Translated from English to Vietnamese - www.onlinedoctranslator.

com

Xem các cuộc thảo luận, số liệu thống kê và hồ sơ tác giả cho ấn phẩm này tại:https://www.researchgate.net/publication/326885088

Các hạt nano polyme tăng cường khả năng của deferoxamine trong việc làm cạn kiệt
sắt trong gan và toàn thân

Bài báoTRONGThư Nano · Tháng 8 2018

DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b02428

TRÍCH DẪN ĐỌC

20 107

9 tác giả, bao gồm:

Quách Thiện Sơn Gang Liu

Viện công nghệ tiên tiến Thâm Quyến Viện Y tế Quốc gia
12ẤN PHẨM270TRÍCH DẪN 23ẤN PHẨM349TRÍCH DẪN

XEM HỒ SƠ XEM HỒ SƠ

Thiên Khánh Michelle Liu bạn Linhao

Viện Nghiên cứu Y học Queensland Đại học sư phạm Hà Bắc

58ẤN PHẨM1,457TRÍCH DẪN 21ẤN PHẨM626TRÍCH DẪN

XEM HỒ SƠ XEM HỒ SƠ

Một số tác giả của ấn phẩm này cũng đang thực hiện các dự án liên quan sau:

Bình thường hóa các mạch khối u ảnh hưởng đến thuốc hóa trị liệu ung thưXem Kế hoạch

Keo epoxy nanocompozitXem Kế hoạch

Tất cả nội dung sau trang này đã được tải lên bởiTừ Gia Kỳvào ngày 13 tháng 12 năm 2021.

Người dùng đã yêu cầu cải tiến tệp đã tải xuống.

 Thư

Trích dẫn này:Lá thư Nano.XXXX, XXX, XXX−XXX pubs.acs.org/NanoLett

Các hạt nano polyme tăng cường khả năng của deferoxamine trong việc làm
cạn kiệt sắt trong gan và toàn thân
Sơn Sơn Quách,†,‡,§Cương Lưu,†David M. Frazer,‡Lưu Thanh Thanh,‡linhao you,†Gia Kỳ Từ,†,§
Vương Vĩnh Vĩ,†,§Gregory J. Anderson,*,‡và Quảng Quân Nie*,†,§
Phòng thí nghiệm trọng điểm CAS về tác dụng sinh học của vật liệu nano và an toàn nano, Trung tâm xuất sắc về khoa học nano CAS, Trung
†

tâm khoa học và công nghệ nano quốc gia, Bắc Kinh 100190, Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa
‡Phòng thí nghiệm Chuyển hóa Sắt, Viện Nghiên cứu Y khoa QIMR Berghofer, Brisbane, Queensland 4006, Úc
§ Đại học Học viện Khoa học Trung Quốc, Bắc Kinh 100049, Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa
Được tải xuống qua NATL CTR NANOSCIENCE & TECHNOLOGY vào ngày 2 tháng 9 năm 2018 lúc 05:14:27 (UTC).

*SThông tin hỗ trợ

Xem https://pubs.acs.org/sharingguidelines để biết các tùy chọn về cách chia sẻ hợp pháp các bài báo đã xuất bản.

TRỪU TƯỢNG:Chelat thường được sử dụng để loại bỏ lượng sắt dư

thừa trong các rối loạn nạp sắt. Deferoxamine (DFO) là một thuốc
thải sắt hiệu quả và an toàn nhưng chế độ dùng thuốc ngoài đường
tiêu hóa phức tạp đã hạn chế việc sử dụng thường xuyên. Để phát
triển các phương pháp hiệu quả hơn để cung cấp các chất thải sắt,
chúng tôi đã kiểm tra xem liệu các hạt nano đồng trùng hợp lưỡng
tính (NP) có thể cung cấp DFO hiệu quả hơn hay không. Đặc tính vật
lý cho thấy sự chuẩn bị đồng nhất và ổn định của các hạt nano DFO
(DFO-NP) với đường kính trung bình là 105,3 nm. Trong đại thực
bào (RAW264.7) và tế bào ung thư tế bào gan (HepG2)
dòng, DFO-NP tỏ ra hiệu quả hơn trong việc làm cạn kiệt sắt so với DFO tự do. Ở những con chuột hoang dã trước đây đã được nạp sắt
dextran, cũng nhưHbbquần què3/+VàHfe-/−chuột, vốn dễ bị nạp sắt, DFO-NP (40 mg/kg DFO; cách ngày; 4 tuần) làm giảm nồng độ sắt trong
gan lần lượt là 71, 46 và 37%, trong khi giá trị tương đương của DFO tự do là 53, 7 và 15%. Nhuộm sắt mô và bài tiết sắt qua nước tiểu đã
xác nhận những phát hiện này. Phân tích dược động học cho thấy DFO dạng viên nang NP có thời gian bán thải dài hơn nhiều so với DFO
tự do (48,63±28,80 so với 1,46±0,59 h), và các DFO-NP đó có thể dễ dàng được các mô và đặc biệt là các tế bào Kupffer ở gan hấp thụ.
Trong ống nghiệm, DFO-NP ít độc hơn đối với một số dòng tế bào so với DFO tự do và trong cơ thể sống, chúng không gây ra bất kỳ phản
ứng viêm cụ thể hoặc thay đổi mô học nào. Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng sử dụng công thức nano của DFO là một chiến lược có giá
trị để cải thiện hiệu quả của nó như một chất thải sắt và điều này có thể mở rộng ứng dụng lâm sàng của nó để điều trị rối loạn quá tải sắt
ở người.
TỪ KHÓA:Công thức nano, deferoxamine, quá tải sắt, thải sắt, đại thực bào, thời gian bán hủy

TÔI rối loạn quá tải ron đại diện cho một nhóm bệnh quan trọng của
con người.1,2Một số, chẳng hạn như bệnh thừa sắt di truyền, là
kết quả của việc tăng hấp thu sắt trong chế độ ăn uống (tải sắt sơ
chất thải sắt được sử dụng rộng rãi nhất trên lâm sàng là
deferoxamine (DFO), tuy nhiên, thời gian bán hủy ngắn của nó có
nghĩa là nó phải được truyền bằng đường truyền trong thời gian dài
cấp),3,4trong khi những người khác có thể do khiếm khuyết trong (8−12 giờ mỗi ngày, 5 ngày mỗi tuần).14,15Chế độ điều trị nặng nhọc
sản xuất hồng cầu và nhu cầu truyền máu thường xuyên (tải sắt thứ này có nghĩa là các thuốc thải sắt hoạt tính qua đường uống, trong
cấp).5,6Đặc điểm chung của cả hai hình thức nạp sắt là sự tích tụ sắt đó có hai thuốc được sử dụng thường quy trong lâm sàng, hiện
không phù hợp trong các cơ quan quan trọng của cơ thể bao gồm
được sử dụng thường xuyên hơn.15,16Tuy nhiên, DFO dường như là
gan, tim, lá lách và các tuyến nội tiết.1Mặc dù sắt là một chất dinh
chất thải sắt hiệu quả nhất và an toàn nhất đã được phê duyệt.
dưỡng thiết yếu, nhưng nó cũng độc hại khi dư thừa, vì vậy bệnh
Thuốc thải sắt đường uống đầu tiên được chấp thuận cho sử dụng
nhân mắc các bệnh do nạp sắt có thể bị tổn thương cơ quan nghiêm
lâm sàng, Deferiprone, cũng là một thuốc thải sắt hiệu quả, nhưng
trọng và các hậu quả lâm sàng của nó.2,7
khả năng loại bỏ sắt ở gan của nó không phải là tối ưu.17và nó có

