07/03/2022

YILDIZ TEKNİK ÜNİVERSİTESİ

KİMYA METALÜRJİ FAKÜLTESİ
BİYOMÜHENDİSLİK BÖLÜMÜ

HÜCRE SİNYAL İLETİMİ

Hücre Biyolojisi ve Hücresel Mekanizmalar

Prof. Dr. Dilek Balık
Kaynak: ‘Hücre: Moleküler Yaklaşım’, Geoffrey M.
Cooper, Robert E. Hausman, 7. Baskı

Hücre Sinyal İletimi

• Tüm hücreler reseptörler aracılığıyla çevrelerinden sinyaller alır ve bu
sinyallere yanıt verir.

• Prokaryot ve tek hücreli ökaryotlarda çoğunlukla otonom iken, çok hücreli

gelişmiş canlılarda bu olay hücre yüzeyinde eksprese edilen veya salgılanan
sinyal moleküllerinin reseptörlere bağlanması ile gerçekleşir.

• Bu sinyal moleküllerinin reseptörlere bağlanması hücre metabolizması,

hareketi, çoğalması, sağkalımı ve farklılaşmasını içeren, hemen tüm hücre
davranışlarını düzenleyen bir seri hücre içi reaksiyonu başlatır.

1
 07/03/2022

Anahtar Sorular
• Hücreler Hangi Tür Sinyaller Alır?
• Hücreler Sinyalleri Nasıl Tanır?
• Hücreler Sinyallere Nasıl Cevap Verir?
• Sinyaller Hücre Fonksiyonlarını Nasıl Etkiler?

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.1 Hücre-Hücre sinyal iletim tipleri
• Hücre sinyal iletimi ya bir hücrenin komşusuyla doğrudan etkileşimi ya da
salgılanan sinyal iletim molekülleri ile gerçekleşir.

• Bu etkileşim hücre-hücre veya hücre-matrix şeklinde olabilir.

• Hücreler, komşu hücrelerin yüzeyindeki sinyal molekülleri ile etkileşime

giren çeşitli reseptörleri eksprese eder.

2
 07/03/2022

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.1 Hücre-Hücre sinyal iletim tipleri

• Salgılanmış moleküller ile sinyal iletimi
ilettiği sinyalin uzaklığı esas alınarak sıklıkla
3 genel kategoride incelenir.
1. Endokrin sinyal iletimi
2. Parakrin sinyal iletimi
3. Otokrin sinyal iletimi

• Endokrin sinyal iletiminde sinyal iletimi

molekülleri olan hormonlar dolaşım yoluyla
taşınarak uzak vücut bölgelerindeki hedef
hücreler üzerinde etki gösterir.

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.1 Hücre-Hücre sinyal iletim tipleri

• Hormonların aksine bazı sinyal iletimi
molekülleri komşu hücrelerin davranışlarını
lokal olarak etkiler : Parakrin ve otokrin sinyal
iletimleri

• Parakrin sinyal iletiminde bir hücreden salınan

bir molekül komşu hedef hücreleri etkiler.
Örneğin nörotransmitterler.

• Otokrin sinyal iletiminde ise hücreler kendi

ilettikleri sinyal moleküllerine yanıt verirler.
Örneğin, T lenfositlerinin çoğalması.

3
 07/03/2022

Hücre Sinyal İletim Molekülleri

• Çoğu hücre sinyallerikimyasal sinyallerdir.Örneğin, prokaryotik
organizmalar besinleri tanıyan ve besin kaynağına navigasyonuna
yardım eden sensörlere sahiptirler.
• Çok hücreli oraganizmalarda hücrelerin kullandığı bir çok kimyasal
sinyallerden bazıları,
• Steroid hormonlar ve nükleer reseptör süperailesi
• Nitrik oksit ve karbon monoksit
• Nörotransmitterler
• Peptid hormonlar ve büyüme faktörleri
• Ökosanoidler
• Bitki Hormonları

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.2 Steroid hormonlar ve nükleer reseptör süperailesi

• Çoğu zaman reseptörler hücre yüzeylerinde
eksprese edilirken bazı reseptörler sitozol
veya nükleusta yerleşebilen hücre içi
proteinlerdir.

• Bu hücre içi reseptörler plazma zarını

doğrudan geçebilen küçük hidrofobik sinyal
iletimi moleküllerine yanıt verir.

• Tiroid hormonunu, vitamin D3’ü ve retinoik

Şekil: Steroid hormonların, tiroid
asidi de içeren steroid hormonu bu grup hormanunun vitamin D3 ‘ün ve retinoik
asitin yapısı
sinyal iletim moleküllerinin klasik örnekleridir.

4
 07/03/2022

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.2 Steroid hormonlar ve nükleer reseptör süperailesi

• Hidrofobik özelliklerinden dolayı steroid hormonlar plazma zarından difüzyonla

hücre içine geçebilirler.

