học phần - TLOs Chuẩn đầu ra học phần - TLOs TLO 1 (K, S) Phân biệt được các hệ phân

BÀO CHẾ VÀ SẢN tán, giải thích được các tính chất của hệ phân tán dị thể lỏng

TLO 2 (K, S) Ứng dụng giản đồ pha để biểu diễn trạng thái phân chia pha của một hệ
XUẤT DƯỢC PHẨM phân tán tối đa 3 thành phần
TLO 3 (K, S) Phân tích được ưu và nhược điểm của dung dịch thuốc Phân tích được các
yếu tố ảnh hưởng đến sự hòa tan. Giải
1 (PPHA168) TLO 4 (K, S, BA)

DUNG TLO 5 (K, S, BA)

TLO 6 (K, S, BA)

ThS. DS. Huỳnh Nguyễn Anh Khoa 1

DỊCH

Tài liệu tham khảo

THUỐC thích được nguyên tắc, phạm vi ứng dụng của các phương pháp hòa tan đặc biệt
Phân tích được các nguyên nhân gây hư hỏng dược chất trong dung dịch thuốc và cách
khắc phục
Phân tích được thành phần và cách pha chế một số dung dịch thuốc uống và thuốc dùng
ngoài

Chuẩn đầu ra bài học 2

Mã chuẩn đầu ra

❑ Tài liệu đọc chính:

• Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2011). Hệ phân tán dị thể lỏng, Bào chế và sinh dược học – Tập 2, NXB Y Học, 7-10.

• Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa, 2011, Bào chế và sinh dược học, Nhà xuất bản y học, Tập 1, Chương 2, Bài 2, Tr. 65-74

• Võ Xuân Minh, Phạm Ngọc Bùng, 2016, Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Tập 1, Chương 2, Tr. 73-101
❑ Tài liệu đọc thêm:

• Dược điển Việt Nam V, Tập 2, PL 1.3

• Linda Felton, 2012, Remington: Essentials of Pharmaceutics, Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems, Pharmaceutical Press, Chapter 24, pp. 437-439.

• Ansel HC, Allen LV, 2014, Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems, Wolters Klumer, Tenth edition, Chapter 13, pp. 401-404

Đại cương: các hệ phân tán

3
4
• Đỗ Minh Quang (2011). Hệ phân tán, Hóa lý dược, NXB Y học, 71 - 80.

Câu hỏi thảo luận có tự chia nhỏ ra trong nước

không?
7. Nếu thay thế dầu bằng
1. Vì sao dầu ăn không tan trong nước?
đường hoặc muối ăn thì
2. Hỗn hợp dầu ăn và nước có trạng thái như thế nào? 3. Giữa
phần dầu và phần nước có ranh giới phân chia không? 4. Nếu Pha
dùng đũa khuấy mạnh để các giọt dầu chia nhỏ ra thì có thể thu
❑ Pha (Phase) là tập hợp tất cả các phần đồng thể trong
được một hỗn hợp dầu và nước tan lẫn hoàn toàn hay không? 5.
hệ phân tán, có thành phần hóa học và thuộc tính hóa
Sau khi khuấy mạnh rồi để
học giống nhau
yên sẽ có hiện tượng gì?
❑ 1 pha nhất định
6. Nếu không khuấy thì dầu
được phân chia
 với pha khác bởi bề mặt phân cách pha

Hệ 1 pha (nước lỏng) Mỗi viên là

hiện tượng sẽ như thể nào

Pha 5
Hệ 2 pha (nước lỏng và dầu lỏng)

hệ 1 pha
(nước đá)

Hệ phân tán
Hệ 2 pha (1 pha nước lỏng và 1 pha
nước đá)
= 1 phần đồng thể
= 1 không gian trong đó các chất tan lẫn hoàn toàn vào
nhau = 1 phần được bao bọc bởi ranh giới phân chia pha
❑ Là một hệ trong đó 2 hay nhiều chất phân tán vào chất
khác ▪ Pha phân tán = tướng phân tán = tướng nội = pha nội ▪
Môi trường phân tán = pha liên tục = tướng ngoại = pha ngoại
1 pha
phân tán

❑ Trạng thái có thể có của 1 pha

Rắn (R) / Lỏng (L) / Khí (K)
❑ 1 pha có thể gồm 1 chất hoặc nhiều chất Hệ gồm 1 pha phân tán phân tán trong pha liên tục
Solid (S) / Liquid (L) / Gas (G)
Tiểu phân
phân tán 1
tan lẫn vào nhau 7

Tiểu phân
 Hệ gồm 2 pha phân tán
phân tán trong pha liên tục

Tiểu phân phân tán 2

Phân loại hệ phân Phân loại hệ phân

tán ❑ Theo kích thước pha phân tán ❑ Theo kích thước pha phân
tán tán
1 nm 100 nm Kích thước
Hệ
Hệ đồng thể Hệ keo Hệ dị thể phân tán tiểu phân Đặc điểm Ví dụ
-Nhìn thấy tiểu phân bằng kính hiển
(Dung dịch) < 1nm Hệ keo
Phân tử O2 trong không khí; dung dịch nước
đường; hỗn hống vàng / thủy ngân
-Phân tán ở mức phân tử Sữa; dung dịch
Hệ đồng thể: là hệ -Không nhìn thấy được bằng kính hiển vi điện tử
Hệ đồng thể
chỉ có 1 pha -Có tính khuếch tán nhanh
thể - Hệ dị thể thô hiển vi quang học/mắt thường
1 – 100 nm - Không khuếch tán
- Đặc trưng bởi bề mặt tiếp xúc
(sức căng bề mặt và tính hấp
> 100 nm phụ)
Hệ dị thể: albumin (lòng trắng trứng)..
là hệ có từ 2 pha trở 100 nm-100 ∝m > 100 ∝m
9 Hồng cầu trong máu; Bùn (đất/cát
lên vi điện tử
(Dung dịch keo) trong nước); tinh bột sống trong
-Khuếch tán chậm
nước…
-Hiệu ứng Faraday-Tyndall
Hệ dị thể
(nhũ tương, hỗn dịch,..) - Hệ vi dị - Nhìn thấy tiểu phân bằng kính
10

