Hormon Etki Mekanizmaları

Prof. Dr. Hafize UZUN

Tıbbi Biyokimya AD
 Hormon reseptörleri hücrede yerleşimlerine göre hücre içi reseptörler ve
hücre yüzey reseptörleri olarak 2 grupta sınıflandırılır:

Nükleer reseptörler

Hücre içi reseptörler: Tiriiyodotronin (T3)

Sitozolik reseptörler
Steroid hormonlar

Hücre yüzey reseptörleri: Suda çözünür hormonlar (peptid, protein, glikoprotein,

katekolaminler) hücre içine girmezler.
Bu reseptörlerin etki mekanizması farklıdır ve hücre
içinde farklı post-reseptör sinyalizasyona neden olur.

Hormon sinyal transdüksiyonu ikincil haberciler, protein ve lipidlerin kovalent

modifikasyonu ve sinyal amplifikasyon sistemlerinin karşılıklı etkileşimini içermektedir
a) Reseptörü tirozin kinaz aktiviteli b) Hücre içi tirozin kinaz aracılığıyla
hormonlar etkisini gösteren hormonlar
• İnsülin
• Büyüme hormonu (GH)
Büyüme faktörleri
• Prolaktin (PRL)
• İnsülin büyüme faktörü (IGF-1)
• Fiboblast büyüme faktörü (FGF) • Eritropoetin (EPO)
• Epidermal büyüme faktörü (EGF) • Sitokinler
• Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF)
 NÜKLEER RESEPTÖRLER

• Nukleusta: Tiroid hormonları, 1,25-dihidroksivitamin D (VDRs), A vitamini,

retinoik asid (RARs), PPAR- peroksizom proliferatörü ile aktive edilen reseptörler.
• Nükleusta lokalizedir.
• Ligand ya da hormon bağlı olmadığı durumda dahi reseptörler DNA (nüklear
kromatin) ’ya bağlı halde bulunurlar
• DNA bağlayıcı protein “süperailesi”ne aittir.
• Reseptörün DNA ile bağlandığı bölgede “çinko parmak bölgesi” bulunur. Bu yapı DNA
üzerinde doğru yere bağlanmayı sağlar.
• “Yanıt elemanı” promoterin 5’ ucunda bulunur ve ligand reseptöre bağlanınca yanıt
elemanını aktive eder, ve gen transkripsiyonunu aktive eder (transaktivasyon)
 Nükleer Reseptör Süper ailesi

Bu ailenin üyeleri 6 bölgeye ayrılır:

A/B Bölgesi: AF-1 veya modülatör olarak da bilinir, transkripsiyon aktivasyonu ile ilişkili
C bölgesi: DNA bağlayıcı bölge (DBD)’den oluşur
D bölgesi: DBD ve LBD arasında esnekliği sağlayan bölge
E bölgesi: N-terminalinde transaktivasyon için önemli olan AF-2’yi içerir.
F bölgesi: İyi tanımlanmamıştır
 DBD: DNA bağlayıcı bölge
Nükleer Reseptör Süper ailesi LBD: Ligand bağlayıcı
bölge
RXR: Retinoid X reseptör
GR: Glukokortikoid
reseptörü
MR: Mineralokortikoid
reseptörü
AR: Östrojen reseptörü
TR: Tiroid reseptörü
RAR: Retinoik asit
reseptörü
VDR: Vitamin D reseptörü

Ligandları steroid hormon Bu reseptörler direkt Şimdiye kadar bilinen ligandı

olan reseptörler tersine tekrar dizilerine RXR olmayan reseptörler direkt
dönmüş DNA eşliğinde tekrar dizilerine homodimer
elemanlarına homodimer heterodimer olarak veya heterodimer olarak
olarak bağlanır. bağlanır. bağlanır.
 SİTOZOLİK RESEPTÖRLER
Başta glukokortikortikoidler olmak üzere
steroid hormonlar basit difüzyonla hücre
membranını geçer
ve
sitoplazmada bulunan özgün reseptörlerine
bağlanır.
• Cinsiyet hormon reseptörleri (androjen,
östrojen, progestron reseptörleri)
• Glukokortikoid reseptör,
• Mineralokortikoid reseptörleri
 Sitoplazmada ligand (hormon) yokluğunda
reseptöre ısı şok proteini (hsp90) bağlı
bulunur.