• Bir kez hücre içine girdiklerinde hormona yanıt veren hedef hücrelerde
eksprese edilen hücre içi reseptörlerine bağlanır.

• Nükleer reseptör süperailesi olarak da bilinen bir protein ailesinin üyesi olan
bu reseptörler; liganda bağlanma, DNA’ya bağlanma ve transkripsiyonel
aktivasyon için bölgeler içeren transkripsiyonel faktörleridir.

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.2 Steroid hormonlar ve nükleer reseptör süperailesi

Glukokortikoid etkisi Glukokortikoidler plazma zarından geçer ve çekirdekteki glukokortikoid reseptörüne bağlanır. Ligand
olmadığında, reseptör sitoplazmada Hsp90’a bağlıdır. Glucocortikoid bağlanması ile reseptör Hsp90’dan ayrılır ve reseptör
dimerleri oluşur. Aktifleşmiş reseptörler nükleusa geçer, DNA’ya bağlanır ve histon asetilaz (HAT) aktivitesi olan koaktivatörler
ile etkileşime girerek hedef genlerin transkripsiyonun uyarır.

5
 07/03/2022

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.2 Steroid hormonlar ve nükleer reseptör süperailesi

Tiroid hormon reseptörü ile gen düzenlemesi Tiroid hormon reseptörü hormon olsa da olmasa da DNA’ya
bağlanır. Ancak hormon bağlanması reseptörün fonksiyonunu hedef gen transkripsiyonu için bir reseptörden bir
aktivatöre değiştirir. Reseptör hormon olmadığı zaman histon deasetilaz (HDAC) aktivitesi olan bir koreseptör ile
bağlanır. Hormon varlığında, reseptör histon asetil transferaz (HAT) aktivitesi olan koaktivatör ile bağlanır.

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.3 Nitrik oksit ve karbonmonoksit

• Nitrik oksit (NO) sinir sistemi, bağışıklık sistem, ve dolaşım sistemi için
önemli bir sinyal iletim molekülüdür.

• Hedef hücrelerin plazma zarından difüzyonla hücre içine girebilir.

• NO transkripsiyonu düzenleyen bir reseptöre bağlanmak yerine, hücre içi

hedef enzimlerin aktivitesini değiştirir.

• NO sentezlenince hücreden dışarıya çıkar ve komşu hücreleri etkiler.

Yarılanma ömrünün birkaç saniye olması ve kararsız olmasından dolayı
lokal etki oluşturur.

6
 07/03/2022

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.3 Nitrik oksit ve karbonmonoksit

• NO’nun hücre içi hedefi guanilil siklazdır. Bu enzimin aktif bölgesindeki ‘hem’
grubuna bağlanır, bir ikinci mesajcı olan siklik GMP sentezini uyarır (ikinci mesajcı bir
reseptörden hücre içindeki bir hedefe sinyal aktaran bir moleküldür).

• Bir diğer basit gaz olan karbonmonoksit (CO) de sinir sisteminde sinyal iletimi
molekülü olarak işlev görür. CO, NO ile yakından ilişkilidir ve bir nörotransmitter ve
kan damarlarının genişlemesinde mediyatör olarak benzer roller oynadığı
görülmektedir. Beyin hücrelerinde CO sentezi, NO’daki gibi nörotrasnmitter tarafından
uyarılır.

1-Signaling Molecules and Their Receptors

1.4 Neurotransmitters

• The neorutransmitters carry signals between neurons or from

neurons to other types of target cells (such as muscle cells).

• They are diverse group of small hydrophilic molecules

including;
• acetylcholine,
• glycine,
• glutamate,
• dopamine,
• epinephrine (adrenalin),
• norepinephrine,
• serotonin,
• histamine
• and γ-aminobutyric acid (GABA).

7
 07/03/2022

EXAMPLE
• Serotonin is a monoamine neurotransmitter. Most is produced by and found
in the intestine (approximately 90%), and the remainder in central nervous
system neurons.

• Itfunctions to regulate appetite, sleep, memory and learning,

temperature, mood, behaviour, muscle contraction, and function of the
cardiovascular system and endocrine system.

• It is speculated
to have a role in depression, as some depressed patients are
seen to have lower concentrations of metabolites of serotonin in their
cerebrospinal fluid and brain tissue.

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.5 Peptid hormonlar ve büyüme faktörleri

• Hayvanlarda en geniş çeşitlilik gösteren sinyal iletim molekülleri,
boyutları birkaç aminoasit ile yüzden fazla amino asit arasında
değişen peptidlerdir:
✓Peptid hormonları (insülin, glukagon, büyüme hormonu gibi),
✓Nöropeptidler, ve
✓Bir dizi polipeptid büyüme faktörleri ( EGF gibi ).

