Đặc điểm sinh dược và ứng dụng trong trị liệu
 Trường hợp trị liệu đường phổi:
 Ở đường hô hấp trên: hố mũi, xoang miệng, yết hầu...
 thuốc cho tác dụng tại chỗ
 thay thế cho nhiều dạng thuốc cổ điển như thuốc nhỏ mũi, thuốc
rà miệng với các hoạt chất sát trùng, giảm đau, kháng viêm, làm
thơm đường hô hấp, răng miệng.

26
 Đại Cương
Đặc điểm sinh dược và ứng dụng trong trị liệu
 Trường hợp trị liệu đường phổi:
 Ở đường phổi: khí quản, phế quản và tế bào phổi.
 tác động nhanh do tác dụng tại chỗ
 hấp thụ tương tự như với kiểu qua dạ dày - ruột - gan, song với
nhiều ưu điểm:
 hệ enzyme chuyển hóa ít làm hỏng thuốc,
 một số trường hợp thuốc không hấp thụ ở ruột song lại hấp thụ
được qua niêm mạc đường phổi (amphotericin B, dinatri
cromoglycat,...).

27
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 gồm 3 phần :
 Hoạt chất và tá dược: dưới dạng lỏng (sp đậm đặc)
 dung dịch,
 hỗn dịch,
 nhũ tương.
 Bình chứa thuốc, van và đầu phun:
 bình hoàn chỉnh có kết nối giữa bình và van
phân liều, đầu phun... ngoài chức năng
chứa thuốc, còn chứa khí nén đủ dùng cho
liều thuốc mà nó chứa đựng.
 hoặc một ống, cốc chứa thuốc, gắn với đầu
phun.
 Khí đẩy: có chức năng nén thuốc qua
đầu phun, tạo ra hệ phân tán của hạt
thuốc trong không khí, tới nơi cần trị
liệu.

28
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Khí đẩy: quan trọng
 không khí được xử lý, nén qua máy nén khí dùng trong
khí dung tập thể, hoặc dụng cụ tạo khí dung kiểu quả
bóp, kiểu piston...
 khí trơ như nitơ, carbonic, nitơ oxid
 khí loại hydrocarbon và dẫn chất halogeno như hydro
floro carbon (HFC), cloro floro hydrocarbon (CFC ).
đóng các bình khí dung dưới áp suất cao.
Khi sang khí gas, phải úp bình xuống do nó là khí lỏng

29
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Khí đẩy:
Chất tạo lực đẩy
k/n kích ứng phổi thấp
Chlorofluorocarbon (CFC)
Trichloromonofluoromethane (P-11)
Dichlorodifluoromethane (P-12)
Dichlorotetrafluoroethane (P-114)
Hydrochlorofluorocarbons (HCFC) - hỗn hòa với nước tốt hơn do đó hữu ích hơn
và Hydrofluorocarbons (HFC)
sau này dùng HFO thay thế
Đặc tính Áp dụng
- làm suy giảm tầng ozone của bầu khí quyển. - Dùng cho họng,
- độc tính và tính dể cháy tương đối thấp. mũi và hít vào phổi
- có thể được hóa lỏng ở nhiệt độ phòng bằng - Thuốc trị hen
cách làm lạnh dưới điểm sôi hoặc bằng cách suyễn và bệnh phổi
nén. tắc nghẽn mãn tính
- phân hủy trong không khí với tốc độ nhanh - Dùng ngoài
hơn so với các chất CFC dẫn đến hiệu ứng
làm suy giảm ozone thấp hơn.
khi dùng làm dung môi so với các chất tạo lực
đẩy khác.
- dễ cháy hơn một ít nhưng điều này không
được coi là bất lợi.