Ligand reseptöre bağlanınca:

reseptör konformasyonel değişikliğe uğrar

ve hsp90 reseptörden ayrılır

(Bu adım ligand-reseptör kompleksinin

nukleusa geçişi için gereklidir!)
• Aktive olan reseptör-ligand kompleksi
sitoplazmadan  nukleusa transloke
olur.
• HRE adı verilen spesifik DNA dizisine
yüksek affinite ile bağlanır.
• DNA bağlı ligand-reseptör kompleksi 1
ya da daha fazla koaktivatör proteininin
bağlanması için yüksek affiniteli bağlama
bölgesi içerir, böylece gen
transkripsiyonu hızlandırılır.
 HRE: Hormon response element
AFE: Aksesuar faktör elemanları
R: Reseptör
: Ligand
Hormon yanıt (=respons) elemanı AF: Aksesuar faktör

• Nükleer ya da sitozolik reseptörlerin DNA’ya

bağlandığı bölge
• Genelde genin başlangıç noktasından (5’)
birkaç yüz nükleotidlik uzaklıkta bulunur
(İntronlarda da lokalize olabilir)
• Optimal fonksiyon için diğer DNA elemanları
(ve ilişkili olan bağlayıcı proteinler) ile
birleşmelidir: Hormon respons transkripsiyon
ünitesi
Hormon respons transkripsiyon ünitesi
HRE’ları hormon ya da effektörlerine göre isimlendirilmektedir
 HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRLERİ

• Suda çözünen hormonlar (amin, polipeptid ve protein yapılı hormonlar) hücre

membranının lipid matriksinden geçemez ve hedef hücrelerindeki “hücre yüzey
reseptörlerine” bağlanarak etkilerini gösterir.

• İntrinsik katalitik aktiviteye sahip olmayan ve spesifik tanıma bölgesi olan

reseptörlerdir.

G-protein kenetli reseptörler (GPCRs)

İntrasellüler tirozin kinaz ya da

Hücre yüzey reseptörleri: guanilat siklaz aktivitesi gösteren
reseptörler
Nörotransmitterler aracılığıyla düzenlenen
ligand kapılı oligomerik iyon kanalları
 G-protein kenetli reseptörler (GPCRs)

• 7 transmembran heliksi taşıyan geniş bir protein ailesidir.

• C-terminali heterotrimerik GTP-bağlayıcı proteinler (G-protein) ile etkileşime
girmektedir.
• İnsanlarda en çok bulunan hücre yüzey reseptörleridir.
• Genelde ilaç hedefi olarak seçilir.
• Tüm terapötik ilaçların yaklaşık %30’nun GPCRs üzerine etki ettiği tahmin
edilmektedir.
 G-protein kenetli reseptörler (GPCRs)

• Sinyallerini, adaptör molekül yada katalitik aktif regülatör molekül (G proteinler

gibi)’ler aracılığıyla effektör moleküllere iletirler.
• Effektör genellikle hücre içinde 2.habercileri oluşturan enzimler (adenilat siklaz,
fosfolipaz C gibi) ya da iyon kanallarıdır.
• Bu 2.haberciler cAMP, cGMP, Ca2+ ve diaçilgliseroldür.
• 2. habercilerin çoğu gen transkripsiyonunu etkileyebilir veya çeşitli biyolojik
olaylara yol açar (taşıyıcıların/kanalların düzenlenmesi, protein translokasyonu,
protein modifikasyonu gibi).
En yaygın 2. haberciler
 G-proteinler

G-proteine bağlı reseptör (GPCR’ler) süperailesi Monomeric Ras-bezeri G

proteinleri ve Heterotrimerik G proteinleri olmak üzere 2 alt gruptan
oluşmaktadır.

