THUỐC KHÍ DUNG

1. Định nghĩa
Hoạt chất được phân tán thành những hạt nhỏ do thuốc được
nén qua đầu phun bởi một luồng khí đẩy ở áp suất cao để tới vị trí
tác dụng.
Dùng: ngoài da, tóc, mũi - họng, răng miệng hoặc tai,…hít theo
đường hô hấp, tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân.
Hạt thuốc có thể là dung dịch, bột mịn hoặc những tập hợp phức
tạp khác:
Thuốc phun mù: hạt thuốc ở thể rắn.
Thuốc phun sương: hạt thuốc ở thể lỏng.
Thuốc phun keo: hạt thuốc ở thể keo, lỏng, có độ nhớt.

2. Phân loại

Theo kỹ thuật tạo thuốc khí dung

Hệ thống gồm: lọ kín chứa thuốc có gắn đầu phun có van, khí
đẩy được nén ở áp suất thích hợp

Khi nhấn đầu phun, thuốc tự động đẩy ra khỏi đầu van
Van kiểu piston, người dùng bơm nén không khí để đẩy thuốc.

Theo trạng thái tập hợp

Trạng thái 2 pha: pha khí nén và pha lỏng

Trạng thái 3 pha: dùng khí nén hóa lỏng, thuốc không tan/pha
khí hóa lỏng, nổi lên trên hoặc chìm xuống

Trạng thái bọt: thuốc kiểu NT D/N, khí đẩy tạo bọt trong tướng
dầu

Theo kích thước hạt

Thuốc khí dung thật: kích thước hạt 0,1-5µm

Thuốc khí dung thô: kích thước hạt 5-100µm

3. Ưu - nhược điểm
Ưu điểm
Hiệu lực điều trị cao, giảm
được liều dùng → hạn chế tác dụng
không mong muốn
Đóng trong bình kín → tránh
xâm nhập của độ ẩm, không khí và vi
khuẩn → độ ổn định cao
Sử dụng thuận tiện, nhanh
chóng, đảm bảo vệ sinh, phân liều
chính xác
Dùng ngoài da → cảm giác
mát, êm dịu
Có thể phối hợp nhiều loại DC,
DC tương kỵ, có thể thay dạng thuốc
tiêm, thuốc uống
Nhược điểm
Kỹ thuật sản xuất phức tạp, giá
cao.
Dễ gây cháy nổ khi tiếp xúc
với nhiệt độ, va đập.
Khí nén chloro fluoro
hydrocarbon ảnh hưởng không tốt tới
tầng ozon (ngay cả khi dùng xong)
Dạng dùng tại chỗ khi dùng
nhầm vào đường hô hấp → nguy
hiểm.
Dạng xông hít vào phổi nếu
không hít thở theo đúng yêu cầu sẽ
không được hấp thu đầy đủ.
4. Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD
Đặc điểm về sự phân Đặc điểm áp suất của Đặc điểm sinh dược
tán hệ học và ứng dụng trong
trị liệu

Khi bảo Dạng khí dung Dùng tại chỗ:

quản (trạng thái hoàn chỉnh: áp suất
tĩnh): tồn tại ở 3 giảm nhanh sau khi Hấp thu tốt
phun tương đương
cấu trúc: dung thuốc bôi xoa, súc
dịch, hỗn dịch, nhũ Dạng khí dung miệng, nhỏ mũi
tương dùng máy nén khí: áp
suất ổn định Dùng ngoài
Khi sử dụng da tác dụng nhanh
(trạng thái động): nhất với thuốc
Thuốc khí dung
Hạt < 0,1µm: hệ đơn liều: áp suất dư đạt giảm đau, gây tê
đồng thể, giống trạng tối thiểu 2 atm
thái các chất bay hơi Thuốc trị
Hạt 0,1-100µm: bỏng: có thể
hệ phân tám dị thể, độ Thuốc khí dung
chống nhiễm
bền phụ thuộc kích đa phân tán dùng trong
khuẩn, kéo dài tác
thước trị liệu bệnh phổi:
dụng
Hạt 100-200µm:
khí đẩy không phân tán Cần sự phù Trị liệu đường
được tạo thành khối hay phổi (phổ biến)
hợp giữa áp suất khí
hệ sol như kem, bọt nhũ
tương bền nén và lưu lượng khí
Đường
Bị chi phối bởi
nhiệt, lực tĩnh điện, độ vào phổi: khoảng
hô hấp trên:
nhớt, .. 0,6-0,8 atm, tạo lưu
hấp thu rất
lượng khí
nhanh qua hệ
15-20L/phút, kích
thống lông
thước hạt 1-20µm
nhầy, niêm
mạc để tác
Cần sự phân
dụng trên hệ
chia áp suất nhằm
 đạt yêu cầu trị liệu cơ phế quản
(trị hen)
Người bệnh Đường
phải tập phối hợp hít phổi: tác dụng
nhanh, không bị
– thở để giữ thuốc enzyme phân hủy
Hiệu quả điều trị
phụ thuộc nhiều vào
kích thước hạt thuốc