Loại bỏ sắt là một chiến lược điều trị quan trọng đối với rối loạn tải sắt.
liên quan đến một số tác dụng phụ, chẳng hạn như mất bạch cầu

1,7,số 8Đối với dạng tải sắt phổ biến nhất, bệnh hemochromatosis liên quan hạt và giảm tế bào chất18,19và thải độc gan.20,21Thuốc thải sắt đường
đến HFE, sự suy giảm sắt có thể xảy ra khi bệnh nhân bị chảy máu nhiều uống khác, Deferasirox, có thể dẫn đến rối loạn tiêu hóa, phát ban
lần.9Tuy nhiên, đối với bệnh β-thalassemia, chảy máu là không khả thi và da và tăng creatinine huyết thanh.22
những bệnh nhân này phải được điều trị bằng thuốc thải sắt.10-12Sau khi
liên kết với sắt, phức hợp thải sắt được bài tiết qua nước tiểu và/hoặc Đã nhận: 15 Tháng Sáu, 2018

phân. Các phương pháp điều trị thải sắt hiện tại có hiệu quả nhưng vẫn Đã sửa đổi: 30 Tháng Bảy, 2018

chưa tối ưu.số 8,12,13Các Được phát hành:7 Tháng Tám, 2018

© XXXX Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ MỘT DOI:10.1021/acs.nanolett.8b02428

Lá thư Nano.XXXX, XXX, XXX−XXX
Chữ nano Thư

Hình 1.Tổng hợp và mô tả đặc tính của DFO-NP. ( a ) Sơ đồ minh họa quá trình tổng hợp các NP đồng trùng hợp lưỡng tính có khả năng phân hủy sinh học
được nạp DFO bằng phương pháp nhũ tương kép cải tiến. ( b ) Kích thước của DFO-NP được xác định bằng tán xạ ánh sáng động (DLS) và TEM được sử
dụng để hiển thị cấu trúc vỏ lõi của các NP. Thanh tỷ lệ: 200nm. (c) Tính ổn định của các NP được nghiên cứu ở 37°C ở các giá trị pH khác nhau. Vào các
khoảng thời gian hàng ngày lên đến 3 ngày, đường kính của các NP được đánh giá bằng DLS (n =3). (d) Cấu hình UV−vis của ferrioxamine, cho thấy mức
hấp thụ cực đại ở 430nm. DFO có thể được định lượng bằng cách thêm sắt và đo cường độ hấp thụ ở đỉnh đặc trưng này. (e) Ảnh hưởng của tỷ lệ trọng
lượng copolyme/DFO đến hiệu quả đóng gói của DFO (n =3). (f) Giải phóng DFO từ các hạt nano mPEG-PLGA ở pH 4,4 (đen) hoặc pH 7,4 (đỏ) trong PBS ở
nhiệt độ phòng (n =3).

Với mục đích phát triển các phương pháp hiệu quả hơn để
cung cấp các chất thải sắt, và đặc biệt là DFO, chúng tôi đã kiểm
tra xem liệu các hạt nano copolyme lưỡng tính (NP) có thể kéo
dài thời gian lưu thông máu của hàng hóa và có thể nhắm mục
tiêu thụ động vào gan, lá lách và các cơ quan khác hay không.
có thể được sử dụng để cung cấp DFO một cách hiệu quả. Các
NP được nạp DFO tỏ ra hiệu quả hơn trong việc loại bỏ sắt khỏi
chuột hoang dã được nạp sắt dextran, cũng nhưHfe-/−VàHbbquần
què3/+chuột, mô hình chuột mắc bệnh hemochromatosis và β-
thalassemia tương ứng. DFO dạng hạt nano có thời gian bán
hủy dài hơn so với DFO tự do và có liên quan đến việc tăng bài
tiết sắt qua nước tiểu. Do đó, các hạt nano chứa DFO cho thấy
tiềm năng đáng kể trong việc điều trị tình trạng quá tải sắt mà
không gây ra tác dụng phụ đáng kể.
Các NP đóng gói DFO được tạo bằng phương pháp nhũ
tương kép từ các monome mPEG-PLGA (Hình 1Một). Kích
thước trung bình của các NP là 105,3 nm với hơn 90% số NP
trong khoảng từ 50 đến 200 nm (Hình 1b). Kính hiển vi điện
tử truyền qua (TEM) cho thấy cấu trúc hình cầu, lõi-vỏ của
các NP (Hình 1b). Những NP này đã được chứng minh là
rất ổn định và không quan sát thấy sự thay đổi về kích thước
sau khi ủ ở pH 4,4, 5,3 hoặc 7,4 ở 37°C trong 3 ngày (Hình 1
c). Chúng tôi cũng đã kiểm tra hiệu quả đóng gói của DFO-
NP dựa trên đỉnh hấp thụ cụ thể của FO ở 430nm (Hình 1đ).
Hiệu quả đóng gói >50% khi tỷ lệ trọng lượng của chất đồng
trùng hợp trên DFO cao hơn 20:1 (Hình 1e). Hồ sơ giải
phóng thuốc trong ống nghiệm cho thấy DFO được giải
phóng nhanh hơn từ các NP ở pH 4,4 so với ở pH 7,4 (Hình 1
f). Sau 150 giờ, hơn 90% DFO ban đầu được gói gọn trong
các NP đã được giải phóng.
Chúng tôi cũng đã thực hiện một loạt nghiên cứu để chỉ ra
rằng (a) DFO không liên kết một lượng sắt đáng kể trong quá
trình đóng gói NP (Hình S1a,b), (b) chúng tôi có thể định lượng
chính xác mức DFO trong DFO-NP (Hình S1c) và (c) không có đủ
sắt có sẵn trong bất kỳ dung dịch nào chúng tôi sử dụng (bao
gồm cả môi trường nuôi cấy mô chứa 10% FBS) để chiếm hơn
0,5% DFO (Hình S2). Điều này rất quan trọng để đảm bảo rằng
liều lượng tương đương giữa DFO tự do và DFO được bao bọc
NP được duy trì trong cả nghiên cứu in vitro và in vivo.

b DOI:10.1021/acs.nanolett.8b02428
Lá thư Nano.XXXX, XXX, XXX−XXX
Chữ nano Thư

Hình 2.Hiệu quả của DFO-NP in vivo. Ba mô hình chuột tải sắt đã được sử dụng: chuột hoang dã được xử lý bằng sắt dextran,Hbbquần què3/+chuột, và Hfe-/−
chuột. Tất cả các mô hình được xử lý bằng dung dịch muối, DFO, B-NP hoặc DFO-NP miễn phí. Nồng độ sắt trong gan và lá lách được đo ở chuột đực được
nạp sắt dextran (a, b;n =4),Hbbquần què3/+chuột cái (d, e;n =7), vàHfe-/−chuột cái (f, g;n =7) sau các phương pháp điều trị khác nhau. DFO-NP liên tục loại bỏ
nhiều sắt hơn khỏi các mô so với DFO tự do. ( c ) Perls 'Prussian Blue nhuộm sắt trong gan và lá lách của những con chuột được nạp sắt dextran sau khi
điều trị bằng DFO hoặc DFO-NP. Mũi tên màu vàng cho thấy sắt lắng đọng trong các tế bào Kupffer. Nhóm không được xử lý đại diện cho mô từ chuột
không nạp sắt dextran. Thanh tỷ lệ cho gan, 100 m; thanh tỷ lệ cho lá lách, 200 m. ( h ) Sự bài tiết sắt tích lũy qua nước tiểu tại các thời điểm khác nhau
sau khi chuột nạp sắt dextran được cho một liều DFO hoặc DFO-NP (n =6). *tr<0,05; **tr<0,01; ***tr< 0,001. LIC, nồng độ sắt trong gan; SIC, nồng độ sắt
lách.