 Heterotrimerik G proteinleri 𝛼, β ve 𝛾 olmak üzere 3 alt birimden oluşur.

 𝛼-alt birimi, effektör spesifisiteye sahiptir ve GTP-bağlayıcı bölgeye sahiptir.

Bu alt birim de 4 alt gruba ayrılmaktadır:
Gi𝛼, Gs𝛼, Gq𝛼 ve G12/13𝛼

Bu alt gruplar doku spesifik eksprese olurlar.

 G-proteinler

• İnaktif halde 𝛼, β ve 𝛾 alt birimlerinin 3’ü bir arada bulunur

• 𝛼 alt birimi GTP bağlama fonksiyonuna ve GTPaz aktivitesine sahiptir.

G proteinleri

Adenilat siklazı uyaran Adenilat siklazı inhibe eden

similatör Gs proteinleri inhibitör Gi proteinleri

Adenilat siklaz, plazma membranının iç yüzeyine yerleşmiştir ve hücre içinde Mg2+

varlığında ATP’den cAMP oluşumunu katalizler.
 G-proteinler

• Farklı peptid yapılı ve amino asit türevi hormonlar cAMP oluşumunu uyarır veya
inhibe eder.

• Bu etki dokudan dokuya değişir.

• Gs’nin 𝛼 alt birimi, Gi’nin 𝛼 alt biriminden farklı yönde etki gösterir.

• β ve 𝛾 alt birimleri daima birliktedir.

 1 Hormonun Rs reseptörüne bağlanması reseptörde
Adenilat Siklaz yolu
konformasyonel değişikliğe sebep olur.
Konformasyonel değişiklik yakında bulunan sinyal
ileti proteinlerini uyarır.
1
Gs𝛼’dan GDP ayrılır ve yerine GTP bağlanır.
2
GTP bağlanmasıyla Gs-GTP, β𝛾’dan ayrılır

3 Gs𝛼 yakında bulunan adenilat siklazı aktifler

2
3
Aktiflenen adenilat siklaz hücre içinde Mg2+
4
4 varlığında ATP’den cAMP oluşturur.

Hücre içindeki cAMP’nin en önemli fonksiyonu

5
5 inaktif halde buluna protein kinaz A’yı aktive
etmektir
• GTP’nin bağlanması aynı zamanda
intrensek GTPaz aktivitesini başlatır.
• Gs𝛼’da bulunan GTPaz aktivitesi ile
bağlı GTP yavaş şekilde GDP’ye
dönüşerek inaktive edilir.

• Gs𝛼-GDP’nin adenilat siklaza ilgisi azalır ve adenilat siklazdan ayrılarak tekrar β𝛾 ile birleşir.
Adenilat Siklaz yolu Hormonun Ri reseptörüne bağlanması
1 reseptörde konformasyonel değişikliğe sebep
olur.
1 1
Gi𝛼’dan GDP ayrılır ve yerine GTP bağlanır.
2
GTP bağlanmasıyla Gi-GTP, β𝛾’dan ayrılır