Một số đặc trưng của hệ phân tán

❑ Độ phân tán

Phân loại hệ phân tán

❑ Theo trạng thái tập hợp của các pha (Cấu trúc hệ phân tán)
Môi trường Số Số cấu Tên gọi Ví dụ ▪ Là đại lượng đặc của hệ phân tán
Pha trưng cho độ mịn
phân tán phân tán tử ???? ▪ Ký hiệu: D 1 Với: d là đường kính trung bình của tiểu
pha hệ phân tán != $
 Lỏng Lỏng 1 >1 Hỗn hợp (dung dịch) Lỏng Rắn 1 >1
❑ Diện tích bề mặt riêng
Dung dịch
phân pha phân tán
Khí Lỏng >1 >1 Sương (khí dung) Khí Rắn >1 >1 Khói (Khí dung) Lỏng Khí >1 >1 Bọt Rắn có bề mặt phân chia pha
▪ Đối với hệ keo và hệ dị thể: nếu kích thước tiểu phân phân tán càng nhỏ thì
Khí >1 >1 Xốp
bề mặt phân chia pha ứng với 1 đơn vị thể tích hoặc khối
▪ Đối với dung dịch thật (đồng thể): các cấu tử tồn tại trong cùng 1 pha 🡪 không
riêng của tiểu phân hình cầu
Lỏng Lỏng >1 >1 Nhũ tương Lỏng Rắn >1
& !
% = ' = 4)*
>1 Hỗn dịch, dịch treo Rắn Lỏng >1 >1 Gel 4 3 & !
= * % = ' = 6-
lượng pha phân tán càng lớn DTBM "
3 )*
Rắn Rắn >1 >1 Hỗn hợp rắn " 6
DTBM riêng của tiểu phân hình lập phương - = -
11
ε: năng lượng tự do bề mặt (Nm)
Một số đặc trưng của hệ phân tán σ: sức căng bề mặt (N/m)
S: tổng diện tích bề mặt tiếp xúc (m2)

❑ Năng lượng tự do bề mặt ▪ Trong tự nhiên, các quá trình tự động

▪ Đặc trưng bởi sức căng bề mặt và tổng diện tích tiếp xúc giữa 2 pha xảy ra theo chiều làm giảm

Tính chất quang học của HPT

❑ Khả năng khuếch tán (tán xạ) ánh sáng

! = #$Với:
năng lượng tự do 🡪 các tiểu phân
trong hệ phân tán có xu hướng
tập hợp lại với nhau tạo thành
tiểu phân có kích thước to hơn
để giảm năng lượng tự do bề mặt
🡪 Tính không bền của hệ phân tán

13
Hệ đồng thể không có sự tán xạ ánh sáng
 Hệ keo và hệ dị thể có sự tán xạ ánh sáng (Hiệu ứng

14

Faraday - Tyndall)

Giản đồ pha

Biểu diễn cân bằng pha của HPT 15

❑ Là đồ thị biểu diễn điều kiện xảy ra trạng thái cân bằng giữa các dạng khác nhau hay các pha khác nhau của các chất trong hệ phân
tán
❑ Thông thường, giản đồ pha dùng để biểu diễn điều kiện chuyển pha (thay đổi trạng thái) của hệ phân tán, liên quan đến các quá trình
▪ Nóng chảy – Đông đặc; Bay hơi – Ngưng tụ; Thăng hoa – ngưng kết ▪ Chuyển dạng thù hình (vô định hình – tinh thể)
▪ Hòa tan – Tách pha (đồng thể - dị thể)
16

Giản đồ pha hệ 1 thành phần

❑ Ví dụ: giản đồ pha của nước
▪ Ở áp suất cố định 1 atm, xét trạng thái pha theo nhiệt
độ Rắn Lỏng Hơi
T ( 0 100 oC)

▪ Xét trên toàn dãy nhiệt độ và áp suất

19

Giản đồ pha hệ 2 thành phần

17 ❑ VD: giản đồ nóng chảy của hỗn hợp menthol – camphor

Giản đồ pha hệ 2 thành phần

❑ VD: Giản đồ cân bằng pha hệ phenol – nước

18
 Giản đồ pha hệ 3 thành phần
❑ Ví dụ: hệ gồm Nước – Tinh dầu – Ethanol

20

Cách đọc giản đồ 3 thành phần

❑ Tham khảo:

https://www.youtube.com/watch?v=h8tFnC4pNGc 21
Thực hành
Thực hành

22
Tóm tắt
❑ Hệ phân tán đồng thể chỉ gồm 1 pha (ví dụ: dung dịch, kích thước tiểu phân phân tán không quá 1 nm)
❑ Hệ phân tán dị thể là hệ phân tán có từ 2 pha trở lên (ví dụ: nhũ tương hoặc hỗn dịch, kích thước tiểu phân phân tán >100 nm)
❑ Hệ keo có trạng thái phân tán trung gian giữa hệ đồng thể và dị thể
❑ Dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bọt, xốp, sương, khói…là các phân loại hệ phân tán dựa vào trạng thái pha phân tán và trạng thái của
môi trường phân tán
❑ Tiểu phân càng nhỏ, mức độ phân tán càng cao, diện tích bề mặt tiếp xúc pha càng lớn, năng lượng tự do bề mặt càng lớn ❑ Giản đồ
pha thường dùng để biểu diễn điều kiện chuyển pha
(thay đổi trạng thái) của hệ phân tán
23
24