Hiệu quả loại bỏ sắt tương đối của DFO-NP và DFO tự do lần đầu
tiên được thử nghiệm in vitro trong các tế bào RAW264.7 và HepG2.
Cả hàm lượng sắt di động (Hình S3a, c) và nồng độ ferritin (Hình
S3b,d) của các ô được xử lý bằng DFO-NP thấp hơn rõ rệt so với các
ô được xử lý bằng DFO miễn phí. Mức TFR1 đã tăng lên khi thải sắt
đến mức tương tự khi sử dụng cả DFO và DFO-NP miễn phí (Hình
S3b,d). Chúng tôi đã thực hiện các nghiên cứu tương tự sau khi nạp
sẵn sắt vào các tế bào và nhận thấy kết quả tương tự (Hình S4).
Để đánh giá hiệu quả của DFO-NP ở chuột bị quá tải sắt, trước
tiên chúng tôi thiết lập mô hình quá tải sắt bằng cách tiêm cho
chuột hoang dã (C57BL/6J) sắt dextran (0,3 mg/kg; ip) vào các
ngày luân phiên trong 1 tuần. Các đặc điểm của mô hình được
mô tả trongHình S5.
Để đánh giá hiệu quả của DFO-NP trong việc loại bỏ sắt, chuột
nạp sắt dextran được điều trị bằng cách tiêm tĩnh mạch đuôi bằng
nước muối, DFO (40 mg/kg), B-NP hoặc DFO-NP (40 mg/kg DFO) mỗi
ngày thứ hai trong 4 tuần. Như thể hiện trongHình 2Một,
DFO-NP có hiệu quả loại bỏ sắt xấp xỉ gấp đôi so với DFO tự do.
Điều này đã được chứng minh bằng cả việc giảm đáng kể hàm
lượng sắt (Hình 2a,b) và giảm khả năng nhuộm màu sắt (Hình 2
c) trong một loạt các mô.
Chúng tôi đã mở rộng công việc này để bao gồm hai mô hình
chuột di truyền tải sắt:Hbbquần què3/+chuột, một mô hình của
trung gian β-thalassemia; VàHfe-/−chuột, một mô hình bệnh
hemochromatosis liên quan đến HFE. Điều trị DFO miễn phí dẫn
đến giảm nhẹ nồng độ sắt trong gan và lá lách củaHbbquần què3/+
(Hình 2d, e) vàHfe-/−chuột (Hình 2f,g), nhưng điều này không có ý
nghĩa thống kê trongHbbquần què3/+động vật. Cần lưu ý rằng trái
ngược với những con chuột được nạp dextran sắt, mỗi trong số hai
chủng chuột này sẽ tiếp tục hấp thụ lượng sắt trong chế độ ăn uống
cao hơn mức trung bình trong suốt thời gian điều trị và điều này có
thể dẫn đến phản ứng tương đối chậm lại. Mặc dù vậy, DFO-NP có
tác dụng mạnh hơn nhiều trong việc giảm nồng độ sắt ở gan và lá
lách trong mỗi mô hình so với DFO tự do, như

C DOI:10.1021/acs.nanolett.8b02428
Lá thư Nano.XXXX, XXX, XXX−XXX
Chữ nano Thư

Hình 3.Thời gian bán hủy lưu hành, dược động học và phân phối mô của DFO và DFO-NP ở chuột. ( a ) Nồng độ DFO trong huyết tương tại các thời điểm
khác nhau sau khi sử dụng DFO (màu xanh) hoặc DFO-NP (màu đỏ) cho chuột (n =4). DFO có thời gian bán hủy rất ngắn, như mong đợi, trong khi DFO-NP
cho phép nồng độ DFO trong lưu thông duy trì tương đối cao trong thời gian dài hơn nhiều. ( b ) Để xác định xem DFO có thể được giải phóng khỏi DFO-
NP trong huyết tương hay không, các NP chứa thuốc được ủ với huyết tương in vivo trong 2 giờ và mức độ DFO được xác định trong cả huyết tương và
NP. Chỉ có khoảng 20% DFO được phát hành từ các NP trong thời gian này. ***tr<0,001;n =3. (c) Nồng độ DFO trong gan ở các khoảng thời gian khác
nhau sau khi sử dụng DFO hoặc DFO-NP (n =4). Sự tích lũy rộng rãi của DFO-NP ở gan đã được quan sát thấy. ( d ) Nồng độ DFO trong thận ở các khoảng
thời gian khác nhau sau khi sử dụng DFO hoặc DFO-NP (n =4). Sự tích lũy DFO-NP trong mô rộng rãi đã được quan sát nhưng trong trường hợp này, sự
gia tăng tăng dần trong 10 giờ đầu tiên trước khi đạt đến một cao nguyên. ( e ) Phân phối DFO tương đối giữa năm cơ quan chính 5 phút sau khi sử dụng
DFO miễn phí hoặc 2, 6 và 12 giờ sau khi sử dụng DFO-NP (n =4).