2 2 3 Gi𝛼 yakında bulunan adenilat siklazı inhibe eder

3

Asetilkolin, anjiyotensin II, somatostatin ve 𝛼2-

adrenerjikler hücre membranında bulunan inhibitör
reseptörlere bağlanarak Gi𝛼-GTP’yi oluşturur ve
adenilat siklaz inhibisyonu yaparak etki gösterir.
Protein Kinaz
• İnaktif haldeyken 2 düzenleyici, 2 katalitik alt birimden
oluşmuş R2C2 kompleksi halinde bir tetramerdir.
• Her düzenleyici alt birime ikişer molekül cAMP
bağlanmasıyla R2C2 kompleksinden 2 katalitik alt birim
(2C) alt birim ayrılır.
• Katalitik alt birimlerin serbestleşmesiyle protein kinaz A
aktiflenir.
• Aktif protein kinaz A, Mg2+ varlığında hedef protein veya
enzimleri serin veya treonin kalıntılarından ATP’nin 𝛾
fosfatını aktararak fosforiller.
• Fosforillenen enzimlerin aktivitesi azalır veya çoğalır.
• Hormonal uyarının uzaklaşmasıyla birlikte biyolojik olaylar hızla sonlandırılır.
• Enzimlerin fosforilasyonu fosfoprotein fosfatazlarla geriye dönndürülür.
• Fosfodiesterazlar kısa ömürlü bir molekül olan cAMP’yi hidroliz ederek 5’-
AMP’ye yıkar

• Kafein gibi ekzojen kaynaklı metilksantin türevleri fosfodiesteraz inhibisyonu

yaparak hormonun etkisini uzatır.

• Somatostatin cAMP’yi azaltarak etki gösterir.

• Hücre yüzey reseptörüne bağlanarak etkisini gösteren hormonlar gen transkripsiyonu
üzerine de etkilidir.

• Oluşan cAMP, DNA üzerindeki cAMP cevap elemanına (CRE), cAMP cevap elemanı
bağlayıcı protein (CREB) aracılığıyla bağlanır.

• Fosforillenmiş durumda transkripsiyonunun zayıf bir aktivatörü olan CREB’in yanı

sıra 2 transkripsiyon faktörü daha bulunur: CREM (CRE modülatör) ve ATF-1
• CREM ve ATF-1, protein kinaz A ile de fosforillenir.

• Fosforillendiği zaman CBP/p300 koaktivatörüne bağlanır ve çok güçlü

transkripsiyon aktivatörü olarak etki yapar.

• CREB ve ATF-1 transkripsiyonu uyarırken, CREM’in bazı formları CRE

aktivitesini negatif olarak düzenler.

• Böylece bir protein kinazın hormonal aktivitesi gen transkripsiyonunu arttırır veya
azaltır.
 Guanilat Siklaz Aracılı Sinyal Transdüksiyonu

• Guanilat siklaz GTP’nin cGMP’ye dönüşümünü katalizler.

• Guanilat siklaz plazma membranına bağlı ya da sitozolde bulunabilir.

• Membran-bağlı enzim; hormon tanıyıcı ekstrasellüler membran domaini ve

guanilat siklaz aktivitesine sahip sitozolik domain taşır.
• Atrial natriüretik peptid (ANP), membrana bağlı guanilat siklazla cGMP
oluşturur.

• ANP, kalbin atriumundan salgılanır. guanilat siklaz reseptörlerine bağlanarak

natriüresis ve vazodilatasyona neden olur.

• Nitrik oksit (NO), sitozolik guanilat siklazla cGMP oluşturur.

• Brain natriüretik peptid (BNP)

• Eikosanoidler (Yağ asidi türevi hormonlar) Prostaglandin F2-alfa (PGF2-α)

 Atrial Natriüretik Faktör (ANF)

• Kalbin atriumundan salgılanır.

• ANF membran reseptörünün hücre dışındaki kısmı hormon bağlar, hücre

içindeki kısmı ise enzimatik aktiviteye sahiptir (guanilat siklaz)

• GTP’den cGMP oluşturur.

• cGMP protein kinaz G’yi (PKG) aktifler.
• GUANİLİN, Klor kanalına etkilidir (Kistik fibrozis geninin kontrol ettiği
kanal). Barsağa su ve klor sekresyonu oluşturur. Bu etkilerini
Membran‐GUANİLAT SİKLAZ’ı aktive ederek yapar.
 Nitrik Oksit (NO)

• Kısa ömürlü bir serbest radikaldir.