25

Dung dịch dùng ngoài

Đại cương Dung dịch thuốc
 Dung dịch uống
Dung dịch tiêm, truyền, nhỏ mắt…

34

35 36
 ▪ Dung dịch keo (dung dịch giả, dung dịch cao phân tử)
Định nghĩa dung dịch thuốc ❑ Theo trạng thái tập hợp
▪ Dung dịch chất rắn hòa tan trong dung môi lỏng
❑ Dung dịch thuốc là những chế phẩm lỏng trong suốt ▪ Dung dịch chất lỏng hòa tan trong dung môi lỏng
▪ Dung dịch chất khí hòa tan trong dung môi lỏng (ít gặp trong thực tế
chứa một hoặc nhiều dược chất hòa tan trong một dung các dạng thuốc)
môi hoặc hỗn hợp dung môi thích hợp
❑ Theo bản chất dung môi
[DĐVN V – Phụ lục 1.3] ▪ Dung dịch nước
???Phân biệt định nghĩa dung dịch thuốc theo DĐVN V ▪ Dung dịch dầu
và cấu trúc dung dịch của một hỗn hợp??? ▪ Dung dịch cồn (rượu thuốc, cồn thuốc…)
❑ Theo đường sử dụng
▪ Dung dịch uống: siro thuốc
▪ Dung dịch dùng tại chỗ: dung dịch nhỏ mắt, dung dịch nhỏ
❑ Dung dịch có thể được dùng trong hoặc dùng ngoài nhằm
tai ▪ Dung dịch tiêm: dung dịch thuốc tiêm, tiêm truyền
tạo tác dụng tại chỗ hoặc tác dụng toàn thân tùy theo
đường sử dụng 🡪 VD: Dung dịch bôi ngoài da, dung dịch 38

uống, dung dịch tiêm, dung dịch tiêm truyền, dung dịch
nhỏ mắt…
37

Tính chất của dung dịch thuốc

Viên nén Rã
Đặc điểm SDH của DD thuốc Rã

Phân loại dung dịch thuốc ❑ Ưu điểm

▪ Các phân tử dược chất phân tán đồng nhất, bền về mặt nhiệt động
❑ Theo cấu trúc
▪ Dung dịch thật

ầd

n
Hạt thô Phân tán
ă

t
Nhũ tương
D

S
Cốm – bột

Tiểu phân mịn

Dung dịch Màng sinh học
Hòa tan
vỏ nang
Hoạt chất hòa
Viên nang tan trong
Hỗn dịch
niêm dịch ▪ Dược chất ở dạng sẵn sàng hóa học và vi sinh
được hấp thu, sự hấp thu ▪ Dung tích lớn, thường cần bao
nhanh 🡪 bì lớn
▪ Khó che dấu mùi vị dược chất
▪ Khó phân liều chính xác đối với
sản phẩm đa liều
sinh khả dụng cao hơn so với
hỗn dịch, nhũ tương và dạng
Hoạt chất thuốc rắn
39
trong máu ▪ Dễ sử dụng cho trẻ em và đối
tượng khó nuốt
▪ Phương pháp bào chế đơn ❑ Nhược điểm
giản
▪ Hoạt chất kém ổn định về mặt
40

Kỹ thuật pha chế DD thuốc Dung môi trong dung dịch thuốc
Dược chất (hoạt
❑ Nguyên tắc
chất), các chất phụ
Dung môi ▪ Chất phân cực tan tốt trong dung môi phân cực (nước, cồn thấp
độ) ▪ Chất không hoặc ít phân cực tan tốt trong dung môi không phân
Hòa tan và phối hợp cực (dầu, cồn cao độ)
các thành phần ta l

số điện môi (ε)

Bao Lọc
l

bì
t
v
n
r

Độ phân cực - hằng ậ

a
l

e o
t
l

P o a
n
r
ht
a
o e

lC
x

M
cớ
e
ht

H- e

n
l ư

yt
c m c n o yl N
n
e
t
iD o a a G
e ự
o
r e
l
z p
h
c n
t o yt
o
n l
41 E a
42
Dung Chiết Bảo
r A
u o

Xử lý
e c
ht
p

dịch rót, quản ầD iD n

n
B E

bao bì n mr
a
o ir

đóng gói a

tn o
e
t tu
B-
s

I
e

c
o

e n
e n
f n
Đặc điểm tính tan giữa các chất
❑ Các chất có tính chất tương tự thì tan vào nhau, cấu trúc càng tương tự sự hòa tan càng lớn (VD: Nước, cồn và glycerin đồng tan theo
bất cứ tỷ lệ nào)
❑ Hợp chất phân tử lượng cao thường khó tan

❑ Nhóm chức -OH, -CHO, -CHOH, -CH2OH, -COOH, -NO2, -CO, - NH2, -SO3H giúp phân tử tăng độ tan trong nước

❑ Chất có điểm chảy cao thường có độ tan thấp 43

Dung môi nước

❑ Nước
▪ Phân cực mạnh
▪ Hòa tan được nhiều chất phân cực: acid, base, đường, phenol, ceton, amin, amino acid, glycoside, gôm, tanin, polypeptide, enzyme…
▪ Khả năng hòa tan kém các chất nhựa, chất béo, alkaloid base… ▪ Là môi trường tốt cho các phản ứng hóa học và vi sinh vật phát triển làm giảm tính ổn định của
sản phẩm

44

Các loại nước trong Các dung môi thân nước

SX dược phẩm
Nếu đáp ứng tiêu chuẩn
Các bước xử lý thông thường
nước ▪ Sử dụng rộng rãi trong ngành
NƯỚC UỐNG ĐƯỢC (QCVN 01:2009/BYT hoặc
tiêu chuẩn khác)
dược
❑ Ethanol hoặc hỗn hợp ethanol –
công thức…)
NƯỚC DÙNG CHO MỤC ĐÍCH ĐẶC BIỆT (nước rửa bao bì, thành phần
 Loại tạp hữu cơ Tiệt trùng bằng UV
▪ Không hòa tan được pectin, gôm, protein (trong đó
NƯỚC THẨM PHÂN
có enzyme) ▪ Có đặc tính dược lý riêng
Đóng gói NƯỚC TINH KHIẾT Cất/quy trình tương đương ❑ Glycerin
Bảo quản ▪ Có thể hòa tan các acid, kiềm hữu cơ, alkaloid và
Lọc thô Loại ion ▪ Thể chất sánh, vị ngọt
muối của chúng, 1 số glycoside nhựa, tinh dầu,
Làm mềm Thẩm thấu ngược Loại tạp Cl- Cất ▪ Không tan được trong cloroform, ether, dầu mỡ
Loại tạp NH4+ Siêu lọc
lipid…
NƯỚC RỬA BAO BÌ HOẶC ĐỂ PHA THUỐC TIÊM
▪ Hòa tan được một số muối của acid tanin, đường…
NƯỚC THẨM PHÂN ĐÓNG GÓI Đóng gói Tiệt khuẩn
hữu cơ, alkaloid và muối của chúng,