5. Thành phần
Thuốc (dược Chất đẩy (khí Bình chứa Đầu phun - nút
chất + tá dược) đẩy) bấm và nắp bảo
vệ

Nhóm hoạt chất Thành phần đặc Gồm 3 thành

trưng của thuốc phần chính: vỏ Đầu phun:
khí dung bình, van, đầu ống dẫn thuốc có
Thuốc dãn lỗ nhỏ, gắn liền
phun – nút bấm
phế quản, chống với van để đưa
Chức năng: và nắp bảo vệ
co thắt phòng trị thuốc ra khỏi van,
hen suyễn: có thể theo thế
Vỏ bình: cần có
Salbutamol, Ép đẩy thẳng đứng hay
độ bền vững, an
Atropin, thuốc tạo hệ phân nằm ngang và có
toàn cho sx và sd.
Theophyllin,... tán mịn qua đầu hình dạng, kích cỡ
Phải chịu được áp
phun lực cao của khí phù hợp.
Thuốc
đẩy (12-13 atm).
kháng sinh - sát
Tgia với Vật liệu:
trùng, kháng Nút bấm:
vai trò như là
nấm, trị ký sinh bộ phận gắn liền
DM hòa tan DC, Thủy tinh: dùng
trùng, một số tinh trong hệ thống
tgia vào hệ nhũ loại trung tính và
dầu,...thuốc van - đầu phun,
tương – bọt (khí có thể được bọc
kháng viêm. khi ấn hay di
hóa lỏng) nhựa dẻo ở mặt chuyển vị trí sẽ
ngoài đẩy van về vị trí
Thuốc gây
Bảo vệ mở cho thuốc
tê, giảm đau:
thuốc ko bị ảnh phát ra khỏi đầu
lidocain, Kim loại: lọai ko
hưởng các tác phun.
tetracain… rỉ như nhôm, thiếc
động: độ ẩm, và có thể tráng
Các thuốc oxy, vi sinh vật, các lớp vecni bảo Nắp bảo vệ:
khác: thuốc trị … vệ bề mặt trong bảo vệ , giữ đầu
bỏng làm liền của bình hay chai phun khỏi biến
sẹo, thuốc kích
Khí đẩy có lọ nhất là bình dạng và sạch sẽ.
thích mọc tóc, bằng nhôm
thể đóng sẵn
thuốc trị đau thắt
nhưng cũng có
ngực, trị đau nửa
thể nén vào khi Nhựa dẻo:
đầu, thuốc kháng
dùng thuốc. polyethylen PE,
histamin, cầm
máu, thuốc chống polypropylen
co giật, dịu ho Yêu cầu: PP,...
(papaverin, có đặc tính giãn
codein…). nở tốt, an toàn
trong sx và sd Van: giữ cho bình
kín dưới áp suất
cao và phun thuốc
Tá dược
với lượng quy
Các loại chất định. Có 2 loại
đẩy: trạng thái van:
Dung môi: khí / lỏng (khí
hóa lỏng)
Dung môi Van không định
của hoạt chất Không liều: cho thuốc
phun liên tục khi
Môi khí: khí dung nhấn lên van.
trường hoà tan dùng máy Lượng thuốc phun
phân tán chất phụ thuộc thời
đẩy: Ethanol, nén khí, kiểu gian nhấn van.
PEG, propylen
piston hoặc
glycol, ethyl
acetat, kiểu quả bóp, Van định liều:
hexylenglycol phun những liều
aceton, glycol khi dùng khí thuốc chính 50-
ether, dầu mới được 150mg, ko phun
khoáng, nước liên tục, mà theo
cất,… bơm vào theo từng liều. Liều
thuốc thường tính
chỉ dẫn.
theo thể tích thuốc
lỏng tương đương
Chất phụ: Chất đẩy đóng
với lượng hoạt
sẵn:
Tăng độ tan, tăng chất
tính thấm, gây
Nhóm khí nén: Phun thuốc theo
phân tán, nén 3-7 kg/cm2 thế thẳng đứng
→ giãn nở tăng hoặc dốc ngược
Nhũ hóa: thể tích 3-10 lần: bao bì để hít
polysorbat, CO2, N2, N2O → thuốc qua mũi hay
trioleat, lecithin, tạo phun mù, bọt miệng.
olein alcol xốp, bột nhão