• Arginin ve moleküler oksijenden nitrik oksit sentaz enzimi ile sentezlenir.

• İntersellüler aralığa difüze olur.

• Hedef hücreye girerek sitozolik guanilat siklaza bağlanarak aktifleştirir.

• Oluşan cGMP PKG’yi aktifler.
Nitrik oksit (NO) sentezi ve hücre içinde siklik GMP üzerinden etkisi
• Kalp kası ve damar düz kas hücrelerinde gevşeme ve vazodilatasyona yol açar.
• Angina pectoris’te NO serbestleştirici ilaçlar verilir.
• cGMP, cGMP fosfodiesteraz enzimi (fosfodiesteraz tip V) tarafından yıkılır.
• Viagra cGMP fosfodiesteraz inhibitörüdür.
 G-Protein Sinyal Bozuklukları

• Kolera toksin ve pertusis toksin, spesifik amino asid kalıntılarının ADP

ribozilasyonu aracılığıyla Gα proteinlerinin normal fonksiyonunu bozar.
• Kolera toksininin bağırsaklardaki reseptörü GM-1 gangliozid yapıdadır.
• Çoğu durumda, nokta mutasyonu Gsα’da aminoasit dizisini değiştirir, Gsα’nın
aktivasyonu için gerekli GTP hidrolizininin inhibisyonuna neden olur.
 Fosfatidilinozitol yolu

• Hücresel fonksiyonlar birden fazla ikinci haberciyle düzenlenir.

• Fosfotidilinozitol yolunu kullanan hormonlar hücrede;

• Diaçilgliserol (DAG)
• İnozitol trifosfat (IP3)
• Ca2+
gibi ikinci habercilerle etkilerini gösterirler.
 Kalsiyum

• İyonize kalsiyum çeşitli sellüler olayların önemli bir regülatördür:

• Düz kas kontrakasiyonu,
• Stimulus -sekresyon eşleşmesi,
• Kanin pıhtılaşma kaskadı,
• Enzim aktivitesi
• Membran eksitabilitesi

Aynı zamanda da hormon etkisinde intraselluler bir habercidir.

 Kalsiyum

• Bu yüksek konsantrasyon
• Ekstraselüler kalsiyum (Ca2+) konsantrasyonu: gradientine ve elverisli bir
elektriksel gradiente karsin
• ~5 mmol/L
Ca2+’un hücreye girişi
• Çok sıkı şekilde kontrol edilmektedir. engellenir.
• Serbest veya iyonize kalsiyumun intraselluler • Çünkü Hücre icinde
konsantrasyonu: kalsiyumun uzun süreli
• 0.05-10 umol/L yüksekliği çok toksiktir
İntraselluler Ca2+’un kontrol altında tutulmasını garantilemek açısından bir hayli enerji
sarfiyati olur:
• Na+/Ca2+ degiş tokuş mekanızması
• Kalsiyumu hücrelerden dışarı pompalar.
• Ca2+’a affinitesi düşük ancak kapasitesi yüksektir.
• ATP az bağımlı Ca2+ proton pompasi
• H+ ile değiş tokuş sonucu Ca2+’u hücreden çıkarır.
• Ca2+’a affinitesi yüksek ancak kapasitesi düşüktür
• Olasılıkla sitozolik kalsivumun ince bir ayarını yapmaktan sorumludur.
• Ca2+’u sitozolden endoplazmik retikulum lumenine pompalarlar.
Sitozolik Ca2+'u degiştirmenin 3 yolu vardır:
1. Bazı hormonlar
Kendileri Ca2+ kanalları olan reseptörlere bağlanıp Ca2+'a olan membran
geçirgenliğini kolaylaştırarak Ca2+'un içeriye girişini arttırırlar.