Tiệt khuẩn Đóng gói

NƯỚC TINH KHIẾT VÔ KHUẨN NƯỚC TINH KHIẾT ĐÓNG GÓI

Các dung môi không phân cực

❑ Dầu thực vật (dầu lạc, dầu hướng dương, dầu nành)
Tìm hiểu thêm ▪ Thể chất hơi sánh ở nhiệt độ thường
▪ Nhẹ hơn nước (d = 0,85 – 0,9)
??? ▪ Hòa tan tốt các dược chất không phân cực
như tinh dầu, alkaloid dạng
1. Có bao nhiêu chuyên luận
base, vitamin A, D, E, K
quy định tiêu chuẩn chất lượng
nước trong Dược điển Việt ▪ Một số loại dầu thực vật dễ bị oxy hóa (gây
Nam V? Đó là những chuyên mùi khó chịu)
luận nào? ▪ Một số loại gây khó tiêu (dầu dừa)

2. Tìm hiểu DĐVN V về độ tinh ❑ Hydrocarbon

khiết của glycerin dược dụng? ▪ Dầu paraffin
So sánh với thông tin trong
sách “Bào chế và sinh dược ???
học”?
1. Hãy cho biết bản chất hóa học của
3. Có bao nhiêu chuyên luận
paraffin?
quy định chỉ tiêu chất lượng
của 2. Phân biệt dầu paraffin và dầu khoáng?
ethanol? Hãy tìm giới hạn nồng V của Ethanol 96%
độ được quy định trong DĐVN 3. Phân biệt dầu paraffin và paraffin rắn? Phân biệt dầu paraffin và
NƯỚC VÔ KHUẨN ĐỂ TIÊM
NƯỚC RỬA VẾT THƯƠNG
NƯỚC ĐỂ XÔNG - HÍT

46

47 48
vaselin?
Các chất khác trong DD thuốc ❑ Chất làm tăng độ tan: KI (iod), chất diện hoạt…
❑ Chất điều chỉnh pH: acid, base, các hệ đệm thuật hòa tan hoàn toàn
❑ Chất chống oxy hóa:
▪ Chống oxy hóa trực tiếp: muối sulfit, acid ascorbic…
▪ Chống oxy hóa gián tiếp: dinatri EDTA, acid citric...

▪ Chống oxy hóa cho pha dầu: alpha tocopherol, butyl hydroxy anison (BHA)..

❑ Chất kháng vi sinh vật: cloroform, nipasol, nipagin, acid benzoic,... ❑

Chất làm ngọt: glucose, saccarose, sorbitol, saccarin, aspartam...

❑ Chất tạo màu, tạo mùi…

49
50

Khái niệm hòa tan Độ tan

❑ Hòa tan là quá trình phân tán các chất tan trong dung ❑ Độ tan của một chất là lượng dung môi tối thiểu cần
môi đến mức phân tử hoặc ion để tạo thành một pha lỏng thiết để hòa tan hoàn toàn một đơn vị chất đó ở điều
(tướng lỏng) duy nhất và đồng nhất (gọi là dung dịch) kiện chuẩn (20oC, 1 atm).
❑ Độ tan được biểu thị bằng số ml dung môi để hòa tan 1
g chất tan
❑ Ký hiệu: “1: số ml dung môi”

❑ VD: độ tan trong nước

Cafein 1: 50 (20oC)
Cafein 1: 6 (80oC)

51
Saccarose 1: 0,5 (g:ml)
52

Kỹ
Cách gọi quy ước về độ tan
Cách gọi Lượng dung môi cần thiết (ml) để hòa tan 1 g dược chất
Rất dễ tan (very soluble) ≤1 Dễ tan (freely soluble) 1 – 10 Tan (soluble) 10 – 30 Hơi tan (sparing soluble) 30 – 100 Khó tan (slightly soluble) 100 – 1.000 Rất khó tan
(very slightly soluble) 1.000 – 10.000 Thực tế không tan (practically insoluble) > 10.000

53

Nồng độ dung dịch

❑ Là một đặc tính định lượng cơ bản của dung dịch ❑ Biểu thị thành phần chất tan có trong một lượng xác định dung dịch (hoặc dung
môi)
❑ Một số loại nồng độ cơ bản:
▪ Nồng độ phần trăm
⚫ Phần trăm theo khối lượng: C% (kl/kl)
⚫ Phần trăm khối lượng theo thể tích: C% (kl/tt)
⚫ Phần trăm theo thể tích: C% (tt/tt)
▪ Nồng độ phân tử (nồng độ mol): CM
▪ Nồng độ đương lượng: CN
▪ Nồng độ gam: g/l
▪ Nồng độ phần triệu, nồng độ phần tỷ

55

Hệ số tan
o
❑ Hệ số tan là lượng chất tan tối đa có thể hòa tan hoàn toàn trong 1 đơn vị dung môi trong điều kiện khuẩn (20 C, 1atm)
❑ Hệ số tan thường được biểu thị bằng lượng chất tan (g) trong 100 ml dung môi