Các chất Nhóm khí hóa

làm trơn van. lỏng: chuyển thể
lỏng → khí →
Chất bảo tăng thể tích 240
quản. lần: Hydrocarbon
(Propan, n-
Butan, Isobutan)
và dẫn chất
Halogenocarbon
(HFC, CFC,
Freon,...) → áp
dụng các thuốc
xông hít qua mũi
miệng tạo tiểu
phân có độ mịn
cao dễ hấp thu

5. Ưu - nhược điểm của khí đẩy

Ưu điểm Nhược điểm
 Bình phun có thể tích nhỏ gọn D/c fluoro carbon gây phá hủy
tầng ozon, HC dễ cháy nổ
Có sự cân bằng giữa 2 pha
CCl3F bị thủy phân tạo HCl ăn
lỏng-hơi → áp suất hằng định trong
mòn bình chứa, kích ứng da
qtrình sd → đảm bảo độ mịn của tiểu
phân & độ chính xác phân liều Fluorocarbon ko hoàn toàn trơ
về sinh lý (có thể làm chậm liền sẹo
& kích ứng nhu mô phổi)
Khi sd áp lực trong bình sẽ yếu
Vai trò tác nhân gây phân tán dần, không ổn định
Dung tích bình chứa lớn
Trơ về mặt hóa học, ko phản
ứng với thuốc trong hệ
CO2, N2 đẩy không khí ra khỏi
bình, tăng độ ổn định của thuốc

6. Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung

Dụng cụ tạo khí dung bằng máy nén khí

Thuốc khí dung hoàn chỉnh (đóng khí nén ở áp suất cao):

 Quy trình sản xuất thuốc ở nhiệt độ thường, nén khí đẩy ở
áp suất cao

 Quy trình sản xuất thuốc ở nhiệt độ lạnh.

Dụng cụ tạo khí dung bằng máy nén khí

Nguyên tắc: nén luồng khí vào ống có miệng rộng của đầu
phun, khí này được thổi qua đầu của mao quản được nhúng trong
thuốc ở thể lỏng, thuốc thoát ra bị khí nén tán thành các hạt mịn trong
khí.
Cấu tạo: gồm đầu phun chứa thuốc gắn kết với máy nén khí
đẩy.
 Khí đẩy là không khí sạch, tạo áp suất 0,6-
0,8kf/cm2, lưu lượng 15-20 lít khí/phút

Thuốc được bào chế theo đơn, dạng lỏng, kích thước hạt
0,5-30 µm

Đầu dẫn thuốc phù hợp với vị trí sử dụng (mũi, miệng,..)
Đặc điểm:

Thích hợp cho nhiều người bệnh cùng trị liệu (phổ biến khoa
tai mũi họng).

Nhân viên pha chế thuốc theo đơn hoặc hướng dẫn bệnh nhân tự
phối hợp.

Chú ý cách sử dụng để thuốc đạt hiệu quả (ko đổ thuốc quá
cao dễ ngập đầu phun, phối hợp hít thở).
Có thể tạo một máy khí dung dùng cho cá nhân theo hướng thu
nhỏ hoặc dùng quả bóp.