Epidermal büyüme
faktörünün (EGF) yapısı

8
 07/03/2022

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.6 Ökosanoidler
• Steroid hormonların aksine birçok lipid
hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak etki
gösterir.

• Bu moleküllerin en önemlileri, ökosanoidler

olarak adlandırılan prostoglandinler,
prostasiklinler, tromboksanlar ve
lökotrienleri içeren bir lipid ailesidir.

• Ökosanoidler hızla yıkılabilmeleri nedeniyle Ökosanoidlerin sentezi ve

otokrin ya da parakrin sinyal ileti yapısı
yolaklarında lokal olarak etkilidir.

9
 07/03/2022

1- Sinyal İletimi Molekülleri ve Reseptörleri

1.7 Bitki hormonları

• Bitki büyümesi ve gelişimi steroidler, peptid hormonları ve bitki hormonları tarafından düzenlenir. Bu

moleküllerin bitkideki düzeyleri ışık veya enfeksiyon gibi çevresel faktörler tarafından modifiye edilir,

böylece çevresel sinyaller bitkinin farklı bölgelerindeki dokulardaki yanıtları koordine eder.

• Bitki hormonları klasik olarak 5 ana gruba ayrılır :

• giberellinler,

• oksinler,

• etilen,

• sitokininler

• ve absisik asit.

• Etilen ve sitokininler gibi bazı bitki hormonları tarafından tetiklenen sinyal yolakları protein kinazların

aktşvasyonu gibi hayvan hücrelerinde korunan mekanizmaları kullanır.

• Oksin ve giberellin gibi diğer bitki hormonları bitkilere özgü protein yıkımı aktivasyonu içeren sinyal

yolaklarını uyarır.

2- G Proteinleri ve Siklik AMP Sinyal

İletimi

10
 07/03/2022

2- G Proteinleri ve Siklik AMP Sinyal İletimi

• Hücre yüzey reseptörlerinin en geniş ailesidir, sinyalleri hücre içi
hedeflerine, G proteini aracılığıyla iletilirler.
• G proteinleri (guanin nükleotid-bağlayıcı proteinler) hücrenin
dışından gelen sinyalleri hücre içine ileten ve hücre içinde
değişiklikler oluşturan bir protein ailesidir.

• G proteini-eşikli reseptörler,yapısal ve fonksiyonel olarak ilintili ve

zarı yedi kez geçen α-heliks yapısı ile tanımlanan proteinlerdir.

• Bu reseptörlerin ekstraselüler bölümlerine ligandların

bağlanması, reseptörün sitozoldeki bölgesinin plazma zarının iç
yüzeyine bağlı bir G proteinini aktifleştirmesini sağlayan bir
konformasyon değişikliğine neden olur.

• Aktifleştirilen G proteini daha sonra reseptörden ayrılır ve sinyali

bir hücre içi hedefe taşır.

2- G Proteinleri ve Siklik AMP Sinyal İletimi

2.1 G Proteinleri ve G Protein eşlikli reseptörler

G proteinlerinin düzenlenmesi
• Hormonun bağlanması, reseptörün G proteini ile etkileşmesini uyarır ve GDP’nin GTP’ye
yerini bırakmasını sağlar.

• Aktif GTP’-bağlı α alt birimi ve βγ kompleksi reseptörden ayrılır ve hedeflere etkileşime girer.

• Α alt biriminin aktivitesi, bağlı GTP’nin hidrolizi ile sonlandırılır ve inaktif GDP-bağlı α alt birimi
tekrar β ve γ alt birimleriyle bir araya gelir.

• İnaktif durumda, β ve γ kompleks halindeki α alt birimi GDP’ye bağlanır.

11
 07/03/2022

Intracellular Cell Signaling Pathways

12
 07/03/2022

2- G Proteinleri ve Siklik AMP Sinyal İletimi

2.2 cAMP yolağı : İkinci mesajcılar ve protein fosforilasyonu

• cAMP adenilil siklaz etkisi ile ATP’den

oluşur ve cAMP fosfodiesteraz tarafından
AMP’ye parçalanır.

• cAMP’nin hayvan hücrelerindeki çoğu

etkisi cAMP-bağımlı kinaz, ya da protein
kinaz A etkisi ile düzenlenir.

2- G Proteinleri ve Siklik AMP Sinyal İletimi

2.2 cAMP yolağı : İkinci mesajcılar ve protein fosforilasyonu

• Protein kinaz A’nın inaktif formu iki katalitik ve iki

düzenleyici alt birimden oluşan bir tetramerdir.

• Siklik AMP’nin düzenleyici alt birime bağlanması bu

birimlerin katalitik alt birimlerinden ayrılmasına yol
açar.

• Böylece serbest katalitik alt birimler enzimatik olarak

aktif olur ve hedef proteinlerini serin kalıntılarından
fosforilleyebilir.