!ệ #ố tan = 1
Độ ,-.×100
❑ VD:
NaCl trong nước có độ tan 1: 2,786
🡪 Hệ số tan của NaCl trong nước = #
!,%&' ×100 = 35,89 (g/100 ml)

54

Dung dịch mẹ (Stock solution)

❑ Là dung dịch thường được pha sẵn với nồng độ đậm đặc, dùng để pha chế các dung dịch có nồng độ thấp hơn ❑ Tác dụng
▪ Thuận tiện trong pha chế
▪ Bảo quản hóa chất
▪ Lấy được một lượng nhỏ hóa chất (khó cân chính xác)56

chỉnh bằng dd HCl 0,1N hoặc NaOH 0,1N) 7-7.5

Dung dịch mẹ (Stock solution) Ví dụ:
So sánh nồng độ nipagin, nipasol trong 2 công thức sau

Sự khuếch tán trong hòa tan

Sự khuếch tán
Công thức 2:
Công thức 1: Chloramphenicol 0,40 g
Chloramphenicol 0,40 g Natri clorid vđ đẳng trương Cồn Nipagin 1% Natri clorid vđ đẳng trương
0,5mL Cồn Nipasol 0,1% 0,5mL Nước pha tiêm vđ 100 mL pH (điều Nipagin 0,5mL
Nipasol 0,0005mL
❑ Là sự chuyển động của các phần tử từ nơi có mật độ (nồng
Nước pha tiêm vđ 100 mL
độ) cao sang nơi có mật độ (nồng độ) thấp hơn
pH (điều chỉnh bằng dd HCl
0,1N hoặc NaOH 0,1N) 7-7.5

57

h Lớp dung dịch bão hòa Cs với bề dày h Dược chất rắn

Khối dung dịch với nồng độ Ct

Mô hình quá trình hòa tan theo lý thuyết lớp khuếch tán (Fick)

V: Tốc độ hòa tan

59

Định luật khuếch tán Fick

Công thức Noyes & Whitney (1897) ! = !"

!# = KS (Cs-Ct)
S: Diện tích tiếp xúc giữa chất lỏng & chất rắn Cs: nồng
độ bão hòa của chất tan

Ct: nồng độ của dung dịch ở thời gian t K: hằng số tốc

độ hòa tan phụ thuộc các yếu tố (hệ số khuếch tán, độ
nhớt, bề dày lớp khuếch tán)

Theo thời gian 60

Vấn đề thảo luận
❑ Muối ăn và đường saccharose: ▪
Chất nào tan trong nước nhiều hơn? ▪ Chất hòa tan ≠
nào tan trong nước nhanh hơn? (Nhiều hay ít)
(Nhanh hay chậm)
Các yếu tố ảnh hưởng sự hòa

Tốc độ
tan Độ tan
❑ pH
❑ Sự hiện diện của chất
khác
62
❑ Bản chất của chất tan và
dung môi (độ tan)
❑ Sự khuấy trộn
❑ Bản chất của chất tan và ❑ Nhiệt độ
dung môi ❑ Diện tích tiếp xúc giữa chất tan và dung
❑ Tính đa hình của chất tan môi
63
❑ Nhiệt độ

Thiết bị hòa tan trong sản xuất

❑ Các thiết bị khuấy trộn có hoặc không có bộ phận gia nhiệt
 ▪ Dùng chất trung gian thân nước
▪ Dùng hỗn hợp dung môi
▪ Dùng chất diện hoạt

65

Kỹ thuật hòa tan “per descensum”

64
❑ Còn gọi là kỹ thuật hòa tan
Các phương pháp hòa tan từ trên xuống
❑ Dược chất được rắc lên bề
1. Phương pháp hòa tan thông thường
Áp dụng đối với các chất tan tốt và tan nhanh Phương pháp hòa tan đặc biệt
2. Kỹ thuật hòa tan “per descensum” (hòa tan từ trên
❑ Phương pháp tạo dẫn chất dễ tan: Dùng chất tạo phức
xuống) Áp dụng đối với các chất tan tốt nhưng chậm
dễ tan, phức này vẫn duy trì tác dụng sinh học của dược
3. Phương pháp hòa tan đặc biệt chất ban đầu.
Thường áp dụng với các chất khó tan
▪ Tạo dẫn chất dễ tan

mặt hoặc cho vào túi vải Ứng dụng: điều chế dd Lugol
treo ngập trong dung môi Iod 1 g
Kali iodid 2g
❑ Điều kiện cần để thực Nước cất vđ 100ml
hiện: dung dịch chất tan
phải có tỷ trọng cao hơn
so với dung môi
❑ Dùng hòa tan các chất keo
hoặc điều chế siro đơn mà
không cần gia nhiệt. 66
67

VD 1: KI và Iod
I2 + KI 🡪 KI3 Khó tan dễ tan (1:3.500)

VD 2: Cyclodextrin
 Phương pháp hòa tan đặc biệt
❑ Phương pháp hòa tan bằng chất diện hoạt: Chất diện
Phương pháp hòa tan đặc biệt hoạt được dùng với nồng độ đủ cao để tạo cấu trúc micelle
❑ Phương pháp dùng chất trung gian thân nước ▪ Các 🡪 hình thành dung dịch giả
chất làm trung gian liên kết phân tử dung môi & phân tử chất
tan
▪ Thường chứa nhóm thân nước (-COOH, -OH, -NH2) + nhóm
thân dầu (hydrocarbon)

Ví dụ:
Thuốc tiêm cafein 7%:
Cafein 7g
Natri benzoate 10g Công thức 1
Tinh dầu hồi 2g
Nước cất pha tiêm vđ 100ml
Tween 20 20g
Cồn 90% 300g
68
Nước cất 678g
Phương pháp hòa tan đặc biệt
Công thức 2: Sản phẩm Aquadetrim®
Công thức cho 1ml (khoảng 30 giọt):
❑ Phương pháp dùng hỗn hợp dung môi: Tăng độ - Hoạt chất: Cholecalciferol 15.000 IU/ml.
tan của dược chất do thay đổi độ phân cực của dung - Tá dược: Cremophor EL, sucrose, sodium
môi hydrophosphate dodecahydrate, citric acid,

