5.

Enzimgátló gyógyszerek
– A gátlások elve
– Előadások és szemináriumok anyagából példák (legalább négy gátlás típus,
működési elvük magyarázatával)

Gátlások típusai
1. Reverzibilis gátlás
 Kompetitív
 Unkompetitív
 Nonkompetitív
 Kevert

2. Aktív helyen történő irreverzibilis

gátlás
a, Irreverzibilis
– Az inhibitor kovalensen kötődik
az enzimhez
– Az enzim kulcs oldalláncainak
kovalens módosítása
– Katalitikus aktivitás megszűnik
– Új enzim molekulák termelődnek
– Specificitás
– Affinitás
– Mellékhatások kerülendők
– Inhibitorokat úgy tervezik, hogy az enzim aktív helyéhez közel kötődjön
– Az enzim természetes szubsztrátjáhozhasonló
– Kovalensen kapcsolódik az enzimhez
– Az inhibitor nem tud disszociálni az enzimről → irreverzibilis
Aszpirin: Gyulladás
– Kovalensen módosítja a kulcsenzimet: prosztagalndin H szintáz/ciklo oxigenáz
– Reaktív acetil csoport → aktív centrum szerinje → az OH csoport acetilálása →
az enzim természetes szubsztrátjának bejutását akadályozza (arachidonsav)
b, Öngyilkos szubsztrátok
– Az inhibitor nem reaktív
– Az enzim megköti → inhibitor aktiválódik
– Kovalens kötés
– Az enzim „öngyilkos” lesz
– Öngyilkos inhibitor
– Eltérés: irrverzibilis gátlás inhibitornak nincs szüksége aktiválásra
 Klinikai alkalmazás
•Penicillin: nem reaktív → bakteriális transzpeptidáz megköti → kovalensen
bekötődik az enzim aktív centrumába
• Physostigmine : kalabár bab természetes anyaga (toxikus); acetilkolin észterázzal lép
reakcióba → aktív helyen acil származék →gátolja az acetilkolin lebomlását a
szinaptikus résben
•Alacsony dózisban acetilkolinerg anyagok hatását védi ki
c, Nehézfém toxicitás
– Szulfidril csoportok: katalitikus aktivitás vagy megfelelő szerkezet
– Nehézfémekkel erős kötéseket képez: higany, ólom, ezüst, vas, réz
– Szulfidril csoport nem tud részt venni a katalízisben
– Tönkreteszi az enzim szerkezetét
– Szifilisz: a Treponema pallidum enzimei érzékenyek a higanyra és a bizmutra
d, Idegrendszerre ható anyagok
– Kémiai harci anyagok reakcióba lépnek és gátolják az enzimeket (szarin, acetilkolin
észteráz )
– Szerves foszfátok: toxikus, acetilkolin észterázt támadja
– Származékaikat a mezőgazdaságban használják kártevő irtásra
Enzimek, mint gyógyszer célpontok
– Csökkenti a metabolitok koncentrációját
– Növeli a szubsztrát koncentrációt
– Klinikailag hasznos válasz:
1. sztatinok gátolják a HMG CoA reduktázt (alacsonyabb koleszterin)
2. gleevec protein kináz gátló (gátolja a tumorsejtek proliferációját)
3. Aszpirin gátolja a ciklo oxigenázt (gyulladásgátló)
Kombinációs terápia
– Két inhibitort kombinál (ugyanazt vagy kapcsolódó útvonalat céloz), fokozott választ vált ki
1. antibakteriális kombináció: trimethoprim és sulfamethoxazole (ko trimoxazole)
Dihidrofolát reduktáz tetrahidrofolát (purin, pirimidin és aminosav szintézis)
Dihidropteroát szintáz (DHPS) folát
– Megállítja a baktériumok növekedését
2. klavulánsav és penicillin
•β laktamázt gátolja (penicillin lebontás)
•Penicillin így hozzá tud kötődni a bakteriális
sejtfal szintéziséért felelős enzimhez
Inhibitor előállítás
•Mimikálja a szubsztrátot
•Mimikálja a tranzíciós állapotot
•Irreverzibilis reakcióba lép a kulcsaminosavval
•Megváltoztatja az enzim konformációját
•Megváltoztatja az enzim összeszerelődését
Szubsztrát utánzás
•Kompetitív inhibitorok
•Összetevők: A szubsztráttal megegyező kémiai tulajdonságai vannak; be tud kötődni az aktí
centrumba; relatíve erősen tartja az enzim; nem hatnak az enzimen és nem hagyják a
szubsztrát bekötődését
•Ibuprofen és rokon anyagok: gátolják a prosztaglandin szintázt , gyulladáscsökkentő
hatóanyagok
Tranzíciós állapot utánzása
•Hasonlít a tényleges tranzíciós állapothoz
•Az enzim nem tudja befejezni a reakciót
•Erősebben kötődik az enzimhez, mint a természetes szubsztrát
• Stabilizálja tranzíciós állapotot
•2’ deoxycoformycin : diazepin gyűrű ribóz szubsztituenssel ; gátolja az adenozin deaminázt
•PALA: gátolja az aszpartát transzkarbamoilázt ; létrehozza a tranzíciós állapotot, amikor a két
szubsztrát kapcsolódik
Irreverzibilis gátlás
•Magas affinitással rendelkező hatóanyag
•Reaktív csoportja kovalensen és irreverzibilisen kötődik az enzimhez
•Aszpirin
Unkompetitív inhibitorok
• Az inhibitor komplexet képez az enzimmel és a szubsztráttal
• Gátolja a szubsztrát termékké alakulását
• Komplexet képez a szabad enzim molekulákkal
• Nem verseng a szubsztráttal
• Nem a szubsztrát kötődési helyéhez kapcsolódik
A szubsztrát és az enzim csoportjaival is kapcsolódik
• Gátolja a szubsztrát megfelelő konformációban történő kötődését
• Gátolja az enzim alegységek megfelelő összeépülését
Klinikai alkalmazás
•Metanol és etilén glikol mérgezés
•Alkohol dehidrogenáz (NAD+ kofaktor):metanolt formaldehiddé, glikolt glikoaldehiddé
oxidálja
•Tetrametilén szulfoxid, 3 butitiolén 1 oxid
•Negyedleges komplexet képeznek az enzimmel és a NAD kofaktorral
•Blokkolja a szubsztrát oxidált termékké alakulását
A szubsztrát megnövekedett mennyisége nem szünteti meg a gátlást
• Inhibitorok effektívek maradnak a magas szubsztrát koncentráció ellenére is