13
 07/03/2022

2- G Proteinleri ve Siklik AMP Sinyal İletimi

2.2 cAMP yolağı : İkinci mesajcılar ve protein fosforilasyonu

Epinefrin ile glikojen metabolizmasının düzenlenmesi

Epinefrin ile reseptör uyarılması adenilil siklazın G-

proteini tarafından aktivasyonuna yol açar. cAMP
protein kinaz A’yı aktive eder, protein kinaz A da
fosforilaz kinazı fosforiller ve aktive eder. Fosforilaz daha
sonra glikojen fosforilazı fosforiller ve aktive eder.
Glikojen fosforillaz da glikojenin glukoz-1 fosfata
yıkılmasını katalizler.

• Epinefrin (adrenalin) hem nörotransmitter olarak hem de

adrenal bezden üretilen bir hormon olarak görev yapar. Kas
hücrelerinde glikojen yıkımının sinyalini verir.

• Böylece artan kas aktivitesi için enerji kaynağı sağlar.

• Epinefrinin vücutta birçok görevi vardır. Kalp atış hızını, kan

damarlarını , hava geçiş çapını ve metabolik kaymaları
düzenler.

2- G Proteinleri ve Siklik AMP Sinyal İletimi

2.2 cAMP yolağı : İkinci mesajcılar ve protein fosforilasyonu

• cAMP artışı çoğu hayvan hücresinde cAMP yanıt
elemanı ya da CRE olarak adlandırılan bir
düzenleyici diziyi içeren, özgün hedef genlerin
transkripsiyonunu aktive eder. Bu durumda sinyal,
protein kinaz A’nın düzenleyici biriminin ayrılması
sonrasında nükleusa girebilen katalitik alt birimi
tarafından, sitoplazmadan nükleusa taşınır.

• Nükleus içinde protein kinaz-A, CREB (CRE-

bağlanan protein) olarak adlandırılan bir
transkripsiyon faktörünü fosforilleyerek
koaktivatörlerin ve cAMP ile uyarılan genlerin
transkripsiyonuna neden olur.

14
 07/03/2022

2- G Proteinleri ve Siklik AMP Sinyal İletimi

2.2 cAMP yolağı : İkinci mesajcılar ve protein fosforilasyonu

Protein kinaz A ve protein fosfataz 1 ile protein fosforilasyonunun düzenlenmesi

Protein kinaz A gibi protein kinazların hücre içinde bağımsız işlev görmediklerini bilmek
önemlidir. Bunun aksine, protein fosforilasyonu, protein fosfatazların etkisiyle hızla geri
dönüştürülebilir. Protein fosfatazlar, substratları olan proteinlerdeki fosforile tirozin ya da
serin/treonin kalıntılarından fosfat grubu uzaklaştıran sitozol enzimleridir. Bu protein fosfatazlar
protein kinazların, reseptör aktivasyonu ile başlatılan etkilerini sonlandırıcı görev yapar.

15
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz,

PI 3-Kinaz
ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile
Sinyal İletimi

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.1 Reseptör Tirozin Kinazlar

• G proteini-eşlikli çalışan reseptörlerin aksine , diğer hücre yüzey reseptörleri doğrudan hücre içi enzimlerle
bağlantılıdır.

• Bu gibi enzim ile bağlantılı reseptörler arasında en geniş aile, substrat proteinlerini tirozin amino asitinden
fosforilleyen tirozin kinazlar’dır (reseptör tirozin kinaz).

• Reseptör tirozin kinazlar birçok polipeptid büyüme faktörünün reseptörlerini içermektedir.

• İnsan genomu EGF, NGf, PDGF, insülin ve birçok diğer büyüme faktörlerinin reseptörlerini de içeren 58 reseptör
protein-tirozin kinazı kodlar.

16
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.2 Reseptör olmayan tirozin kinazlar

• Birçok reseptör içsel enzimatik aktiviteye sahip olmak yerine, kovalent olmayan
bağlar ile etkileşimde oldukları, hücre içi protein-tirozin kinazları uyararak etki
gösterirler.

• Bu reseptör olmayan tirozin kinazlar bazı sitokin reseptör süper ailesi üyelerini

içerir. Sitokin reseptörleri de, reseptör-tirozin kinazlar gibi, N-ucu ekstraselüler

ligand-bağlama bölgesi, bir transmembran α heliks ve C-ucu sitozolik bölgesi içerir.

• Ligand bağlanması sonucunda aktive olan reseptör olmayan protein –tirozin

kinazlar ile etkileşime girerek işlev görür.

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.3 MAP kinaz yolakları

• MAP kinaz sinyal iletimi, başlıca sinyal iletim yolaklarının biri olup hem reseptör hem de
reseptör olmayan tirozin kinazların aşağı yönünde aktive edilir.