Trình tự hòa tan

VD: - Nước – glycerin hòa tan chloramphenicol
- Nước – cồn hòa tan camphor, linelool
- Cồn – glycerin hòa tan bromoform
69
(Khuyến cáo nhưng không bắt buộc)
❑ Chất khó tan được hòa tan trước, chất dễ tan hòa tan
sau ❑ Hòa tan vào dung môi có bản chất gần giống với
chất tan trước, sau đó mới phối hợp dần dần các dung
môi có bản chất phân cực khác với chất tan
❑ Các chất làm tăng độ tan được phối hợp trước với
DM ❑ Chất khó tan có thể được hòa vào dung môi
trung gian trước khi phối hợp vào hỗn hợp
❑ Các chất chống oxy hóa, hệ đệm, chất bảo quản cần
hòa tan trước
 ❑ Cồn thuốc, cao dược liệu cần được hòa vào dung môi có
độ nhớt cao
❑ Các chất thơm, dễ bay hơi được hòa tan sau, hòa tan kín
anise aroma, benzyl alcohol, nước cất.
70
Định nghĩa và mục đích lọc ❑ Lọc là
thao tác nhằm loại các tiểu phân rắn không tan

Kỹ thuật lọc
71
khỏi chất lỏng (khí) bằng cách cho hỗn hợp qua vật liệu lọc
❑ Mục đích lọc
▪ Lọc là giai đoạn tiếp theo giai đoạn hòa tan nhằm làm trong dung dịch
thuốc 🡪 lọc trong
▪ Lọc còn để loại vi sinh vật 🡪 lọc vô khuẩn

73
72

Nguyên tắc lọc Lưu lượng lọc

❑ Là lượng dịch lọc thu được trong 1 đơn vị thời
Cơ chế sàng (Lọc bề mặt) Cơ chế hấp phụ (Lọc chiều sâu)
gian ❑ Lưu lượng lọc phụ thuộc nhiều yếu tố

r: Bán kính trung bình lỗ xốp của vật liệu lọc

 P-p: Chênh lệch áp suất giữa 2 phía bề mặt
lớp vật liệu lọc
▪ Trở lực dòng chảy thấp hơn ▪ Dùng ở quy
▪ Dễ tạo lớp bã làm tăng trở lực dòng chảy 74 η (Eta): Độ nhớt dịch lọc
▪ Thường dùng ở quy mô nhỏ
mô lớn
!
1 = 2 3 4 (6 − 8) 8 η ;
S: Diện tích bề mặt lọc
75
! : Độ cản của lọc (bề dày của lọc và lớp bã)

Lọc toàn phần và cắt ngang

Các loại vật liệu lọc

Bông gòn (Bông thấm/ bông mỡ)

Vải Giấy lọc (có tro và
không tro)

▪ Không có dòng thải ▪ Tuổi thọ màng lọc

▪ Có dòng thải
ngắn
▪ Tuổi thọ màng lọc dài

Hỗn hợp ester cellulose Thủy tinh xốp PTFE (Teflon)

76
77
 dung dịch thuốc
Sự biến chất của dung dịch thuốc
❑ Trong dung dịch, dược chất ở trạng thái phân tán phân
tử nên các phản ứng dễ dàng diễn ra

Biến chất trong dung dịch

Sự biến chất và cách ổn định

Vật lý Hóa Vi sinh

Đông Oxy học Đồng Nhiễm

Biến

Kết
tủa hóa – nấm
vón màu khửThủy phân hóakhuẩn
Tạo
phân phức Nhiễm

- Cholecalciferol 15.000 IU/ml.

- Tá dược: Cremophor EL, sucrose, sodium hydrophosphate
dodecahydrate, citric acid, anise aroma, benzyl alcohol, nước
78 cất.

Ví dụ
❑ Phân tích vai trò của từng thành phần trong công thức
sau: ❑ Sản phẩm Aquadetrim®
80
❑ Công thức cho 1ml (khoảng 30 giọt):
 ❑ Cách khắc phục????? ngày”
79

Ví dụ
❑ Dược điển Việt Nam V
82
có
chuyên luận về Thuốc
tiêm
Adrenalin. Trong đó quy
định
pH của sản phẩm phải
Tóm tắt
nằm ❑ Dung dịch
❑ Dung dịch theo quan điểm hóa lý là hệ phân tán đồng thể
trong khoảng 2,8 đến
thuốc theo quan điểm của DĐVN là các chế phẩm lỏng, trong
3,6. suốt có
Nhưng pH sinh lý của dịch cơ hoạt chất hòa tan trong dung môi
thể lại ở vào khoảng trung tính.
1. Quy định khoảng pH như vậy
Ví dụ
nhằm mục đích gì?
❑ Trong hướng dẫn
2. Khi tiêm có gây ảnh ra ảnh bảo quản
hưởng xấu lên vị trí tiêm? dung dịch tiêm
3. Tìm công thức pha chế thuốc truyền
tiêm adrenalin 1 mg/ml albumin 20%, có
81
ghi:
Ví dụ “Không bảo quản
trên 30 oC.
❑ Đọc tờ HDSD sản phẩm Không làm đông”
dung dịch nhỏ mắt
Giải thích vì sao?
Efticol®0,9%
Vì sao trong phần cách
dùng lại có ghi:
“Chú ý: Không sử dụng
sau khi mở nắp lần đầu 15
 83