30
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Khí đẩy:
Chất tạo lực đẩy Đặc tính Áp dụng
- không gây hại môi trường, độc tính thấp và - Dùng ngoài
không gây ra phản ứng. - Thuốc khí dung dựa
Hydrocarbon
- tỉ trọng < 1 và không hỗn hòa với nước. trên môi trường nước
Propane, butane và
- dễ cháy và có thể phát nổ.
isobutane
- không chứa chất halogen và do đó thủy
phân không xảy.
- không hòa tan trong sản phẩm đậm đặc - Sản phẩm khí dung
Khí nén
(như nitơ) do đó tạo ra trạng thái vật lý tạo ra dạng sương
Nitơ, nitơ oxit và carbon
tương tự trong bình đựng. mịn, dạng bọt hoặc
dioxide
- áp lực giảm dần sau mỗi lần sử dụng. dạng bán rắn

31
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Khí đẩy:
 được nén vào bình chứa ở áp suất cao 2 - 7 kg/cm²,
 được coi như “trái tim” của bình thuốc khí dung,
 có thể ở trạng thái khí hoặc trạng thái lỏng gồm 2 nhóm thông
dụng:
 nhóm khí nén
 nhóm khí hóa lỏng
 tham gia vào công thức pha chế như là:
 dung môi,
 chất pha loãng (khí hóa lỏng),
 hoặc tham gia vào hệ nhũ tương - bọt.
 bảo vệ thuốc không bị ảnh hưởng của các tác động:
 độ ẩm, oxy, vi sinh vật xâm nhiễm từ môi trường.

32
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Yêu cầu chất lượng của khí đẩy: 2 đặc tính quan
trọng
 đặc tính giãn nở tốt,
 an toàn trong sản xuất và sử dụng.

33
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 đặc tính giãn nở tốt: càng tốt càng dc dùng vào hô hấp
 Nhóm khí trơ:
 áp suất nén 3-7kg/cm² - không hóa lỏng,
 giãn nở tốt 3-10 lần thể tích khi ra khỏi bình về áp suất thường,
 rất ít hoặc không tan trong thuốc lỏng,
 cách đẩy và phân tán thuốc là lực đẩy cơ học.
→ khả năng phân tán thuốc kém hơn nhóm khí hóa lỏng.

34
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 đặc tính giãn nở tốt:
 Nhóm khí hóa lỏng:
 ở áp suất tương tự tồn tại cả pha lỏng và khí,
 khả năng tăng thể tích gấp khoảng 240 lần khi chuyển từ lỏng
sang khí
→ thể tích cùng 1 lượng khí được thu gọn nhiều lần, tiết kiệm được
thể tích bình, nhưng vẫn đẩy và phân tán thuốc tốt.
 cách đẩy và phân tán thuốc là lực vật lý tạo bởi sức căng bề mặt
giúp sự bay hơi nhanh, tức thì
→ phân tán thuốc mịn hơn.

35
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Đặc tính an toàn:
 an toàn hóa lý hay tính trơ, không ảnh hưởng tới thuốc và
vật liệu của bình, không gây cháy nổ.
 an toàn sinh học: không độc cho người sử dụng.
 an toàn môi trường: không làm hại môi sinh, môi trường.

36
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Bình đựng thuốc, van và đầu phun
1. Đầu phun – nút bấm (actuator): nút kích
hoạt van cho ra sản phẩm.
2. Van chính (valve stem): cung cấp công thức
thuốc cho nút kích hoạt.
3. Vòng đệm (gasket): ngăn chặn rò rỉ khi van
chính ở vị trí đóng.
4. Lò so (spring): giữ vòng đệm và giúp van trở
về vị trí đóng.
5. Nắp gắn kết (mounting cup): giữ van và liên
kết van với bình đựng.
6. Khoang đựng van (valve housing): đựng
van, lò xo và vòng đệm; liên kết van với ống
nhúng.
7. Ống nhúng (dip tube): mang sản phẩm đậm
37 đặc đến van.
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Bình đựng thuốc, van và đầu phun
1. Đầu phun – nút bấm (actuator): nút kích
hoạt van cho ra sản phẩm.
2. Van chính (valve stem): cung cấp công thức
thuốc cho nút kích hoạt.
3. Vòng đệm (gasket): ngăn chặn rò rỉ khi van
chính ở vị trí đóng.
4. Lò so (spring): giữ vòng đệm và giúp van trở
về vị trí đóng.
5. Nắp gắn kết (mounting cup): giữ van và liên
kết van với bình đựng.
6. Khoang đựng van (valve housing): đựng
van, lò xo và vòng đệm; liên kết van với ống
nhúng.
7. Ống nhúng (dip tube): mang sản phẩm đậm
38 đặc đến van.
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Bình đựng thuốc, van và đầu phun
 Bình đựng: dễ rò rỉ
lượng khí nén ít
 làm bằng thủy tinh, kim loại (thép mạ thiếc, nhôm và thép không
gỉ) và nhựa.
 việc lựa chọn loại bình đựng dựa trên:
 khả năng thích ứng của bình đựng với phương pháp sản xuất,
 khả năng tương thích với công thức,
 khả năng duy trì áp lực cần thiết cho các sản phẩm, thiết kế,
tính thẩm mỹ và chi phí.