được chứng minh bằng cả việc xác định sắt nonheme (Hình
2d−g) và sắt không gỉ (Hình S6a).
Sau khi DFO liên kết với sắt, ferrioxamine thu được sẽ
được bài tiết qua nước tiểu.23-25Để điều tra sự bài tiết nước
tiểu, DFO và DFO-NP miễn phí với liều lượng tương đương
đã được sử dụng cho những con chuột được nạp dextran
sắt 6 tuần tuổi. Sự bài tiết sắt qua nước tiểu được kích thích
rất nhiều sau khi dùng thuốc thải sắt (Hình 2h). Tốc độ bài
tiết ban đầu với DFO tự do lớn hơn nhiều so với DFO-NP
nhưng tổng lượng sắt bài tiết lớn hơn đáng kể với công thức
hạt nano. Những dữ liệu này phù hợp với DFO-NP có thời
gian bán hủy dài hơn DFO miễn phí.
DFO có chu kỳ bán rã lưu thông ngắn (t1/2) khoảng 20 phút
ở người và 5 phút ở chuột26,27và phải được truyền 8−12 giờ
mỗi ngày để duy trì nồng độ điều trị trong máu.14,15Để xác
định thời gian bán hủy của DFO có nguồn gốc NP, chúng tôi
đã kiểm tra nồng độ DFO trong huyết tương bằng HPLC sau
khi tiêm tĩnh mạch DFO hoặc DFO-NP tự do ở chuột đực.
DFO huyết tương giảm nhanh chóng trong giờ đầu tiên sau
khi dùng thuốc tự do đến mức gần như không thể phát hiện
được (Hình 3Một). Những dữ liệu này được trang bị cho một
mô hình mở hai ngăn tiêu chuẩn để tính toán các thông số
dược động học. Thời gian bán thải phân bố (t1/2α) của DFO là
0,12±0,06 h và thời gian bán thải (t1/2β) là 1,46± 0,59 giờ.
Ngược lại, cáct1/2αcủa DFO ở chuột được điều trị bằng DFO-
NP là 1,13±0,83 giờ vàt1/2βlà 48,63±28h80. Những dữ liệu này
chỉ ra rằng công thức NP kéo dài thời gian lưu giữ DFO. Các
thông số dược động học bổ sung được thể hiện trong Bảng
S1. Diện tích dưới đường cong (AUC0‑∞) đối với nhóm DFO là
0,50±0,49 mg giờ L−1trong khi AUC cho nhóm DFO-NP là 1,03
±0,13 mg h L−1. Sự khác biệt về giá trị AUC có thể phản ánh
sự bài tiết nhanh chóng của DFO tự do trong
5 phút đầu tiên,28do đó AUC là sự đánh giá thấp giá trị thực.
Chúng tôi cũng đã chứng minh rằng một lượng nhỏ DFO đã
được giải phóng khỏi NP khi chúng được ủ với huyết thanh
bình thường (khoảng 20% sau 2 giờ;Hình 3b) gợi ý rằng
một lượng đáng kể DFO khó có thể được giải phóng khỏi NP
trước khi chúng xâm nhập vào các cơ quan. Khi các DFO-NP
được ủ với huyết thanh từ chuột được nạp dextran sắt, chỉ
có thể phát hiện 0,4% FO khi các NP được phân tích sau đó,
cho thấy rằng DFO có trong NP không thể tiếp cận được với
sắt bên ngoài.
Để hiểu rõ hơn về số phận của DFO được quản lý dưới dạng
thuốc miễn phí hoặc được đóng gói trong các NP, chúng tôi đã
phân tích sự phân bố mô của DFO ở các khoảng thời gian khác
nhau sau khi dùng. DFO trong các NP, nhưng không phải DFO
tự do, cho thấy sự tích lũy nhanh chóng và mạnh mẽ trong gan
(đạt cực đại sau 6 giờ) sau đó là sự suy giảm chậm (Hình 3c), phù
hợp với sự xâm nhập mô mạnh mẽ của các NP. DFO có nguồn
gốc từ NP cũng tích lũy trong thận nhưng chậm hơn nhiều (Hình
3đ). Chúng tôi cũng đã điều tra sự phân phối tương đối của DFO
giữa năm cơ quan chính. Năm phút sau khi những con chuột
được điều trị bằng DFO tự do, 80% lượng thuốc còn lại trong các
cơ quan nằm ở thận, nhưng chỉ 4% là ở gan (Hình 3e). Ngược lại,
đối với nhóm DFO-NP, 70% DFO còn lại nằm trong gan và 12%
DFO nằm trong thận lúc 2 giờ. Tỷ lệ DFO trong gan vẫn cao sau
cả 6 giờ (66%) và 12 giờ (30%) (Hình 3e).
Một phần quan trọng để hiểu cơ chế của DFO-NP là xác
định phân phối của chúng trong cơ thể. Sự tích lũy mô của
các NP được tăng cường có thể là lý do chính khiến thời gian
bán hủy của DFO kéo dài trong nhóm NP. Do đó, chúng tôi
đã đóng gói thuốc nhuộm huỳnh quang Rho B thành các hạt
nano mPEG-PLGA và đưa chúng ip hoặc iv vào

Đ. DOI:10.1021/acs.nanolett.8b02428
Lá thư Nano.XXXX, XXX, XXX−XXX
Chữ nano Thư

Hinh 4.Sự tích lũy cụ thể của PLGA-NP trong tế bào Kupffer ở chuột và giải phóng thuốc trong dòng tế bào đại thực bào. ( a ) Nước muối (iv), Rhodamine B
(iv), B-NP miễn phí (iv) hoặc mPEG-PLGA-NP có nhãn Rhodamine (iv hoặc ip) được dùng cho chuột hoang dã. Quá trình chụp ảnh huỳnh quang in vivo của
chuột được thực hiện trong tối đa 24 giờ, sau đó các con vật được tiêu hóa và các cơ quan chính được lấy ra để chụp ảnh ex vivo. Hầu hết các phương
pháp điều trị là tiêm tĩnh mạch nhưng một số động vật được điều trị bằng Rho-NP trong màng bụng. Rho B bao bọc NP được giữ lại trong cơ thể lâu hơn
nhiều so với Rho B tự do với hình ảnh ex vivo cho thấy sự tích tụ đặc biệt cao ở gan và thận. ( b ) Để điều tra xem các NP được định vị ở đâu trong gan,
huyền phù tế bào gan đã được chuẩn bị và phân tích bằng phương pháp tế bào học dòng chảy 1 giờ sau khi tiêm chuột bằng B-NP hoặc PI-NP. Việc tách
tế bào gan và tế bào Kupffer cho thấy hầu hết tín hiệu PI được liên kết với phần tế bào Kupffer (PI cao và nhuộm màu F4/80 cao), phù hợp với quá trình
nội hóa đại thực bào của các NP. Tế bào gan và tế bào Kupffer được nhuộm bằng chất kháng albumin đánh dấu Alexa 633 và chất chống F4/80-FITC. (c)
Ảnh TEM độ phân giải cao của các phân số gan 0,5 và 1 giờ sau khi sử dụng NP mPEG-PLGA, chứa các hạt nano vàng 15nm. Mũi tên đỏ biểu thị các NP Au
trong tế bào chất của tế bào Kupffer (KC) và tế bào gan (HEP). ( d ) Hình ảnh huỳnh quang trong ống nghiệm của các tế bào RAW264.7 sau khi ủ với RhoB-
FITC-NP để đo sự xuống cấp của NP. Sau 0,5 giờ, huỳnh quang màu vàng lục trong các tế bào cho thấy rằng hai chất huỳnh quang được đặt gần nhau,
nghĩa là các NP còn nguyên vẹn. Tuy nhiên, đến 3 giờ (hàng dưới cùng), các tín hiệu màu đỏ và màu xanh lá cây đã được phân tách rõ ràng, phù hợp với
sự cố của các NP. Thanh tỷ lệ: thanh màu đen biểu thị 50 μm cho bốn cột đầu tiên và thanh màu trắng biểu thị 10 μm cho cột cuối cùng.

e DOI:10.1021/acs.nanolett.8b02428
Lá thư Nano.XXXX, XXX, XXX−XXX
Chữ nano Thư

Hình 5.An toàn in vitro và in vivo của DFO-NP. Khả năng tồn tại của tế bào RAW264.7 (a) và HepG2 (b) được đánh giá bằng phân tích CCK-8 sau khi xử lý
bằng DFO tự do hoặc DFO-NP (n =5). ( c − e ) Nồng độ cytokine tiền viêm trong huyết tương của chuột được điều trị bằng DFO, B-NP hoặc DFO-NP. Ngoại
trừ nhóm chỉ dùng nước muối, những con chuột đầu tiên được bổ sung sắt dextran trước khi điều trị bằng các công thức thải sắt. Kết quả cho (c) IL-6, (d)
TNF-α và (e) IFN-γ (n =6) được hiển thị. *tr<0,05; ***tr<0,001. ( f ) Sau lần điều trị cuối cùng, những con chuột được sử dụng trong (ce) đã được phú dưỡng
và các phần từ các cơ quan khác nhau được nhuộm bằng H&E để đánh giá hình thái mô. Thanh tỷ lệ: 100 m.