2. Hormonlar plazma membraninda membran potansiyelini ayarlayarak da

dolaylı olarak Ca2+'un içeriye akışını uyarabilirler:
Membran depolarizasyonu voltaj geçitli kanalları açar ve Ca2+’un içeri
akışına izin verir.

3. Ca2+ endoplazmik retikulumdan ve muhtemelen mitokondriyal gölcüklerden

mobilize olabilir
 Kalmodulin

• 17-kDA
• Kalsiyuma bağımlı regülatör protein
• Yapı ve işlev açısından troponin C kas proteinine homolog
• Dört adet Ca2+ bağlayıcı konum bulundurur ve bu konumların tümünün işgal
edilmesi kalmodulinde enzimleri ve iyon kanalların aktive etmesine olanak
sağlayacak belirgin bir konformasyonel değisikliğe yol açar.
• Kalmodulin, kompleks proteinlerin sayısız subünitelerinden bir tanesi olabilir;
• Bazı kinazların ve
• Siklik nükleotitlerin üretimi ve yıkılımı ile ilgili enzimlerin düzenlenmesine
katkı sağlamaktadır.
 Kalsiyum ve Kalmodulin tarafından
regüle edilen enzim ve proteinler:  Ca2+/Kalmodülin ayrıca pek çok
yapısal elemanın aktivitesini de regüle
Adenil Siklaz
etmektedir:
Ca2+ bağımlı protein kinazlar
• -adrenerjik kontrol altında olan
Ca2+-Mg2+-ATPaz
düz kasın aktin miyozin kompleksi
Ca2+-fosfolipid bağımlı protein kinaz
ve nonkotraktil hücrelerde hücre
Siklik nükleotid fosfodiesteraz
motilitesi
Bazı sitoiskelet proteinleri
• Hücrenin konformasyonel
Bazı iyon kanalları (ör, L-tipi kalsiyum kanalları)
değişiklikleri
Nitrik oksit sentetaz
• Mitoz
Fosforil kinaz
• Granül salınımı
Fosfoprotein fosfataz 2B • Endositoz gibi çeşitli mikrofilaman
Bazı reseptörler (ör, NMDA-tip-glutamat reseptörü) aracılıklı olaylardır.
Fosfatidil inozitol Metabolizması Ca2+ Bağımlı Hormon Etkisine Tesir Eder

• Bazı sinyallerle plazma membranındaki hormon reseptörü ile intrasellüler kalsiyum

depoları arasında iletişim sağlanmalıdır.

• Bu iletişim fosfatidil inozitol metabolizması ürünleri tarafından başarılır.

 Asetilkolin, antidiuretik hormon ve α-
adrenerjik katekolaminlerin; hücre yüzey
1
reseptörlerine bağlanması reseptör
yakınında bulunan G proteinlerini uyarır.

3
1 Aktif G proteini, bir membran enzimi
2 olan fosfolipaz C’yi aktifleyici, aynı
2
zamanda Ca2+ kanallarını açıcı etkiye
sahiptir.

Fosfolipaz C enziminin görevi membran

fosfolipidlerinin %2-8’ini oluşturan
3
fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfatın (PIP2)
fosfodiesteraz bağını hidroliz etmektir.
 PIP2 hidroliz sonunda inozitol
4
trifosfat (IP3) ve diaçilgliserole
6 (DAG) ayrılır.
IP3 çok kısa ömürlü bir habercidir.
IP3 inozitol trifosfataz enzimi
tarafından inaktive olur.
4
IP3’ün tek görevi endoplazmik
retikulum ve sarkoplazmik retikulumun
5
membranındaki Ca2+ kanallarına
5 bağlanarak hücre içi depolardan sitozole
hızla kalsiyum boşalımını sağlamaktır.
Hücre membranına bağlı kalan DAG’ın görevi inaktif protein kinaz C’yi aktiflemektir.
Enzim ortamda Ca2+ bulunduğu zaman aktiftir.
İnaktif protein kinaz C enzimine DAG’ın bağlanması ile regülatör alan tarafından yapılan inhibisyon ortadan
6
kalkar.
Protein kinaz C birçok hedef proteindeki serin ve treonin kalıntılarını fosforiller.
Fosforillenen proteinlerin aktivitesi artar veya azalır.
Örneğin glikojen sentaz enzimi protein kinaz C fosforillenince glikojen sentezi yavaşlar. IP3’ün etkisiyle
hücre içi Ca2+ düzeyi hızla artar.
Ca2+ ayrıca voltaj ya da ligand
bağımlı Ca2+ kanalları ile de
hücre içine girmektedir.
Hücre içi Ca2+ düzeyleri ayrıca
mitokondri ve endoplazmik
retikulumda depolanan ve
salınan Ca2+ ile kontrol edilir.