39
[1] Metered Dose Inhaler

Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung

Thành phần cấu tạo
 Bình đựng thuốc, van và đầu phun
 Bình đựng:
Áp suất Nhiệt độ
Loại bao bì tối đa Đặc tính và ứng dụng
(atm) (oC)
- nhẹ và tương đối rẻ tiền.
- cung cấp tất cả các sự bảo vệ cần thiết.
Thép mạ - có thể phủ một lớp bảo vệ bên trong (nhựa dầu, phenolic, nhựa
13,7 54,4
thiếc vinyl hoặc epoxy) để tránh sự ăn mòn và sự tương tác giữa thiếc
và công thức thuốc.
- sử dụng trong thuốc khí dung tại chỗ.
- khả năng kháng ăn mòn cao.
Thép không
13,7 54,4 - không cần phủ lớp bảo vệ.
gỉ
- đắc tiền.

40
[1] Metered Dose Inhaler

Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung

Thành phần cấu tạo
 Bình đựng thuốc, van và đầu phun
 Bình đựng:
Áp suất Nhiệt độ
Loại bao bì tối đa Đặc tính và ứng dụng
(atm) (oC)
- nhẹ và ít tương tác hơn so với các kim loại khác.
- có thể được phủ lớp epoxy, nhựa vinyl hoặc nhựa phenolic để
giảm sự tương tác giữa nhôm và công thức thuốc. Nhôm cũng có
thể được anodized để tạo thành một lớp phủ ổn định của oxit
Nhôm 13,7 54,4
nhôm.
- an toàn đối với sự rò rỉ, không tương thích và ăn mòn.
- dùng trong hầu hết dụng cụ hít phân liều (MDI) và thuốc khí
dung tại chỗ.

41
[1] Metered Dose Inhaler

Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung

Thành phần cấu tạo
 Bình đựng thuốc, van và đầu phun
 Bình đựng:
Áp suất Nhiệt độ
Loại bao bì tối đa Đặc tính và ứng dụng
(atm) (oC)
Thủy tinh - cỡ bình: 15 - 30 ml.
không tráng < 2,3 21,1 - tương thích hóa học tốt với công thức thuốc so với các bình
nhựa đựng kim loại.
- không bị ăn mòn.
- dễ thiết kế sáng tạo.
- quan sát được thành phần bên trong.
Thủy tinh
< 2,8 21,1 - sử dụng chủ yếu với khí dung dung dịch, không được sử dụng
có tráng nhựa
với khí dung hỗn dịch vì vấn đề thẩm mỹ.
- tất cả bình dựng thương mại có cổ bình 20 mm thích hợp với
loại van phân liều.

42
[1] Metered Dose Inhaler

Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung

Thành phần cấu tạo
 Bình đựng thuốc, van và đầu phun
 Bình đựng:
Áp suất Nhiệt độ
Loại bao bì tối đa Đặc tính và ứng dụng
(atm) (oC)
- thấm pha bay hơi bên trong bình đựng.
Nhựa < 2,8 21,1
- tương tác thuốc-nhựa hạn chế hiệu quả của sản phẩm.

43
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Bình đựng thuốc, van và đầu phun
 Van
 phải chịu được áp lực theo yêu cầu,
 có khả năng chống ăn mòn
 góp phần tạo ra hình thái vật lý của sản phẩm đậm đặc khi sử
dụng.
 Mục đích chính: điều chỉnh dòng chảy của chất lỏng từ bình đựng.
 kiểm soát được lượng thuốc phun ra (van phân liều),
 Chất liệu: nhựa, cao su, nhôm và thép không gỉ.