chuột. Các NP không có RhoB và RhoB miễn phí được quản lý để
tách động vật làm đối chứng. Tín hiệu huỳnh quang được quan
sát bằng hình ảnh biophotonic 0,5, 3 và 24 giờ sau khi tiêm. Sau
24 giờ, chúng tôi đã thu thập tim, gan, lá lách, phổi và thận để
chụp ảnh ex vivo. Mức độ huỳnh quang cao hơn đã được ghi
nhận ở động vật khi RhoB-NP được sử dụng iv (hinh 4Một). Khi
kết thúc thí nghiệm, cả hai nhóm hạt nano (ip và iv) đều cho tín
hiệu mô mạnh hơn so với nhóm đối chứng (hinh 4a), đặc biệt là
ở gan và thận, cho thấy sự lưu giữ tương đối của thuốc nhuộm
được bao bọc NP trong các mô khác nhau. Những nghiên cứu
này xác nhận rằng các NP có thể kéo dài thời gian lưu giữ hàng
hóa của chúng trong gan và thận.
Để nghiên cứu sự phân bố tế bào của các NP cao phân tử
trong gan, chúng tôi đã phân lập tế bào gan và tế bào Kupffer
từ chuột C57BL/6J 1 giờ sau khi xử lý bằng nước muối, B-NP
hoặc NP bao bọc thuốc nhuộm propidium iodide (PI-NP). Phân
tích tế bào học dòng chảy cho thấy rằng có sự tích lũy PI (và do
đó là NP) trong tế bào Kupffer lớn hơn nhiều so với trong tế bào
gan (hinh 4b), phù hợp với xu hướng thực bào đã biết của đại
thực bào.28-30
Để kiểm tra chi tiết hơn về sự phân bố tế bào và dưới tế
bào của mPEG-PLGA-NP, chúng tôi đã sử dụng một liều duy
nhất nước muối hoặc công thức nano chứa các hạt nano
vàng đậm đặc điện tử (mPEG-PLGA-Au-NP) iv để
Chuột C57BL/6J. Vào lúc 0,5 hoặc 1 giờ sau khi tiêm, mô gan
được thu thập, xử lý và kiểm tra bằng TEM (hinh 4c). Sự tích tụ
mạnh mẽ của các hạt nano Au và do đó mPEG-PLGA-NP được
quan sát chủ yếu trong các tế bào Kupffer trong nửa giờ đầu
tiên với một vài mPEG-PLGA-Au-NP trong tế bào gan. Tuy nhiên,
theo thời gian, số lượng NP Au ngày càng tăng đã được quan
sát thấy trong các tế bào gan, phù hợp với việc chuyển các NP
trong nội tạng từ đại thực bào sang các tế bào nhu mô.
Để điều tra số phận của các NP mPEG-PLGA sau khi được các đại
thực bào hấp thụ, chúng tôi đã gói thuốc nhuộm màu xanh lục
fluorescein isothiocyanate (FITC) và thuốc nhuộm huỳnh quang màu
đỏ RhoB vào các lớp ưa nước và kỵ nước của NP tương ứng (RhoB-
FITC-NP). Sau đó, chúng tôi theo dõi các tế bào RAW264.7 được xử lý
bằng RhoB hoặc FITC miễn phí hoặc RhoB-FITC-NP bằng kính hiển vi
đồng tiêu (hinh 4đ). Trong các tế bào được xử lý bằng RhoB và FITC
tự do ở 0,5 giờ, các tín hiệu huỳnh quang màu đỏ và xanh lá cây
riêng biệt đã được quan sát thấy, trong khi đó, trong các tế bào
được xử lý bằng RhoB-FITC-NP, sự chồng chéo rộng rãi của các tín
hiệu được quan sát sau 0,5 giờ nhưng sau 3 giờ, mức độ chồng lấp
có giảm đi đáng kể. Những dữ liệu này phù hợp với các NP xuống
cấp theo thời gian.
Các nghiên cứu trong ống nghiệm với các tế bào RAW264.7 (Hình 5a)
và các dòng tế bào HepG2 (Hình 5b) cho thấy rằng cả DFO và DFO-NP tự
do đều làm giảm đáng kể khả năng tồn tại của tế bào khi