• Bu yolağın merkezi elemanları, çok sayıda büyüme faktörü ve diğer sinyal iletimi
molekülü uyarımına yanıt olarak aktive olan MAP kinazlar (mitojen tarafından aktie
edilmiş kinaz) denilen bir protein-serin/treonin kinaz ailesidir.

• Memeli hücrelerinde ilk olarak tanımlanan MAP kinazlar ERK (ekstraselüler sinyal
düzenleyici kinaz) ailesi üyesidir. ERK yolağının memeli hücrelerinde merkezi rolü, ilk
olarak sıçanlarda sarkomaya neden olan tümör virüslerinin onkogenik proteinleri olarak
tanımlanmış olan Ras proteinleri çalışmaları ile ortaya çıkarılmıştır.

17
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.3 MAP kinaz yolakları

• Ras proteinleri, G proteinlerinin α alt birimleri ile benzer işlevleri olan, inaktif GDP-bağlı ve
aktif-GTP bağlı form arasında sırayla değişen, guanin nükleotid-bağlayan proteinlerdir.

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.3 MAP kinaz yolakları

• Ras aktivasyonu bağlı GDP’nin salınımı ve GTP ile değişimini uyaran guanin nükleotid
değişim faktörleri (GEF’ler) tarafından düzenlenir.

• Bu durumda Ras-GTP kompleksinin aktivitesi GTP hidrolizi ile sonlandırılır. Bu aktivasyon

Ras-GTP ile GTPaz-aktive eden proteinlerin (GAP’lar) etkileşimi ile uyarılır.

• Ras aktivasyonunun en iyi anlaşılan biçimi reseptör protein-tirozin kinazlar tarafından

düzenlenir. Bu reseptörlerin otofosforilasyonu, SH2 birimleri ile Ras GEF’lere
bağlanmalarına neden olur. Bu etkileşim GEF’i plazma zarına toplar ve burada Ras GDP/GTP
değişimini uyarır.

• Aktive olmuşRas-GTP daha sonra Raf protein kinaza bağlanır ve Raf aktivasyonuna yol açar.
Raf MEK’i fosforiller ve aktive eder, o da ERK’i fosforiller ve aktive eder. Daha sonra ERK
çekirdekte ve sitozolde çok çeşitli hedef proteinleri fosforiller.

18
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.3 MAP kinaz yolakları

Reseptör tirozin kinazların Res,Raf ve ERK’in aşağı yönde aktivasyonu

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.3 MAP kinaz yolakları

• Aktive edilmiş ERK’in bir kısmı, fosforilasyon ile
transkripsiyon faktörlerini düzenlediği yer olan
nükleusa geçer. Bu bağlamda büyüme faktörü
uyarımına primer yanıt olarak, transkripsiyonları
hızlauyaran yaklaşık 100 gen ailesi acil-erken
genler olarak adlandırılır.

• Bir grup acil-erken genin uyarımı, serum yanıt

elemanı (SRE) olarak adlandırılan ve serum yanıt
faktörü (SRF) ve Elk-1’i de içeren bir
transkripsiyon faktör grubu tarafından tanınan bir
düzenleyici dizi aracılığı ile gerçekleşir.

19
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.3 MAP kinaz yolakları

• Memeli hücrelerinde çok sayıda MAP kinaz grubu

tanımlanmıştır. ERK ailesi üyelerine ek olarak tercihen
inflamatuar sitokinlere ve hücresel strese yanıt olarak aktive
edilen JNK ve p38 MAP kinazları içerir.
• ERK sinyal iletimi öncelikli olarak hücre proliferasyonu, sağ
kalımı ve farklılaşmasına yol açarken, JNK ve p38 MAP kinaz
yolakları sıklıkla inflamasyon ve hücre ölümüne neden olur.

20
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.3 MAP kinaz yolakları

• MAP kinaz sinyal iletimi özgüllüğü, her MAP kinaz
yolağı bileşeniniin, sinyal molekülü komplekslerini
organize eden yapı iskelesi proteinleri ile bağlantılı
kompleksler halinde düzenlenmesi ile sağlanır.

• Örneğin KSR yapı iskelesi proteini bir sinyal kaseti

oluşturarak, ERK’i ve onun yukarı yöndeki
aktivatörleri olan Raf ve MEK’i düzenler.

• KSR iskelesi üzerindeki bu protein kinazların spesifik

etkileşimşeri sonucunda, Raf’ın Ras tarafından
aktivasyonu, MEK’i spesifik ve etkili şekilde aktive
eder ve bu da ERK aktivasyonu sağlar.

CASE STUDY

21
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.4 PI 3-kinaz/Akt ve mTor yolakları

• Tirozin kinazların aşağı yönündeki hücre içi sinyal iletimi yolaklarının

başlıcalarından bir başkası da, zar fosfotidilinositol 4,5-bisfosfattan (PIP2) elde
edilen ikinci mesajcıların kullanımına dayanmaktadır.