Siro thuốc
❑ Trong dung dịch, hoạt chất tồn tại ở dạng hòa tan sẵn (ổn định về mặt hóa
lý), nên sẵn sàng hấp thu (sinh khả dụng cao) nhưng đồng thời cũng dễ
xảy ra các biến đổi hóa học và vi sinh (kém ổn định hóa sinh)
❑ Dung môi pha chế dung dịch thuốc thường gồm: nước, cồn, glycerin…(là
các dung môi phân cực), dầu thực vật, dầu khoáng…(là các dung môi
kém phân cực)
❑ Độ tan của hoạt chất trong dung môi phụ thuộc vào bản chất của hoạt
chất và dung môi, nhiệt độ, pH, các chất làm tăng hoặc làm giảm độ tan,
không bị ảnh hưởng bởi sự khuấy trộn và mức độ phân chia nguyên liệu
❑ Tốc độ hòa tan của hoạt chất và dung môi phụ thuộc độ tan, sự khuấy
trộn,
mức độ phân chia nguyên liệu ❑ Kỹ thuật quan trọng nhất trong điều
chế dung dịch thuốc đó là kỹ thuật hòa tan. Trong kỹ thuật hòa tan cần linh
hoạt về thứ tự phối trộn. ❑ Lọc là một công đoạn quan trọng trong bào chế
dung dịch thuốc cần thực hiện trước khi đóng gói nhằm đảm bảo loại bỏ các
tạp chất cơ học nếu có
trong sản phẩm 85
84
 8

Siro 6

Siro đơn
❑ Đặc điểm
▪ Là dung dịch đường trắng gần bão hòa trong nước tinh khiết ▪
Là dung dịch chỉ chứa đường hoặc thêm chất làm thơm ▪ Là sản
phẩm trung gian: Dùng làm dung môi, chất dẫn để bào chế các
dạng thuốc khác
( ❑ Quy định trong DĐVN V (Phụ lục 1.4)
S ▪ Điều chế bằng đường trắng (sucrose) dược dụng
▪ Nồng độ đường trắng trong siro đơn phải là 64% (kl/kl) (???So
y sánh với nồng độ bão hòa đường sucrose trong nước???) ❑
Phương pháp điều chế và kiểm tra chất lượng ▪ Phương
r pháp nóng

u ▪ Phương pháp nguội

(SV tự tìm hiểu công thức, cách điều chế. Tham khảo sách Bào chế
p và SDH – Tập 1, trang 66-68)
88

)
Đặc điểm của siro
❑ Lợi ích
▪ Hàm lượng đường cao 🡪 dung dịch ưu trương 🡪 ngăn cản sự phát
triển của vi sinh vật
▪ Dễ lấn át mùi vị của dược chất 🡪 thích hợp với trẻ em
▪ Là dung dịch thuốc 🡪 sinh khả dụng cao
▪ Hàm lượng đường cao 🡪 tác dụng dinh dưỡng
❑ Hạn chế
 ▪ Dễ nhiễm vi sinh vật nếu pha chế không đúng kỹ
thuật ▪ Không phù hợp với bệnh nhân kiêng đường
▪ Là dung dịch nước 🡪 hoạt chất dễ hỏng
▪ Là dạng thuốc lỏng 🡪 thể tích cồng kềnh
▪ Là dạng bào chế đa liều 🡪 phân liều không chính xác
87
▪ Có chứa hoạt chất
▪ Là dạng bào chế hoàn chỉnh
❑ Phương pháp điều chế
▪ Phương pháp hòa tan đường vào dung dịch dược chất ⚫ Chuẩn bị
dung dịch dược chất rồi hòa tan đường vào theo phương pháp nóng
hoặc phương pháp nguội
⚫ Hoặc đường được hòa tan cùng lúc với dược chất
▪ Phương pháp trộn sirô đơn với dung dịch dược chất
⚫ Các dung dịch thuốc được điều chế với dung môi nước hoặc thân
nước (ethanol, gycerin, propylene glycol…) vì các dung môi này dễ
dàng phối hợp trộn đều đồng nhất với sirô đơn

Siro thuốc 89

❑ Đặc điểm

Nước thơm

90

Điều chế nước thơm

❑ Phương pháp chưng cất lôi cuốn hơi nước
❑ Phương pháp hòa tan tinh dầu vào nước
▪ Phương pháp dùng cồn làm trung gian hòa tan
▪ Phương pháp dùng bột talc để phân tán tinh dầu vào nước ▪ Phương pháp dùng chất diện hoạt làm trung gian hòa tan

92

Định nghĩa nước thơm

❑ Nước thơm là chế phẩm có chứa chất dễ bay hơi có mùi thơm (như tinh dầu, acid acetic…) thu được bằng cách chưng cất lôi cuốn hơi
nước từ dược liệu hoặc hòa tan tinh dầu vào nước
❑ Thường được dùng làm chất dẫn hoặc dung môi cho một số dược chất có mùi vị khó chịu

91
 Các dạng dung dịch thuốc khác 93

Potio
❑ Potio là dạng thuốc nước, có vị ngọt, thường được pha
chế theo đơn, uống từng thìa (10 – 15 ml), thời gian sử
dụng ngắn Dung dịch cồn
❑ Cấu trúc potio có thể là dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ
tương ❑ Potio có hàm lượng đường thấp với mục đích tạo ❑ Là chế phẩm lỏng, uống hoặc dùng ngoài, gồm dược
chất hòa tan trong ethanol
vị ngọt
❑ Ví dụ

Elixir
❑ Elixir là dạng thuốc lỏng, chứa tỷ lệ lớn ethanol
và saccharose hoặc polyol (glycerin)
❑ Thường được bào chế sao cho liều dùng được tính
bằng thìa nhỏ (5 ml)
94
❑ Do thành phần có ethanol nên tính ổn định cao hơn so
 với potio
97

Một
95
số

Dung dịch dầu

❑ Là chế phẩm thu được bằng cách hòa tan dược chất
trong dầu
❑ Chú ý trong điều chế
công thức ví dụ
▪ Cồn iod 5%
▪ Cồn long não 10%
▪ Cồn bạc hà
▪ Cồn BSI chữa hắc lào, nấm da