44
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Bình đựng thuốc, van và đầu phun
 Đầu phun
 bộ phận kích hoạt van cung cấp thuốc bên trong bình đựng
 Thiết kế của đầu phun tùy thuộc
 loại và lượng chất tạo lực đẩy sử dụng,
 đặc tính vật lý của sản phẩm khi được đẩy ra ở dạng phun hay
bọt.

45
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Hoạt chất và tá dược (sản phẩm đậm đặc)
 Dung dịch

46
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Hoạt chất và tá dược (sản phẩm đậm đặc)
 Hỗn dịch

Formulation Weight%
Epinephrine bitartrate (1-5 Microns) 0.50
Sorbitan trioleate 0.50
Propellant -114 49.50
Propellant -12 49.50
Epinephrine bitartrate has minimum solubility in propellant system but soluble in
fluids in the lungs.

47
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Thành phần cấu tạo
 Hoạt chất và tá dược (sản phẩm đậm đặc)
 Nhũ tương

Formulation %w/w
Glycol 91-92.5
Emulsifying agent 4
Hydrocarbon propellant 3.5-5
• Glycols such as poly ethylene glycols are used.
• Emulsifying agent is propylene glycol monostearate.

48
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Các phương pháp sản xuất
 Dụng cụ tạo khí dung bằng máy nén khí
Air blast nebulizers

49
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Các phương pháp sản xuất
 đóng chai ở nhiệt độ thấp:
 áp dụng cho các khí đẩy là những loại khí hóa lỏng ở nhiệt độ
thấp
 Hoạt chất, tá dược và khí đẩy phải được làm lạnh tới nhiệt độ từ -
34,5 ° C đến -40 ° C, ở nhiệt độ này các thành phần ở trạng thái
lỏng, trong đó khí đẩy sẽ hóa lỏng.
 đóng chai bằng áp suất cao:
 thực hiện dựa trên thiết bị nén khí ở áp suất cao 80 – 150 PSI
trong chu trình kín.
 áp dụng cho cả khí nén hoặc khí hóa lỏng.
 thực hiện chủ yếu ở nhiệt độ phòng.

50
 Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung
Các phương pháp sản xuất
Boàn tröõ khí loûng
a. Quy trình
duøng
nhieät ñoä laïnh
Thieát bò laøm laïnh -35→-40oC

OÁng daãn

4a Ñoùng khí 5a Ñaët

ñaåy hoùa
loûng van
Daùn nhaõn
1 Pha cheá
Ñoùng thuoác Kieåm tra
thuoác 3 ñoä kín
vaøo bình 6 7
2 Bao bì
baûo quaûn
Chuaån bò bình
chöùa (khoâ saïch)
4b 5b
Ñaët Neùn khí
ñaåy
van
OÁng daãn
b. Quy trình Maùy neùn
duøng aùp suaát khí
cao
Boàn tröõ khí

51 Sô ñoà: Quy trình saûn xuaát thuoác khí dung ñoùng saün khí ñaåy ôû aùp suaát cao.
 Kiểm nghiệm thuốc khí dung

 Các kiểm nghiệm thông thường:

 định tính,
 định lượng,
 các chỉ tiêu lý hóa:
 hàm ẩm,
 pH,
 khối lượng thuốc,
 khối lượng bao bì, ...
 chỉ tiêu vi sinh, sinh học ...

52
 Kiểm nghiệm thuốc khí dung

 Các kiểm nghiệm đặc biệt:

 áp suất,
 phân liều thuốc:
 thể tích
 hàm lượng hoạt chất,
 đặc tính của hệ phân tán trong khí:
 bọt xốp,
 kích thước hạt.

53
 Kiểm nghiệm thuốc khí dung

 Kích thước hạt

54
 Kiểm nghiệm thuốc khí dung

 Diện tích tiếp xúc của dòng khí dung

55
 Kiểm nghiệm thuốc khí dung

 Tốc độ phun thuốc

 Độ kín của bao bì hay tốc độ rò rỉ thuốc

56