• Tirozin kinazlar tarafından aktive edilen PI 3-kinazın SH2 bölgesi vardır ve

reseptör tirozin kinazlar ile bağlanarak aktive olur. PI 3-kinaz inositolü
fosforilleyerek, PIP2’nin PIP3’e çevrilmesini sağlar.

• Akt, plekstrin homoloji bölgesi (PH) yoluyla PIP3’e de bağlanan bir diğer
protein kinaz (PDK1) ve mTORC2 kompleksindeki mTOR ile fosforillenmesi
sonucunda aktive olur.

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi
3.4 PI 3-kinaz/Akt ve mTor yolakları

• Bir kere aktif hale gelince

Akt, hücre sağkalımının
doğrudan düzenleyicileri,
transkripsiyon faktörleri ve
diğer protein kinazları da
içeren çok sayıda proteini
fosforiller.

22
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi
3.4 PI 3-kinaz/Akt ve mTor yolakları

• Akt tarafından hedeflenen önemli transkripsiyon

faktöleri FOXO ailesinin üyelerini içerir. FOXO’nun
Akt tarafından fosforillenmesi, sitoplazmada
FOXO’yu inaktif formda ayrı tutan sitozolik
şaperonlar (14-3-3 proteinleri) için bağlanma
bölgesi oluşturur.

• Büyüme faktörü sinyal iletimi ve Akt aktivitesi,

FOXO 14-3-3’den ayrılıp nükleusa geçerek burada
hücre çoğalmasını engelleyen ve hücre ölümünü
uyaran transkripsiyon faktörlerini stimüle eder.

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi
3.4 PI 3-kinaz/Akt ve mTor yolakları

• Büyüme faktörü sinyal iletimi ve Akt

aktivitesi, FOXO 14-3-3’den ayrılıp
nükleusa geçerek burada hücre
çoğalmasını engelleyen ve hücre
ölümünü uyaran transkripsiyon
faktörlerini stimüle eder.

23
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi
3.4 PI 3-kinaz/Akt ve mTor yolakları

• mTOR yolağı hücre büyümesinin merkezi bir

düzenleyicisi olup protein sentezinin kontrolünü
büyüme faktörleri, besinler ve enerji ile
eşleştirir.

• mTOR protein kinaz hücrelerde iki farklı

kompleksin içinde bulunur.

• mTORC1 kompleksi Akt’ın aşağı yönünde aktive

edilir ve protein sentezini düzenlemede rol alır.
mTORC1, Ras-benzeri GTP-bağlayan protein
olan Rheb tarafından düzenlenir ve Rheb de
GTPaz- aktifleştirici protein kompleksi TSC1/2’yi
tarafından düzenlenir.

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi
3.4 PI 3-kinaz/Akt ve mTor yolakları

• Akt bu kompleksin aktivitesini

fosforilleyerek engeller ve mTORC1’in

büyüme faktörü simülasyonuna yanıt

olarak aktive olmasına neden olur.

• Ayrıca TSC1/2 AMP-ile aktifleştirilen

kinaz (AMPK) tarafından düzenlenir.

24
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi
3.4 PI 3-kinaz/Akt ve mTor yolakları
• mTORC1, protein sentezini
uyarmasının yanı sıra otofajiyi
düzenleyerek hücresel
proteinlerin yıkımını engeller.

• Hücreler besince aç
kaldıklarında mTORC1 aktivitesi
düşerek otofajiyi uyarır ve
hücrelerin hayati olmayan
proteinleri aminoasitlerini
tekrar kullanabilmek için yıkıma
uğratmalarına izin verir.

Sinyaller Hücre Fonksiyonlarını Nasıl

Etkiler?
• PKA ve PKC gibi protein kinazlar, ATP moleküllerinden protein
moleküllerine fosfat gruplarının transferini katalizlerler.

• Bu fosforilasyon reaksiyonları, hücre içi sinyal iletim yolaklarındaki

birçok enzimin aktivitesini kontrol eder.

• Özellikle,fosfat grubu eklenmesi konformasyonel değişikliklere

sebep olurlar (enzim aktivitesini aktive edebilir veya
engelleyebilir).

25
 07/03/2022

CASE STUDY

Kronik Miyeloid Lösemi (KML), lökositlerin 9. ve 22. kromozomlardaki BRC ve ABL

proteinlerinin translokasyonu sonucu oluşan bir hastalıktır.

Bu translokasyon ile lökositlerde Philadelphia kromozomu olarak adlandırılan kromozom

oluşumu gerçekleşmektedir.