Ca2+/Kalmodulin kompleksi
spesifik kinazları aktive eder.

Kinazların aktivasyonuyla
fosforillenen proteinler çeşitli
fizyolojik yanıtları
değiştirmektedir.
PIP2’nin rejenerasyonu:
• DAG’a ATP’den bir fosfat bağlanmasıyla oluşan fosfatidik asit, sitidin trifosfat (CTP)
ile reaksiyona girerek CDP-DAG oluşturur. Bu bileşiğin diğer ikincil haberci IP3’ten
fosfatların hidroliziyle oluşan inozitol ile birleşmesiyle yeniden PIP2 sentezlenir.
• PIP2 sentezi için gerekli fosfat grupları iki ATP’den sağlanır.

Manik depresif hastalarda tedavi Li tuzları (Lityum karbonat) verilmektedir:

• Beyinde IP3’ün trifosfataz ile hidrolizini ve dolayısıyla inozitol oluşumunu inhibe
eder.
• Plazma inozitolü kan-beyin bariyerini geçemediği için PIP2 sentezi engellenmiş
olur.
 Tirozin Kinaz Yolu
• Tirozin kinaz aktivitesiyle düzenlenen bazı hücresel işlevler:
• Büyümenin kontrolü
• Farklılaşma
• Enflamatuvar yanıt

• Bu aktivite 2 şekilde gerçekleşmektedir:

a) Bazı reseptörlerin alt biriminin aktivasyonu
(Reseptör tirozin kinaz aktivitesi)
b) Hücre içinde tirozin kinaz enziminin aktivasyonu
(Sitozolik tirozin kinaz aktivitesi)
 b) Sitozolik tirozin kinaz aktivitesi:
a) Reseptör tirozin kinaz aktivitesi:

• İnsülin, • Büyüme hormonu

• İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF-1) • Prolaktin
• Fibroblast büyüme faktörü (FGF) • Eritropoietin
• Epidermal büyüme faktörü (EGF) • Leptin
• Sinir büyüme faktörü (NGF) • Sitokinler
• Makrofaj-koloni uyarıcı faktör (MCSF)
• Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF)
• Trombosit büyüme faktörü (PDGF)
reseptörlerinin hücre içi bölgelerinde tirozin kinaz
aktivitesi bulunur.
 Tirozin Kinaz Reseptörleri

• İntrinsik protein kinaz aktivitesine sahip plazma membran reseptör ailesi

• Ekstrasellüler domain: Ligand bağlanmasından sorumlu
• Sitoplazmik domain: Enzimatik aktif bölgeyi taşır, spesifik hedef protenleri Tyr
kalıntılarından fosforiller.
• Hücre dışı domainler her reseptör türü için farklıdır, her büyüme faktörü için
özgündür (farklı segment kombinasyonları)
• Hücre içindeki kısımda otofosforilasyon bölgeleri bulunur.
• İnsülin reseptörü tetramerik, büyüme faktörleri monomerik yapıya sahiptir.
 İnsülin Reseptörü