6.1. Quy trình dùng áp suất cao, nhiệt độ thường

Pha chế thuốc + Chuẩn bị bình chứa (xử lý sạch) → đóng

thuốc vào bình → đặt van → nén khí đẩy → kiểm tra độ kín → dán
nhãn, đóng gói bảo quản
Áp dụng:

Dùng cả hai trạng thái của khí đẩy: dạng khí trơ/khí hóa lỏng, áp
suất có thể đạt 80-150 PSI
Sd qui mô công nghiệp: năng suất cao (đóng trong lồng kín
nhiều bình, đóng bằng máy xoay tròn nhiều đầu bơm tự động), ít bị ô
nhiễm từ môi trường, ít thoát khí đẩy.
6.2. Quy trình sản xuất thuốc ở nhiệt độ lạnh

Pha chế thuốc + Chuẩn bị bình chứa (xử lý sạch) → đóng

thuốc vào bình → khí đẩy hóa lỏng → đóng van → kiểm tra độ kín →
dán đóng gói bảo quản
Áp dụng:
Dùng riêng cho khí hóa lỏng, công đoạn đóng khí đẩy phải tiến
hành ở nhiệt độ thấp, < 0°C (-40 đến -30°C)
Ở qui mô nhỏ do năng suất không cao

7. Pha chế thuốc

Dung dịch Hỗn dịch Nhũ tương
Dung môi: Áp dụng: chế Chất diện hoạt
Hòa tan DC & phẩm chống hen chứa loại không ion hóa (ko
làm chậm sự hóa hơi steroid, kháng sinh tích điện, ko tượng kỵ)
của chất đẩy
Thường dùng Chất dẫn như Cấu trúc N/D: sd
EtOH, PEG, PG, dung dịch, thêm chất khí đẩy thân dầu, thuốc
hexylen glycol, aceton, phụ: chất chống đông tụ, tồn tại dưới dạng hạt
glycol ether tách lớp, gây phân tán, mịn trong quá trình sd
chống bám dính van →
Tỷ lệ chất đẩy cao trong chất làm trơn Cấu trúc D/N: khí
thuốc đẩy hòa tan trong pha
Hoạt chất phải tán nội là dầu, tạo hệ nhũ
Kích thước: 5-10 mcm siêu mịn (1-5µm), có độ tương - bọt → bọt xốp
thuốc xông hít, 30-50 tan thấp trong mtrpt → thích hợp sử dụng
mcm cho phun xịt tại nhưng tan được trong ngoài da
chỗ dịch cơ thể → chọn kiểu
van có nắp bật hơi
Chú ý: ảnh hưởng của
DM và chất đẩy đến độ Chất diện hoạt &
tan và độ ổn định của chất gây phân tán không
DC độc

8. Đóng khí đẩy

Qui trình dùng áp suất cao nén khí Qui trình nhiệt độ lạnh
 Với khí hóa lỏng: dùng buret Chỉ dùng cho khí hóa lỏng
đong những thể tích nhất định 100- CFC (Propellant 11, 12, 114).
1000ml khí hóa lỏng, có 1 van 3 ngã, Ko dùng hydrocarbon vì dễ
vừa nhận khí hóa lỏng, vừa nối với thoát ra khỏi thiết bị, gây cháy nổ.
máy nén khí để đẩy khí từ buret vào Lượng chất lỏng vào bình được
bình chứa. Kiểm soát bằng đồng hồ xđ bằng pp cân
đo áp suất.
Với khí nén: khí từ bồn trữ
được bơm vào bình chứa thuốc đã
gắn van, qua đường ống nối với 1 đầu
bơm có gắn áp kế

9. Kỹ thuật sản xuất thuốc khí dung

Thao tác kiểm tra độ kín: nhúng bình đã hoàn chỉnh vào nồi
cách thủy 54- 55°C, bình hở sẽ có bọt khí
Thao tác dán nhãn và hoàn chỉnh bao bì: thường in sẵn nhãn
hiệu trong khâu sản xuất bao bì
Bảo quản: ko được đèn nén bình, chọc vật cứng, khống chế
nhiệt độ bảo quản < 50°C để tránh nổ bình hoặc cháy nổ do khí đẩy
thoát ra.

10. Kiểm tra chất lượng

Kiểm nghiệm nguyên phụ liệu: hoạt chất, chất đẩy, chất phụ
Kiểm tra, kiểm soát bán thành phẩm: áp suất hơi, khả năng
tương hợp thuốc – khí đẩy
Kiểm nghiệm bao bì: vỏ đựng, ống nhúng, van, đầu bấm, …
Kiểm nghiệm thành phẩm:
Kiểm nghiệm thông thường: định tính, định lượng, chỉ tiêu hóa
lý (hàm ẩm, pH, ..), vi sinh, …
Kiểm nghiệm đặc trưng:
Kích thước hạt
Diện tích tiếp xúc của dòng khí
Tốc độ phun thuốc
Chất lượng của van
Độ kín của bao bì
Áp suất hơi