Translokasyonun olduğu bu hücrelerde kontrolsuz üreme ve dejenerasyon meydana

gelmekte ve sonuçda lösemi ortaya çıkmaktadır

• Bu hastalığın moleküler patogenezinin açıklanması terapötik hedefin belirlenmesini

sağlamıştır (Yeung ve Heghus, 2012).

• Bu hedef için kimyasal isimi imatinib, ticari ismi Gleevec olarak bilinen ilaç 2001
yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır (Fleck ve Bach, 2012;
Pray, 2008).

• Tirozin kinaz inhibitörü (Yeung ve Heghus, 2012) olan İmatinib, BRC-ABL'nin inaktif
konformasyonuna bağlanarak KML'deki Philadelphia kromozomun pozitif klonlarını
baskılamakta ve BCR-ABL tirozin kinazını inhibe etmektedir (Nicolella vd, 2003, Giles
vd, 2005).

26
 07/03/2022

• İmatinibinbu bağlanmayı göstermesi sonucunda; vücuda sürekli olarak anormal

lökosit üretilmesi komutunu veren sinyal iletim yolağı bloke edilerek ya da
kapatılarak anormal lökositlerin üretimi durdurulmuş ve sonuçda KML’nin oluşumu
moleküler düzeyde engellenmiş olur.

• Philadelphia kromozomu oluşumu sağlıklı hücrelerde gerçekleşmediği için de

imatinib, sağlıklı hücreleri hedef almamakta sadece löseminin ortaya çıkmasına
neden olan anormal hücreleri apoptoza yönlendirerek etkili olmaktadır.

• Hayatta kalmak için, hücreler proteinler aracılığı ile sinyal iletimine ihtiyaç duyarlar.

• Bu uyarımdaki (kaskaddaki) bazı proteinler fosfat gruplarını ‘aç’ anahtarı olarak

kullanırlar.

• Bu fosfat grubu tirozin kinaz enzimi tarafından eklenir.

• Sağlıklı hücrelerde, bu tirozin kinaz enzimleri ihtiyaca göre açılıp kapanır.

27
 07/03/2022

• At any one time, a cell is receiving and responding to numerous

signals, and multiple signal transduction pathways are
operating in its cytoplasm.

• Many points of intersection exist among these pathways.

• For instance, a single second messenger or protein kinase might play a role in more than
one pathway.

• Through this network of signaling pathways, the cell is

constantly integrating all the information it receives from its
external environment.

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.5 Fosfolipaz C ve Ca+2

• Hücre içi sinyal iletiminin bir başka ana yolağı hem

tirozin kinazların hem de G-proteinlerinin eşikli
reseptörlerin aşağı yönünde aktive edilir ve PIP2’nin
fosfolipaz C (PLC) tarafından diasilgliserol (DAG) ve
inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) adlarında iki farklı ikinci
mesajcı oluşacak şekilde hidrolizine dayanir.

• Fosfolipaz C-γ (PLC- γ) aktive edilmiş reseptör protein-

tirozin kinazlara SH2 bölgesi aracılığıyla bağlanır. Tirozin
fosforilasyonu PLC- γ ‘nin aktivitesini arttırır, bu da
fosfatidilinositol 4,5-bifosfattan (PIP2) diasilgliserol (DAG)
ve inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) hidrolizini uyarır.

28
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.5 Fosfolipaz C ve Ca+2

• DAG protein kinaz C ailesinin üyelerini
aktive eder. IP3, endoplazmik retikulum
zarında ligand-kapılı Ca+2 kanalları olan
reseptörlere bağlanır.

• Bu kanalların açılması endoplazmik

retikulumdan sitozole Ca+2 akışına izin
verir.

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.5 Fosfolipaz C ve Ca+2

• Protein kinaz C ailesinin bazı üyelerinin
aktivasyonu için Ca+2 da diasilgliserol
kadar gereklidir, bu yüzden bu protein
kinazlar PIP2 sinyal iletim yolağının her
iki kolu tarafından ortaklaşa
düzenlenir.

• Ca+2 ‘nin etkileri kalmodulin proteinleri

tarafından düzenlenir. Kalmodulin,
sitozoldeki Ca+2 konsantrasyonu arttığı
zaman aktive olur

29
 07/03/2022

3- Tirozin Kinazlar ve MAP Kinaz, PI 3-Kinaz ve Fosfolipaz C/Kalsiyum Yolakları ile

Sinyal İletimi

3.5 Fosfolipaz C ve Ca+2

• Hücre içi Ca+2 artışı yalnızca Ca+2’nin hücre içi

depolardan salınımından değil ayrıca hücre
dışındaki Ca+2’nin de plazma zarından kontrollü
alımınddan kaynaklanabilir. Hücredışı Ca+2’nin
girişi sinir ve kas gibi elektriksel uyarılabilir
hücreler için özellikle önemlidir.

• Bu gibi hücrelerdeki voltaj kapılı Ca+2 kanalları zar

dpolarizasyonu ile açılır.