F DOI:10.1021/acs.nanolett.8b02428
Lá thư Nano.XXXX, XXX, XXX−XXX
Chữ nano
nồng độ chất thải sắt đã tăng lên nhưng độc tính cao hơn đã
được quan sát thấy với DFO tự do. Điều này cho thấy rằng thuốc
tự do có thể làm cạn kiệt sắt nhanh hơn so với DFO được đóng
gói bằng NP, mặc dù cũng có thể DFO có một số độc tính cố hữu
không phụ thuộc vào khả năng thải sắt của nó.
Mặc dù các NP và DFO riêng lẻ có độc tính vốn có thấp trong
cơ thể sống, nhưng phải nghiên cứu tính an toàn và độc tính
của sự kết hợp DFO-NP. Để xác định xem DFO-NP có thể gây ra
phản ứng viêm (miễn dịch bẩm sinh) hay không, chúng tôi đã
kiểm tra nồng độ trong huyết tương của một số cytokine (IL-6,
TNF-α và IFN-γ) (Hình 5c−e). Không có phân tích nào gợi ý rằng
DFO-NP có thể tạo ra phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Nhuộm
hematoxylin và eosin (H&E) của các mô khác nhau sau khi xử lý
đối chứng, nạp sắt dextran,Hbbquần què3/+hoặcHfe-/−những con
chuột có DFO, B-NP hoặc DFO-NP miễn phí cho thấy không có
tổn thương mô quá mức trong bất kỳ nhóm nào (Hình 5f;Hình
S6b).
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã kiểm tra xem việc đóng gói
chất thải sắt DFO trong các hạt nano PEG−PLGA có thể cải thiện hiệu
quả của nó như một tác nhân loại bỏ sắt hay không. Cả in vitro và in
vivo, DFO-NP tỏ ra hiệu quả hơn DFO tự do trong việc loại bỏ sắt
trong tế bào và mô. Đối với các nghiên cứu in vivo, chúng tôi đã sử
dụng chuột hoang dã được nạp dextran sắt và hai mô hình chuột di
truyền bị quá tải sắt,Hbbquần què3/+, một mô hình cho β-thalassemia
thể trung gian, vàHfe-/−, một mô hình cho bệnh hemochromatosis di
truyền có liên quan đến HFE. Ở chuột được nạp sắt dextran vàHbb
quần què3/+chuột, tải lượng sắt tế bào Kupffer mạnh được quan sát
thấy ở gan,31,32Trong khi ởHfe-/−chuột, tải lượng sắt ở gan chủ yếu ở
tế bào gan.33Bất kể sự phân bố trong gan của nó như thế nào, các
DFO-NP đều loại bỏ sắt hiệu quả hơn nhiều so với DFO tự do. Việc
bao bọc hạt nano đã kéo dài thời gian bán hủy của chất thải sắt,
cũng như tạo điều kiện thuận lợi cho sự tích tụ mô của nó (đặc biệt
là trong các đại thực bào), và một trong hai điều này (hoặc sự kết
hợp của chúng) có thể giải thích hiệu quả gia tăng của nó.
DFO là một chất thải sắt hiệu quả cao với hồ sơ an toàn thuận
lợi nhưng thời gian bán thải trong tuần hoàn ngắn (20−30 phút)
có nghĩa là phải sử dụng phương pháp truyền dưới da kéo dài
và khó khăn để làm cho nó hữu ích về mặt điều trị.4Do đó, đã có
sự quan tâm đáng kể trong việc phát triển các công thức mới
của DFO với thời gian bán hủy kéo dài.14,15,27Hai chiến lược đã
được sử dụng để đạt được điều này là biến đổi hóa học của DFO
để làm cho nó kỵ nước hơn,34hoặc tổng hợp DFO với hoặc liên
kết nó với các polyme đuôi gai không độc hại.9-11,35Trước đây,
một loạt các phân tử (ví dụ: nhóm adamantyl) đã được gắn vào
DFO ở vị trí không cản trở khả năng thải sắt của nó.7Tuy nhiên,
chúng có thể làm tăng tính kỵ nước của chất thải sắt và, ít nhất
là trong ống nghiệm, cải thiện khả năng thâm nhập mô và loại
bỏ sắt của nó nhiều lần. Cách tiếp cận thứ hai không phải là sửa
đổi bản thân chất thải sắt mà là cải thiện công thức của nó sao
cho thời gian bán hủy của nó tăng lên. Kết hợp DFO với các
polyme tương thích sinh học trọng lượng phân tử caosố 8-11
có thể dẫn đến một sự gia tăng ấn tượng trong chu kỳ bán rã
lên đến vài trăm lần. Thật thú vị, lợi ích chính của các liên hợp
DFO như vậy dường như là giảm độc tính (so với DFO tự do),10,11
với sự gia tăng khả năng loại bỏ sắt nhỏ không tương xứng so
với sự gia tăng thời gian bán hủy. Do DFO ngày càng được sử
dụng nhiều hơn trong liệu pháp phối hợp với thuốc thải sắt
đường uống, nên có lợi ích lâm sàng đáng kể trong việc phát
triển các công thức DFO mới để cho phép thuốc thải sắt được
phân phối hiệu quả nhất có thể
Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã kết hợp DFO vào các hạt
nano polyme. Ngoài việc kéo dài thời gian bán hủy của DFO,
g DOI:10.1021/acs.nanolett.8b02428
Thư
chúng tôi đã có thể tận dụng xu hướng tự nhiên của các hạt
nano polymer để nhắm mục tiêu thụ động vào gan để tăng
hiệu quả của liệu pháp thải sắt.28,29,36,37Chúng tôi thấy rằng
sự bài tiết sắt qua nước tiểu hơi chậm hơn với DFO được
đóng gói NP so với DFO tự do, nhưng công thức NP cuối
cùng đã loại bỏ lượng sắt gấp đôi so với liều DFO tự do
tương đương. Mặc dù chất thải sắt đóng gói NP hoạt động
chậm hơn một chút so với hợp chất gốc, nhưng trong bối
cảnh các bệnh nạp sắt, trong đó các phương pháp điều trị
đặc trưng là lâu dài, đây không phải là một hạn chế thực tế.
Các chất mang dạng keo, không tàng hình, được tiêm vào tĩnh mạch,
chẳng hạn như liposome và các hạt cầu nano polyme, có thể được các tế
bào Kupffer trong gan nhanh chóng nhận ra và hấp thụ.28-30
Phù hợp với điều này, chúng tôi đã theo dõi các hạt nano bằng cách
đóng gói thuốc nhuộm huỳnh quang RhoB và thấy rằng hầu hết các
NP mPEG-PLGA tích lũy trong gan với một số trong phổi và thận. Khi
các tế bào gan được phân lập và được kiểm tra bằng phương pháp
tế bào học dòng chảy (sau khi sử dụng các NP mPEG-PLGA được
đóng gói PI) hoặc bằng TEM (sau khi tiêm mPEG-PLGA-Au-NP), sự
tích lũy ưu tiên của các NP trong các tế bào Kupffer đã được quan
sát. Ngoài ra, sự xuống cấp nội bào của các NP PLGA đã được chứng
minh bằng cách sử dụng dòng tế bào đại thực bào. Phát hiện của
chúng tôi rằng việc giải phóng DFO được tăng cường ở độ pH thấp,
như đã được quan sát bởi những người khác về việc giải phóng
thuốc từ các NP PLGA,38,39phù hợp với sự giải phóng DFO trong môi
trường pH thấp của lysosome.40
Những kết quả này cũng phù hợp với các NP mPEG-PLGA cung cấp
DFO cho các tế bào Kupffer, nơi nó có thể được giải phóng thành sắt
chelate, không chỉ từ bên trong các tế bào Kupffer, mà còn có khả
năng từ các tế bào gan xung quanh và các tế bào không phải nhu
mô khác. Trong khi một số nghiên cứu cho rằng PEGylation có thể
làm giảm khả năng nhận biết các NP bởi các tế bào của hệ thống
lưới nội mô,41các nghiên cứu của chúng tôi đã chỉ ra rõ ràng rằng sự
hấp thu NP của các tế bào Kupffer là quá đủ và các nghiên cứu khác
đã chỉ ra rằng các NP PEGylated vẫn có thể được các đại thực bào
tiếp nhận.42-45
Mặc dù chúng tôi đã đưa ra bằng chứng mạnh mẽ rằng DFO-NP
có khả năng loại bỏ sắt khỏi các mô, nhưng phương thức hoạt động
chính xác của chúng rất khó xác định. Chứng minh của chúng tôi
rằng các DFO-NP đều có hiệu quả như nhau trong việc loại bỏ sắt
khỏi gan bất kể sắt có trong tế bào Kupffer hay tế bào gan hay
không, cho thấy có thể có nhiều cơ chế tham gia. Một số DFO có khả
năng được giải phóng từ các NP trong tuần hoàn, nơi nó có thể thải
sắt huyết thanh không gắn với transferrin (NTBI). Nếu các NP hoạt
động như một bể chứa mà từ đó DFO được giải phóng theo thời
gian, thì điều này có khả năng đóng góp đáng kể vào việc loại bỏ
sắt. Tuy nhiên, do các NP nguyên vẹn sẽ được các đại thực bào tiếp
nhận tương đối nhanh chóng, chúng tôi không hy vọng rằng các
DFO-NP hoạt động như một kho chứa lưu hành dài hạn của chất
thải sắt. Một khả năng khác là DFO mà chúng tôi phát hiện trong
huyết tương phần lớn là kết quả của sự phân hủy các NP trong tế
bào Kupffer và các đại thực bào khác, sau đó là sự phóng thích của
nó vào môi trường ngoại bào. Trong trường hợp này, DFO có thể
loại bỏ cả sắt nội bào, vì đó là loại sắt mà nó sẽ thấy đầu tiên sau khi
được giải phóng khỏi NP và NTBI huyết tương. Nhìn chung, chúng
tôi tin rằng rất có thể có sự kết hợp giữa các cơ chế thải sắt nội bào
và ngoại bào.
Một khía cạnh quan trọng của liệu pháp là khả năng gây ra các tác
dụng phụ ngoài mục tiêu. Đầu tiên, chúng tôi đã chứng minh trong ống
nghiệm rằng DFO-NP tỏ ra ít độc hơn DFO tự do mặc dù chúng đã loại bỏ
nhiều sắt hơn. Điều này có thể là do tốc độ tương đối mà tại đó các công
thức khác nhau tạo điều kiện giải phóng sắt, với
Lá thư Nano.XXXX, XXX, XXX−XXX
Chữ nano

■
Thư

phát hành nhanh hơn liên quan đến DFO miễn phí gây bất lợi hơn THÔNG TIN TÁC GIẢ
cho các tế bào. Trong các nghiên cứu sơ bộ về độ an toàn in vivo,
tác giả tương ứng
chúng tôi không tìm thấy bằng chứng nào cho thấy việc điều trị
* (GN) Email:niegj@nanoctr.cn.
bằng DFO-NP có liên quan đến bất kỳ cấu trúc mô bị thay đổi hoặc
* (GJA) Email:greg.anderson@qimrberghofer.edu.au.
phản ứng viêm nhiễm nào, mang lại niềm tin rằng việc bao bọc hạt
nano vừa là một cách hiệu quả vừa an toàn để cung cấp DFO. Mặc ORCID
dù có những rủi ro an toàn tiềm ẩn liên quan đến bất kỳ loại NP nào, Quảng Quân Nhiếp:0000-0001-5040-9793
45có nhiều tài liệu cho thấy rằng các NP PLGA đại diện cho một
Sự đóng góp của tác giả
phương tiện vận chuyển thuốc cực kỳ an toàn.46 SG, GJA và GN hình thành dự án, thiết kế các thí
Hiện tại, bất kỳ công thức DFO nào cũng phải được nghiệm và viết bản thảo. SG thực hiện phần lớn các
tiêm tĩnh mạch, và theo quan điểm của DFO này thí nghiệm và phân tích dữ liệu. GL đã đóng góp vào ý
dường như không phải là thuốc thải sắt được lựa tưởng của dự án. DMF đã giúp chỉ định các thí nghiệm
chọn đầu tiên cho phần lớn bệnh nhân mắc bệnh tải và phân tích dữ liệu. TL, LY, JX và YW đã hỗ trợ một số
sắt. Một trong hai thuốc thải sắt đường uống được ưu công việc thử nghiệm. Tất cả các tác giả đã thảo luận
tiên sử dụng do dễ sử dụng. Tuy nhiên, DFO-NP có về kết quả và nhận xét về bản thảo.
thể chứng minh có lợi cho một số lượng tương đối
nhỏ bệnh nhân không thể dung nạp liệu pháp uống,
ghi chú
vì thời gian bán hủy tăng lên khi so sánh với DFO tự
Các tác giả tuyên bố không có lợi ích tài chính cạnh tranh.