• 2α, 2β zincirlerinin üç disülfit bağı ile bağlanması ile oluşmuş

integral membran glikoproteini

• α zincirler  Membranın dış yüzeyinde,

• β zincir  Sitozolik yüzeyde. Otofosforilasyon ve tirozin kinaz
aktivitesini içerir

• Hormon ile aktiflenen reseptör, β zincirindeki Tyr kalıntılarını

otofosforilasyonla fosforiller
Sonuç olarak insülinin etkileri başlıca 4 grupta toplanabilir:
• Protein translokasyonu (GLUT-4’ün hücre içinden hücre membranına taşınması)
• Enzim aktivitesinin düzenlenmesi (Glikojen sentaz, fosfodiesteraz, fosforilaz)
• Gen transkripsiyonu (Glikokinaz sentezinin indüksiyonu)
• Hücre büyümesi, DNA sentezi

Fosfodiesterazların insülin tarafından aktivasyonu, sadece 1 metabolik yolun

düzenlenmesi ile sonuçlanmaz!
cAMP kaskadını tümüyle durdurur.
Dolayısıyla birçok enzimin ve metabolik yolun kontrolünde yer alır.
 b) Sitozolik tirozin kinaz aktivitesi:

• Tirozin Kinaz Aktivasyonu  Diğer bazı protein kinazların ve fosfatazların karşıt

dengeleyici etkileyen fosforilasyon/defosforilasyon kaskadını da başlatabilir.
• Reseptör otokatalitik değildir, sitoplazmik proteinler tarafından sonradan fosforillenir.
• Örn,
• Büyüme Hormonu
• Prolaktin
• Eritropoetin
• Leptin
• Sitokinler
 b) Sitozolik tirozin kinaz aktivitesi:

Bu kaskadı başlatmak için 2 mekanizmadan yararlanılır

Hormon-reseptör etkileşimi:
Tyk-2, Jak1 veya Jak2 gibi sitoplazmik protein tirozin kinazların bağlanması ve
aktivasyonunu uyarır.
(Bu aktivite hormon reseptörünün integral bir bölümünü teşkil etmez!)

Sinyal transduserlar ya da transkripsiyon aktivatörleri (STAT’lar) olarak adlandırılan

sitozolik proteinlerin aktivasyonunu uyarır.
STAT’lar nükleusa transloke olarak spesifik DNA elemanına bağlanır
 Transkripsiyonu aktive eder
b) Sitozolik tirozin kinaz aktivitesi
 NLS: nuclear localization sequence
SHC: SH2 domaini içeren adaptör protein

• STAT proteinleri ve SH2 domaini içeren

diğer proteinler, fosforillenmiş reseptöre
bağlanarak Jak-P tarafından fosforillenir.
• Aktif dimerik STAT-P, nukleusa transloke
olur, spesifik DNA yanıt elemanına bağlanır
ve transkripsiyonu aktifler.
 Lipofilik hormonlar dışında gen üzerinde etki yapan hormonlar

• İkinci haberci olarak cAMP kullanan hormonların çoğu transkripsiyonu etkiler

• Özel bir protein olan cAMP respons elemanı bağlayıcı protein (CREB)
transkripsiyona etkili steroid/tiroid hormon reseptörlerine analog bir faktördür.
 H.içinde cAMP düzeyi artışı

Protein kinaz A aktivasyonu

PKA katalitik alt birimi nükleusa girer

ve CREB’i fosforiller

CREB fosforillenince koaktivatörü olan CBP

(CREB-bağlayıcı protein) ile etkileşime girer.

CBP, CREB’in fosforillenmiş serin CBP/p300 kompleksi, direkt ya da dolaylı

kalıntısına bağlanır. olarak çeşitli sinyal molekülleri ile etkileşime
girer: Aktivatör protein-1 (AP-1), STAT, nükleer
Fosforilli CREB-CBP, p300’e bağlanır reseptörler, CREB