• Hücre-içi Ca+2 konsantrasyonun artması

sonucunda riyanodin reseptörleri olarak bilinen
farklı Ca+2 kanallarının aktivasyonu ile, hücre-içi
depolardan daha da fazla Ca+2 salınımı tetiklenir.

4- Transkripsiyon Faktörleri ile

Eşlenik Reseptörler

30
 07/03/2022

4- Transkripsiyon Faktörleri ile Eşlenik Reseptörler

4.1 TGF-β/Smad yolağı

• TGF-β/Smad yolağı, JAK/STAT yolağına bir

reseptör ile doğrıdan ilişkili bir protein kinazın
bir transkripsiyon faktörünü fosforillemesi ve
aktive etmesi yönünden benzerlik gösterir.

• TGF-β reseptörleri, ligandın bağlanmasının

ardından birleşen iki farklı tipteki
polipeptidden oluşur (tip 1 ve 2). Tip 1
reseptörü tip 2 reseptörünü fosforiller ve tip 2
reseptörü de sonrasında Smad ailesi
transkripsiyon faktörlerini fosforiller.
Fosforillenmiş SMAD’lar nükleusa geçen ve
hedef genlerin ekspresyonunu uyaran
kompleksler oluşturur.

4- Transkripsiyon Faktörleri ile Eşlenik Reseptörler

4.2 NF-κB sinyal iletimi

• NF-κB sinyal iletimi spesifik bir transkripsiyon faktörü

ailesini hedefleyen, bu defa inhibe edici bir bölgenin
übikitinlenmesini ve yıkımını uyaran bir sinyal iletim
yolağı örneğidir. NF-κB ailesi, immün sistamdeki ve
enflamasyondaki rollerinin yanı sıra pek çok çeşit
hayvan hücresinin çoğalmasında ve sağkalımında kilit
rollere sahip beş transkripsiyon faktöründen oluşur.

• Bu transkripsiyon faktör ailesinin üyeleri, büyüme

faktörleri, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar ve DNA
hasarı da içeren çeşitli uyaranlara yaanıt olarak aktive
edilir.

31
 07/03/2022

4- Transkripsiyon Faktörleri ile Eşlenik Reseptörler

4.3 Hedgehog, Wnt ve Notch yolakları

• (A) Hedgehog olmadığında Hedgehog
reseptörü (Patched) Smothened’ı
baskılar ve Ci/Gli transkripsiyon
faktörleri protein kinaz A (PKA), casein
kinaz-1 (CK1) ve glikojen sentaz kinaz-3
(GSK-3) tarafından fosforillenir.
Fosforillenmiş Ci/Gli proteinleri reseptör
olarak işlev gören parçalara ayrılır.

• (B) Hedgehog bağlanması Patched’ı

engelleyerek Smoothened’ın
aktivasyonunu sağlar. Bu Ci/Gli
proteinleri daha sonra nükleusa geçer
ve hedef genlerinin transkripsiyonunu
aktive eder.

4- Transkripsiyon Faktörleri ile Eşlenik Reseptörler

4.3 Hedgehog, Wnt ve Notch yolakları

• (A) Wnt olmadığında β-katenin
kasein kinaz-1, aksin ve APC ile
kompleks halinde olan GSK-3
tarafından fosforillenir ve β-
kateninin übikitinlenerek yıkımına
neden olur.

32
 07/03/2022

4- Transkripsiyon Faktörleri ile Eşlenik Reseptörler

4.3 Hedgehog, Wnt ve Notch yolakları

• (B) Wnt polipeptidleri Frizzled ve LRP

reseptörlerine bağlanarak Dishevelled’ın
göreve gelerek yıkım kompleksinin inaktif
ve β-kateninin kararlı hale gelmesine neden
olur. β-katenin daha sonra nükleusa geçer
ve Tcf transkripsiyon faktörleri ile kompleks
oluşturarak represörleri hedef genlerin
aktivatörlerine dönüştürür.

4- Transkripsiyon Faktörleri ile Eşlenik Reseptörler

4.3 Hedgehog, Wnt ve Notch yolakları

• Notch yolağı hayvan gelişimi sırasında hücre
kadherini kontrol eden, bir diğer yüksek derecede
korunmuş sinyal iletim yolağıdır. Notch sinyal iletimi
gelişim sırasında doğrudan hücre-hücre temasına bir
örnektir.

• Notch komşu üzerindeki transmembran proteinler ile

direkt hücre-hücre sinyal iletimi için reseptör görevi
yapar. Deltanın bağlanması Notch’un γ-sekretaz ile
proteolitik kesimine yol açar, Notch’un hücre içi
bölgesi salınır ve çekirdeğe geçer, CSL transkripsiyon
faktörü ile etkileşime girerek gen ekspresyonunu
uyarır.

33