■
do sẽ làm giảm thời gian điều trị tổng thể. Độc tính
giảm của DFO-NP cũng có thể cho phép cung cấp liều
cao hơn ở những bệnh nhân này, tiếp tục giảm thời SỰ NHÌN NHẬN
gian truyền dịch cần thiết. Ngoài ra,47,48Khi các chiến Công trình này được hỗ trợ bởi Kế hoạch Nghiên cứu Cơ bản
lược thải sắt kết hợp như vậy ngày càng được sử dụng Quốc gia của Trung Quốc (2018YFA0208900), Quỹ Khoa học Tự
nhiều hơn, việc phát triển các phương pháp phân phối nhiên Quốc gia Trung Quốc (31730032, 31471035), Dự án
DFO hiệu quả hơn, chẳng hạn như các công thức Nghiên cứu Trọng điểm về Khoa học Biên giới của Viện Hàn lâm
DFO-NP, có thể tăng cường hơn nữa việc điều trị cho Khoa học Trung Quốc (QYZDJ-SSW-SLH022), một khoản tài trợ
bệnh nhân. Dự án của Hội đồng nghiên cứu y tế và sức khỏe quốc gia Úc
(APP1107095), một khoản tài trợ cho quỹ khoa học hợp tác của
Tóm lại, chúng tôi đã chứng minh rằng việc đóng gói DFO trong các hạt nano polyme là một cách hiệu quả và Viện hàn lâm khoa học Trung Quốc-Queensland-Trung Quốc (Q-
an toàn để cung cấp chất thải sắt. Các DFO-NP có khả năng hoạt động thông qua một số con đường, nhưng việc CAS) (QCAS03916-17RD6) và Ủy ban khoa học và công nghệ
nhắm mục tiêu thụ động của các NP tới đại thực bào, và đặc biệt là các tế bào Kupffer trong gan, dường như là thành phố Bắc Kinh (Z161100000116035). GJA được hỗ trợ bởi
quan trọng nhất. Mặc dù một số giải phóng DFO từ các NP nguyên vẹn trong huyết tương có thể xảy ra, nhưng Học bổng nghiên cứu cao cấp từ Hội đồng nghiên cứu y tế và
sức khỏe quốc gia Úc (APP1024230).

■
phương thức hoạt động có khả năng nhất liên quan đến việc thải sắt trực tiếp từ chính các tế bào Kupffer, cũng

như từ các tế bào xung quanh, sau sự xuống cấp của DFO-NP và giải phóng thuốc thải sắt. Sau khi DFO liên kết

với sắt trong các tế bào, nó có thể được đưa vào hệ tuần hoàn và sau đó được bài tiết, phần lớn qua nước tiểu. NGƯỜI GIỚI THIỆU
Việc cung cấp DFO trong công thức nano không phải là không có hạn chế. Ví dụ: việc đóng gói DFO thêm thời
(1) Fleming, RE; Pônka, P.N. Anh. J. Med.2012,366 (4), 348−
gian, và do đó, chi phí cho việc chuẩn bị công thức chelat hóa, và có một giới hạn thực tế về lượng chelat có thể 359.
được kết hợp. Tuy nhiên, ảnh hưởng của những hạn chế này có thể được giảm thiểu bằng cách mở rộng quy mô (2) Andrews, NCN. Anh. J. Med.1999,341 (26), 1986−1995.
và tối ưu hóa quy trình đóng gói. Khả năng DFO-NP tích tụ trong gan và tạo điều kiện loại bỏ sắt ở gan là một đặc (3) Pietrangelo, A.N. Anh. J. Med.2004,350 (23), 2383−2397.
điểm đặc biệt thuận lợi có khả năng làm cho công thức này hiệu quả hơn về mặt lâm sàng so với các phương (4) Pietrangelo, A.khoa tiêu hóa2010,139 (2), 393−408.
pháp điều trị thải sắt hiện có. Nhìn chung, hiệu quả cao và độc tính thấp của việc cung cấp chất thải sắt qua trung
(5) Bratosin, D.; Mazurier, J.; Tissier, JP; Estaquier, J.; Huart, JJ;
Ameisen, JC; Aminoff, D.; Montreuil, J.sinh học1998,80 (2), 173
gian NP làm cho nó trở thành một ứng cử viên nặng ký cho việc điều trị các bệnh do tải sắt trong tương lai. tác
−195.
động của những hạn chế này có thể được giảm thiểu bằng cách mở rộng quy mô và tối ưu hóa quy trình đóng
(6) Powell, LWJ. Đường tiêu hóa. gan.2002,17 (bổ sung), S191−
gói. Khả năng DFO-NP tích tụ trong gan và tạo điều kiện loại bỏ sắt ở gan là một đặc điểm đặc biệt thuận lợi có
195.
khả năng làm cho công thức này hiệu quả hơn về mặt lâm sàng so với các phương pháp điều trị thải sắt hiện có. (7) Anderson, GJLà. J. Máu.2007,82 (S12), 1128−1131.
Nhìn chung, hiệu quả cao và độc tính thấp của việc cung cấp chất thải sắt qua trung gian NP làm cho nó trở thành (8) Siddique, A.; Cửu Long, KVNuôi cho ăn. dược phẩm. Có.2012,35
một ứng cử viên nặng ký cho việc điều trị các bệnh do tải sắt trong tương lai. tác động của những hạn chế này có (8), 876−893.
thể được giảm thiểu bằng cách mở rộng quy mô và tối ưu hóa quy trình đóng gói. Khả năng DFO-NP tích tụ trong (9) Adams, PC; Barton, JCMáu2010,116 (3), 317−325.
gan và tạo điều kiện loại bỏ sắt ở gan là một đặc điểm đặc biệt thuận lợi có khả năng làm cho công thức này hiệu
(10) Remacha, AF; Arrizabalaga, B.; Villegas, A.; Duran, MS;
Hermosin, L.; de Paz, R.; Garcia, M.; Campelo, MD; Sanz, G.;
quả hơn về mặt lâm sàng so với các phương pháp điều trị thải sắt hiện có. Nhìn chung, hiệu quả cao và độc tính
Nhóm, I.-S..Ann. máu tụ.2015,94 (5), 779−787.
thấp của việc cung cấp chất thải sắt qua trung gian NP làm cho nó trở thành một ứng cử viên nặng ký cho việc
(11) Cianciulli, P.Mediterr J. Hematol Infect Dis2009,1 (1),
2009034.

■
điều trị các bệnh do tải sắt trong tương lai.

(12) Sheth, S.Curr. ý kiến. máu tụ.2014,21 (3), 179−185.