96
▪ Thường dược chất phải khô để tránh làm đục dung dịch và tránh làm 98
biến đổi dầu trong thời gian bảo quản
▪ Dầu thường có độ nhớt cao 🡪 để tăng tốc độ hòa tan có thể đun nhẹ ▪
Hòa tan nóng các chất bay hơi vào dầu phải được tiến hành trong lọ
kín
▪ Có thể dùng chất chống oxy hóa cho dầu (vitamin E, hydroquinon…)
▪ Khi lọc phải lọc nóng (do độ nhớt cao làm dầu khó chảy qua lọc) ❑ Ví Dung dịch súc miệng
dụ
▪ Dầu gió ❑ Thành phần
▪ Methyl salicylate 0,05 g
 ▪ Cồn menthol 1% 10 mL ▪ Iod 25g
▪ Acid boric 0,75 g ▪ Ethanol 90% vđ 1.000ml
▪ Tween80 0,5 g
❑ Phương pháp: hòa tan thông thường
▪ Sorbitol 2,00 g
▪ Nước cất vđ 100 mL ❑ Chữa hắc lào, nấm da

❑ Phương pháp: dùng chất diện hoạt làm trung gian hòa
tan ❑ Công dụng: vệ sinh răng miệng

101

100
Dầu xoa
DD đồng & kẽm sulfat (DD Dalibour)
❑ Thành phần
❑ Công thức ▪ Menthol 0,5g

Đồng sulfat 1g ▪ Methyl salicylat 0,5g

▪ Long não 0,5g
Kẽm sulfat 4g
▪ Tinh dầu bạc hà 4,5ml
DD acid picric 0,1% 10ml ▪ Tinh dầu tràm 1,5ml
▪ Tinh dầu quế 1-2 giọt
Cồn long não 10% 10ml
▪ Xanh chlorophylle 1-2 giọt
Nước cất vđ 1.000ml ▪ Dầu paraffin 10ml

❑ Phương pháp: hòa tan thông thường. Sau khi hòa tan ❑ Phương pháp: hòa tan thông thường
để yên 24 giờ rồi lọc.
❑ Dùng điều trị chàm, nấm
102

99

Siro Cloral hydrat

Cồn BSI
❑ Thành phần
❑ Thành phần ▪ Cloral hydrat kết tinh 5,0g
▪ Acid benzoic 50g ▪ Nước 4,5g
▪ Acid salicylic 50g
Siro Iodotanic
 ❑ Thành phần
▪ Iod 2g
▪ Tanin 4g
▪ Nước cất 400g
▪ Đường trắng dược dụng 600g
Siro húng chanh
❑ Phương pháp: Hòa tan đường vào dung dịch dược chất ❑ Điều chế dịch chiết đậm đặc húng chanh
⚫ Lá húng chanh 15g
⚫ Nước cất 50mL

103

▪ Cồn bạc hà 0,5g

▪ Siro đơn 90g

❑ Phương pháp: trộn siro đơn với dung dịch dược chất 104

Cho 15 g lá húng chanh đã cắt nhỏ và 50mL nước cất vào bình cầu và chưng cất. Hứng lấy 5mL nước thơm đầu để riêng. Cho dịch chiết trong bình cầu ra chén sứ
cô cách thủy đến khoảng 10mL. Trộn dịch chiết với nước thơm thu được dịch chiết đậm đặc để pha siro thuốc. ❑ Thành phần siro húng chanh
▪ Dịch chiết đậm đặc húng chanh 15g
▪ Siro đơn 85g

❑ Phương pháp: Trộn siro đơn với dung dịch dược chất.105

Potio canhkina
❑ Thành phần
▪ Cao mềm canhkina2g
▪ Cồn quế 10g

▪ Siro vỏ cam đắng 30g

▪ Nước cất vđ 150ml

❑ Phương pháp: trộn các thành phần

106

Nước thơm bạc hà

❑ Thành phần

▪ Tinh dầu bạc hà 1,5g

▪ Bột Talc 15g

▪ Nước cất vđ 1.000ml

❑ Phương pháp: dùng bột talc để phân tán tinh dầu 108

Nước thơm lá đào

❑ Thành phần
▪ Lá đào tươi 100g

▪ Nước cất 400mg

❑ Phương pháp: cất kéo hơi nước

107

Elixir paracetamol
❑ Thành phần
▪ Paracetamol 24g

▪ Ethanol 96% 100ml

▪ Propylen glycol 100ml

▪ Cồn chloroform 20ml

▪ Siro đơn 275ml

▪ Chất màu, chất làm thơm vđ

▪ Glycerin vđ 1000ml

❑ Phương pháp: Dùng cồn làm trung gian hòa tan, kết hợp với trộn thông thường

109

Siro chlorpheniramin maleate

❑ Thành phần và phương pháp
▪ Sinh viên vẽ sơ đồ điều chế
 110
Dung dịch dextromethorphan và
chlorpheniramin maleate
1. Vai trò của Pluronic F 127?
2. Giả sử tổng lượng chất
mùi và màu đã dùng là 5
gms, tính lượng nước và
lượng ethanol cần thiết
Siro cetirizine hydrochloride
112
mắt, hít…
113
111
Tóm tắt
❑ Các tá dược sử dụng trong công thức dung dịch thuốc
phục vụ cho những mục tiêu cụ thể ứng với từng sản
phẩm. Thường gồm các tá dược trợ tan, tá dược điều
chỉnh pH, tá dược chống oxy hóa, tá dược chống vi sinh
vật, tá dược điều vị, điều mùi…
❑ Siro thuốc là sản phẩm lỏng, chứa hàm lượng đường
cao với vai trò điều vị và bảo quản. Có 2 phương pháp cơ
bản để điều chế siro thuốc là trộn dung dịch dược chất
với siro đơn và hòa tan đường vào dung dịch dược chất
❑ Siro đơn là dung dịch đường trắng nồng độ 64% ❑ Cấu
trúc dung dịch tồn tại trong rất nhiều dạng thuốc: từ thuốc
dùng đường uống, bôi ngoài da, đến thuốc tiêm, nhỏ