NỘI DUNG LIÊN KẾT (13) Kalinowski, DS; Richardson, DRDược phẩm Rev.2005,57
(4), 547−583.
*SThông tin hỗ trợ (14) Ngư dân, SA; Brunskill, SJ; Doree, C.; Tốt, S.; Chowdhury,
Thông tin hỗ trợ có sẵn miễn phí trên Trang web xuất O.; Roberts, D.J. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane. Mục sư2013,
bản ACStại DOI:10.1021/acs.nanolett.8b02428. Số 8, CD004450.
(15) Mobarra, N.; Shanaki, M.; Ehteram, H.; Nasiri, H.; Sahmani,
M.; Saeidi, M.; Goudarzi, M.; Pourkarim, H.; Azad, M.quốc tế J. Tế bào gốc
Phần thử nghiệm, Bảng S1 và Hình S1−S7 Hematol Oncol Res.2016,10 (4), 239−247.
(16) Olivieri, NF; Brittenham, GM; Matsui, D.; Berkovitch, M.;
(PDF) Blendis, LM; Cameron, RG; McClelland, RA; Lưu, PP;

h DOI:10.1021/acs.nanolett.8b02428
Lá thư Nano.XXXX, XXX, XXX−XXX
 Chữ nano Thư

Templeton, DM; Koren, G.N. Anh. J. Med.1995,332 (14), 918− (46) Makadia, HK; Siegel, SJpolyme2011,3 (3), 1377−1397.
922. (47) Galanello, R.; Kattamis, A.; Piga, A.; Fischer, R.; Leoni, G.;
(17) Hoffbrand, AV; Cohen, A.; Hershko, C.Máu2003,102 (1), 17 Ladis, V.; Voi, V.; Lund, U.; Tritta, F.huyết học2006,91 (9), 1241−3.
−24.
(18) Hershko, C.; Liên kết, G.; Pinson, A.; Peter, HH; Dobbin, P.; (48) Aydinok, Y.; Ulger, Z.; Nart, D.; Terzi, A.; Cetiner, N.; Ellis, G.;
Hider, RCMáu1991,77 (9), 2049−53. Zimmermann, A.; Manz, C.huyết học2007,92 (12), 1599−606.
(19) Ceci, A.; Felisi, M.; De Sanctis, V.; De Mattia, D.Ý kiến chuyên
gia. Dược sĩ.2003,4 (10), 1763−74.
(20) Angelucci, E.; Brittenham, GM; McLaren, CE; Ripalti, M.;
Nam tước, D.; Giardini, C.; Galimberti, M.; Polchi, P.; Lucarelli, G.
N. Anh. J. Med.2000,343 (5), 327−31.
(21) Anderson, LJ; Giữ, S.; Davis, B.; Prescott, E.; Charrier, C.
C.; Bunce, NH; Firmin, DN; Wonke, B.; Khuân vác, J.; Người đi bộ,
JM; Pennell, DJƠ. Tim J .2001,22 (23), 2171−2179.
(22) Cappellini, MD; Cohen, A.; Piga, A.; Bejaoui, M.; Perrotta, S.;
Agaoglu, L.; Aydinok, Y.; Kattamis, A.; Kilinc, Y.; Khuân vác, J.; et al.
Máu2006,107 (9), 3455−3462.
(23) Summers, MR; Jacobs, A.; Tudway, D.; Perera, P.; Ricketts,
C.anh J. Hematol.1979,42 (4), 547−555.
(24) O'Brien, RTAnn. Học viện NY. Khoa học.1974,232 (0), 221−225.
(25) Pippard, MJ; Người gọi, ST; Finch, CAMáu1982,60
(2), 288−294.
(26) Hành lang, Thể dục; Eaton, JW; Panter, SS; Hedlund, ĐƯỢCProc. tự nhiên.
học viện. Khoa học. Hoa Kỳ1989,86 (24), 10108−10112.
(27) Lee, P.; Mohammed, N.; Marshall, L.; Abeysinghe, RD; Hider,
RC; Khuân vác, JB; Singh, S.Thuốc Metab. vứt bỏ.1993,21 (4), 640
−644.
(28) Moghimi, SM; Thợ săn, AC; Murray, JCDược phẩm Rev.
2001,53 (2), 283−318.
(29) Owens, DE, thứ 3; Peppas, NAquốc tế J.Pharm.2006,307 (1), 93
−102.
(30) Sadauskas, E.; Wallin, H.; Stoltenberg, M.; Vogel, U.; làm,
P.; Larsen, A.; Dancher, G.Phần. Chất độc sợi.2007,4,10.
(31) Chim bồ câu, C.; Turlin, B.; Iancu, TC; Leroyer, P.; Lê Lan, J.;
Deugnier, Y.; Brissot, P.; Loréal, O.J. Hepatol.1999,30 (5), 926− 934.

(32) Origa, R.; Galanello, R.; ganz, T.; Giagu, N.; Maccioni, L.; Faa,
g.; Nêm, E.huyết học2007,92 (5), 583−588.
(33) Chùa, ACG; Olynyk, JK; Leedman, PJ; Trider, D.Máu
2004,104 (5), 1519−1525.
(34) Liu, J.; Obando, D.; Schipanski, LG; Groebler, LK; thông minh,
PK; Kalinowski, DS; Richardson, DR; Codd, R.J. Med. hóa học.
2010,53 (3), 1370−1382.
(35) Miêu, Q.; Xu, D.; Vương, Z.; Từ, L.; Vương, T.; Ngô, Y.; tình yêu,
ĐB; Kalinowski, DS; Richardson, DR; Nie, G.; Triệu, Y. vật liệu
sinh học2010,31 (28), 7364−7375.
(36) Ferenz, KB; Waack, VÀO; Mayer, C.; de Groot, H.; kirsch.
J. Vi bao2013,30 (7), 632−642.
(37) Panagi, Z.; Beletsi, A.; Truyền giáo, G.; Livaniou, E.; phim hoạt hình,
ĐS; Avgoustakis, K.quốc tế J.Pharm.2001,221 (1−2), 143−152.
(38) Abulateefeh, SR; Tây Ban Nha, SG; Thurecht, KJ; Aylot, JW; Chan, WC;
Garnett, MC; Alexander, C.chất sinh học. Khoa học.2013,1 (4), 434−442.

(39) Acharya, SR; Đỏ, PRVChâu Á J. Pharm. Khoa học.2016,11 (3),

427−438.
(40) Mindell, JAhàng năm. Mục sư Physiol.2012,74,69−86.
(41) Zahr, AS; Davis, CA; Pishko, MVLangmuir2006,22 (19), 8178
−85.
(42) de Kozak, Y.; Andrieux, K.; Villaroya, H.; Klein, C.; Thillaye-
Goldenberg, B.; Naud, MC; Garcia, E.; Couvreur, P.Ơ. J. miễn
dịch.2004,34 (12), 3702−12.
(43) Qin, J.; Bành, C.; Triệu, B.; Ye, K.; Nguyên, F.; Bành, Z.; Dương, X.;
Hoàng, L.; Giang, M.; Zhao, Q.; Đường, G.; Lữ, X.quốc tế J. Nanomed.
2014,9,5575−90.
(44) Weissleder, R.; Nahrendorf, M.; Pittet, MJtự nhiên mẹ.2014, 13 (
2), 125−38.
(45) Zoroddu, MA; Medici, S.; Ledda, A.; Nurchi, VM;
Lachowicz, JI; Peaana, M.Curr. y tế. hóa học.2014,21 (33),
3837− 3853.

TÔI DOI:10.1021/acs.nanolett.8b02428
Lá thư Nano.XXXX, XXX, XXX−XXX

Xem số liệu thống kê xuất bản